JPH04356490A - セフェム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】セファロスポリン抗生物質分野における密
度の高い研究の結果、臨床的に重要なセファロスポリン
化合物が数多く得られた。この分野で極く最近開発され
たものの一つに、３位にハロゲンが直接結合しているセ
フエム化合物がある。数種の３−ハロゲン−３−セフエ
ム類が米国特許第３，９２５，３７２号、同第４，０６
４，３４３号および同第３，９６２，２２７号に記載さ
れている（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）。これらの強力な抗菌
化合物は、対応する３−ヒドロキシ−３−セフエム類を
ハロゲン化して製造される。３−ヒドロキシ−３−セフ
エムを３−クロロもしくは３−ブロモ−３−セフエムに
ハロゲン化する方法は、具体的には、３−ヒドロキシ−
３−セフエム化合物を、通常はジメチルホルムアミドの
存在下に、ホスゲン、オキサリルクロリド、チオニルク
ロリド、チオニルブロミドを含むブロム化剤もしくはク
ロル化剤、あるいは三塩化リンと三臭化リンのようなハ
ロゲン化リンと反応させて実施する。

【０００２】半合成ペニシリンおよびセファロスポリン
抗生物質の製造における化学的修飾も、６位または７位
にアシルアミノ基を有するβ−ラクタム基質で行われて
いる。これらは反応条件下において安定ではあるが、最
高の抗菌活性を得るには好ましくない。従って、すべて
ではないが、殆んどの既知の臨床的に重要なペニシリン
およびセファロスポリンの製造に共通する工程は、６−
もしくは７−アシルアミノ基を開裂して、所望のかたち
に再アシル化することができるような６−もしくは７−
アミノ化合物を得る工程である。ペニシリンおよびセフ
ァロスポリンのアシルアミノ側鎖の開裂に最も広く用い
られている方法は、６−もしくは７−アシルアミノ化合
物を、まず対応するイミノハライドに変換し、さらにイ
ミノエーテルに変換した後に酸加水分解またはアルコー
リシスによって核（６−もしくは７−アミノ）化合物を
得る方法である。この一般法およびその改良法について
は、下記米国特許に記載されている。第３，５４９，６
２８号、第３，５７５，９７０号，第３，６９７，５１
５号，第３，８４５，０４３号および第３，８６８，３
６８号。

【０００３】数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素お
よび硫黄またはその酸素酸から誘導した酸クロリドは、
上記３工程のアミド開裂工程におけるイミノハライド中
間体の製造に有用であると開示されている。特に好まし
いイミノハライド形成剤としては、塩化ホスホリル、五
塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、オキ
サリルクロリドおよび三塩化カテキルリンがある。実験
経験から、五塩化リンがイミノハライド中間体の製造に
おける好ましい酸ハライド試薬である。セファロスポリ
ンスルホキシドも、セファロスポリン抗生物質の合成に
おいて広く用いられている中間体である。セファロスポ
リンのスルホキシド型を用いて実施した反応または合成
が完了した後にスルホキシド基を還元すると、還元され
た、あるいはスルフィド状態のセファロスポリン化合物
が得られる。

【０００４】セファロスポリンスルホキシドの還元に関
する好ましい先行技術は、マーフィー等の方法である〔
Ｍｕｒｐｈｙ　　ｅｔ　　ａｌ．，米国特許第３，６４
１，０１４号〕。この方法においては、セファロスポリ
ンスルホキシドは、 １）　　水素および水素化触媒 ２）　　第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガン
カチオン ３）　　ジチオナイト、ヨージドまたはフエロシアニド
、４）　　三価のリン化合物、 ５）　　ハロシラン類、または ６）　　クロロメチレンイミニウムクロリドで還元され
ている。これらの還元剤のあるものは、アセチルクロリ
ドあるいは三塩化リンのような活性剤を必要とする。例
えば、ナトリウムジチオネートは、還元に際してアセチ
ルクロリドで活性化される。セファロスポリンスルホキ
シドの別な還元方法は、米国特許第４，０４４，００２
号に開示されており（Ｈａｔｆｉｅｌｄ）、同特許には
臭素捕集剤の存在下にアシルブロミドを用いてセファロ
スポリンスルホキシドを還元する方法が詳述されている
。さらに、最近、ジメチルホルムアミドの存在下に三塩
化リン、五塩化リン、またはホスゲンを用いて３−ヒド
ロキシセフエムスルホキシド類を還元／クロロ化する方
法が報告されている（Ｋｕｋｏｌｊａ　ａｎｄ　Ｓｐｒ
ｙ）。

【０００５】我々は、最近、リン酸素酸からではなくて
、そのアリールエステルから誘導した新しい化合物群を
見い出した。さらに詳述すると、特定の亜リン酸トリア
リールを当量の塩素もしくは臭素と反応させると、反応
初期に、熱力学的には不安定ではあるが、動力学的にコ
ントロールされた生成物が得られ、β−ラクタム化合物
の製造に好都合に用いられることを見出した。これらの
新規亜リン酸トリアリール−ハロゲン化合物については
、本件と同じ日に出願した係属中の米国出願第８，４６
９号に開示されている。本発明は、最近見い出された亜
リン酸トリアリール−ハロゲン化合物を用いて得られる
セファロスポリンアミノ体を常法により処理し、有用な
抗生物質を製造する方法に関する。本発明は以下に記載
する具体化された製法を提供するものである：式（Ｉ）
：

【化１４】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
ックスを使用して製造される式：

【化１５】 で表わされる化合物またはその塩をアシル化し、脱エス
テル化することを特徴とする、７−（Ｄ−２−フェニル
−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸［すなわち７−（Ｄ−フェニルグリ
シルアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸］の製造方法。［式中、Ｘは塩素または臭素、Ｚは
水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４
アルコキシ、Ｒは水素またはカルボン酸保護基である］

【０００６】本発明で使用されるセファロスポリンアミ
ノ体は種々の方法により製造することができるが、本発
明では特に下記に記載する具体化された製法により製造
されるアミノ体を使用している。■　　６−アシルアミ
ノペニシリンもしくは７−アシルアミノセファロスポリ
ンを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下
において、ハロゲン化剤化合物１当量に対して約１．０
乃至約１．２当量の第三アミン塩基の存在下に、約１．
０乃至約２．０当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲン
コンプレックスと反応させて、６−ハロアルキリデンア
ミノペニシリンもしくは７−ハロアルキリデンアミノセ
ファロスポリン（以下、便宜的にペニシリンもしくはセ
ファロスポリン・イミノハライドという）を得、次いで
ハロアルキリデンアミノ体が完全に形成された後に少な
くとも３倍過剰のＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化
水素を加えて、６−アミノペニシリンまたは７−アミノ
セファロスポリンを製造する方法。ただし、６−アシル
アミノペニシリンもしくは７−アシルアミノセファロス
ポリンがヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシで置換
されている場合には、これらの置換基を通常のヒドロキ
シ、アミノもしくはカルボキシ保護基で保護しておくも
のとする。また、６−アシルアミノペニシリンもしくは
７−アシルアミノセファロスポリンは下記式（ＩＶ）で
表わされる化合物である。

【化１６】 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメ
トキシ；Ｒ７ＣＯ−はカルボン酸から誘導したアシル基
；Ｙは

【化１７】 から選んだ二価のラジカル；をそれぞれ表わす。但し、
Ａは水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４のアルカンスルホニルオ
キシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオ
キシ；Ｂは１）　　Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、カルバモ
イルオキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルオ
キシ、２）　　Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、３）　　塩素も
しくは臭素、または４）　　式−ＳＲ９で表わされる基
（但し、Ｒ９は、（ａ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、
（ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、保護ヒドロキシ
、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、メタンスルホ
ンアミドおよびトリフルオロメチルから選んだ１または
２個の置換基で置換されたフェニル、または（ｃ）　　
酸素、硫黄および窒素から選んだ１〜４個のヘテロ原子
を含む、非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）、保護ヒドロキシ、保護ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）、保護カルボキシもしくは保護カルボキシ（Ｃ
１〜Ｃ４アルキル）で置換された５または６員環のヘテ
ロ環である。）；をそれぞれ表わす。〕

【０００７】■　　亜リン酸トリアリール−ハロゲンコ
ンプレックスを、式（Ｖ）で表わされる７−アシルアミ
ノセファロスポリン化合物と反応させ、次いでハロアル
キリデンアミノ体が完全に形成された後に少なくとも３
倍過剰のＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水素を加
えて、６−アミノペニシリンまたは７−アミノセファロ
スポリンを製造する方法。

【化１８】 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメ
トキシ；Ｒ７ＣＯ−はカルボン酸から誘導したアシル基
；Ｍは水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルスル
ホニルオキシもしくは式−ＣＨ２Ｂで表わされる基；Ｂ
は１）　　Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキ
シもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ；２
）　　Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、３）　　塩素もしくは臭
素、または４）　　式−ＳＲ９で表わされる基（但し、
Ｒ９は、（ａ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、（ｂ）　
　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、保護ヒドロキシ、塩素、
臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、メタンスルホンアミド
およびトリフルオロメチルから選んだ１または２個の置
換基で置換されたフェニル、または（ｃ）　　酸素、硫
黄および窒素から選んだ１〜４個のヘテロ原子を含む、
非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、塩素、臭素、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保
護ヒドロキシ、保護ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
、保護カルボキシもしくは保護カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）で置換された５または６員環のヘテロ環であ
る。）；をそれぞれ表わす。〕

【０００８】■　　式（Ｘ）：

【化１９】 で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有機溶媒
中、約３０℃以下において、ハロゲン化剤化合物１当量
に対して約１．０乃至約１．２当量の第三アミン塩基の
存在下に、約２．０乃至約３．０当量の亜リン酸トリア
リール−ハロゲンコンプレックスと反応させて、式（Ｉ
Ｘ）：

【化２０】 で表わされるイミノハライド化合物を得、次いで少なく
とも３倍過剰量のＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化
水素を加え、イミノハライド部分をアミノ部分に変換し
、３位ハロゲン化セファロスポリンアミノ体を製造する
方法。〔上記式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｒはカルボ
ン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメトキシ；Ｒ７はカル
ボン酸から誘導したアシル残基をそれぞれ表わす。但し
、Ｒ７がアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ基で置
換されている場合には、まずこれらの置換基を通常のア
ミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で保護して
おくものとする。〕

【０００９】■　　式（ＸＶ）：

【化２１】 で表わされる７−アシルアミノセファロスポリンスルホ
キシドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃
以下において、少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約
１乃至約２当量の第三アミン塩基の存在下に、約２乃至
約３当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレッ
クスと反応させて式（ＸＩＶ）：

【化２２】 で表わされるセファロスポリンイミノハライドを得、次
いでイミノハライド体が完全に形成された後に少なくと
も３倍過剰量のＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水
素を加え、イミノハライド部分をアミノ部分に変換する
ことを特徴とするセファロスポリンアミノ体の製造方法
。 〔式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｒはカルボン酸保護基
、Ｒ１は水素もしくはメトキシ、Ｒ７は式Ｒ７ＣＯＯＨ
で表わされるＣ１〜Ｃ２０カルボン酸から誘導したアシ
ル残基、Ｙは、

【化２３】 から選んだ二価のラジカルをそれぞれ表わす。但し、Ａ
’は水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシもし
くは式−ＣＨ２Ｂで表わされる基、Ｂは１）　　Ｃ２〜
Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキシもしくはＣ１〜
Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ、２）　　Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、３）　　塩素もしくは臭素、４）　　Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６ハロ
アルコキシ）カルボニル、または５）　　式−ＳＲ９で
表わされる基（但し、Ｒ９は、（ａ）　　Ｃ１〜Ｃ４ア
ルカノイル、（ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル
またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、保
護ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、
メタンスルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選
んだ１または２個の置換基で置換されたフェニル、また
は（ｃ）　　酸素、硫黄および窒素から選んだ１〜４個
のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハロ（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）、保護ヒドロキシ、保護ヒドロキシ（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、保護カルボキシもしくは保護カ
ルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換された５または
６員環のヘテロ環である。）；をそれぞれ表わす。但し
、Ｒ７がヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシで置換
されている場合には、これらの基を、まず通常のヒドロ
キシ、アミノもしくはカルボキシ保護基で保護しておく
ものとする。〕

【００１０】■　　式（ＸＶＩＩ）：

【化２４】 で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファ
ロスポリンスルホキシドを、実質的に無水の不活性有機
溶媒中、約３０℃以下において、少なくとも１当量のハ
ロゲン捕集剤および約２．０乃至約５．０当量の第三ア
ミン塩基の存在下に、約３乃至約５当量の亜リン酸トリ
アリール−ハロゲンコンプレックスと反応させて、式（
ＩＸ）：

【化２５】 で表わされるハロセファロスポリンイミノハライドを得
、次いでイミノハライド体が完全に形成された後にＣ１
〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水素を加え、イミノハ
ライド部分をアミノ部分に変換することを特徴とする３
−ハロセファロスポリンアミノ体を製造する方法。〔式
中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ
１は水素もしくはメトキシ；Ｒ７は式Ｒ７ＣＯＯＨで表
わされるＣ１〜Ｃ２０カルボン酸から誘導したアシル残
基；をそれぞれ表わす。但し、Ｒ７がヒドロキシ、アミ
ノもしくはカルボキシ基で置換されている場合には、こ
れらの基を、通常のヒドロキシ、アミノもしくはカルボ
キシ保護基で保護しておくものとする。〕

【００１１】６−および７−アシルアミノ基の具体例と
しては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、クロロアセトアミド、２−ブロモプ
ロピオンアミド、シアノアセトアミド、トリフルオロメ
チルチオアセトアミド、４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチルアミド、ベン
ズアミド、４−メチルベンズアミド、３−ニトロベンズ
アミド、２−ヨードベンズアミド、４−ベンジルオキシ
ベンズアミド、３−シアノベンズアミド、２，６−ジク
ロロベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミ
ド、３，４−ジエトキシベンズアミドおよび３−メタン
スルホンアミドベンズアミドがあげられる。Ｒ７が式：
Ｒ０−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２で示される基を表わす場合
、アシルアミノ基の具体例にはフェニルアセトアミド、
４−ブロモフェニルアセトアミド、３，５−ジニトロフ
ェニルアセトアミド、４−ベンジルオキシフェニルアセ
トアミド、フェノキシアセトアミド、４−クロロフェノ
キシアセトアミド、２−プロポキシフェノキシアセトア
ミド、４−カルバミルフェノキシアセトアミド、シクロ
ヘキサジエニルアセトアミド、フェニルチオアセトアミ
ド、２，５−ジクロロフェニルチオアセトアミド、３−
ニトロフェニルチオアセトアミド、２−トリフルオロメ
チルフェニルチオアセトアミド、２−フェニルプロピオ
ンアミド、２−フェノキシプロピオンアミド、２−フェ
ニル−２−メチルプロピオンアミド、２−（４−クロロ
フェニル）プロピオンアミド、２−フリルアセトアミド
、２−チエニルアセトアミド、５−イソオキサゾリルア
セトアミド、２−チアゾリルアセトアミド、２−チエニ
ルプロピオンアミド、５−チアゾリルアセトアミド、２
−クロロアセトアミドチアゾール−５−イルアセトアミ
ド、５−ブロモチエン−２−イルアセトアミド、１−テ
トラゾリルアセトアミド、５−テトラゾリルアセトアミ
ドなどが含まれる。

【００１２】Ｒ７が式Ｒ０−ＣＨ（Ｗ）−（但し、Ｗは
保護されたヒドロキシである。）で表わされる置換アリ
ールアルキル基であるとき、アシルアミノ基の具体例に
は、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド、
２−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）ア
セトアミド、２−（４−ニトロベンジルオキシ）−２−
（３−クロロフェニル）アセトアミド、２−クロロアセ
トキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
２−ベンジルオキシ−２−フェニルアセトアミド、２−
トリメチルシリルオキシ−２−（４−クロロフェニル）
アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキシ−２−フェニ
ルアセトアミドなどがあげられる。Ｗが保護されたアミ
ノ基である場合の具体例には、２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミ
ド、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
アミノ）−２−フェニルアセトアミド、２−クロロアセ
トアミド−２−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル）アセトアミド、２−（４−メトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ア
セトアミド、２−ベンズヒドリルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フェニルアセトアミド、２−（１−カルボメト
キシ−２−プロペニル）アミノ−２−フェニルアセトア
ミド、２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−（２−チエニル）アセトアミドなどがある。

【００１３】Ｗが保護されたカルボキシ基である場合、
式Ｒ７ＣＯＮＨ−で表わされる基の具体例には２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−チエ
ニル）アセトアミド、２−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−２−フェニルアセトアミド、２−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）−２−（４−クロロフ
ェニル）アセトアミド、２−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセトアミドなど
がある。式：

【化２６】 で表わされるイミド基はマレインイミド、３−エチルマ
レインイミド、３，４−ジメチルマレインイミド、スク
シンイミド、フタルイミドおよび３，４，５，６−テト
ラヒドロフタルイミドである。

【００１４】式（ＸＩＩ）におけるＲ９は非置換のヘテ
ロ環であって、その具体例としては、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジル、１，２，４−トリア
ジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１
，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テ
トラゾリルなどがあげられる。Ｒ９で表わされる好まし
いヘテロ環は下記のとおりである。

【化２７】 〔式中、ａは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。〕
これらの製法に用いられている亜リン酸トリアリール−
ハロゲンコンプレックスは、最近、特定の亜リン酸トリ
アリールと塩素もしくは臭素との反応から得られた化合
物である。

【００１５】式（ＩＩ）：

【化２８】 で表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると式（Ｉ）：

【化２９】 で表わされる動力学的にコントロールされた生成物が得
られる。但し、上記式中、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ１〜
Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｘは塩素
もしくは臭素をそれぞれ表わす。

【００１６】Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭
素またはヨウ素が含まれる。また、Ｃ１〜Ｃ４のアルキ
ルにはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチルが、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにはメトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、ｔ−ブトキシおよびブトキシが包含される。

【００１７】動力学的にコントロールされた生成物の一
般式に記載された点（・）は、ただ単に当量のハロゲン
と亜リン酸トリアリールが化学的に結合（ｃｏｍｂｉｎ
ｅ）されたものであって、その結合様式が、通常点なし
〔例えば、（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２〕で表わされる熱力学
的に安定な既知誘導体の結合様式と異なることを示す。 この亜リン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コンプレ
ックスの分子構造は正確には決定されていないが、物理
化学的データによれば、この動力学的生成物のリン中心
はカチオンの性質を持っている。本明細書中の「動力学
的化合物」、「動力学的コンプレックス」、「亜リン酸
トリアリール−ハロゲンコンプレックス（化合物）」、
「動力学的にコントロールされたハロゲン化（還元）剤
化合物」および「動力学的にコントロールされた生成物
」という用語はすべて同義語として用いられている。

【００１８】動力学的にコントロールされたハロゲン化
剤化合物の製造に適する亜リン酸トリアリールとしては
、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−メトキシ
フェニル）、亜リン酸トリ（ｏ−クロロフェニル）、亜
リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ
−トリル）、亜リン酸トリ（ｏ−トリル）、亜リン酸ト
リ（ｍ−ブロモフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ブロモ
フェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ヨードフェニル）、亜
リン酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）、亜リン酸トリ（
ｐ−ｔ−ブチルフェニル）、亜リン酸トリ（ｍ−トリル
）、亜リン酸トリ（ｐ−イソプロポキシフェニル）など
が挙げられる。入手しやすいことから、亜リン酸トリフ
ェニルが好ましい。

【００１９】動力学的にコントロールされたハロゲン化
剤化合物の製造および以下に記載する還元法と還元−ハ
ロゲン化における媒質としては広範囲の不活性有機溶媒
が用いられる。ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明
の反応条件下において、反応体とも生成物とも事実上反
応しない有機溶媒を意味する。ハロゲン化剤化合物はプ
ロトン性化合物と反応しやすいので、水、アルコール類
、アミン類（第三アミン以外）、チオール類、有機酸お
よびその他のプロトン性化合物は、この場合の反応媒質
から除かれる。

【００２０】実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒が
好ましい。本明細書で言う「実質的に無水」の溶媒とし
ては、一般的には無水有機溶媒が好ましいが、市販の溶
媒に含まれている微量の水分は無視してもよい。本明細
書に記載の動力学的生成物は溶媒中の水分と反応するが
、過剰の試薬を用いることによって容易に加水分解によ
る損失分を補うことが出来る。通常の実験室的手法を用
いて溶媒を乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのが
好ましい。

【００２１】適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタ
ン、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−キシ
レン、メシチレンなどの脂肪族および芳香族炭化水素類
；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンの
ような環状および非環状エーテル類；酢酸エチル、ギ酸
メチル、酢酸メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（
ｓｅｃ−ブチル）、プロピオン酸メチル、酪酸メチルの
ようなカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピ
オンニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタン（エチレンジクロリド）、１，１，２−トリク
ロロエタン、１，１−ジブロモ−２−クロロエタン、２
−クロロプロパン、１−クロロブタン、クロロベンゼン
、フルオロベンゼン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロト
ルエン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモトルエン、ジク
ロロベンゼンなどの芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化
水素類；およびニトロメタン、ニトロエタン、１−もし
くは２−ニトロプロパン、ニトロベンゼンなどのニトロ
化合物が適する。

【００２２】動力学的にコントロールされた亜リン酸ト
リアリール・ハロゲン化合物の製造、またはそのハロゲ
ン化工程の媒質として特定の不活性有機溶媒を用いるこ
とは必須要件ではないが、至適溶媒の選択に際しては、
極性、融点もしくは沸点、およびハロゲン化生成物の単
離の容易さを考慮するとよい。

【００２３】動力学的にコントロールされた生成物の製
造において好ましい溶媒は、炭化水素類、特に芳香族炭
化水素類およびハロゲン化炭化水素類である。クロロホ
ルム以外のハロゲン化炭化水素が好ましく、最も好まし
のが塩化メチレンである。

【００２４】亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは
臭素の動力学的にコントロールされた反応によって得ら
れたハロゲン化剤化合物を溶液中で放置すると、主とし
て亜リン酸トリアリールの性質、溶媒、ハロゲンおよび
溶液の温度に依存して、様々な割合で対応する熱力学的
化合物に変換もしくは異性化される。実験データによれ
ば、酸（ＨＸ）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールが
存在すると、動力学的生成物から熱力学的生成物への変
換率が高くなる。

【００２５】亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレ
ン中、室温において反応させて得られた動力学的にコン
トロールされた生成物の半減期は、３１Ｐ核磁気共鳴ス
ペクトルによれば約８時間である。同一条件下における
亜リン酸トリフェニル−臭素動力学的コンプレックスの
半減期は約３９時間であった。すでに指摘したように、
動力学的コンプレックスの半減期（変換速度）は、溶媒
およびハロゲン化水素酸（ＨＸ）もしくは過剰の亜リン
酸トリアリールの存在によって影響され得る。従って、
例えば、動力学的コンプレックスの製造に用いる溶媒を
十分に乾燥させなかった場合には半減期が短くなり、ま
た、動力学的コンプレックスと溶媒中の水分との反応で
生成したハロゲン化水素酸は安定型への変換率を増加さ
せる。表Ｉは、亜リン酸トリフェニルと塩素との反応で
得られた動力学的にコントロールされた生成物およびそ
の対応する熱力学的にコントロールされた生成物の諸性
質をまとめたものである。

【００２６】

【表１】

【００２７】動力学的にコントロールされた生成物とは
、２つ以上の生成物が得られる反応においては、より早
く形成された生成物を意味し、その熱力学的安定性は考
慮しない。生成物が熱力学的平衡に達する前にこのよう
な反応を中止すると、より早く形成される生成物の方が
より多く存在するので、この反応は動力学的にコントロ
ールされているという。不活性有機溶媒中の亜リン酸ト
リアリールと塩素もしくは臭素との反応を含めて、いく
つかの例では、動力学的にコントロールされた生成物の
形成率と熱力学的平衡化率は、動力学的にコントロール
された生成物の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性
化または平衡化される前に、動力学的にコントロールさ
れた生成物が形成され、使用されるような比率（反応速
度）になっている。

【００２８】動力学的にコントロールされた生成物の生
成と安定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的
平衡化のポテンシャルが最少となるように反応条件が選
択される。動力学的コントロールを最も簡単に行うには
、反応温度および動力学的生成物が形成された後のその
生成物の温度を低くすることであり、さらに、得られた
動力学的生成物を直ちに次の反応に用いることなどによ
って熱力学的平衡化が起るべき時間を最小限にすること
である。

【００２９】具体的には、反応体である亜リン酸トリア
リールと塩素もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有
機溶媒中、約３０℃以下で反応させる。動力学的にコン
トロールされた生成物はもっと高温でも形成されるが、
このような条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化
を助ける。ハロゲン化剤化合物は約３０℃以下で製造す
るのが好ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点に
よって定まる。最も好ましい反応温度は約−７０℃乃至
約０℃である。

【００３０】亜リン酸トリアリールそのものも、塩素も
しくは臭素との動力学的反応生成物と幾分反応して、対
応する熱力学的生成物への変換率を実質的に増加させる
。従って、必須要件ではないが、動力学的化合物が形成
される間、混液中に過剰のハロゲンが存在することが好
ましい。これは、亜リン酸トリアリールを当量のハロゲ
ン溶液に加えることによって、あるいはハロゲンと亜リ
ン酸トリアリールを所望の温度において同時に一定量の
不活性有機溶媒に加えることによって実施される。

【００３１】両反応体の同時添加は、反応混液に常にハ
ロゲンの色が残っているような割合で行い、亜リン酸ト
リアリールの最後の１滴でこの色を消すようにして実施
する。また、過剰のハロゲンは、アセチレン類またはア
ルケン、ジエン、シクロアルケンもしくはビシクロアル
ケンを含むオレフィン類のような公知ハロゲン捕集剤を
用いて脱色することも出来る。好ましい捕集剤はＣ２〜
Ｃ６アルケン（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレ
ンもしくはアミレン）である。

【００３２】本発明に用いる動力学的にコントロールさ
れた亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスは
、その溶液にｐＫｂ値が約６乃至約１０の第三アミン塩
基約１０乃至約１００モル％を添加することによって安
定化される。例えば、塩化メチレン中で亜リン酸トリフ
ェニルと塩素との反応で得られる動力学的にコントロー
ルされた生成物の溶液に約５０モル％のピリジンを加え
ると、室温で長時間放置しても、３１Ｐ　ＮＭＲによっ
て検定される熱力学的平衡生成物は微量である。第三ア
ミン塩基は、新しく調整した亜リン酸トリアリール−ハ
ロゲンコンプレックスの溶液に加えるか、または、必要
に応じて亜リン酸トリアリールとハロゲンとの反応混合
物に加えて、動力学的にコントロールされた生成物の安
定した溶液を得ることも出来る。

【００３３】ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素（
使用した亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレック
スによる）が副生成物として得られる。このハロゲン副
生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない反応
を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応させ
るか、あるいはこのハロゲンを不活性化させるためにハ
ロゲン捕集剤を用いる。本明細書に言う“ハロゲン捕集
剤”とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発明の
製法において還元剤として用いている亜リン酸トリアリ
ール−ハロゲンコンプレックスとは反応しない有機物質
のことである。

【００３４】本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具体例
には、アルケン、シクロアルケン、ビシクロアルケン、
ジエン、シクロジエン、ビシクロジエン、アルキンまた
は塩素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香族
炭化水素類（例えば、一価フェノールとエーテルおよび
一価と多価フェノールのエステル類）があげられる。こ
のようなハロゲン捕集剤の具体例には、エチレン、プロ
ピレン、１−ブテン、２−ブテン、イソブチレン、１−
ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、３
−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、
１−オクテン、異性体ノネンなどのＣ２〜Ｃ１０アルケ
ン類；シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ンおよびシクロオクテンのような５〜８個の環炭素を有
するシクロアルケン類；ペンタジエン、ヘキサジエン、
ヘプタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエ
ン、シクロオクタジエン、２，３−ジメチルブタジエン
−１，３−イソプレンなどのＣ４〜Ｃ８ジエン類および
５〜８個の環炭素を有するシクロジエン類；アセチレン
、メチルアセチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセ
チレン、１−ペンチン、２−ペンチン、異性化ヘキシン
、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１−ブ
チンおよび塩素もしくは臭素が容易に付加し得るアセチ
レン結合を有するアセチレン類（フェニレンアセチレン
は塩素捕集剤としては不充分である）のようなＣ２〜Ｃ
６アルキン類；カムフェンおよびピネンのような二環の
不飽和炭化水素類；フェノールエーテル類、置換フェノ
ールエーテル類、および下記式（ＸＶＩＩＩ）で表わさ
れる低級アルカノイルフェノールエステル類がある。

【００３５】

【化３０】 〔式中、Ｒ’４はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ２〜Ｃ
５アルカノイル；Ｒ’５およびＲ’６は独立して水素、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルもしく
はＣ１〜Ｃ４アルキルをそれぞれ表わす〕

【００３６】このような誘導体の具体例には、ハイドロ
キノンモノメチルエーテル、ハイドロキノンジメチルエ
ーテル、アニソール、フェネトール、ｍ−ジメトキシベ
ンゼン、ペラトロール、プロピオン酸フェニル、酢酸フ
ェニル、二酢酸レゾルシノール、および塩素もしくは臭
素と容易に反応する同様なフェノールエーテル類および
エステル類が含まれる。好ましいハロゲン捕集剤はＣ２
〜Ｃ６アルケン、例えばエチレン、プロピレン、ブチレ
ン、アミレン、シクロペンテンもしくはシクロヘキセン
である。

【００３７】理論的には、本発明法で還元されるスルホ
キシド１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲン
が生成されるので、このセファロスポリンスルホキシド
の還元においては、セファロスポリンスルホキシド出発
物質１当量に対して少なくとも１モル当量のハロゲン捕
集剤を用いる。通常は、出発物質１当量に対して約１乃
至約３モル当量のハロゲン捕集剤を用いるが、さらに過
剰量のハロゲン捕集剤を用いても還元工程に影響を及ぼ
すことはない。

【００３８】本発明工程中のハロゲン化に用いられる出
発物質の７−アシルアミノセファロスポリンおよび６−
アシルアミノペニシリンはすべて公知物質であるか、常
法によって公知物質から製造し得るものである。本発明
に用いられるペニシリンおよびセファロスポリン化合物
の製法は、特許および化学文献に十分に記載されている
。例えば、３−エキソメチレンセファム化合物は米国特
許第３，９３２，３９３号、同第４，０５２，３８７号
、および同第４，０６０，６８８号に記載されており、
２−メチル−３−セフエム類は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ，９７，５０２０（１９７５）および９８，
２３４２（１９７６）に記載されている。また、Ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉ
ｎｓ（Ｅ．Ｈ．Ｆｌｙｎｎ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９７２）には広範囲
のペニシリン類およびセファロスポリン類ならびにこれ
らの製造法が記載されている。

【００３９】本発明の出発物質は下記一般式で示される
：

【化３１】 〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７およびＹは前記と同意義である
。〕この出発物質については、保護されていないアミノ
、ヒドロキシ、カルボキシまたは他のプロトン性置換基
が存在しない限り、それぞれのＲ、Ｒ１、ＹおよびＲ７
の性質は、本発明の重要々件ではない。本発明法の条件
下においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド
基である（−ＣＯＮＨ−から

【化３２】 への変換。但し、Ｘは塩素もしくは臭素である。）。 Ｒ、Ｒ１、Ｒ７およびＹは影響を受けない。他の殆んど
の化学的製法と同様に、生成物として得られるイミノハ
ライドもしくは核エステルの収率が、反応に用いる基質
毎に異なることは言うまでもない。

【００４０】本発明方法の７−アシルアミノセファロス
ポリン出発物質は、下記式（Ｖ）で表わされる１−オキ
サデチアセフエム化合物であってもよい。

【化３３】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ２Ｂである］。これらも公知
化合物であるか、あるいは常法によって公知化合物から
得られる化合物である。この化合物は、本発明に用い得
る対応する１−カルバーデチアセフエムおよび１−アザ
−デチアセフエムと同様に、米国特許第４，１２３，５
２８号に開示されている。

【００４１】前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の
存在下に実施する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あ
たり約１．０乃至１．２当量、好ましくは約１．０当量
の第三アミン塩基を用いる。本発明の製法および後述す
るエノール−ハロゲン化／イミノ−ハロゲン化の組合せ
に好ましい第三アミン塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０
、さらに好ましくは約６乃至約１０である。本発明に用
いられる適切な第三アミン塩基の具体例には、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
チルジメチルアミン、ベンジルジエチルアミンなどのト
リアルキルアミン類；　ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルアニリン、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイ
デンなどのジアルキルアリールアミン類；　ピリジン、
コリジン、キノリン、イソキノリン、２，６−ルチジン
、２，４−ルチジン、トリエチレンジアミン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）
、１，５−ジアゾビシクロ［５．４．０］−５−ウンデ
セン（ＤＢＵ）、トリエチレンジアミンなどの単環およ
び二環の第三アミン類；　およびジビニルベンゼンとビ
ニルピリジンから得られた共重合体のような重合性第三
アミン塩基［Ｈａｌｅｎｓｌｅｂｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒ
ｍ，　Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．，１５，１６３（１９７６）］がある。最も好まし
い第三アミン塩基はピリジンである。

【００４２】セファロスポリンスルホキシド本発明製法
の第１工程は、一般に広範囲の公知セファロスポリンス
ルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロス
ポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキシ
ド類は下記式（ＸＩＩ）で表わされる。

【化３４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＹは前記と同意
義である］これらの出発物質は、保護されていないアミ
ノ基もしくは非エノール性ヒドロキシ基を有しない限り
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない
。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは本発明の製法によって影
響を受けない。他の殆んどの化学的製法と同様に、本製
法によるセファロスポリン生成物の収率は、セファロス
ポリン毎に異なる。

【００４３】本発明の製法に用いられるスルホキシド類
については米国特許に記載されている。前記式（ＸＩＩ
）においてＡが（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルも
しくは（Ｃ２〜Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルである
化合物については米国特許第３，９５３，４３６号に開
示されている（Ｓｐｒｙ）。また、３−ヒドロキシ−３
−セフエムスルホキシド類および３−エキソメチレンセ
フエムスルホキシド類については米国特許第３，９１７
，５８７号（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）および同第４，０５
２，３８７号（Ｋｕｋｏｌｊａ）に記載されている。さ
らに、ＡがＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、フェ
ニルもしくは置換フェニルスルホニルオキシであるスル
ホキシド類は、米国特許第３，９８５，７３７号に記載
の製法に従って製造される。２−メチル−３−セフエム
類は、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　９７，５０２
０（１９７５）および９８，２３４２（１９７６）に記
載されており、さらに、米国特許第３，６４７，７８６
号にはセファロスポリンスルホキシド類の一般的な合成
法が開示されている（Ｃｏｏｐｅｒ）。

【００４４】本発明の製法において好ましいセファロス
ポリンスルホキシド類は、前記式において、Ｒ’がカル
ボン酸保護基、Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｒ３が式：Ｒ
７ＣＯ−で表わされるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲ０
−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２　で表わされるアリールアルキ
ル基を表わし、Ｒ０は２−チエニル、フェニルもしくは
置換フェニル、Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１、Ｑ１
およびＱ２は水素である。）、そしてＹが

【化３５】 で表わされる二価のラジカル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

【００４５】セファロスポリンカルボン酸を用いて本発
明を実施すると、動力学的コンプレックスはスルホキシ
ドと反応するだけではなく、カルボキシとも反応して、
通常の単離工程では酸に加水分解される酸ハライドを形
成するので、収率は低下する。セファロスポリンスルホ
キシドの４−カルボキシ基は、本発明によって還元する
前に保護しておくのが好ましい。セファロスポリンスル
ホキシド酸を用いた場合に、還元生成物の収率を増加さ
せるには、さらに１当量の動力学的コンプレックスを用
いることが出来る。混液を水溶液で処理すると、対応す
るセファロスポリン酸が単離される。

【００４６】前記定義中の“保護されたアミノ”とは、
通常用いられるアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、またはアセト酢酸メチルで形成された
１−カルボメトキシ−２−プロペニルで置換されたアミ
ノ基を意味する。Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ著　“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，
　ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ
．Ｙ．，１９７３）第２章に記載のアミノ保護基も適す
る。

【００４７】“保護されたヒドロキシ”とは、ホルミル
オキシ、クロロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒ
ドリルオキシ、トリチルオキシ、４−ニトロベンズヒド
リルオキシ、トリメチルシリルオキシ、フェナシルオキ
シ、ｔ−ブトキシ、メトキシメトキシ、テトラヒドロピ
ラニルオキシなどのヒドロキシ基で形成された、容易に
開裂し得る基を意味する。他の保護ヒドロキシ基、例え
ばＣ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
（同上）第３章に記載の基も、本明細書で言う　“保護
ヒドロキシ”　に含まれる。

【００４８】“カルボン酸保護基”とは、化合物の他の
官能基が反応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるい
は保護するのに用いられる通常のカルボン酸保護基を意
味する。このようなカルボン酸保護基の特徴は、加水分
解あるいは加水素分解によって対応するカルボン酸に容
易に開裂し得る点にある。カルボン酸エステル保護基の
具体例には、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メト
キシベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシメチル、
２−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメ
チル（ベンズヒドリル）、フェナシル、４−ハロフェナ
シル、ジメチルアリル、２，２，２−トリクロロエチル
、トリ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）シリル、スクシンイミド
メチルおよび同様なエステル形成基が含まれる。

【００４９】これらの保護基はカルボキシをエステルと
して保護するに加えて、第三アミン塩基の存在下にアセ
チルクロリド、プロピオニルクロリド、イソブチリルク
ロリドなどの酸クロリド類と混合無水物を形成して保護
することもある。他の公知カルボキシ保護基、例えば、
Ｅ．Ｈａｓｌａｍ著　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”　
（同上）第５章に記載の基も本明細書で言うカルボキシ
保護基として適する。このようなエステル形成基の性質
は重要要件ではない。

【００５０】前記定義において記載したヒドロキシ、ア
ミノおよびカルボキシ保護基はすべてではない。このよ
うな保護基の機能は、本発明が実施される間、反応性の
基を保護し、後の段階で、他の分子に影響を及ぼすこと
なく除去し得る点にある。この分野では多くの保護基が
知られており、本明細書に記載しなかった他の保護基も
、本発明に用いる基質に適用出来る。

【００５１】亜リン酸トリフェニル−ハロゲンコンプレ
ックス（Ｚ＝水素）は、本発明のハロゲン化において好
ましいハロゲン化剤であり、最も好ましいのは亜リン酸
トリフェニル−塩素動力学的コンプレックスである。エ
ノール−ハロゲン化の場合に最も良い結果が得られるの
は、エノール基質１当量に対して約１．１乃至約１．２
当量のハロゲン化剤を用いた場合である。エノール−ハ
ロゲン化／イミノ−ハロゲン化の場合には、エノール基
質１当量に対して約２．２乃至約２．４当量、最も好ま
しくは約２．３当量のハロゲン化剤化合物を用いる。

【００５２】反応条件 本発明工程におけるハロゲン化反応は約０℃以下で実施
するのが好ましい。より好ましい反応温度は約−１０℃
以下である。本発明は、一般に約−７０℃以下では実施
しない。最も好ましい反応温度は約−１０℃乃至約−７
０℃である。利点はないが、本発明のクロル化を３０℃
以上または−７０℃以下で実施してもさしつかえない。 反応媒質の凝固点および基質の溶解度が低温における条
件限定要因であるが、高温の選択における主要因子は熱
力学的に不安定なハロゲン化剤の機能である。ハロゲン
化剤を溶液中で前記第三アミン塩基で安定化させてある
場合には、高温域における本発明の実施は殆んど問題が
なくなり、ハロゲン化剤を著しく消費することもハロゲ
ン化工程を阻害することもなく、容易に高温で実施し得
る。

【００５３】上記イミノハライドを形成する反応は、通
常約３０℃以下、好ましくは約０℃以下、最も好ましく
は約−１０℃以下で実施する。本工程は一般に約−７０
℃以下では実施しない。最も好ましい温度範囲は約−１
０℃乃至約−７０℃である。

【００５４】本発明は３０℃以上または−７０℃以下で
実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点および基
質の溶解度が低温における条件限定要因であるが、高温
の選択における主要因子は熱力学的に不安定なハロゲン
化剤およびイミノハライド生成物の機能である。前述の
ように、ハロゲン化剤を溶液中、第三アミン塩基で安定
化させると、温度の上限はそれほど重要な要因ではなく
なり、ハロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲ
ン化に影響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施する
ことが出来る。

【００５５】本発明の還元工程は、実質的に不活性な有
機溶媒中で実施される。このような溶媒に関する記載と
その具体例については亜リン酸トリアリール−ハロゲン
コンプレックスのところで示した。この製法に好ましい
溶媒は炭化水素類、特に芳香族炭化水素類およびハロゲ
ン化炭化水素類である。クロロホルム以外のハロゲン化
炭化水素類が好ましく、最も好ましいのは塩化メチレン
である。

【００５６】具体的には一般に約３０℃以下、好ましく
は約１０℃以下で実施する。この反応は約−５０℃以下
では実施しない。最も好ましい温度範囲は約０℃乃至約
−３０℃である。

【００５７】本発明の還元工程を約３０℃以上または−
５０℃以下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝
固点、基質の溶解度および反応速度が低温における条件
限定要因であるが、高温の選択を回避すべき原因となる
因子は熱力学的に不安定な亜リン酸トリアリール−ハロ
ゲンコンプレックスとセファロスポリン生成物の安定性
である。亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレック
スを前述のように、溶液中で第三アミン塩基で安定化さ
せると高温はそれほど重要な因子ではなくなり、還元剤
の相当量を損失することも、還元に影響を及ぼすことも
なく、容易に高温で反応を実施し得る。

【００５８】本発明の還元工程は、具体的には、固体も
しくは溶液としてのセファロスポリンスルホキシドを、
不活性有機溶媒中、所望の温度において、亜リン酸トリ
アリール−ハロゲンコンプレックス（スルホキシド１当
量に対して約１乃至約１．３モル当量）とハロゲン捕集
剤（スルホキシド１当量に対して約１乃至約３モル当量
）とを混液に加えることによって実施される。この反応
は、例えば、薄層クロマトグラフィーで追跡することが
出来る。還元は、好ましい反応条件下においては約３０
分乃至約２時間で通常完了する。セファロスポリン生成
物の単離精製は、抽出、結晶化、再結晶、濾過および摩
砕を含む通常の実験室手法で実施される。セファロスポ
リン生成物は公知化合物であって、保護基を脱離すると
抗生物質として、あるいは他のセファロスポリン化合物
の中間体として有用である。

【００５９】本発明において還元剤として用いられてい
る亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスは強
力なハロゲン化剤でもある。このコンプレックスは塩基
の存在下に、エノール性ヒドロキシ基を対応するビニル
クロリドに、また、アミド基を対応するイミノハライド
に変換し得る。亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学
的コンプレックスの多様反応性は、本発明の各具体例に
おいて利用している。従って、本発明は、セファロスポ
リンスルホキシドの還元／ハロゲン化の工程をも包含し
得る。本発明のこのような一面については以下の反応図
Ｉ〜ＩＩＩに示されている。

【００６０】反応図Ｉ：　　　還元／エノール−ハロゲ
ン化

【化３６】

【００６１】反応図ＩＩ：　　　還元／イミノ−ハロゲ
ン化

【化３７】

【００６２】反応図ＩＩＩ：　　　還元／エノール−ハ
ロゲン化／イミノ−ハロゲン化

【化３８】 ［式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ７、ＸおよびＹは前記と同意義である。但し、
Ｙが

【化３９】 である場合、Ａはヒドロキシではない。

【００６３】反応図ＩＩおよびＩＩＩに示されているイ
ミノハライド生成物は単離し得るし、あるいは公知の手
法（イミノエーテルを経たアルコーリシス）によって対
応する核エステルに変換し得る。

【化４０】

【００６４】反応図Ｉの還元／エノール−ハロゲン化に
おいては、３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下
において、少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約
２乃至約３当量の亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力
学的コンプレックスと反応させて３−ハロセファロスポ
リンを製造する。

【００６５】本発明工程の一例を示す反応図ＩＩにおい
ては、７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシド
を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以下に
おいて、少なくとも１当量のハロゲン捕集剤と約１．０
乃至約２．０当量の第三アミン塩基の存在下に、約２乃
至約３の亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的コン
プレックスと反応させてセファロスポリンイミノハライ
ドを製造する。

【００６６】反応図ＩＩＩは本発明１工程の好ましい例
であって、７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファロ
スポリン・スルホキシドを、実質的に無水の不活性有機
溶媒中、約３０℃以下の温度において、少なくとも１当
量のハロゲン捕集剤と約２乃至約５当量の第三アミン塩
基の存在下に、約３乃至約５当量の亜リン酸トリアリー
ル−ハロゲンコンプレックスと反応させることによって
３−ハロセファロスポリンイミノハライドを製造してい
る。反応図ＩＩＩに示した製法で最も良い結果が得られ
るのは、溶媒として塩化メチレンを用い、また、７−ア
シルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキ
シド出発物質１当量に対して約４．４当量の亜リン酸ト
リフェニル−塩素動力学的コンプレックスと約３．８当
量のピリジンを用いた場合である。

【００６７】反応図Ｉ〜ＩＩＩに示した多効果／一段階
工程は、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレック
スを用いて実施したセファロスポリンスルホキシドの一
般的な還元法の場合と同じ反応条件下に実施する。（１
）セファロスポリンスルホキシドの特定の構造的条件、
（２）反応図ＩＩおよびＩＩＩに示した製法における第
三アミン塩基の存在要件、および（３）個々の多変換工
程に対する独特な化学量論的条件を除けば、反応図Ｉ〜
ＩＩＩに示した多変換工程の諸要件はすべて、本発明の
基本製法の要件と同じである。これらの要件には、温度
範囲、溶媒、亜リン酸トリアリール−ハロゲン動力学的
コンプレックス、ハロゲン捕集剤およびその選択が含ま
れている。

【００６８】上記の工程によって得られるセファロスポ
リン生成物は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕
など、通常の実験室手法によって単離精製される。イミ
ノハライド生成物は酸触媒によるアルコーリシスもしく
は加水分解に対して感受性を示し、さらに求核性攻撃に
も感受性を示すことから、生成物を単離する際には、こ
のようなイミノハライドの反応が生じる反応条件を避け
る注意が必要である。例えば、プロピレンオキシドのよ
うな非求核性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって
中性の条件を保持すると、イミノハライドの溶液を水お
よび食塩水で洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に純
粋な生成物を得ることが出来る。

【００６９】第１の工程で得られるイミノハライド生成
物は対応する７−アミノセファロスポリン類への中間体
であるので、本発明の製法においては第２工程として、
得られたイミノハライド生成物を還元／ハロゲン化反応
の混液から単離しないで、好ましくはそのまま過剰のＣ
１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと、より好ましくはβ−ジ
置換第一級脂肪族アルコールまたは１，２−もしくは１
，３−ジオールと反応させて対応する核エステルに変換
する。

【００７０】β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２
−もしくは１，３−ジオールを用いて、セフエムイミノ
ハライドをイミノエーテル中間体を経てセフエム核エス
テルに変換する改良アルコーリシスについては米国特許
第３，８４５，０４３号に開示されている。

【００７１】イミノエーテル化およびそれに続くイミノ
ハライド生成物のアルコーリシスには、Ｃ４〜Ｃ１２β
−ジ置換第一級脂肪族アルコール、Ｃ３〜Ｃ１５脂肪族
１，３−ジオールまたはＣ２〜Ｃ１２脂肪族１，２−ジ
オールが好ましい。

【００７２】β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとして
は、式：

【化４１】 ［式中、ＲＸおよびＲＹはβ−ジ置換第一級脂肪族アル
コールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル
基を表わす。また、ＲＸとＲＹは互いに隣接する炭素原
子と一体となってＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基を形成す
ることもある。］で表わされる化合物が適する。

【００７３】このようなアルコール類の具体例としては
イソブタノール、２−メチルブタノール、２−エチルブ
タノール、２−エチルヘキサノール、ヒドロキシメチル
シクロペンタン、ヒドロキシメチルシクロヘキサン、２
−ブチルオクタノール、２−プロピルヘキサノールなど
が挙げられる。１，２−もしくは１，３−ジオール類と
しては下記式のものが適する。

【化４２】 ［式中、ＲｃおよびＲｄは水素または１，２−ジオール
の炭素数が２乃至１２個となるようなアルキル；　Ｒｗ
およびＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル；　Ｒｅ
およびＲｆは水素または１，３−ジオールの炭素数が３
乃至１５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす］

【００７４】１，２−ジオール類の具体例には１，２−
プロピレングリコール、２，３−ブタンジオール、１，
２−ブタンジオール、３，４−ペンタンジオールおよび
３，４−ヘキサンジオールが、また、１，３−ジオール
類の具体例には１，３−プロパンジオール、１，３−ブ
タンジオール、１，３−ペンタンジオール、２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル
−１，３−プロパンジオール、２，４−ペンタンジオー
ルおよび２，２−ジフェニル−１，３−プロパンジオー
ルが含まれる。イミノハライド生成物の開裂に最も好ま
しいアルコールもしくはジオールはイソブタノール、１
，２−プロパンジオールおよび１，３−プロパンジオー
ルである。

【００７５】本発明においては、イミノハライド生成物
の開裂に過剰のアルコールまたはジオールを用いる。こ
のアルコールまたはジオールの過剰量は重要要件ではな
いが、前記１，２−もしくは１，３−ジオールを用いる
場合には約２〜３倍過剰で充分である。また、β−ジ置
換第一級脂肪族アルコールを用いる場合には、約３〜６
倍の過剰量が一般に好ましい。アルコールもしくはジオ
ールはさらに過剰に用いても反応に影響を及ぼさないの
で、しばしば１０〜１５倍、一般には３〜１５倍過剰に
用いられる。イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族
アルコールを用いる場合には、さらに過剰、具体的には
１０〜１００倍過剰に用いる。このアルコールもしくは
ジオールは本発明に従って得られたイミノクロリドが含
まれるハロゲン化反応混液に加えるだけである。

【００７６】イミノエーテルの形成を経たイミノハライ
ドのアルコーリシスは酸触媒で実施する。ハロゲン化反
応混液は一般に十分酸性であるので、混液に酸を加えな
くてもアルコールもしくはジオールの添加によってアル
コーリシスがおこる。しかしながら、アルコーリシス率
を高め、それ故に核エステルの形成率を高めるには、混
液を、例えば、アルコールもしくはジオールの添加後に
塩化水素を加えることによって酸性化するのが好ましい
。これは塩化水素を混液に短時間導通することによって
達成される。しかし、他の有機および無機酸を用いるこ
とも出来る。具体的には少なくとも約１当量の塩化水素
を導通して核エステルの形成を促進させる。

【００７７】生成物の核エステルは、濾取するだけで結
晶性の塩酸塩として単離することが出来る。前記製法に
従って製造した非結晶性の核エステルは、通常の実験室
手法によって混液から単離される。また、この核エステ
ルは単離せずに溶液中に反応（アシル化）させることが
出来る。公知の手法を用いて核エステルをアシル化する
と７−アシルアミノセファロスポリンエステルが得られ
、そのまま次の化学修飾に用いる中間体として使用して
もよいし、脱エステル化して公知抗生物質としてもよい
。

【００７８】前記還元／エノール・イミノハロゲン化（
反応図ＩＩＩ）を、亜リン酸トリアリール−塩素コンプ
レックスを用いて得られたイミノクロリドのアルコーリ
シス工程と組合わせると、対応する７−アシルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸スルホ
キシドから７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸エステルを製造する改良法が得られる。先
行技術においては、この変換は３工程、即ち、還元、ク
ロル化および側鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元
とクロロ化を組合わせて次に側鎖を開裂させるか（米国
特許第３，１１５，６４３号参照）、もしくはスルホキ
シドを還元した後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて
（米国特許第４，０４４，００２号参照）実施されてい
る。本発明により、還元、クロル化および開裂は中間体
を単離せずに、一工程で実施することが出来、生成物が
高収率で得られる。

【００７９】３−ハロセフエム核エステルは公知化合物
であって通常のアシル化技術によってアシル化され、既
知抗生物質に脱エステル化し得る。特に重要であるのは
、比較的新規で臨床的にも重要な抗生物質である７−（
Ｄ−２−フェニル−２−アミノアセトアミド）−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボン酸の製法におけるこ
の核エステル中間体の有用性である。

【００８０】従って、本発明の目的は、このような抗生
物質の新規製造方法を提供することにある。本発明の好
ましい一例を示すと以下のようになる：（ｉ）　亜リン
酸トリフェニルと塩素の当量を、実質的に無水の不活性
有機溶媒中で反応させて得られた動力学的にコントロー
ルされた生成物約４．０乃至約５．０当量を、実質的に
無水の不活性有機溶媒中、約−１０℃乃至約−３０℃に
おいて、約３．５乃至約４．０当量のピリジンと約１乃
至約３当量のＣ２〜Ｃ６アルケンの存在下に７−アシル
アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸エステルスルホキシドと反応させ；（ｉｉ）　３−ク
ロロ−３−セフエムイミノクロリドの形成が完了したな
らば約３乃至約１５当量のイソブタノール、１，３−プ
ロパンジオールもしくは１，２−プロパンジオールを加
え；　そして （ｉｉｉ）　混液を塩酸で酸性化して、式：

【化４３】 で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸エステル・塩酸塩を製造し、次いで（ｉ
ｖ）得られた化合物を常法によりアシル化して脱エステ
ル化することにより、７−（Ｄ−２−フェニル−２−ア
ミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸を製造する。最も好ましい不活性有機溶媒は
塩化メチレンである。

【００８１】３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキシ
ド基質としては、７位に通常のペニシリンおよびセファ
ロスポリンカルボキシアミド基を有するものが好ましい
。特に好ましい３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキ
シド類は、 式：　　Ｒ０−（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２ＣＯＮＨ−［式中
、Ｒ０は２−チエニル、フェニルまたは置換フェニル、
Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１、Ｑ１およびＱ２は独
立して水素をそれぞれ表わす。］で表わされるアシルア
ミノ基を有する化合物である。

【００８２】反応性からは必要ではないが、経済的理由
から好ましいのは７−置換フェニルアセトアミド、フェ
ノキシアセトアミドおよび２−チエニルアセトアミドで
ある。同様に、生成物の塩酸塩の結晶性性質、および、
それ故に高純度の核エステルを容易に単離し得ることか
ら、この好ましい製法例におけるカルボキシ保護基とし
ては４−ニトロベンジル基が好ましい。

【００８３】

【００８４】以下の実施例は本発明をさらに詳述するも
のであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。以下の実施例において、核磁気共鳴スペクト
ルはＮＭＲと省略し、その化学シフトはδ値（ｐｐｍ単
位）で示し、結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｈｚ）
で示した。ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを
標準物質として用いて、Ｖａｒｉａｎ　Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｅｓ　Ｔ−６０スペクトロメーターで測定した。

【００８５】実施例１ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ニルエチリデン）イミノ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート −１５℃において塩素を塩化メチレン５０ｍｌに導通す
ると同時に亜リン酸トリフェニル（ＴＰＰ）３．２ｍｌ
（１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素とＴＰＰの添加
速度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色が認め
られる割合とした。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添加を
停止した。次に黄色の混液が脱色されるまでＴＰＰを加
えた。さらに塩素を導通し、最後の１滴で混液が脱色さ
れるように残りのＴＰＰを加えた。

【００８６】得られた亜リン酸トリフェニル−塩素動力
学的コンプレックス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液に、−１５℃
において４’−ニトロベンジル　　７−フェニルアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート４．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジ
ン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン４ｍｌを１２分間にわたって滴下した。混液を−１０
℃乃至−１５℃においてさらに１５分間撹拌し、プロピ
レンオキシド２．１ｍｌを加えた。冷却浴を取り除き、
混液をさらに１５分間撹拌すると温度は約０℃に上昇し
た。混液を水２５ｍｌで洗浄し、塩化カルシウム・２水
和物で乾燥して減圧下に蒸発に付すと、シロップ状物質
が得られ、結晶化した。得られた生成物は、プロピレン
オキシド６滴を含むジエチルエーテル２５ｍｌの存在下
に粉末化して濾取し、エーテルで洗浄して室温において
減圧乾燥すると標記化合物４．５８ｇ（９４．２％）が
白色の結晶として得られた。融点１３２〜１３３℃

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ピリジンｄ−５）
δ　　２．１８（ｓ，３）、３．３７（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、３．９６（ｓ，２）、５．０５（ｄ，１
，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３７（ｓ，２）、５．５（ｄ，１
，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３（ｓ，５，ＡｒＨ）、７．４〜
８．４（ｍ，４，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ計算値：Ｃ，
５６．３５；Ｈ，４．１５；Ｎ，８．６５；Ｓ，６．６
０；Ｃｌ，７．３０ 実験値：Ｃ，５６．６０；Ｈ，４．２５；Ｎ，８．８３
；Ｓ，６．４９；Ｃｌ，７．０７

【００８８】実施例２ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　６−（１−ク
ロロ−２−フェニルエチリデン）イミノペニシラネート
実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
−塩素コンプレックス（約１２．３ｍｍｏｌ）および塩
化メチレン４５ｍｌから成る溶液を調製し、−３０℃に
おいて２’，２’，２’−トリクロロエチル　　６−フ
ェニルアセトアミドペニシラネート４．６６ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５ｍｌを用いてペ
ニシリンエステルを混液に流し入れた。この溶液に、ピ
リジン，１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化
メチレン４ｍｌを２０分間にわたって滴下し、混液を−
２０℃乃至−３０℃で約１５分間撹拌した後にプロピレ
ンオキシド２．１ｍｌを加えて塩化水素および過剰のク
ロル化剤を分解した。

【００８９】混液を、１５分間を要して約０℃に暖め、
氷水２５ｍｌで洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾
燥した。この溶液を減圧下に蒸発に付すと油状物質１１
ｇが得られ、ジエチルエーテル約１ｍｌを加えると結晶
化した。さらにプロピレンオキシド４滴を含むジエチル
エーテル２５ｍｌを加えて室温で５分間撹拌し、白色の
結晶性物質に濾取してジエチルエーテル２５ｍｌで洗浄
し、室温において減圧乾燥すると標記化合物２．５２ｇ
が得られた。融点８４〜８５．５℃。濾液を減圧下に１
２ｇのスラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（１：１
）２０ｍｌで希釈して標記化合物をさらに１．０６ｇ得
た。総収量７４％

【００９０】ＮＭＲ（ＣＣｌ４） δ　　１．５６（ｓ，３）、１．６８（ｓ，３）、３．
９６（ｓ，２）、４．５７（ｓ，１）、４．８（ｓ，２
）、５．３（ｄ，１，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ，１
，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３（ｓ，５）。 元素分析　　Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ＳＣｌ４計算値：　
Ｃ４４．６５；Ｈ，３．７５；Ｎ，５．７８；Ｓ，６．
６２；Ｃｌ，２９．２９ 実験値：　Ｃ４４．７６；Ｈ，３．８４；Ｎ，５．９０
；Ｓ，６．７１；Ｃｌ，２９．０６

【００９１】実施例３ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
−塩素コンプレックス（約１２．３ｍｍｏｌ）と塩化メ
チレン４５ｍｌから成る溶液を調製し、−１５℃におい
て４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミ
ド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート
５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍｌを
用いて溶液に流し入れた。直ちにピリジン１．０１ｍｌ
（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍｌを１５
分間にわたって滴下し、−１０℃乃至−１５℃でさらに
１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１ｍｌを
加えた。冷却浴を取り除き、１５分間で温度を約０℃に
昇温し、氷水２５ｍｌで洗浄して塩化カルシウム・２水
和物で乾燥し、減圧下に濃縮してシロップ状物質約２０
ｇを得た。

【００９２】この残渣にジエチルエーテル約５０ｍｌを
加えても結晶は認められなかった。エーテルを残渣から
デカンテーションし、残渣を減圧乾燥して濃厚な油状物
質１１ｇを得た。この残渣は各５０ｍｌのエーテル／ヘ
キサン（１：１）で３回洗浄した。得られた濃厚油状物
質をジエチルエーテル２５ｍｌで摩砕し、結晶化した生
成物を濾取してエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥する
と標記化合物３．５８ｇ（６８．６％）が淡い着色した
結晶として得られた。融点９４〜９７℃。

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ピリジンｄ−５）
δ　　３．５６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８
（ｓ，２）、５．１３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３
（ｓ，２）、５．５３（ｂｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．
８〜８．３（ｍ，９）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ２計算値：Ｃ
，５０．５９；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．０４；Ｓ，６．
１４；Ｃｌ，１３．５７ 実験値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，３．３６；Ｎ，８．２０
；Ｓ，５．９２；Ｃｌ，１３．５７

【００９４】実施例４ ４’−ニトロベンジル　　６−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノペニシラネート ４’−ニトロベンジル　　６−フェノキシアセトアミド
ペニシラネート９．７１ｇ（２０ｍｍｏｌ）および塩化
メチレン７５ｍｌから成る溶液を約１５分間、塩化カル
シウム・２水和物で乾燥した。溶液を濾過して約４０ｍ
ｌに濃縮し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実施例
１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−塩素コ
ンプレックス（約２４．３ｍｍｏｌ）および塩化メチレ
ン約５０ｍｌから成る溶液を−１５℃乃至−２０℃で調
製した。ＴＰＰ−Ｃ溶液を−４０℃に冷却し、上記ペニ
シリンエステル溶液を加えると混液の温度は約−２２℃
に昇温した。ピリジン２．０２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を
含む塩化メチレン８ｍｌを−２０℃乃至−３０℃におい
て１５分間にわたって滴下し、約１５分間撹拌した後に
プロピレンオキシド４．２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を加え
た。

【００９５】混液を約１５分間で０℃に暖め、氷水５０
ｍｌで速やかに洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾
燥した。乾燥した溶液を濾過し、減圧下に約２７ｇに濃
縮した。次にエーテル５０ｍｌおよび四塩化炭素２０ｍ
ｌ（２回）を順次加え、得られた溶液はその都度減圧下
に留去して油状物質とした。核磁気共鳴スペクトルによ
れば、この粗製生成物は亜リン酸トリフェニルを含む標
記化合物であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　１．３３（ｓ，３）、１．４６（ｓ，３）、４．
４６（ｓ，１）、４．８（ｓ，２）、５．２（ｓ，２）
、５．３（ｄ，１，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５７（ｄ，１，
Ｊ＝４Ｈｚ）、６．７〜８．３（ｍ，９）。

【００９６】実施例５ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−アセトキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 塩化メチレン４５ｍｌを−１０℃に冷却し、亜リン酸ト
リフェニル３．１６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を滴下すると
同時に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン酸エス
テルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液が常に淡黄
色（塩素が過剰）であるように調製した。この溶液に、
塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル　　
７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート５．２８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を流し込んだ。さらにピリジン１．０１ｍｌ（１２
．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン５ｍｌを−１０℃に
おいて１５分間にわたって滴下した。

【００９７】これを−１０℃でさらに１５分間撹拌した
後にプロピレンオキシド２．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を
加えた。 混液を０℃において１０分間撹拌した後に氷水５０ｍｌ
で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して減圧下に蒸発に付
した。得られた油状物質はエーテルから結晶化しなかっ
た。残渣から減圧下に溶媒を完全に留去し、四塩化炭素
２５ｍｌを加えて再び蒸発乾固した。ＮＭＲスペクトル
によれば、この末精製生成物は標記イミノクロリドであ
った。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．０６（ｓ，３）、３．４１（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１８Ｈｚ）、４．８３（ｓ，２）、５．０５（ｄ，１
，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２８（ｓ，２）、５．５６（ｂｄ
，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８〜８．３（ｍ，ＡｒＨ）。

【００９８】実施例６ ４’−ニトロベンジル　　７−［１−クロロ−２−（２
−チエニル）エチリデン］イミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−
塩素コンプレックス（約１２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン
４５ｍｌから成る溶液を調製し、塩化メチレン５ｍｌを
用いて４’−ニトロベンジル　　７−（２−チエニルア
セトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート４．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を−１０℃にお
いて流し込んだ。５分後にピリジン１．０１ｍｌ（１２
．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン５ｍｌを２０〜３０
分間にわたって滴下し、−１０℃で約３０分間撹拌した
後に室温まで暖め、約２時間撹拌した。

【００９９】この混液にプロピレンオキシド２．１ｍｌ
（３０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に混液を氷水５０ｍ
ｌで洗浄し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧
下に蒸発に付した。得られた油状物質に塩化メチレン−
エーテル（１：１）を加えて結晶化させ、標記化合物２
．０３ｇ（４１．３％）を濾取した。融点１２９〜１３
２℃。濾液を蒸発に付すと、さらに１．９５ｇ（３９．
６％）の標記化合物が得られた。総収率８０．９％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．１６（ｓ，３）、３．３３（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１８Ｈｚ）、４．１６（ｓ，２）、５．０３（ｄ，１
，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３３（ｓ，２）、５．５（ｂｄ，
１，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８〜８．４（ｍ，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｃｌ計算値：Ｃ
，５１．２７；Ｈ，３．６９；Ｎ，８．５４；Ｓ，１３
．０３ 実験値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，３．７２；Ｎ，８．３１
；Ｓ，１２．９１

【０１００】実施例７ ４’−ニトロベンジル　　７−（α−クロロベンジリデ
ン）イミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
３．１６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン４
５ｍｌ中で亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス
の溶液を調製した。この溶液に、−１０℃において４’
−ニトロベンジル　　７−ベンズアミド−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート４．１４ｇ（１０
ｍｍｏｌ）およびピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いて０℃に加熱し、約３
分間撹拌するとイミノクロリドの結晶化が始まった。室
温において１時間放置した後に結晶を濾取してエーテル
で洗浄し、乾燥して標記化合物２．２８ｇ（４８．３％
）を得た。融点１７５℃。濾液を塩化メチレンで希釈し
て希塩酸および食塩水で順次洗浄し、塩化カルシウム・
２水和物で乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、得ら
れた油状物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エ
ーテルで洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶１．７
２ｇ（３６．４％）が得られた。総収率８４．７％。

【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．２０（ｓ，３）、３．４３（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１８Ｈｚ）、５．１５（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
３７（ｓ，２）、５．７５（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、７
．２〜８．４（ｍ，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ計算値：Ｃ，
５５．９９；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．９０；Ｓ，６．７
９；Ｃｌ，７．５１ 実験値：Ｃ，５６．１６；Ｈ，４．０６；Ｎ，９．００
；Ｓ，６．５４；Ｃｌ，７．６７

【０１０２】実施例８ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４５ｍｌ
中で亜リン酸トリフェニル３．９５ｍｌ（１５ｍｍｏｌ
）および塩素を用いて亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックスの溶液を調製し、塩化メチレン５ｍｌを用い
て４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらにピリジン
１．３ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン８
ｍｌを−１０℃において３０分間にわたって滴下した。 氷浴を取り除いて混液を３０分間撹拌し、プロピレンオ
キシド２．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。 １０分後に混液を氷水５０ｍｌで洗浄して塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた
油状物質にジエチルエーテル５０ｍｌを加えて結晶化し
て標記化合物３．４４ｇ（６８．６％）を濾取した。融
点１１０〜１１１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　ピリジンｄ−５）δ　　２．１
６（ｓ，３）、３．２６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ）
、４．８３（ｓ，２）、５．０１（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ
）、５．２８（ｓ，２）、５．５２（ｂｄ，１，Ｊ＝５
Ｈｚ）、６．７〜８．２（ｍ，ＡｒＨ）。

【０１０３】実施例９ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−メチレンセフアム−４
−カルボキシレート／４’−ニトロベンジル　　７−ア
ミノ−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・
塩酸塩実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェ
ニル−塩素化合物（約１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を調製
し、４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート４
．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１．
０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍ
ｌを１５分間にわたって滴下した。混液を−１０℃乃至
−１５℃で約１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド
２．１ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に混液を
氷水２５ｍｌで素早く洗浄して塩化カルシウム・２水和
物で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた濃
厚油状物質約１１ｇを四塩化炭素２５ｍｌに溶解した。 四塩化炭素を留去して得られた生成物のＮＭＲスペクト
ルによれば、この生成物は亜リン酸トリフェニルを含む
標記イミノクロリドであった。 ＮＭＲ（ＣＣｌ４） δ　　３．４（ＡＢｑ，２）、４．８７（ｓ，２）、５
．３０（ｍ，３）、５．４５（ｓ，２）、６．７〜８．
４（ｍ，ＡｒＨ）。

【０１０４】粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０
ｍｌに溶解してイソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏ
ｌ）および塩化水素で処理した。混液の温度が約２０℃
乃至約３０℃に昇温してから冷却浴を使用した。室温で
２時間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾燥し、４’
−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセフア
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩３．５８ｇ（９２．
７％）を白色に近い結晶として得た。融点１８０〜１８
１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） δ　　３．６７（ｂｓ，２）、５．０（ｄ，１，Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．３５〜５．５３（ｍ，６）、７．６〜８．
４（ｍ，ＡｒＨ）。

【０１０５】実施例１０ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩イソブタノ
ール４．１ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン４
０ｍｌから成る溶液に、２５℃において、実施例１で製
造した４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２
−フェニルエチリデン）イミノ−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート２．８９ｇ（８ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた溶液を緩和な速度で約１分１５秒間
塩化水素で処理すると標記核エステルの塩酸塩がゼラチ
ン状固体として沈澱し、直ちに結晶化して溶液をペース
ト状にした。

【０１０６】撹拌効果は無かったので混液を塩化メチレ
ン４０ｍｌで希釈し、得られた希アルコリシス混液を室
温で２時間撹拌し、標記化合物２．５２ｇ（８１．６％
）を濾取した。融点１８３．５℃。濾液を塩化水素で処
理するとさらに０．４７ｇの標記化合物が得られた（融
点１８３．５℃）。このアルコリシスの合計収率は９６
．８％。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　２．２１（ｓ，３）、３．６５（ＡＢｑ，２，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、５．１８（ｑ，２，Ｊ＝４Ｈｚ，β−ラ
クタムＨ）、５．４１（ｓ，２）、７．６〜８．４（ｍ
，ＡｒＨ）。

【０１０７】実施例１１ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩（Ａ）　　
４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートか
ら 亜リン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）お
よび塩化メチレン５０ｍｌから成る溶液に、−１５℃に
おいて塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックスの溶液を調製した。この溶液に４’−ニトロ
ベンジル　　７−フェノキシアセトアミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート５．０２ｇ（１
０ｍｍｏｌ）およびピリジン０．８５ｍｌ（１１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて−１５℃乃至−１０℃において１時間
撹拌し、イソブタノール６．０ｍｌ（６４．８ｍｍｏｌ
）を加えた。冷却浴を取り除き、混液を２時間にわたっ
て室温に暖めると、約１５分後に標記核エステル・塩酸
塩が結晶化し、これを濾取して塩化メチレンで洗浄し、
乾燥すると標記化合物３．５５ｇ（９２％）が白色の結
晶として得られた。融点１８９℃（分解）。

【０１０８】（Ｂ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
ヘプタノイルアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレートから 基質として４’−ニトロベンゾイル　　７−ヘプタノイ
ルアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート４．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いて工程（Ａ）
の実験操作を繰り返し、核エステル・塩酸塩６．３２ｇ
（９３．８％）を白色の結晶として得た。融点１８８．
５℃（分解）。

【０１０９】（Ｃ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから（テトラヒドロフラン中）亜
リン酸トリフェニル（１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）から成る溶液に、−１０℃において
塩素を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クスの溶液を調製し、４’−ニトロベンジル　　７−フ
ェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え
た。続いてピリジン０．９５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加
えて−１０℃で１時間撹拌し、室温に暖めてさらに２時
間撹拌した。次にイソブタノール６．０ｍｌ（６５ｍｍ
ｏｌ）を加え、２時間後に結晶性の核エステル・塩酸塩
を濾取してＴＨＦで洗浄し、乾燥した。収量３．０３ｇ
（７８．５％）。融点１５１〜１５３℃（分解）

【０１１０】（Ｄ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから（アセトニトリル中）亜リン
酸トリフェニル（約１１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリ
ル４５ｍｌから成る溶液に、−１０℃において塩素を導
通して亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスの溶
液を調製し、この溶液に４’−ニトロベンジル７−フェ
ノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびピ
リジン０．９５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を−１０℃におい
て加えた。混液を−１０℃で２時間撹拌した後に氷浴を
取り除き、さらに２時間撹拌した後にイソブタノール６
．０ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。結晶種を植えて生
成物を結晶化させ、１時間撹拌した後に濾取してアセト
ニトリルで洗浄し、乾燥した。収量２．５５ｇ（６６．
１％）。融点１８４℃（分解）。

【０１１１】（Ｅ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから（酢酸エチル中） 亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の形成およびその開裂
工程の溶媒として酢酸エチルを用いた点を除いて工程（
Ｄ）の操作を繰返した。収量２．４８ｇ（６４．２％）
。融点１７７〜１７９℃（分解）。

【０１１２】（Ｆ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［亜リン酸トリ（ｏ−トリル
）−塩素コンプレックスを使用］ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンプレックスは以
下のようにして製造した。亜リン酸トリ（ｏ−トリル）
３．９１ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４５ｍｌに
加えて窒素雰囲気中で−１０℃に冷却し、黄色を呈する
まで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（ｏ−トリル）
約０．５ｍｍｏｌを加えて溶液を脱色し、４’−ニトロ
ベンジル７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）およびピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。冷却浴を取り除いて９０分間撹拌し、イ
ソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。 混液に塩化水素を導通してからおよそ５分後に結晶化が
開始し、９０分後に生成物を濾取して塩化メチレン２５
ｍｌで洗浄し、減圧乾燥した。収量３．４６ｇ（８９．
６％）。融点１８４℃（分解）。

【０１１３】（Ｇ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［塩基としてジビニルベンゼ
ン−ビニルピリジン共重合体を使用］ 塩化メチレン５０ｍｌに、−１０℃において塩素を導通
し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸トリフ
ェニルを滴下して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的
コンプレックスの溶液を調製した。亜リン酸トリフェニ
ルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止した。 次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを加え
た。亜リン酸トリフェニルは合計３．０ｍｌ（１１．４
ｍｍｏｌ）使用した。

【０１１４】この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート５．０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を
加え、さらにジビニルベンゼン−ビニルピリジン共重合
体５．０ｇを加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温で
２時間撹拌し、重合体を濾去して約２０ｍｌの塩化メチ
レンで洗浄した。濾液をイソブタノール６．０ｍｌ（６
４．８ｍｍｏｌ）で処理して塩化水素を約２分間導通す
ると、およそ３分後に核生成物・塩酸塩の結晶化が始ま
り、それを１時間後に濾取して塩化メチレンで洗浄し、
乾燥した。核エステル・塩酸塩の収量は２．９８ｇ（７
５％）であった。融点１８３℃（分解）。

【０１１５】（Ｈ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［亜リン酸トリ（ｐ−メトキ
シフェニル）−塩素コンプレックスを使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）−塩素コンプレ
ックスの溶液は以下のようにして調製した。塩化メチレ
ン４５ｍｌに、−１０℃乃至−２０℃において亜リン酸
トリ（ｐ−メトキシフェニル）４．６ｇ（１１．５ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン約５ｍｌから成る溶液を滴加
し、同時に終点が無色となるように塩素を導通した。亜
リン酸試薬を全部添加した後に、さらに塩素を加えて溶
液を淡黄色に着色した。過剰の塩素による溶液の色は、
亜リン酸エステルをさらに加えなくても消えた。

【０１１６】得られた溶液に、塩化メチレン５ｍｌを用
いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し込み、次いでピリ
ジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチ
レン４ｍｌを１５分間にわたって加えた。混液を−１０
℃において１５分間撹拌した後にイソブタノール５．１
ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化水素を混液に導通
し、短時間後に冷却浴を取り除いた。室温において２時
間放置した後に核エステル・塩酸塩０．８９ｇ（２３％
）を濾取した。融点１７３〜１７４℃。

【０１１７】（Ｉ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［塩基としてトリエチルアミ
ンを使用］ 塩化メチレン４５ｍｌに、−１０℃において亜リン酸ト
リフェニル３．１６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）と同時に塩素
を導通して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプ
レックスの溶液を調製した。この間、溶液を淡黄色に保
った。さらに亜リン酸トリフェニル（０．５ｍｍｏｌ）
を加えて溶液を脱色した。得られた溶液に、塩化メチレ
ン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し込ん
だ。５分後にトリエチルアミン１．８ｍｌ（１３ｍｍｏ
ｌ）を含む塩化メチレン８ｍｌを１５分間にわたって加
えた。混液を−１０℃において１５分間撹拌した後に冷
却浴を取り除き、イソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。次に塩化水素を約３分間導通し、結晶
種を植えて室温に暖めた。２時間後に標記核エステル・
塩酸塩１．２８ｇ（３３．２％）を濾取した。融点１８
０．５℃（分解）。

【０１１８】（Ｊ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートから［塩基としてＤＢＵを使用］
トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）１．９５
ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を用いて工程（Ｉ）の操作をくり
返して核エステル・塩酸塩０．５９ｇ（１５．３％）を
得た。融点１８１℃（分解）

【０１１９】

【０１２０】

【０１２１】

【０１２２】実施例１２ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩亜リン酸
トリフェニル０．４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）および塩化
メチレン１０ｍｌから成る溶液を撹拌し、溶液が黄緑色
を呈するまで塩素を−１０℃において導通した。亜リン
酸トリフェニルを少量滴加すると溶液は完全に脱色され
た。 得られた溶液に４’−ニトロベンジル　　７−フェノキ
シアセトアミド−３−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート０．５ｇ（１ｍｍｏｌ）、さらにピリジ
ン０．１２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を
取り除いて混液を室温で１．５時間撹拌し、イソブタノ
ール０．６ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を加えると、５分以
内に標記核・塩酸塩の結晶化が始まった。１．５時間後
に標記化合物０．３ｇ（７５％）を灰白色の結晶として
濾取した。融点１８５℃（分解）。

【０１２３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）δ　　３．
９２（ｂｓ，２），４．０（ｓ，３），５．０２（ｄ，
１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３２（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．４５（ｓ，２），７．６〜８．４（ｍ，ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ計算値：Ｃ，
４４．８４；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．４６；Ｃｌ，８
．８２；Ｓ，７．９８ 実験値：Ｃ，４４．６９；Ｈ，４．１７；Ｎ，１０．３
４；Ｃｌ，９．０５；Ｓ，７．７７

【０１２４】実施例１３ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−
オキシド５．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、アミレン２．４
ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５０ｍｌ
から成る溶液に、１５℃においてアセチルブロミド１．
６７ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴
下した。混液を０℃に冷却して氷水２５ｍｌを加え、３
０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離して各２５ｍｌ
の水および稀食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧下に２５ｍｌに濃縮した。

【０１２５】亜リン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１
ｍｍｏｌ）および塩化メチレン２５ｍｌから成る溶液に
、溶液が黄色を呈するまで−１０℃において塩素を導通
して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレック
スの溶液を調製し、さらに亜リン酸トリフェニル０．１
２ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えて溶液を脱色した。 得られた溶液に、−１０℃において前記濃縮液を加えた
。次にピリジン０．９３ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）を加
えて氷浴を取り除き、混液を室温に暖めた。１時間後に
イソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えると
約１０分後に結晶化が始まった。混液を室温で９０分間
撹拌した後に標記核エステル・塩酸塩３．１７ｇ（８２
．１％）を濾取した。融点１８２℃（分解）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　３．６（ｂｓ，２），４．９５（ｄ，２，Ｊ＝５
Ｈｚ），５．３３〜５．７（ｍ，６），７．６〜８．４
（ｍ，Ａｒ　Ｈ）。

【０１２６】実施例１４ ベンズヒドリル　　７−アミノ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート ２，４−ジクロロベンゾイル　　セファロスポリンＣ　
　ジベンズヒドリルエステル１．３９ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）および塩化メチレン１０ｍｌから成る溶液に、−３
５℃においてピリジン０．４８４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた溶液に、塩化メチレン１０ｍｌ中、−
１０℃において亜リン酸トリフェニル１．５７ｍｌ（６
ｍｍｏｌ）と塩素から製造した亜リン酸トリフェニル−
塩素試薬の溶液を加えて約１８℃で１５０分間反応させ
た後に混液を−５℃に冷却し、イソブタノール３．０ｍ
ｌで処理した。混液を約２０℃に暖めて溶媒を留去し、
得られた暗褐色のシロップ状残渣を塩化メチレン２０ｍ
ｌおよび水１０ｍｌに溶解した。

【０１２７】塩酸を加えて水層のｐＨ値を０．９に調整
し、塩化メチレン層を分離してｐＨ７．５において水で
抽出した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に蒸発に付し、得られた暗褐色のシロップ状物
質約３．５ｇを酢酸エチル−トルエン（３：７）３．５
ｍｌに溶解して、９ｍｍカラムを用いてシリカゲル４０
ｇ上にクロマトグラフした。最初に酢酸エチル−トルエ
ン（３：７）混液で溶出し、次にトルエン−酢酸エチル
（１：１）混液で溶出すると標記化合物０．２４ｇ（３
６％）が得られた。

【０１２８】実施例１５ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） ２，４−ジクロロベンゾイル　　セファロスポリンＣ２
．９４ｇ（５ｍｍｏｌ）、キノリン０．１６ｍｌ（１．
３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン２．３９ｍ
ｌ（１５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン３０ｍｌから成
るスラリーに、室温においてアセチルクロリド２．４５
ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混液を−２５℃に
冷却してジエチルアニリン０．６ｍｌ（３．７５ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに亜リン酸トリフェニル３．６８ｍｌ
（１４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１５ｍｌから誘導
した亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を加えた。

【０１２９】冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたっ
て室温に暖めた。混液を−１５℃に冷却してプロピレン
グリコール８．５ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、２０
℃において約０．５時間撹拌した後に再び−１５℃に冷
却し、氷水２５ｍｌと合併した。水層を分離し、水酸化
アンモニウム３．３ｍｌを加えてｐＨを３．５に調整し
、氷浴で１．５時間撹拌して７−ＡＣＡ０．４ｇ（２９
％）を濾取した。

【０１３０】実施例１６ ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（７−ＡＤＣＡ） ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸３．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、キノ
リン０．１５８ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン２．３８ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）および塩
化メチレン３０ｍｌから成るスラリーに、室温において
アセチルクロリド２．４６ｍｌ（３４．５ｍｍｏｌ）を
加えた。混液を１８〜２２℃において約６時間撹拌して
−１５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン０．６ｍ
ｌ（３．７５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリフェニル３
．６８ｍｌと塩素によって塩化メチレン１５ｍｌ中で得
られた亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を加えた
。 冷却浴を取り除き、次の７分間で混液をほぼ室温まで暖
めた。

【０１３１】混液を−２０℃に冷却してイソブタノール
１０．７ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、再び冷却浴を
取り除いた。アルコールを加えてから約４５分後に多量
の固体沈澱がみとめられた。室温でさらに０．５時間放
置した後に混液を０℃に冷却し、７−ＡＤＣＡ１．９５
ｇ（７３％）を濾取した。ＮＭＲスペクトルによれば、
生成物には若干の不純物が含まれていた。

【０１３２】実施例１７ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） ７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム４．１８ｇ（
９．７６ｍｍｏｌ）、キノリン０．１５４ｍｌ（１．３
１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン２．９１ｍｌ
（１８．２ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン２９ｍｌか
ら成るスラリーに、アセチルクロリド２．４０ｍｌ（３
３．６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。室温において
１時間１５分放置した後に混液を−３５℃に冷却し、塩
化メチレン１５ｍｌ中で亜リン酸トリフェニル３．６ｍ
ｌ（１３ｍｍｏｌ）および塩素から製造した亜リン酸ト
リフェニル−塩素動力学的コンプレックスの溶液を加え
た。混液を−２５℃乃至−２０℃において約６０分間撹
拌してイソブタノール１０．５ｍｌを加え、０℃に暖め
て２時間撹拌した。この混液を氷水５０ｇに注加し、水
層を分離してｐＨ３．５に調整した。この水溶液を窒素
雰囲気中、氷浴で１時間撹拌して７−ＡＣＡ２．７ｇ（
７８％）を濾取した。

【０１３３】実施例１８ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） セファロスポリンＣのナトリウム塩４．５５ｇをクロロ
ホルム（Ａｍｙｌｅｎｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）１４２
ｍｌに懸濁し、これを６７ｍｌまで蒸留した。このクロ
ロホルム懸濁液を２６℃に冷却してキノリン０．４６４
ｍｌ（３．９４ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン６．９５
ｍｌ（４３．５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド９．
３０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、７分間にわたって
撹拌しながら約３５℃に暖め、加熱を中止した。２時間
撹拌した後、ビユフナー濾斗で、ガラス濾紙にハイフロ
紙を重ねたものを用いて濾過した。

【０１３４】塩素と亜リン酸トリフェニル８．９ｍｌ（
３４ｍｍｏｌ）を−２０℃においてクロロホルム３５ｍ
ｌに同時に添加して調製した亜リン酸トリフェニル−塩
素試薬の溶液を、−３０℃において上記濾液とジエチル
アニリン３．２ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）との混液に加えた
。混液を−２０℃乃至−１５℃で６０分間撹拌した後に
−３５℃に冷却し、プロピレングリコール１５ｍｌを加
えた。この混液を０℃で２時間撹拌して氷５１ｇに注加
し、クロロホルム層を分離して氷水５ｇで再抽出した。 水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約７．５ｍｌを
加えてｐＨ値を３．５に調整し、液面に気流を吹きつけ
て残っているクロロホルムを除去しながら氷浴で６０分
間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた生成物を水６
ｍｌ、メタノール１５ｍｌおよびアセトン５ｍｌで順次
洗浄し、７−ＡＣＡ（風乾済み）１．８７ｇ（７３％）
を得た。

【０１３５】実施例１９ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（７−ＡＣＡ） （Ａ）　　シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキュラ
ーシーブスで乾燥させた塩化メチレン８０ｍｌにセファ
ロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物４．８ｇ（１０
ｍｍｏｌ）を懸濁し、水酸化カリウムで乾燥させたジエ
チルアニリン７．４ｇ（８ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）および
アセチルクロリド４．７ｇ（４．３ｍｌ，６０ｍｍｏｌ
）を加えた。混液を氷浴中、３０〜４０℃で１時間、さ
らに室温で２時間撹拌し、不溶性物質１．６５ｇを濾去
した。

【０１３６】反応混液を氷−アルコール浴で冷却し、以
下のように調製した亜リン酸トリフェニル−塩素動力学
的化合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフェニル
６．８ｇ（５．８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチ
レン１００ｍｌに加えて氷−アルコール温度に冷却し、
溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに亜リン
酸トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱色された。 この上記２つの溶液を氷−アルコール温度において混合
し、ジエチルアニリン３．３ｇ（３．５ｍｌ，２２ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン２０ｍｌから成る溶液を１０
分間にわたって加えた。混液を冷却下に２時間撹拌し、
さらに約−３５℃に冷却して、３Ａモレキュラーシーブ
スで乾燥したイソブタノール６．０ｇ（７．４ｍｌ，８
０ｍｍｏｌ）で処理した。

【０１３７】次に塩化水素を約３０秒間導通して混液を
一夜冷却した。この塩化メチレン溶液に水２０ｍｌを加
え、得られた２層混液を５分間強撹拌した。塩化メチレ
ン層を分離して水２０ｍｌで洗浄し、水層と洗浄液を合
して酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素アンモニウム溶
液を加えてｐＨを３．８に調整した。氷浴温度で３０分
間放置した後に水性スラリーを濾過して７−ＡＣＡ１．
５ｇ（減圧乾燥、８３％）を得た。

【０１３８】（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウ
ム塩・２水和物４．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（５Ａモレキュラーシーブスで乾燥済み）８０
ｍｌに懸濁し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニ
リン７．４ｇ（８．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）およびアセ
チルクロリド４．７ｇ（４．３ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を
加えた。この混液を水浴中、約３０〜４０℃で１時間、
さらに室温で約２．５時間撹拌し、不溶物質５．７ｇを
濾去した。

【０１３９】混液を氷−アルコール浴で冷却し、工程（
Ａ）と同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテトラ
ヒドロフランを溶媒として用いた）に加え、ジエチルア
ニリン３．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌから成る溶液を１０分間にわたって滴下し
た。混液を冷却下に２時間撹拌し、さらに約−３５℃に
冷却してプロピレングリコール１６ｍｌで処理した。塩
化水素を約１５秒間導通して混液を一夜冷却し、工程（
Ａ）と同様な処理をすると７−ＡＣＡ１．２ｇ（４５％
）が得られた。

【０１４０】（Ｃ）　　Ｎ−クロロアセチル・セファロ
スポリンＣキノリン塩・１水和物３．３ｇ（５ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（シクロヘキサンで安定化し、４Ａモ
レキュラーシーブスで乾燥済み）４０ｍｌに懸濁し、水
酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン３．０ｇ（２
０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド１．９ｇ（１．８
ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。 混液を氷−アルコール浴で冷却し、亜リン酸トリフェニ
ル３．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）を用いて前記工程（Ａ）と
同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クスの溶液に加えた。

【０１４１】この混液にジエチルアニリン１．６ｇ（１
１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１０ｍｌから成る溶液
を１０分間にわたって滴下して冷却下に２時間撹拌し、
さらに約−３５℃に冷却してイソブタノール（３Ａモレ
キュラーシーブスで乾燥済み）３．７ｍｌで処理した。 混液に塩化水素を約１５秒間導通して一夜冷却し、工程
（Ａ）に記載の操作を実施して７−ＡＣＡ　　７３０ｍ
ｇ（５４％）を得た。

【０１４２】実施例２０ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−アミノ−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩（ベンゼン中） （Ａ）　　ベンゼン４５ｍｌに、１０〜１５℃において
塩素および亜リン酸トリフェニル３．１６ｍｌ（１２ｍ
ｍｏｌ）を同時に加えた。亜リン酸トリフェニルの最後
の１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずかに黄色
を呈していた。 この溶液に２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７
−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート４．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加
えて１０〜１５℃において５分間撹拌し、ピリジン１．
１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含むベンゼン８ｍｌを１
５分間にわたって加えた。混液を合計４５分間撹拌した
後にイソブタノール５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加え
、塩化水素を約９０秒間導通した。混液を室温において
２時間撹拌し、この間に結晶化した標記核エステル・塩
酸塩３．５ｇ（９１．６％）を濾取した。融点１７９℃
（分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　２．２７（ｓ，３），３．６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝
１６Ｈｚ），５．００（ｓ，２），５．１２（ｑ，２，
Ｊ＝４Ｈｚ，β−ラクタムＨ）。

【０１４３】（Ｂ）　　１０〜１５℃の代わりに室温（
２０〜２５℃）で実施する点を除いて実施例２０工程（
Ａ）の操作を繰り返して標記核エステル・塩酸塩３．２
６ｇ（８５．４％）を得た。融点１７９℃（分解）

【０
１４４】実施例　　２１ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩亜リン酸ト
リフェニル２．６３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）および塩化メ
チレン５０ｍｌから成る溶液に、０〜５℃において、溶
液が黄色を呈するまで塩素を導通した。溶液が透明にな
るまで亜リン酸トリフェニルを滴加して過剰の塩素を除
去した。これには、さらに０．４７ｍｌ（１．８ｍｍｏ
ｌ）の亜リン酸トリフェニルを要し、その結果１１．８
ｍｍｏｌの亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的化合物
が得られた。この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボキシレート５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およ
びピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を含む塩
化メチレン２ｍｌを加えると混液の温度が５〜１２℃に
昇温した。

【０１４５】混液を室温で２時間撹拌してイソブタノー
ル５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えると１０分以内に
標記核エステル・塩酸塩の結晶化が始まった。これを１
．５時間後に濾取して乾燥すると標記化合物３．７１ｇ
（９１．４％）がほぼ白色の結晶して得られた。融点１
８０〜１８１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　　３．７（ｂｓ，２），５．３３（ｑ，２，β−ラ
クタムＨ），５．４６（ｓ，２），７．５〜８．４（Ａ
ｒＨ）。

【０１４６】実施例２２ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩亜リン酸ト
リフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と塩化メチレ
ン５０ｍｌから成る溶液に、０〜５℃において、溶液が
黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリフ
ェニル０．１７ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）を加えて透明
な溶液とし、０〜５℃において塩化メチレン５ｍｌを用
いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト４．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。

【０１４７】次にピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍｍ
ｏｌ）を加えると混液は５〜１０℃に昇温した。混液を
室温に暖めて２時間撹拌し、イソブタノール５．１ｍｌ
（５５ｍｍｏｌ）を加え、約２０分後に塩化水素を微量
導通すると生成物が直ちに結晶化した。２．５時間後に
生成物を濾取して乾燥し、標記核エステル・塩酸塩３．
２９ｇ（８５．３％）を得た。融点１７７℃（分解）。 濾液を塩化水素で処理するとさらに０．３２ｇの標記化
合物が得られた。総収率９３％。

【０１４８】実施例２３ ４’−ニトロベンジル　７−アミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩　　亜リン酸
トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と塩化メチ
レン５０ｍｌから成る溶液に、５〜１０℃において、溶
液が淡黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸
トリフェニルを２滴加えて透明な溶液とし、５〜１０℃
において４’−ニトロベンジル　　７−フェニルアセト
アミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート４．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、さらにピリジン０．
８５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室
温に暖め、２時間後に１５℃に冷却してイソブタノール
５．１ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。混液を室温にお
いて２時間撹拌し、この間に結晶化した生成物を３回に
分けて濾取した。総収量３．５ｇ（９０．６％）。融点
１８８℃（分解）。

【０１４９】実施例２４ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩基質として
４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−メチル−２−セフエム−４−カルボキシレート４
．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた点を除いて、実施例
２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル・塩酸塩
３．２７ｇ（８４．７％）を得た。融点１８４℃（分解
）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　１．９６（ｓ，　　），５．１２（ｂｓ，２），
５．４（ｍ），６．３４（ｂｓ，１），７．６〜８．４
（ＡｒＨ）。

【０１５０】実施例２５ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 基質として４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシア
セトアミド−３−メチル−２−セフアム−４−カルボキ
シレート４．８３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた点を除い
て、実施例２３に記載の操作を繰り返して標記核エステ
ル・塩酸塩３．５８ｇ（９２．８％）を得た。融点１７
６．５〜１７７℃（分解）。ＮＭＲスペクトルによれば
、この生成物は実施例９で得られた生成物と同一であっ
た。

【０１５１】実施例２６ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−アセトキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩亜リン
酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と塩化メ
チレン５０ｍｌから成る溶液に、５〜１０℃において、
溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸
トリフェニルを３滴加えて透明な溶液とし、冷却浴を取
り除いて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセ
トアミド−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート５．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン
０．８５ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間撹拌した後にイソブタノール６．０ｍｌ（６４．８ｍ
ｍｏｌ）を加えると８分以内に生成物の結晶化が始まっ
た。これを２時間後に濾取して標記核エステル・塩酸塩
２．５７ｇ（５９．９％）を白色の結晶として得た。融
点１６０℃（分解）。濾液中にも生成物がみとめられた
が単離しなかった。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　　２．２（ｓ，３），３．９３（ｂｓ，２），５．
４５（ｍ），７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

【０１５２】実施例２７ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩［亜リン酸
トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素動力学的コンプレッ
クスを使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）５．１７ｇ（１２
．５ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２７ｍｌ（３．２８ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン２５ｍｌから成る溶液に、−
７０℃において塩素を導通した。アミレン０．４０ｍｌ
を加えて過剰の塩素を除去し、４’−ニトロベンジル　
　７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート２．４２ｇ（５ｍｍｏｌ）
およびピリジン０．７９ｍｌ（９．２２ｍｍｏｌ）を含
む塩化メチレン４ｍｌを１１分間にわたって滴下した。 ３時間後に冷却浴を取り除いてイソブタノール６．９４
ｍｌを加え、混液を約−１０℃に暖めた後に塩化水素を
約１分間導通した。１５分後に混液を濾取し、標記化合
物１．８６ｇ（９６％）を白色の固体として得た。融点
１８４〜１８５℃（分解）。

【０１５３】実施例２８ ベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェニルエチリデ
ン）−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート ピリジン０．１ｍｌを含む塩化メチレン４５ｍｌ中で、
−１５℃において塩素と亜リン酸トリフェニル（１２．
３ｍｍｏｌ）から製造した亜リン酸トリフェニル−塩素
コンプレックスの溶液に、ベンジル　　７−フェニルア
セトアミド−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート５．１１ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１．０１ｍｌ（１２．
５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍｌを１０分間にわ
たって滴下した。−１５℃乃至−１０℃において５０分
間撹拌した後にプロピレンオキシド２．１ｍｌ（３０ｍ
ｍｏｌ）を加え、０℃においてさらに１０分間撹拌した
後に氷水２５ｍｌで洗浄して塩化カルシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発に付してシロップ状物質１１ｇを得た。生
成物を四塩化炭素中で３回摩砕し、エーテル５０ｍｌに
溶かし、沈澱０．５ｇを、デカンテーションして除去し
、減圧下に約２５ｍｌに濃縮した。

【０１５４】得られた油状物質をヘキサン２５ｍｌで稀
釈し、ヘキサン−エーテル（１：１）で２回洗浄し、減
圧下に四塩化炭素から２回蒸発に付し、標記化合物２．
５ｇを泡状物質として得た。 ＩＲ　　（ＣＨＣｌ３）　　１７８０，１７３０ｃｍ−
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ピリジン　　ｄ−５）δ　　１
．９６（ｓ，３），３．３（ＡＢｑ），３．４３（ｓ，
２），３．９３（ｓ，２），４．８６（ＡＢｑ），４．
９３（ｓ，１），５．２５（ｓ，１），７．３（ＡｒＨ
）。

【０１５５】実施例２９ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート・臭化水素酸塩ピリ
ジン２．１０ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン
１００ｍｌ中で、−１０℃乃至−１５℃において亜リン
酸トリフェニル６．６７ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）と臭
素１．３０ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）から製造した亜リ
ン酸トリフェニル−臭素コンプレックスの溶液２５．４
ｍｌに、４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート９．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃
乃至−１５℃において１時間放置した後に冷却浴を取り
除き、イソブタノール１３．８８ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ
）を加えた。混液を室温で２時間撹拌し、標記化合物４
．７６ｇ（５５．３％）を濾取した。融点１７９〜１８
１℃（分解）

【０１５６】元素分析　　Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５ＳＢｒ
計算値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，３．７５；Ｎ，９．７７
；Ｓ，７．４５；Ｂｒ，１８．５７ 実験値：Ｃ，４２．０４；Ｈ，３．５７；Ｎ，９．５４
；Ｓ，７．５４；Ｂｒ，１８．３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　２．２（ｓ，３），３．６５（ｂｓ，２），５．
２７（ｍ，２，β−ラクタムＨ），５．４２（ｓ，２）
，７．６〜８．４（ｍ，４，ＡｒＨ）。

【０１５７】実施例３０ ベンズヒドリル　　７−（α−クロロ−４−メチルベン
ジリデンイミノ）−７−メトキシ−３−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート ベンズヒドリル　　７−（４−メチルベンズアミド）−
７−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルチオ）メチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボキシレート２００ｍ
ｇおよび重クロロホルム１０ｍｌから成る溶液に、−１
５℃乃至０℃において、数時間にわたって亜リン酸トリ
フェニル−塩素コンプレックス（常法により製造）４当
量およびピリジン４当量を加えた。過剰量のコンプレッ
クスとピリジンを要したのは、オキサセフエム出発物質
中に不純物が含まれていたためである。四塩化炭素およ
びエーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱させ、溶
媒を留去して油状物質を得た。

【０１５８】この油状物質のエーテル抽出液のＮＭＲス
ペクトルによれば、この物質には標記化合物と亜リン酸
トリフェニルが含まれていた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．２５（ｓ，３），３．５３（ｓ，３），３．
６５（ｓ，３），４．１６（ｓ，２），４．５３（ｂｓ
，２），５．１６（ｓ，１，Ｃ６−Ｈ）。

【０１５９】実施例３１ ４’−ニトロベンジル　　７−フェニルアセトアミド−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート亜リ
ン酸トリフェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン５０ｍｌに溶かした溶液に、−１５℃において
溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶液に亜リン
酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得られた亜リン酸
トリフェニル−塩素試薬溶液に４’−ニトロベンジル　
　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート４．５４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらにピリジン０．８９ｍｌ（１１ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン８ｍｌに溶かした溶液を４０分間に
わたって滴下した。ピリジン溶液を加える間、反応温度
を−１５℃乃至−１０℃に保った。

【０１６０】次いで混液を−１５℃乃至−１０℃におい
てさらに６０分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸
１ｍｌを加えて、上記反応で得られた少量のイミノクロ
リドを加水分解した。混液を室温で３０分間撹拌した後
に３Ａエタノール１００ｍｌで稀釈し、１５分間撹拌し
て標記化合物２．６７ｇ（５４．７％）を白色の結晶と
して濾取した。融点２１４℃（分解）。濾液を約５０ｍ
ｌに減圧濃縮し、標記化合物の２次晶１．５２ｇ（３１
．１％）を単離した。総収率８５．８％

【０１６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）：δ　　３
．６２（ｓ，２），３．９４（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），５．３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５２（ｓ，
２），５．８２（ｑ，１，Ｊ＝５，８Ｈｚ），７．２〜
８．４（ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ計算値：Ｃ，
５４．１６；Ｈ，３．７２；Ｎ，８．６１；Ｃｌ，７．
２７；Ｓ，６．５７ 実験値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，３．９２；Ｎ，８４４；
Ｃｌ，７．２７；Ｓ，６．５５

【０１６２】実施例３２ ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート実
施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニル６
．３１ｍｌ、塩化メチレン４５ｍｌおよび塩素から、−
１５℃において亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的生
成物を製造した。この溶液に、−１５℃乃至−１０℃に
おいて４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート５．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、最後に塩
化メチレン５ｍｌで洗い込んだ。ピリジン１．０１ｍｌ
（１２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍｌに溶かした
溶液を３０分間にわたって滴下し、−１０℃で２時間撹
拌して濃塩酸１ｍｌを加えた。 混液をさらに３０分間撹拌した後に、各１００ｍｌの水
で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた油状物質を２Ｂエタノール１０
０ｍｌから結晶化させて標記化合物４．１９ｇ（８３．
２％）を得た。融点１４２．５〜１４６℃。

【０１６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　３．７（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６０
（ｓ，２），５．１２（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４
（ｓ，２），５．９３（ｑ，１，Ｊ＝５，９Ｈｚ），６
．８〜８．４（ＡｒＨ）。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ７ＳＣｌ計算値：Ｃ，
５２．４４；Ｈ，３．６０；Ｎ，８．３４；Ｓ，６．３
６；Ｃｌ，７．０４ 実験値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．７３；Ｎ，８．１２
；Ｓ，６．１５；Ｃｌ，６．９５

【０１６４】実施例３３ ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート［
亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素コンプレックス使用
］亜リン酸トリ（ｏ−トリル）３．９１ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン４５ｍｌに溶かした溶液に、溶液が
黄変するまで塩素を−１０℃において導通した。亜リン
酸エステル約０．５ｍｍｏｌを加えて溶液を脱色し、−
１０℃において塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニト
ロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート５．４ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。

【０１６５】次いでピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて混液を−１０℃で９０分間撹拌し、濃
塩酸１ｍｌを加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各
２５ｍｌの水（２回）および稀食塩水２５ｍｌで順次洗
浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた油状残渣を２Ｂエタノール５０ｍｌから結
晶化させて標記化合物３．３５ｇ（６６．５％）を得た
。ＮＭＲスペクトルによれば、この生成物は実施例３２
の生成物と同一であった。

【０１６６】実施例３４ ４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート（
Ａ）　　塩基を用いないクロロ化 実施例３１に記載の方法に従って、−１０℃において亜
リン酸トリフェニル２．８９ｍｌの塩化メチレン溶液か
ら亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を調製した。 この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート４．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて−１
０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によれば、約２時間後にはクロル化がおよそ５０％
完了し、イミノクロリドが多少みとめられた。

【０１６７】（Ｂ）　　２，６−ルチジン上記工程（Ａ
）の混液に２，６−ルチジン１．２ｍｌ（１０．５ｍｍ
ｏｌ）を加えて−１０℃で６０分間撹拌し、濃塩酸１ｍ
ｌを加えた。冷却浴を取り除いて混液をさらに３０分間
撹拌し、各１００ｍｌの水（２回）および稀食塩水１０
０ｍｌで順次洗浄した。混液を硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下に溶媒を留去し、得られた油状残渣を２Ｂエ
タノール７５ｍｌから結晶化させて標記化合物３．８３
ｇ（７６％）を得た。融点１２４〜１２６℃。

【０１６８】実施例３５ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩（Ａ）　　
塩化メチレン；ピリジン 亜リン酸トリフェニル６．３１ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）お
よび塩化メチレン４５ｍｌから成る溶液に、溶液が黄変
するまで、−１０℃において塩素を導通した。亜リン酸
トリフェニル数滴を加えて溶液を脱色し、−１５℃にお
いて４’−ニトロベンジル７−アセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート４．８６
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン２．０２ｍ
ｌ（１２．５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン８ｍｌから
成る溶液を４０分間にわたって滴下した。混液を−１０
℃において３０分間撹拌し、イソブタノール９．２５ｍ
ｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いて塩化
水素で約３０秒間処理した。５分以内に生成物の結晶化
が始まったが、混液は約２０℃において２時間撹拌し、
標記核エステルの塩酸塩３．３３ｇ（８２％）を濾取し
た。融点１８１℃（分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　４．０６（ｂｓ，２），５．３３（ｑ，２，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，β−ラクタムＨ），５．５（ｓ，２），７
．８〜８．３（ＡｒＨ），〜８．６（ｂｒｓ，−ＮＨ３
）。

【０１６９】（Ｂ）　　１，２−ジクロロエタン：ピリ
ジン塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタンを
溶媒として用いた点を除いて、前記実施例３５（Ａ）に
記載の方法を繰返し、標記化合物３．１０ｇ（７６．４
％）を得た。

【０１７０】（Ｃ）　　塩化メチレン；キノリンピリジ
ン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上記工程
（Ａ）を繰返し、標記化合物３．２０ｇ（７９．８％）
を単離した。融点１８１℃（分解）。

【０１７１】（Ｄ）　　塩化メチレン；イソキノリンピ
リジン塩基の代わりにイソキノリンを用いた点を除いて
上記工程（Ａ）を繰返した。混液は前記混液よりも幾分
暗色であり、標記化合物の収量は２．２９ｇ（５６．４
％）であった。融点１８１℃（分解）。

【０１７２】（Ｅ）　　塩化メチレン；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン ピリジン塩基の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用
いた点を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物０
．９１ｇ（２２．４％）を単離した。融点１８２℃（分
解）。

【０１７３】（Ｆ）　　アセトニトリル；ピリジン亜リ
ン酸トリフェニル７．９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）およびア
セトニトリル４５ｍｌから成る混液に、−１０℃におい
て塩素を導通した。混液が固化したので１０℃に暖め、
再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈するまで導通し
、次いで亜リン酸トリフェニル０．１ｍｌを加えて溶液
を脱色した（約３０．４ｍｍｏｌの亜リン酸トリフェニ
ル−塩素動力学的化合物が形成された）。

【０１７４】この溶液に４’−ニトロベンジル　　７−
フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート５．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
加え、さらにピリジン２．４２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を
含むアセトニトリル８ｍｌを０℃乃至１０℃において３
０分間にわたって滴下した。混液を１時間撹拌した後に
冷却浴を取り除き、室温で９０分間撹拌した。さらにイ
ソブタノール９．２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えて
室温で９０分間放置し、標記化合物０．９５ｇ（２３．
４％）を得た。融点１８６℃（分解）。

【０１７５】（Ｇ）　　４’−ニトロベンジル　　７−
フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートから 実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜リン酸トリフ
ェニル２．８９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）および塩化メチレ
ン４５ｍｌから、亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的
化合物の溶液を調製した。この溶液に４’−ニトロベン
ジル　　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート２．３ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）を加え、さらにピリジン０．８９ｍｌ（１１ｍｍ
ｏｌ）および塩化メチレン５ｍｌから成る溶液を、−１
５℃乃至−１０℃において、撹拌下に１５分間隔で滴下
した。

【０１７６】混液を−１５℃乃至−１０℃において１．
５時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノール
６ｍｌ（６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混液を１時間撹
拌しながら２３℃に暖め、結晶化した生成物を濾取する
と標記化合物１．５９ｇ（７８．３％）が白色の結晶と
して得られた。融点１８８℃（分解）。

【０１７７】（Ｈ）　　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−
塩素動力学的コンプレックスを使用 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）９．２４ｇ（２６ｍｍｏｌ
）および塩化メチレン４５ｍｌから成る溶液に、溶液が
黄変するまで塩素を−１０℃において導通した。亜リン
酸エステル約０．５ｍｍｏｌを加えて過剰の塩素を除去
し、塩化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル
　　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート５．４４ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を流し込んだ。ピリジン２．５８ｍｌ（３２ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン８ｍｌを−１０℃において
３０分間にわたって滴下し、同温において３０分間撹拌
した後にイソブタノール９．２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ
）を加えた。氷浴を取り除いて塩化水素を約６０秒間導
通し、室温で９０分間撹拌し、標記化合物３．３１ｇ（
８１．５％）を濾取した。融点１８３℃（分解）。

【０１７８】実施例３６ ４’−ニトロベンジル　　７−（１−クロロ−２−フェ
ノキシエチリデン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４．２ｍ
ｌを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰返し
た。 混液を０℃で１５分間撹拌して氷水５０ｍｌで洗浄し、
塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に付
すと暗色のシロップ状物質２１ｇが得られた。プロピレ
ンオキシド数滴を含むジエチルエーテルを残渣に加える
と少量のタールが沈澱した。

【０１７９】次に塩化メチレン５ｍｌを加え、得られた
溶液を約１ｇの暗色タールからデカンテーションした。 減圧下に溶媒を留去し、得られたシロップ状物質をエー
テル−ヘキサン（１：１）５０ｍｌで摩砕して３回デカ
ンテーションし、得られた半固体を数日間冷蔵庫で保管
した後エーテルで摩砕して固体１．０８ｇを得た。この
固体はＮＭＲによって４’−ニトロベンジル　　７−フ
ェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレートと同定された。濾液を減圧下に蒸発
に付し、得られた泡状物質を塩化メチレン数ｍｌに溶解
してエーテルで稀釈し、さらにプロピレンオキシド数滴
を含む２Ｂアルコール約５０ｍｌで稀釈すると標記イミ
ノクロリド０．２４ｇが結晶化した。融点９７〜９８℃
。生成物の構造はＮＭＲスペクトルで確認した。

【０１８０】ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３，ピリジン　　ｄ
−５）δ　　３．５６（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８（ｓ，２），５．０３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．３（ｓ，２），５．５３（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），
６．９〜８．３（ＡｒＨ）。 実施例３７

【０１８１】４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩（Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６．３１ｍｌ（２４
ｍｍｏｌ）および塩化メチレン４５ｍｌから成る溶液に
、−１０℃において過剰の塩素を導通して亜リン酸トリ
フェニル−塩素化合物（約２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を
調製した。さらに亜リン酸トリフェニル（約１．５ｍｍ
ｏｌ）を加えて黄色の溶液を脱色した。この溶液に、塩
化メチレン５ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル　　７
−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート５．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ
）を流し込んだ。

【０１８２】さらにピリジン２．０２ｍｌを含む塩化メ
チレン８ｍｌを４０分間にわたって滴下し、温度は−１
０℃乃至−１５℃に維持した。混液を−１０℃乃至−１
５℃において２５分間撹拌した後にイソブタノール９．
２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き
、塩化水素を約３０秒間導通した。次に結晶種を植えて
２０℃で約２時間撹拌し、標記化合物３．４９ｇ（８６
％）を白色の結晶として得た。融点１７９〜１８０℃（
分解）。

【０１８３】（Ｂ）　　イソブタノールの代わりに１，
３−プロパンジオール３．６１ｍｌを用いた点を除いて
前記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３．２５ｇ（８０
％）を単離した。融点１８２℃（分解）。

【０１８４】実施例３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲンから誘
導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般法
に従って以下の変換反応を実施した。 実施例３８ 亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて２’，２’，２’
−トリクロロエチル　　７−フェニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
２’，２’，２’−トリクロロエチル−７−フェニルア
セトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートに変換した。

【０１８５】実施例３９ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いてベンズヒドリル　
　７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボキシレートをベンズヒドリル　　７−ホルム
アミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。

【０１８６】実施例４０ 亜リン酸トリ（４−メトキシフエニル）−塩素を用いて
　ｔ−ブチル　　７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートをｔ−ブチル７−
アセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。

【０１８７】実施例４１ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて４’−メト
キシベンジル　　７−ベンズアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−メトキシ
ベンジル　　７−ベンズアミド−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１８８】実施例４２ 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて２−ヨードエチル
　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートを２−ヨードエチル
　　７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１８９】実施例４３ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて４’−ニトロベン
ジル　　７−メトキシ−７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
４’−ニトロベンジル　　７−メトキシ−７−フエニル
アセトアミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。

【０１９０】実施例４４ 亜リン酸トリ（４−エチルフエニル）−塩素を用いて４
’−クロロフエナシル７−（２−フエニルプロピオンア
ミド）−３−ヒドロキシ−３−セフアム−４−カルボキ
シレートを４’−クロロフエナシル　　７−（２−フエ
ニルプロピオンアミド）−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボキシレートに変換した。

【０１９１】実施例４５ 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いてベンジル　　７−
メトキシ−７−（２−チエニル）アセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートをベン
ジル　　７−メトキシ−７−（２−チエニル）アセトア
ミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トに変換した。

【０１９２】実施例４６ 亜リン酸トリ（２−エトキシフエニル）−塩素を用いて
４’−ニトロベンジル７−（５−テトラゾリル）アセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートを４’−ニトロベンジル　　７−（５−テトラ
ゾリル）アセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレートに変換した。

【０１９３】実施例４７ 亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフエニル）−臭素を用いて
ピバロイルオキシメチル７−［２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセトアミド］−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートをピバロイ
ルオキシメチル７−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセトアミド］−３−ブロモ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０１９４】実施例４８ 亜リン酸トリフエニル−塩素を用いて４’−ニトロベン
ジル　　７−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−
ニトロベンジル　　７−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。

【０１９５】実施例４９ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）−塩素を用いて４’−ニト
ロベンジル７−［２−クロロアセトアミドチアゾール−
５−イルアセトアミド］−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベンジル　　
７−［２−クロロアセトアミドチアゾール−５−イルア
セトアミド］−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
キシレートに変換した。

【０１９６】実施例５０ 亜リン酸トリフエニル−臭素を用いて２’，２’，２’
−トリクロロエチル　　７−クロロアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを２
’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−クロロアセ
トアミド−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートに変換した。

【０１９７】実施例５１〜５９ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導したクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキシセフエム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方法に従って４’−ニトロベ
ンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・塩酸塩を製造した。 実施例５１ ４’−ニトロベンジル　　７−ホルムアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート；亜リン
酸トリフエニル

【０１９８】実施例５２ ４’−ニトロベンジル　　７−フエニルアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
；亜リン酸トリ（ｏ−トリル）

【０１９９】実施例５３ ４’−ニトロベンジル　　７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート；亜リン酸トリフエニル

【０２００】実施例５４ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト；亜リン酸トリフエニル

【０２０１】実施例５５ ４’−ニトロベンジル　　７−ベンズアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート；亜リン
酸トリフエニル

【０２０２】実施例５６ ４’−ニトロベンジル　　７−フエニルチオアセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート；亜リン酸トリ（ｏ−トリル）

【０２０３】実施例５７ ４’−ニトロベンジル　　７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド］−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート；亜
リン酸トリフエニル

【０２０４】実施例５８ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト；亜リン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）

【０２０５
】実施例５９ ４’−ニトロベンジル　　７−フエニルアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
；亜リン酸トリ（ｐ−トリル）

【０２０６】実施例６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３５（Ａ）に記
載の一般法に従って下記変換反応を実施した。 実施例６０ 亜リン酸トリフエニルを用いてｔ−ブチル　　７−フエ
ニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートをｔ−ブチル　　７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。

【０２０７】実施例６１ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−メトキシ−７−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’
−ニトロベンジル　　７−メトキシ−７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換し
た。

【０２０８】実施例６２ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いて２’，２’，２’
−トリクロロエチル　　７−アセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを２’，２
’，２’−トリクロロエチル　　７−アミノ−３−ブロ
モ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２０９】実施例６３ 亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフエニル）を用いてベンジ
ル　　７−（４−クロロフエノキシアセトアミド）−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレートを
ベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボキシレートに変換した。

【０２１０】実施例６４ 亜リン酸トリフエニルを用いてベンズヒドリル　　７−
メトキシ−７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレートをベンズヒドリ
ル　　７−メトキシ−７−アミノ−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１１】実施例６５ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベ
ンジル　　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエム−４
−カルボキシレートに変換した。

【０２１２】実施例６６ 亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて４’−メトキシベ
ンジル　　７−（２−ホルミルオキシ−２−フエニルア
セトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを４’−メトキシベンジル　　７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。

【０２１３】実施例６７ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロ
ベンジル　　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフエム−
４−カルボキシレートに変換した。

【０２１４】実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。 実施例６８ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−メトキシ−７−ベンズアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベ
ンジル　　７−メトキシ−７−（α−クロロベンジリデ
ン）イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキ
シレートに変換した。

【０２１５】実施例６９ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてベンジル　　７−
フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートをベンジル　　７−（１−クロ
ロ−２−フエニルエチリデン）イミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１６】実施例７０ 亜リン酸トリフエニルを用いて２’，２’，２’−トリ
クロロエチル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
を２’，２’，２’−トリクロロエチル７−［１−クロ
ロ−２−（２−チエニル）エチリデン］イミノ−３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに変換した
。

【０２１７】実施例７１ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−メトキシベンジル
　　７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートを４’−メトキシベンジル　　
７−（１−クロロエチリデン）イミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレートに変換した。

【０２１８】実施例７２ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベンジ
ル　　７−（１−ブロモ−２−フエノキシエチリデン）
イミノ−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートに変換した。

【０２１９】実施例７３ 亜リン酸トリ（ｏ−メトキシフエニル）を用いてｔ−ブ
チル　　７−（２−クロロアセトキシ−２−フエニルア
セトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートをｔ−ブチル　　７−（１−クロロ−２
−クロロアセトキシ−２−フエニルエチリデン）イミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレートに
変換した。

【０２２０】実施例７４ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベ
ンジル　　７−（４−クロロ−α−クロロベンジリデン
）イミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシ
レートに変換した。

【０２２１】実施例７５ 亜リン酸トリフエニルを用いて４’−ニトロベンジル　
　７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを４’−ニトロベンジル
　　７−（１−ブロモ−２−フエニルエチリデン）イミ
ノ−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレート
に変換した。

【０２２２】実施例７６ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ブロモ−３−セフエム−４−カルボキシレート（
亜リン酸トリフエニル−臭素を使用） 臭素２．３０ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン
９０ｍｌから成る溶液に、−７０℃において亜リン酸ト
リフエニル１２．２２ｍｌ（ｍｍｏｌ）を加えて溶液を
脱色した。この溶液に、塩化メチレン１０ｍｌを用いて
４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト１０．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を流し込んだ。混液を−
３５℃乃至−３０℃に暖め、ピリジン３．６４ｍｌ（４
５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１６ｍｌを３５分間に
わたって滴下した。４時間後に氷水５０ｍｌを加えて混
液を０．５時間撹拌すると３つの層に分かれた。中間層
の塩化メチレン層を水５０ｍｌおよび食塩水で洗浄して
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２９．７ｇになるまで減
圧下に溶媒を留去した。これにメタノール１５０ｍｌを
加えて結晶化を誘発し、標記化合物３．７８ｇを得た。 融点１３８〜１３９℃

【０２２３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）δ　　４．
０（ＡＢｑ，Ｃ２−Ｈ），４．６５（ｓ，２，側鎖ＣＨ
２），５．２８（ｄ，１，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４７（ｓ
，２，エステルＣＨ２），５．８（ｑ，１，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），６．９〜８．４（ＡｒＨ）。

【０２２４】実施例７７ ベンジル　　７−（１−クロロ−２−フエニルエチリデ
ン）−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート ピリジン０．１ｍｌを含む塩化メチレン４５ｍｌ中で、
−１５℃において塩素と亜リン酸トリフエニル（１２．
３ｍｍｏｌ）から製造した亜リン酸トリフエニル−塩素
コンプレックスの溶液ベンジル　　７−フエニルアセト
アミド−７−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート５．１１ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらにピリジン１．０１ｍｌ（１２．５ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍｌを１０分間にわたっ
て滴下した。−１５℃乃至−１０℃において５０分間撹
拌した後にプロピレンオキシド２．１ｍｌ（３０ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃においてさらに１０分間撹拌して氷水
２５ｍｌで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥して減圧下に
蒸発に付した。

【０２２５】得られたシロップ状物質１１ｇを四塩化炭
素で３回摩砕し、エーテル５０ｍｌに溶解した。このエ
ーテル性溶液を沈澱物０．５ｇからデカンテーションし
、減圧下に約２５ｍｌに濃縮した。これをヘキサン２５
ｍｌで希釈し、得られた油状物質をヘキサン−エーテル
（１：１）で２回洗浄し、さらに減圧下において四塩化
炭素溶液から２回蒸発させて、標記化合物２．５ｇを泡
状物質として得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　１７８０，１７３０ｃｍ−１Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，ピリジン　　ｄ−５）：δ　　１．
９６（ｓ，３），３．３（ＡＢｑ），３．４３（ｓ，２
），３．９３（ｓ，２），４．８６（ＡＢｑ），４．９
３（ｓ，１），５．２５（ｓ，１），７．３（ＡｒＨ）
。

【０２２６】実施例７８ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩［亜リン酸
トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素動力学的コンプレッ
クス使用］ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフエニル）１０．３４ｇ、ピ
リジン０．５３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）および塩化メチ
レン５０ｍｌから成る溶液に、−７０℃において塩素の
塩化メチレン溶液１５ｍｌを加えた。アミレン０．５２
ｍｌを加えて過剰の塩素を除去し、得られた亜リン酸ト
リ（ｐ−クロロフエニル）−塩素コンプレックス溶液に
、塩化メチレン１０ｍｌを用いて４’−ニトロベンジル
　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレート５．２８ｇを流し込
んだ。

【０２２７】次にピリジン１．５７ｍｌ（１９．５ｍｍ
ｏｌ）を含む塩化メチレン９ｍｌを３３分間にわたって
滴下し、２時間後に混液を２℃に暖めた。イソブタノー
ル６．９４ｍｌを加え、塩化水素を２分間導通して混液
を減圧下に濃縮し、得られたシロップ状物質に酢酸エチ
ル５０ｍｌを加えた。得られたゴム状物質をメタノール
約１００ｍｌで摩砕し、白色の固体、即ち、亜リン酸ト
リ（ｐ−クロロフエニル）を濾去した。濾液を減圧下に
蒸発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エチル（１
：１）１５ｍｌを加え、さらにゴム状残渣を溶解するに
充分な量のメタノールを加えた。この混液を約５分間放
置すると、標記化合物０．９７ｇが白色の固体として結
晶化した。融点１８４〜１８６℃（分解）

【０２２８】実施例７９ ４’−ニトロベンジル　　７−フエニルアセトアミド−
３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート塩化メチ
レン７５ｍｌに、−２０℃において塩素および亜リン酸
トリフエニル１０ｍｌを、混液が淡緑色を示すような割
合で加えた。混液の温度は−２０℃乃至−２５℃に維持
した。添加終了後、アミレン３ｍｌを加え、得られた亜
リン酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレックス（Ｔ
ＰＰ−Ｃ）の溶液を−３０℃において保存した。上記Ｔ
ＰＰ−Ｃ溶液５．０ｍｌとアミレン０．５ｍｌから成る
混液を撹拌し、４’−ニトロベンジル７−フエニルアセ
トアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレー
ト・１−オキシド５００ｍｇを加えた。混液を１０℃で
４５分間撹拌し、メタノール２ｍｌを加えて減圧下に蒸
発乾固した。

【０２２９】残渣をエーテルでスラリーして標記生成物
４１０ｍｇを濾取した。本生成物および実施例８０〜８
６の生成物の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、以下
の表ＩＩに記した。

【０２３０】実施例８０ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート実施例
７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジル　　７
−フエノキシアセトアミド−３−メチレンセフアム−４
−カルボキシレート・１−オキシド５００ｍｇを還元し
て標記化合物３７０ｍｇを得た。

【０２３１】実施例８１ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート実
施例７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジル　
　７−フエノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド５００ｍｇ
を還元してた標記化合物３１０ｍｇを得た。

【０２３２】実施例８２ ４’−ニトロベンジル　　７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート 実施例７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジル
　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド５
００ｍｌを還元して標記化合物２６０ｍｇを得た。

【０２３３】実施例８３ ４’−ニトロベンジル　　７−ヘプタノイルアミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート実施例
７９に記載の方法に従って４’−ニトロベンジル　　７
−ヘプタノイルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド５００ｍｇを還元し
て標記化合物２７０ｍｇを得た。

【０２３４】実施例８４ ４’−メトキシベンジル　　７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート 実施例７９に記載の方法に従って４’−メトキシベンジ
ル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
５００ｍｇを還元して標記化合物４７０ｍｇを得た。

【０２３５】実施例８５ ベンジル　　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート実施例７
９に記載の方法に従ってベンジル　　７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド３００ｍｇを、亜リン酸
トリフエニル−塩素コンプレックス溶液３ｍｌおよびア
ミレン０．３ｍｌを用いて還元し、標記化合物２４０ｍ
ｇを得た。

【０２３６】実施例８６ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート 実施例７９に記載の方法に従って２’，２’，２’−ト
リクロロエチル　　７−フエノキシアセトアミド−３−
メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド３００ｍｇを、ＴＰＰ−Ｃ溶液３ｍｌおよびアミレン
０．３ｍｌを用いて還元し、標記化合物８０ｍｇを得た
。

【０２３７】

【表２】

【０２３８】実施例８７ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート　　（
安定化させたＴＰＰ−Ｃを使用） ピリジン０．８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン１５０ｍｌに、−２０℃において塩素および亜リン酸
トリフエニル２０ｍｌを加えた。この添加は溶液が淡緑
色を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を−２０℃
に維持した。 安定化させた亜リン酸トリフエニル−塩素動力学的コン
プレックスの溶液に、アミレン８ｍｌおよび４’−ニト
ロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−メチ
レンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキシド１
９．１３ｇを加えた。混液を−１５℃乃至−２０℃にお
いて約１時間撹拌し、室温に暖めて減圧下に濃縮し、得
られたシロップ状残渣にメタノール４０ｍｌを加えて３
０分間撹拌し、標記化合物１１．５８ｇを濾取し、標準
物質のＮＭＲと比較して固定した。

【０２３９】実施例８８ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト塩化メチレン４５ｍｌに−１５℃において亜リン酸ト
リフエニル６．１ｍｌおよび塩素を加えてＴＰＰ−Ｃコ
ンプレックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉−ヨ
ウ素反応が陰性となるまで亜リン酸トリフエニルを加え
、得られた溶液に、−１５℃においてアミレン３ｍｌお
よび４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシ
レート・１−オキシド１０．６ｇを加えた。４０分後に
混液を室温に暖め、未反応の出発物質５．０８ｇを濾去
した。濾液を約３５ｍｌに減圧濃縮し、０℃に冷却して
酢酸１０ｍｌを加えると、標記化合物の酢酸ソルベート
１．８１ｇが２回の濾過により得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ　　２．０５（ｓ，３，（ＣＨ３ＣＯＯＨ），３．６
（ｂｓ，２）４．５３（Ｓ，２），５．０１（ｄ，１，
Ｊ＝４Ｈｚ），５．３１（ＡＢｑ，２），５．６５（ｑ
，１，Ｊ＝４，９Ｈｚ），６．８〜８．４（ＡｒＨ）。

【０２４０】実施例８９ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート実
施例８８に記載の方法に従って、−２０℃において塩化
メチレン７０ｍｌおよび亜リン酸トリフエニル１７．１
ｍｌを用いてＴＰＰ−Ｃコンプレックスの溶液を調製し
た。これにアミレン２．２ｍｌおよび４’−ニトロベン
ジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
１０．６ｇを加えると混液は−８℃に昇温した。４５分
後に、ピリジン３ｍｌを含む塩化メチレン１５ｍｌを７
０分間にわたって添加し、その後、−１０℃乃至−１５
℃に４５分間保持した。混液を約３５ｍｌに減圧濃縮し
て２Ｂエタノール１０ｍｌを加え、さらに濃縮して酢酸
数ｍｌを加え、結晶化した標記化合物３．２ｇを濾取し
た（二次晶を含む）。 この生成物の構造は、標記化合物の標準物質のＮＭＲデ
ータと比較して同定した。

【０２４１】実施例９０ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩約−２０℃
乃至約−１０℃において塩化メチレン１５０ｍｌに塩素
と亜リン酸トリフエニル３６．８ｍｌ［以下に使用する
セフエムスルホキシド（２２．３ｇ）に対して３．５当
量］を、溶液が黄色を呈するように同時添加して亜リン
酸トリフエニル−塩素動力学的コンプレックス溶液を調
製した。亜リン酸トリフエニルの最後の一滴を加えると
混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応で陰性を示した。 混液を−２５℃に冷却してアミレン５．１ｍｌおよび４
’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート
・１−オキシド２２．３ｇを順次加え、−１５℃乃至−
１０℃で２５分間撹拌した後にピリジン１１ｍｌ（セフ
エムスルホキシド１当量あたり３．４当量）を含む塩化
メチレン３０ｍｌを５３分間にわたって滴下した。添加
が終了してから１５分後にイソブタノール３７ｍｌ（１
０当量）を加え、塩化水素を６分間導通した。結晶化し
た標記化合物を濾取して塩化メチレン１００ｍｌで洗浄
し、減圧乾燥した。収量６．４ｇ（３７％）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　４．０６（ｂｓ，２），５．３３（ｑ，２，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，β−ラクタムＨ），５．５（ｓ，２），７
．８〜８．３（ＡｒＨ），〜８．６（ｖｂｓ，−ＮＨ３
）。

【０２４２】実施例９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表ＩＩＩにまとめた。実施
例９０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は
表に記載のとおりとした。基質となるセフエムスルホキ
シドとその使用量２２．３ｇ、ピリジンの溶媒としての
塩化メチレン３０ｍｌおよびイソブタノール３７ｍｌは
、いずれの実施例においても一定とした。

【０２４３】

【表３】

【表４】

【表５】

【０２４４】実施例１３５ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート 実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸トリフエニ
ル２３ｍｌ、塩素および塩化メチレン１００ｍｌから亜
リン酸トリフエニル−塩素（ＴＰＰ−Ｃ）コンプレック
ス溶液を調製した。この溶液に、−１０℃乃至−１５℃
においてシクロペンテン５．２８ｍｌ（セフエムスルホ
キシド出発物質に対して３．０当量）および４’−ニト
ロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド１１．１５ｇを加えた。ピリジン６．３ｍｌを含
む塩化メチレン１５ｍｌを６０分間にわたって滴下し、
この間の温度を−１０℃乃至−１５℃に保った。次にイ
ソブタノール１８．５ｍｌを約３分間導通し、混液を室
温に暖めて２時間後に標記化合物を濾取した。収率８０
．４％。

【０２４５】実施例１３６〜１３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬（当量）を用いた。表ＩＶは、実施例
１３５〜１３９の結果をまとめたものである。

【表６】

【０２４６】実施例１４０ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩（アセトニ
トリル使用） （Ａ）　　実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸
トリフエニル２３．０ｍｌ、塩素およびアセトニトリル
１００ｍｌからＴＰＰ−Ｃコンプレックスを調製し、ア
ミレン３．２ｍｌおよび４’−ニトロベンジル　　７−
フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド１１．１５ｇ
を加えた。さらにピリジン６．２ｍｌのアセトニトリル
溶液およびイソブタノール１８．５ｍｌを順次加えた。 混液に塩化水素を導通すると４０℃に昇温し、これを氷
浴を用いて約２５℃に冷却した。標記化合物は２８℃で
結晶化し、その収率は４６．５％であった。

【０２４７】（Ｂ）　　反応媒質としてテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の一
般法を実施し、イソブタノールおよび塩化水素を添加し
た後に塩化メチレン約２５ｍｌを加えた。収率３５．１
％

【０２４８】実施例１４１ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート（室温）ピリジン０
．９３ｍｌを含む塩化メチレン１００ｍｌに、２１〜２
５℃において、混液が淡緑色を呈する速度で塩素と亜リ
ン酸トリフエニル２２．９ｍｌを同時に添加して調製し
た亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液に、
アミレン４．２ｍｌおよび４’−ニトロベンジル７−フ
エノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド１１．２ｇを加える
と混液は約３０℃に昇温した。この混液を２２℃に冷却
し、ピリジン５．３ｍｌを含む塩化メチレン１５ｍｌを
１時間にわたって滴下した。ピリジン溶液の添加が終了
してから１５分後にイソブタノール１８．５ｍｌを加え
、塩化水素を５分間導通して２時間後に標記化合物５．
６９ｇを濾取した。

【０２４９】実施例１４２ ４’−ニトロベンジル　　７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボキシレート・塩酸塩 実施例９０に記載の方法に従って塩素と亜リン酸トリフ
エニル３１．６ｍｌから亜リン酸トリフエニル−塩素コ
ンプレックスを調製し、アミレン５．１ｍｌおよび４’
−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−３
−メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド１９．１３ｇを加えた。３０分後にピリジン６．３
ｍｌを含む塩化メチレン１６ｍｌの滴下を開始し、１時
間にわたって実施した。１５分後に、ピリジン３．１ｍ
ｌを含む塩化メチレン８ｍｌをさらに０．５時間にわた
って加え、滴下終了１５分後にイソブタノール３７ｍｌ
を加えた。混液に塩化水素を６分間導通し、２時間後に
標記化合物１０．５ｇ（６９．５％）を濾取した。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄ−６） δ　　３．６７（ｂｓ，２），５．０（ｄ，１，Ｊ＝５
Ｈｚ），５．３５〜５．５３（ｍ，６），７．６〜８．
４（ｍ，Ａ　ｒＨ）。

【０２５０】実施例１４３ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−メチレンセフアム−４−カルボキシレート（亜リ
ン酸トリフエニル−臭素動力学的コンプレックスを使用
）（Ａ）　　塩化メチレン１５０ｍｌに、−３０℃にお
いて亜リン酸トリフエニル１９．９ｍｌおよび臭素３．
９ｍｌを加えて亜リン酸トリフエニル−臭素コンプレッ
クス溶液を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が
陰性を示した後でも混液はわずかに着色していた。この
溶液に、−４５℃においてアミレン８ｍｌおよび４’−
ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド−３−
メチレンセフアム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド１９．１４ｇを加えた。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ｝によれば、還元は２０分後に完了していた。混液
を室温に暖めて約４０ｍｌに減圧濃縮し、メタノール４
０ｍｌを加えると３０秒以内に結晶化が始まり、標記化
合物１４．０６ｇ（７６．８％）を濾取してＮＭＲで構
造を同定した。

【０２５１】（Ｂ）　　亜リン酸トリフエニル−臭素コ
ンプレックス溶液を−６０℃に冷却してからアミレンお
よび３−メチレンセフアムスルホキシドを加えた点を除
いて工程（Ａ）の方法を実施した。混液を−４０℃乃至
−４５℃に保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完
了し、標記化合物１４．０６ｇを単離した。

【０２５２】実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜リン
酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

【０２５３】実施例１４４ ベンズヒドリル　　７−ホルムアミド−３−アセトキシ
メチルセフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０２５
４】実施例１４５ ４’−メトキシベンジル　　７−［２−（２−チエニル
）アセトアミド］−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリフエニル
−臭素コンプレックス

【０２５５】実施例１４６ ２’，２’，２’−トリクロロエチル　　７−クロロア
セトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリ（ｐ−メ
トキシフエニル）−塩素コンプレックス

【０２５６】実施例１４７ ベンジル　　７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸
トリフエニル−塩素コンプレックス

【０２５７】実施例１４８ ４’−ニトロベンジル　　７−フエノキシアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキシド
；亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０２５
８】実施例１４９ ｔ−ブチル　　７−［２−（２−フリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン
酸トリフエニル−塩素コンプレックス

【０２５９】実施例１５０ ベンズヒドリル　　７−（２−ホルミルオキシ−２−フ
エニルアセトアミド）−３−（１−メチル−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸
トリ（ｐ−クロロフエニル）−塩素コンプレックス

【０
２６０】実施例１５１ ４’−ニトロベンジル　　７−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン
酸トリ（トリール）−塩素コンプレックスもしくは亜リ
ン酸トリフエニル−臭素コンプレックス

【０２６１】実施例１５２ ４’−メトキシベンジル　　７−フエニルアセトアミド
−３−アセチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート・１−オキシド；亜リン酸トリフエニル−塩
素コンプレックス

【０２６２】実施例１５３ ベンズヒドリル　　７−［２−（２−チエニル）アセト
アミド］−３−メトキシカルボニル−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリ（ｐ
−メトキシフエニル）−臭素コンプレックス

【０２６３】実施例１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜リ
ン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスとピリジン
塩基を用いて前記反応図ＩＩに従って対応するセファロ
スポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロ
リドのアルコーリシス用にイソブタノール、１，２−プ
ロパンジオールもしくは１，３−プロパンジオールを用
いて対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変
換した。

【０２６４】実施例１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方法に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

【０２６５】

【表７】

【０２６６】実施例１７３ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｍｌに−２０℃乃至
−３５℃において亜リン酸トリフエニル１０ｍｌを加え
て亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液を調
製した。過剰の塩素を除去するにはアミレン３ｍｌを用
いた。 亜リン酸トリフエニル−塩素コンプレックス溶液３０ｍ
ｌ（１２．９ｍｍｏｌ）に、０℃においてアミレン０．
５ｍｌと７−（２−チエニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキシド０．９
０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えると、スルホキシドは０
〜５℃において５分後に溶解した。混液を０〜５℃にお
いて２５分間撹拌すると、この間に沈澱が形成された。 水０．１ｍｌを加えて５分間撹拌し、さらにエーテル５
０ｍｌを加えて生成物を濾取し、４５℃（１２０ｍｍＨ
ｇ）で２日間観光して標記スルフイド０．５ｇを得た。

【０２６７】ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ　　ｄ−６）δ　　
８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ），７．３８（ｍ），
　　　　６．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．６７（ｄ，
ｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．８２（ｓ），３．６０（ＡＢ
，Ｃ２−Ｈ），２０３（ｓ，メチル）。

【０２６８】実施例１７４ ７−（Ｄ−２−フェニル−２−アミノアセトアミド）−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸３−α−カ
ルボキシベンジルアミノクロトン酸メチル・ナトリウム
塩（フェニルグリシンとアセト酢酸メチルとから製造）
５００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０
ｍｌ　溶液にジメチルベンジルアミン４滴を加え、得ら
れた溶液をドライアイス−四塩化炭素混液中で撹拌下に
冷却した。この冷溶液にクロロギ酸メチル１８４ｍｇ（
１．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合無水物を形
成させた。２０分後、前もって冷却しておいた７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル７５０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン１８８ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のアセ
トン４０ｍｌ　溶液を加えた。この添加を３分間続け、
次いでその反応混合物を冷却下に３０分間撹拌した後、
室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過して
不溶性の不純物を除去し、減圧下に蒸発させた。得られ
た反応生成物の残渣を酢酸エチル−水の混液に溶解し、
その溶液のｐＨを７に調節した。有機層を分離し、水で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層を減
圧下に濃縮して少容量とした。その反応混合物の濃縮物
にｎ−ヘキサンを加え、７−［Ｎ−（１−カルボメトキ
シ−２−プロペニル）−Ｄ−α−フェニルグリシルアミ
ド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル６２０ｍｇを析出させた。

【０２６９】この生成物は以下の元素分析値および核磁
気共鳴スペクトルを与えた： 元素分析値：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ８ＳＣｌとして理論値
：Ｃ，５３．８７；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．３１％ 実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．１３；Ｎ，９．３６
％ ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ　　ｄ６）：τ８．２０（ｓ，３
Ｈ，エナミンＣＨ３）、６．６０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｃ２
−Ｈ２）、６．４５（ｓ，３Ｈ，エステルＣＨ３）、５
．４８（ｓ，１Ｈ，エナミンビニルＨ）、４．９０−４
．１（ｍ，５Ｈ，Ｃ６−Ｈ，Ｃ７−Ｈ，α−ＣＨおよび
エステルＣＨ２）、３．１０−１．５（ｍ，９Ｈ，芳香
族Ｈ）

【０２７０】上記生成物５４０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）
を、水２０ｍｌ　を含有するアセトニトリル４０ｍｌ　
に溶解し、得られた溶液をまず氷水中で冷却し、次いで
一時的にｐＨ１．５に酸性とした後、ｐＨ２．５に調節
した。その混合物を蒸発させ、得られた残留物をテトラ
ヒドロフラン４０ｍｌ　およびメタノール８０ｍｌ　に
溶解した。その溶液に５％パラジウム−炭素（エタノー
ル中、室温にて水素５０ｐｓｉで４５分間前もって還元
した）５４０ｍｇを加え、得られた溶液を５０ｐｓｉ水
素圧下に室温で２．５時間水素添加した。触媒を濾過し
、濾過フィルターをメタノール、ＴＨＦおよび水で洗浄
した。得られた濾液および洗液をまとめ、減圧下に蒸発
乾固した。反応生成物の残渣を水−酢酸エチルに溶解し
、その溶液のｐＨを４．５に調節した。水層を分離し、
それを酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて約２ｍｌ　の少
容量にした。冷却し、その冷濃縮物から７−（Ｄ−２−
フェニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸生成物６５ｍｇを結晶固形
物として析出させた。

【０２７１】得られた生成物は以下の物理的性質を有し
ている： 元素分析値：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ・１／２Ｈ２
Ｏとして理論値：Ｃ，４７．８０；Ｈ，４．０１；Ｎ，
１１．１５；Ｃｌ，９．４０％ 実測値：Ｃ，４７．５５；Ｈ，４．１２；Ｎ，１０．９
８；Ｃｌ，９．２１％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックスを使用して製造される式： 【化２】 で表わされる化合物またはその塩をアシル化し、脱エス
   テル化することを特徴とする、７−（Ｄ−２−フェニル
   −２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸の製造方法。［式中、Ｘは塩素また
   は臭素、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまた
   はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒは水素またはカルボン酸保
   護基である］ 【請求項２】　　（ｉ）式（Ｉ）： 【化３】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックスをハロゲン化剤として使用し、第三アミン塩基の
   存在下、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以
   下においてこれを６−アシルアミノペニシリンもしくは
   ７−アシルアミノセファロスポリンと反応させて、６−
   ハロアルキリデンアミノペニシリンもしくは７−ハロア
   ルキリデンアミノセファロスポリンを得、（ｉｉ）ハロ
   アルキリデンアミノ体が完全に形成された後にＣ１〜Ｃ
   １５脂肪族アルコールと塩化水素を加えて６−アミノペ
   ニシリンまたは７−アミノセファロスポリンを製造し、
   次いで（ｉｉｉ）得られたアミノ体またはその塩をアシ
   ル化し、脱エステル化することを特徴とする、請求項１
   に記載の７−（Ｄ−２−フェニル−２−アミノアセトア
   ミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の
   製造方法。。 ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｚは水素、ハロゲン、
   Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシをそ
   れぞれ表わす。但し、６−アシルアミノペニシリンもし
   くは７−アシルアミノセファロスポリンがヒドロキシ、
   アミノもしくはカルボキシで置換されている場合には、
   まず、これらの基を通常のヒドロキシ、アミノもしくは
   カルボキシ保護基で保護しておくものとする。］【請求
   項３】　　（ｉ）式（Ｉ）： 【化４】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックスをハロゲン化剤として使用し、第三アミン塩基の
   存在下に実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃以
   下の温度においてこれを式（Ｘ）： 【化５】 で表わされる化合物と反応させて、式（ＩＸ）：【化６
   】 で表わされるイミノハライド化合物を得、（ｉｉ）イミ
   ノハライド化合物が完全に形成された後にＣ１〜Ｃ１５
   脂肪族アルコールと塩化水素を加えることにより、イミ
   ノハライド部分をアミノ部分に変換して３位ハロゲン化
   セファロスポリンアミノ体を製造し、次いで（ｉｉｉ）
   得られたアミノ体またはその塩をアシル化し、脱エステ
   ル化することを特徴とする、請求項１に記載の７−（Ｄ
   −２−フェニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロ
   ロ−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法。［上記
   式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ
   １〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｒは
   カルボン酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメトキシ；Ｒ７
   はカルボン酸から誘導したアシル残基をそれぞれ表わす
   。但し、Ｒ７がアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ
   基で置換されている場合には、まずこれらの置換基を通
   常のアミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシ保護基で保
   護しておくものとする。］ 【請求項４】　　（ｉ）式（Ｉ）： 【化７】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックスを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃
   以下において、ハロゲン捕集剤と第三アミン塩基の存在
   下に、式（ＸＶ）： 【化８】 で表わされる７−アシルアミノセファロスポリンスルホ
   キシドと反応させて式（ＸＩＶ）： 【化９】 で表わされるセファロスポリンイミノハライドを得、（
   ｉｉ）イミノハライド体が完全に形成された後にＣ１〜
   Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水素を加え、イミノハラ
   イド部分をアミノ部分に変換してセファロスポリンアミ
   ノ体を製造し、次いで（ｉｉｉ）得られたアミノ体また
   はその塩をアシル化し、脱エステル化することを特徴と
   する、請求項１に記載の７−（Ｄ−２−フェニル−２−
   アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４
   −カルボン酸の製造方法。［式中、Ｘは塩素もしくは臭
   素、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは
   Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒはカルボン酸保護基、Ｒ１は
   水素もしくはメトキシ、Ｒ７は式Ｒ７ＣＯＯＨで表わさ
   れるＣ１〜Ｃ２０カルボン酸から誘導したアシル残基、
   Ｙは【化１０】 から選んだ二価のラジカルをそれぞれ表わす。但し、Ａ
   ’は水素、塩素、臭素、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルコキシ、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキ
   シ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルスルホニルオキシ、も
   しくは式−ＣＨ２Ｂで表わされる基であり；Ｂは１）　
   Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイルオキシもしくは
   Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルオキシ、２）　Ｃ１〜
   Ｃ４アルコキシ、３）　塩素もしくは臭素、４）　Ｃ１
   〜Ｃ４アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６ハロ
   アルコキシ）カルボニル、または５）　式−ＳＲ９で表
   わされる基（但し、Ｒ９は、（ａ）　　Ｃ１〜Ｃ４アル
   カノイル、（ｂ）　　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルま
   たはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、保護
   ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、メ
   タルスルホンアミドおよびトリフルオロメチルから選ん
   だ１または２個の置換基で置換されたフエニル、または
   （ｃ）　　酸素、硫黄および窒素から選んだ１〜４個の
   ヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、
   Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、塩素、臭素、オキソ、ハロ（Ｃ
   １〜Ｃ４アルキル）、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ１〜
   Ｃ４アルキル）、保護ヒドロキシ、保護ヒドロキシ（Ｃ
   １〜Ｃ４アルキル）、保護カルボキシもしくは保護カル
   ボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換された５または６
   員環のヘテロ環である。）をそれぞれ表わす。但し、Ｒ
   ７がヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基で置換さ
   れている場合には、これらの基をまず通常のヒドロキシ
   、アミノもしくはカルボキシ保護基で保護しておくもの
   とする。］【請求項５】　　（ｉ）式（Ｉ）： 【化１１】 で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックスを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約３０℃
   以下において、ハロゲン捕集剤および第三アミン塩基の
   存在下に、式（ＸＶＩＩ）： 【化１２】 で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファ
   ロスポリンスルホキシドと反応させて、式（ＩＸ）：【
   化１３】 で表わされる３−ハロセファロスポリンイミノハライド
   を得、（ｉｉ）イミノハライド体が完全に形成された後
   にＣ１〜Ｃ１５脂肪族アルコールと塩化水素を加え、イ
   ミノハライド部分をアミノ部分に変換して３−ハロセフ
   ァロスポリンアミノ体を製造し、次いで（ｉｉｉ）得ら
   れたアミノ体またはその塩をアシル化し、脱エステル化
   することを特徴とする、請求項１に記載の７−（Ｄ−２
   −フェニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−
   ３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法。［式中、Ｘ
   は塩素もしくは臭素、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４
   アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｒはカルボン
   酸保護基；Ｒ１は水素もしくはメトキシ；Ｒ７は式Ｒ７
   ＣＯＯＨで表わされるＣ１〜Ｃ２０カルボン酸から誘導
   したアシル残基；をそれぞれ表わす。但し、Ｒ７がヒド
   ロキシ、アミノもしくはカルボキシ基で置換されている
   場合には、これらの基を、通常のヒドロキシ、アミノも
   しくはカルボキシ保護基で保護しておくものとする。］