JPH0334985A - セファロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン抗生物質分粁における密度の高い研究
の結果、臨床的に重要なセフ１・ロスボリン化合物が数
多く得られた。この分！ｆて極く最近開発されたものの
一つに、３位にハロケンが直接結合しているセフェム化
合物かある。数種の３ハロケン−３−セフェｌ−ラＪ′
ｌか米［１・１９１ｆ１１ｉ午第３，９２５３７２号、
同第４，０６４，３／１３号および同第３．９６２．２
２７号に記載されている（Ｃｈａｕｖｔ４ｔｔｅ）。こ
れらの強力な抗菌化合物は、対応する３ヒトロキ／−３
−セフェム類を／Ｘ（ｌケン化して製造される。３−ヒ
ドロキン−３−セフェムを３りＣ１口もしくは３−ブロ
モ−３−セフェｌ＼にハロケン化する方法は、具体的に
は、３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物を、通常はジ
メチルホルムアミドの存在下に、ホスケン、オキサリル
クロ川・、チオニルクロリド、チオニルクロリド゛を含
むブロム化剤もしくはクロル化剤、あるいは三塩化リン
と三臭化リンのようなハロゲン化リンと反応させて実施
する。

半合成ペニシリンおよびセファロスポリン抗生物質の製
造における化学的修飾も、６位または７位にアンルアミ
ノ基を有するβ−ラクタム基質で行われている。これら
は反応条件下において安定ではあるが、最高の抗菌活性
を得るには好ましくない。従って、すへててはないが、
殆んとの既知の臨床的に重要なペニシリンおよびセファ
ロスポリンの製造に共通ずる］二程は、６−もしくは７
アンルアミノ基を開裂して、所望のかたちに再アシル化
することかできるような６−もしくは７アミノ化合物を
↑ＩＩる工程である。ペニシリンおよびセファロスポリ
ンのアンルアミノ側鎖の開裂に最も広く用いられている
方ａ′：は、６−もしくは７７ンルアミノ化合物を、ま
ず対応するイミノハライドに変換し、さらにイミノニー
デルに変換した後に酸加水分解またはアルコーリシスに
よ−〕で核（６−もしくは７−アミノ）化合物を得る方
ｒにである。この−股肱およびその改良法に一ついては
、下記米国特許に記載されている。第３．５４．９，６
２８号、第３．５７５．９７０号、第３．６９７．５１
５号、第３，８４５，０４３号および第３．８６８３６
８月。

数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素および硫黄また
はその酸素酔から誘導した酸クロリド゛は、−に記３工
程のアミド開裂工程におけるイミノハライド・中間体の
製造に有用であると開示されている。

特に好ましいイミノハライド形成剤としては、Ｉ’ＸＸ
化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル
、ポスケン、オキ→ノーリルクロリトおよび三塩化カテ
キルリンがある。実験経験から、五塩化リンかイミノハ
ライド中間体の製ノＳムにわける好ましい酸ハライド試
薬である。

セファロスボリンスルポキントも、セファロスポリン抗
生物質の合成において広く用いられている中間体である
。セファロスポリンのスルホキント型を用いて実施した
反応または合成か完了した後にスルホキント基を還元す
ると、還元された、あるいはスルフィＩ・状態のセフ、
−ロスボリン化合物か得られる。

セファロスポリンスルホキ７１・の還元に関する好まし
い先行技術は、マーフィー等の方法である［Ｍｕｒｐｈ
ｙ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許第３．６４．１，０１４号
］。この方法においては、セファロスボリンスルポキン
トは、 １）水素および水素化触媒 ２）第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンカンカチ
オン ３）　ジチオナイト、ヨーシトまたはフェロシアニド、 ／Ｉ）　　三価のリン化合物、 ５）ハロンラン類、または ６）　り００メチレンイミニウｌ＼クロリドて還元され
ている。これらの還元剤のあるものは、アセチルクロリ
ドあるいは三瑞１化リンのような１１う性剤を必要とす
る。例えば、ナトリウｌ＼ンチオイ、−１・は、還元に
際して゛ｒセチルクロリドで活性化される。セファロス
ポリンスルホキシドの別な還元力〃；は、米国特許第Ａ
、Ｏ／Ｉ４，００２号にし）ｊ示されており（１−１ａ
ｔｒｉｅｌｄ）、同特許には臭素捕集剤の存在下にアシ
ルプロミドを用いてセファロスボリンスルポ＋／ドを還
元する方法か詳述されている。さらに、最近、ジメチル
ホルトアミド下に三塩化リン、五塩化リン、またはホス
ケンを１’ｌい゛Ｃ３ーヒトロキシセフエムスルホキン
ドヲ」１を還元／クロロ化する方法か報告されている（
Ｋ　ｕｋ。

ｊａ　ａｎｄ　Ｓ　ｐｒｙ）。

栽りは、最近、リン酸素酸からＣはなくＣ、そのアリー
ルエステルから誘導した新しい化合物１汀を見い出した
。さらに詳述すると、特定の亜リン酸Ｉ・リアリールを
当量の塩素もしくは臭素と反応させると、反応初期に、
夾シカ、：；！，的には不安定てはあるが、動力学的に
コン！・ロールされた生成物が得られ、β−ラクタム化
合物の製造に好都合に用いられることを見出した。これ
らの新規亜リン酸トリアリールーハロゲン化合物につい
ては、本件と同じ日に出願した係属中の米国出願第８，
４６９号に開示されている。

本発明は、最近見い出された亜リン酸トリアリールーハ
ロケン化合物を用いて、７−アシルアミノ−３−ヒドロ
キシセファロスポリンスルホキシドの一工程還元／ハロ
ゲン化の反応を実施する手法に関する。

本発明は、特に下記に記載する具体化された製法を提供
するものである。

式（Ｘ■） セファロスポリンスルホキ／１・を、実質的に無水の不
活１牛イｒ　１ｍｆｆ媒中、約３０°Ｃ以−１・におい
て、少なくとも１当量のハロケノｌ’＋ｌｉ集剤および
約２０乃至約５　０当里の第三アミン塩基の存在下に、
約３乃至約５当量の亜リン酸トす゛ｒＩＪールーハロケ
ンコンプレノクスと反応さ已−て、 式（ＩＸ） て表わされるハロセファロスポリンイミノハライドを得
る製造状。

〔式中、Ｘは塩素もしくは臭素，Ｒはノノルポン醒保ｉ
ＷＪ人，Ｒ１は水素もしくはメトキン、Ｒ７は式Ｒ７Ｃ
　Ｏ　Ｏ　ＩＩで表わされるＣ１〜Ｃ，。カルホン酸か
ら誘導したアンル残基，をそれぞれ表わす。但し、Ｒ，
、かヒＩ−ロキン（ｒミノもしくは）Ｊルホキン基て置
換されている場合には、これらの１１（を、）Φ′．弔
゛のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ保護Ｌ（で
保護しておくものとする。〕 ６−および７−アシルアミノ基の具体例としては、ホル
ｌ＼アミド、アセｉ・アミ！・、フロピオンアミド、ブ
チルアミド、クロロアセトアミド、２ブロモプロピオン
アミド゛、／アノアセトアミド、！・リフルオロメチル
チオアセトアミドブトキンカルボニルアミノ−４−１−
ブトキシ力ルポニルブチルアミト、ヘンズアミト、４−
メチルヘンズアミド、３−ニトロベンズアミＦ、２ヨー
！・ベンズアミド、４−ヘンシルオキ７ヘンズアミ］・
、３−シアノヘンズアミト゛、２，６−シクロロヘンズ
アミト、４−１−リフルオロメチルヘンズアミド、３，
４−７エトキンヘンズアミドおよび３−メタンスルホン
アミドベンズアミドかあげられる。

Ｒ７か式Ｒｏ　（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２て示される基を表
わす場合、アンルアミノ基の具体例にはフェニルアセト
”ｒ．：ｌ’、４−ブロモフェニルアセトアミドヘンン
ルオキ７フエニルアセトアミド、フェノキシアセドア、
：ｌ−’、４−クロロフェノキ／アセトアミｌ’、２−
プロポキンフェノキ／アセトアミド４−カルバミルフェ
ノキンアセトアミド、／クロヘキサジェニルアセトアミ
ド、フェニルチオアセトアミド、２Ｉ５−ジクロロフェ
ニルチオアセトアミド ２−１−リフルオロメチルフェニルチオアセトアミドキ
ンプロピオンアミド、２−フェニル−　２−メチルプロ
ピオンアミド、２−（４−クロロフェニル）フロピオン
アミド、２−フリルアセＩ・アミド、２チエニルアセト
アミ）・、５−インオキリソリルアセトアミド、２−チ
アソリルアセトアミｌ”、２チエニルプロピオンアミド
、５−チ°ｒソリルアセトアミｌ’、２−クロロ”ｒセ
トアミトチアソール５−イルアセト゛ｒミド、５−フロ
モチエン　２イルアセトアミｌ−’、ｌ−テトラソリル
アセトアミド、５−テトラゾリルアセトアミトなとか含
まれる、、 Ｒ７か式Ｒ０−ＣＩ＋（Ｗｌ）−（但し、Ｗは保護され
たヒドロキシである。）で表わされる置換アリールアル
キル基であるとき、アノルアミノ基の具体例には、２−
ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド、２−ヘン
ンルオキンー２−（４−メトキンフェニル）アセトアミ
ド、２−（４−ニトロヘン／ルオキン）−２−（３−ク
ロロフェニル）アセトアミド トキシフェニル）アセトアミド、２−ヘンンルオキシ＝
ー２ーフェニルアセトアミド、２−トリメチル／リルオ
キンー２−（４−クロロフェニル）アセＩ・アミド、２
−ベンズヒドリルオキシ−２−フェニルアセトアミドな
どかあげられる。Ｗが保護されたアミノ基である場合の
具体例には、２−（／１ニトロヘンジルオキソ力ルホニ
ルアミノ）−２フェニルアセトアミド、２−（２，　２
．　２　−　１−リクロロエトキシカルボニルアミノ）
−２−フェニルアセトアミド、２−クロロアセトアミド
−２（］　　］４ー／クロヘキサンエンー１ーイルアセ
トアミド、２−（４−メトキンヘンシルオキン力ルポニ
ルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アセドア、
：Ｉ’、２−ヘンズヒトリルオキシカルポニルアミノ−
２−フェニルアセトアミＩ’、２−（１ノノルホメトキ
シ−２−プロペニル）アミン−２フェニルアセトアミＩ
’、２−（４−二トロヘンジルオキシカルポニルアミン
）−２−（２−チエニル）アセトアミドなとかある。

Ｗか保護されたカルボキシ基である場合、弐Ｒ、ＣＯＮ
Ｉ＋−で表わされる基の具体例には２−（４ニトロベン
ンルオキンカルホニル）−２−（２チエニル）アセトア
ミＭ、２−ヘンズヒドリルＡ十／力ルホニルー２−フェ
ニルアセトアミド（２，２．２−トリクロロエＩ・キン
カルホニル）２−（／Ｉ−−クロロフェニル）アセトア
ミドブトキシノＪルホニル−２−（／ｌ−ベンンル詞キ
／フェニル）アセトアミ）・なとかある。

式 て表わされるイミド基はマレインイミド、チルマレイン
イミｌ”、３，／Ｉ−ンメチルマレインイミド、スク／
ンイミト、フタルイミドおよび３４　５　６−チトラヒ
トロフタルイミト式（Ｘ］）におけるＲ９は非置換のヘ
テロ環であって、その具体例としては、ピリノル、ピラ
ジニル、ピリタフニル、ピリミジル、１，２．４−トリ
アジニル、ピラノリル、イミタゾリル、ジアゾリル、１
５２．４−１−ジアゾリル、１，２．３−１リアソリル
、１．　、　２　、　３−チア／アゾリル、１，２．４
−チア／アゾリル、ｌ　３，４−チア７アソリル、１．
２３−オキサジアゾリル、１，２．４−オキサジアゾリ
ル、１，３．４−オキサジアゾリル、１．　Ｉ（−テト
ラゾリル、２　１−ｉ−テトラゾリルなとかあげられる
。

Ｒ９で表わされる好ましいペテロ環は下記のとおりであ
る。

〔式中、ａは、水素またはＣ，−Ｃ，°ｒルキルである。〕

これらの製法に用いられている亜リン酸トリアノール−
ハロケノコンブレノクスハ、最近、、　特７ｍの亜リン
酸トリアリールと塩素もしくは臭素との反応から得られ
た化合物である。

式（ＩＩ） て表わされる亜リン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると 式（１） で表わされる動力学的にコントロールされた生成物か得
られる。但し、」１記式中、Ｚは水素、ノ＼ロケノ、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコ＋ン、Ｘは
塩素もしくは臭素をそれぞれ表わす。

Ｚの定義におけるハロケンには、塩素、臭素またはヨウ
素か含まれる。また、Ｃ，−Ｃ４のアルキルにはメチル
、エチル、イソフロビル、フロビル、ブチル、５ｅｃ−
ブチル、し−ブチルおよびイソブチルか、Ｃｌ−Ｃ４−
ｆルコキンにはメト＋７、エトキン、イソプロポキシ、
Ｌ−フ゛トキ／お、上ひフ゛トキシか包含される。

動力学的にコントロールされた生成物の一般式に記載さ
れた点（・）は、たた単に当量のハロケンと亜リン酸ト
リアリールが化学的に結合（ｃｏｍｂｉｎｅ）されたも
のであって、その結合様式か、通常点なし〔例えば、（
ｐ　ｈｏ　）、］Ｐ　Ｃ（！、）で表わされる熱力学的
に安定な既知誘導体の結合様式と異なることを示す。こ
の亜リン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コンプレッ
クスの分子構造は正確には決定されていないか、物理化
学的データによれば、この動力学的生成物のリン中心は
カチオンの性質を持っている。本明細書中の「動力学的
化合物１．１動力学的コンブレノクス−１，１ｌｌｉリ
ン酸１・１１アリール−ハロケンコンブレノクス（化合
物）Ｊ　、「ｍｈ力学的にコントロールされたハロケン
化（還元）削代合物−１および［−動力学的にコントロ
ールされた生成物」という用語はずへて同義語として用
いられている。

動力学的にコントロールされたハロケン化剤化合物の製
造に適する亜リン酸トリアリールとしては、！１１１リ
ン酸トリフゴニル、亜リン酸トす（ｐ−メトキシフェニ
ル）、亜リン酸ｉ・す（Ｃ−クロロフェニル）、亜リン
酸トリ（ｐ−クロロフェニル）、亜リン酸ｌ・す（ｐ−
ｌ・リル）、亜リン酸トリ（ｏ−ｔ・リル）、亜リン酸
トリ（ｍ　＝ブロモフェニル）、亜リン酸１・）（ｐ−
−ｆロモフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ヨードフェニ
ル）、亜リン酸トす（ｐ−フロピルフ、−ニル）、亜リ
ン酸トリ（ｐ−レーブチルフユ、ニル）、亜リン酸トす
（ｍ−ｌ・リル）、亜リン酸！・す（ｐ−インプロポキ
シフェニル）なとか挙げられる。人手しやすいことから
、亜リン酸トリフェニルか好ましい 動力学的にコントロールされたハロケン化剤化合物の製
造および以下に記載する還元法と還元ハロゲン化におけ
る媒質としては広範囲の不活性有機溶媒が用いられる。

ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明の反応条件下に
おいて、反応体とも生成物とも事実上反応しない有機溶
媒を意味する。ハロケン化剤化合物はプロトン性化合物
と反応しやすいので、水、アルコールツ」１５アミン１
．ｌ′ｌ（第三アミン以外）、チオール類、打機酸およ
びその他のプロトン性化合物は、この場合の反応媒質か
ら除かれる。

実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒か好ましい。本
明細書で言う「実質的に無水」の溶媒としては、一般に
は無水有機溶媒か好ましいか、市販の溶媒に含まれてい
る微量の水分は無視することかできる。本明細書に記載
の動力学的生成物は溶媒中の水分と反応するか、庖剰の
試ヨ１３を用いることによって容易に加水分解による損
失分を補うことが出来る。通常の実験室的手法を用いて
溶媒を乾燥し、反応解合物を湿気から遮断するのか好ま
しい。

適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン、ンクロヘキザン、／クロペンタン、ヘンセン
、！・ルエン、０−１ｍ　−もしくはｐキシレン、メシ
チレンなとの脂肪族および芳香）ＩＡ　炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒＩ・
ロフラン、ジオ＋サン、１２−ジメトキンエタンのよう
な環状および非環状エーテル類；酢酸エチル、キ酸メチ
ル、酢酸メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（ｓｅ
ｃ−ブチル）、プロピオン酸メチル、酪酸メチルのよう
なノＪルホン酸エステル類、アセ！・ニトリル、フロピ
オンニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１，２ンクロロ
エタン（エチレンジクロＩＪ　Ｉ’）、１．　Ｉ。

２−トリクロロエタン、１，１−ジブロモ−２クロロエ
タン、２−クロロフロパン、１−クロロブタン、クロロ
ブンゼン、フルオロベンゼン、０、ｍ−もしくはｐ−ク
ロロトルエン、０−ｌｍ−もしくはｐ−ブロモトルエン
、ジクロロヘンセンなとの芳香族および脂肪族ハロゲン
化炭化水素類オヨひニトロメタン、ニトロエタン、■＝
もしくは２−二ｌ−０７”　Ｏパン、二トロベンセンナ
トノニトロ化合物か適する。

動力学的にコントロールされた！１１１リン酸トリアｊ
−ル・ハロケン化合物の製ノ告、またはそのハロケン化
王程の媒質として特定の不活性有機溶媒を用いることは
必須要件ではないか、至適溶媒の選択に際しては、極性
、融点もしくは沸点、およびハロケン化生成物の単離の
容易さを考慮するとよい。

動力学的にコントロールされた／Ｊｇ成物の”Ａ；告に
おいて好ましい溶媒は、炭化水素類の溶媒、特に芳香族
炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類の溶媒である。

クロロホルト以外のハロケン化炭化水素か好ましく、最
も好ましのか塩化メチレンである。

亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素の動力学
的にコン（・ロールされた反応によって得られたハロゲ
ン化剤化合物を溶〆（ｋ中で代置するど、主として亜リ
ン酸トリアリールの性質、溶媒、ハロケンおよび溶液の
温度に依存して、様々な割合で対応する熱力学的化合物
に変換もしくは光性化される。実験テータによれば、ｆ
ｌｕ（ＩＩＸ）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールか
存在すると、動力学的乙１．．成物から苅５力学的生成
物・＼の変換率か高くなる。

亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレン中、室温に
おいて反応させて得られた動力学的にコントロールされ
た生成物の半減期は、３１ｐ核磁気共１！Ｉ４スペクト
ルによれば約８時間である。同一条件下における亜リン
酸トリフェニルー臭素動力学的コンプレノクスの半減期
は約３９時間であった。

ずてに指摘したように、動力学的コンプレックスの、′
ｌ′σ嗣０１（変換連瓜）は、溶媒ねよひハロゲン化水
素酸（ＨＸ）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールの存
在によって影響され得る。従って、例えば、動力学的コ
ンプレックスの製造に用いる溶媒を十分に乾燥させなか
った場合には半減期が短くなり、また、動力学的コンプ
レックスと溶媒中の水分との反応て生成したハロゲン化
水素酸は安定型への変換率を増加させる。表１は、亜リ
ン酸トリフェニルと塩素との反応て得られた動力学的に
コントロールされた生成物およびその対応する熱力学的
にコントロールされた生成物の諸性質をまとめたちので
ある。

表 ■ （脚註） ＊ ＊　＊ ８３ＰＯ，の３＋ｐに対して、（Ｉ）は高磁場シフト、
（−）は低磁場シフト。

ｖｓ−非常に強 Ｓ−強 山一中 Ｗ−弱 動力学的にコントロールされた生成物とは、２つ以上の
生成物が得られる体心においては、より早く形成された
生成物を意味し、その熱力学的安定性は考慮しない。生
成物か熱力学的平衡に達する前にこのような反応を中止
すると、より早く形成される生成物の方がより多く存在
するので、この反応は動力学的にコントロールされてい
るという。不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリールと
塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの例では
、動力学的にコントロールされた生成物の形成率と熱力
学的平衡化率は、動力学的にコントロールされた生成物
の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性化または平衡
化される前に、動力学的にコントロールされた生成物が
形成され、使用されるような比率（反応速度）になって
いる。動力学的にコントロールされた生成物の生成と安
定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平衡化
のボテンンヤルか最少となるように反応条件が選択され
る。動力学的コントロールを最も簡単に行うには、反応
温度および動力学的生成物か形成された後のその生成物
の温度を低くすることであり、さらに、得られた動力学
的生成物を直ちに次の反応に用いることなとによって熱
力学的平衡化が起るへき時間を最小限にすることである
。

具体的には、反応体である亜リン酸トリアリールと塩素
もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下で反応させる。動力学的にコントロールさ
れた生成物はもっと高温でも形成されるが、このような
条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化を助ける。

ハロゲン化剤化合物は約３０°Ｃ以下で製造するのが好
ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によって定
まる。

最も好ましい反応温度は約−７００Ｃ乃至約Ｏ０Ｃであ
る。

亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしくは臭素と
の動力学的反応生成物と幾分反応して、対応する熱力学
的生成物への変換率を実質的に増加さぜる。従って、必
須要件ではないか、動力学的化合物か形成される間、溶
液中に過剰のハＣケンか存在することか好ましい。これ
は、亜１，１ノ酸トリアリールを当量のハロケン溶液に
加えることによって、あるいはハロゲンと亜リン酸トリ
アリールを所望の温度において同時に一定量の不活性有
機溶媒に加えることによって実施される。副反応体の同
時添加は、反応混液に常にハロケンの色が残っているよ
うな割合で行い、亜リン酸トリアリールの最後の】滴で
この色を哨ずようにして実施する。また、過剰のハロゲ
ンは、アセチレン類またはアルケン、ジエン、シクロア
ルケンもしくはビシクロアルケンを含むオレフィン類の
ような公知ハロケン捕集剤を用いて脱色することも出来
る。好ましい捕集剤は０２〜Ｃ８アルケン（例えば、エ
チレン、プロピレン、ブチレンもしくはアミリン）であ
る。

本発明に用いる動力学的にコントロールされた亜リン酸
１−１）アリール−ハロケンコンプレックスは、その溶
液にｐＫｂ値が約６乃至約１０の第三アミン塩基約１０
乃至約１００モル％を添加することによって安定化され
る。詞えば、塩化メチレン中で亜リン酸トリフェニルと
塩素との反応で得られる動力学的にコントロールされた
生成物の溶液に約５０モル％のピリジンを加えると、室
温で長時間放置しても、”Ｐ　ＮＭＲによって検定され
る熱力学的平衡生成物は微量である。第三アミン塩基は
、新しく調整した亜リン酸トリアリールハロゲンコンプ
レノクスのｌ容）夜に加えるか、または、必要に応じて
亜リン酸トリアリールとハロゲンとの反応混合物に加え
て、動力学的にコントロールされた生成物の安定した溶
液を得ることも出来る。

ハロケン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素（
使用した亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレック
スによる）か副生成物として得られる。このハロゲン副
生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない反応
を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応させ
るか、あるいはこのハロゲンを不活性化させるためにハ
ロケン捕集剤を用いる。本明細書に言う゛ハロケン捕集
剤゛とは、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発明の
製法において還元剤として用いている亜リン酸トリアリ
ールーハロゲンコンブレノクスとは反応しない有機物質
のことである。本発明に用い得ルハロケン捕集剤の具体
例には、アルケン、シクロアルケン、ビシクロアルケン
、ジエン、シクロジエン、ビシクロジエン、アルキンま
たは塩素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香
族炭化水素類（例えば、−価フエノールとエーテルおよ
び一価と多価フェノールのエステル類）かあげられる。

このようなハロケン捕集剤の具体例には、エチレン、プ
ロピレン、１−ブテン、２−ブテノ、イソブチレン、１
−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、
３−メチル−１ブテン、１−へ牛セン、ｌ−ヘプテン、
１−オクテン、異性体メイ、ンなとの０２〜Ｃ１ｏアル
ケン類ンクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテ
ンおよびシクロオクテンのような５〜８個の環炭素を有
するシクロアルケン類、ペンタジェン、へ牛すジエン、
ヘプタンエン、シクロペンタンエン、／クロヘキザンエ
ン、ンク蔦オクタ／エン、２３−ジメチルブタンエン−
１３−イソプレンなとのＣ４〜Ｃ８ジエン類および５〜
８個の環炭素を有スるシクロジエン類、アセチレン、メ
チルアセチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセチレ
ン、１−ペンチン、２−ペンチン、異性化ヘキシン、３
−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１ブチンお
よび塩素もしくは臭素か容易に付加し得るアセチレン結
合を有するアセチレン類（フェニレンアセチレンは塩素
捕集剤としては不充分である）のようなＣ３〜Ｃ６アル
キン類；カムフェンおよびピネンのような二環の不飽和
炭化水素類、フェノールエーテル類、置換フェノールエ
ーテル類、および下記式（Ｘ■）で表わされる低級アル
カノイルフェノールエステル類カアル。

二式中、Ｒ°４はＣ５〜Ｃ４アルキルもしくはＣ２〜Ｃ
５アルカノイル、Ｒ′、およびＲ゛６は独立して水素、
Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルモジく
はＣ３〜Ｃ４アルキルをそれぞれ表わす。〕このような
誘導体の具体例には、ハイドロキノンモノメチルエーテ
ル、ハイドロキノンモメチルエーテル、アニソール、フ
エ不トール、ｍ−ジメトキンベンゼン、ベラトロール、
フロピオン酸フェニル、酢酸フェニル、二酢酸レゾルシ
ノール、および塩素もしくは臭素と容易に反応する同様
なフェノールエーテル類およびエステル類が含まれる。

好ましいハロゲン捕集剤はＣ７〜Ｃ６アルケン、例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、シクロペ
ンテンもしくはンクロヘキセンテする。

理論的には、本発明広で還元されるスルホキッド１当量
に対して少なくとも１モル当量のハロゲンが生成される
ので、このセファロスポリンスルボキノドの還元におい
ては、セファロスポリンスルホキシド出発物質１当量に
対して少なくとも１モル当量のハロゲン捕集剤を用いる
。通常は、出発物質１当量に対して約ｌ乃至約３モル当
量の／％ロケン捕集剤を用いるが、さらに過剰量の／’
ｔロゲン捕集剤を用いても還元工程に影響を及はすこと
はない。

本発明のハロゲン化に用いられる出発物質の７アンルア
ミノセフアロスボリンおよび６−アジルアミノペニンリ
ンはすべて公知物質であるか、常法によって公知物質か
ら製造し得るものである。

本発明に用いられるペニシリンおよびセファロスポリン
化合物の製法は、特許および化学文献に十分に記載され
ている。例えば、３−エキソメチレンセファム化合物は
米国特許第３．９３２．３９３号、同第４，０５２，３
８７号、および同第４．０６０　６８８号に記載されて
おり、２−メチル３−セフェム類は、Ｊ　ｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｌｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ、　９７．５０２０（１９７５）および
９８　２３４２（１９７６）に記載されている。

また、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌ
ｏｓｐｏｒｉｎｓ（Ｅ、　ＨＦ　１ｙｎｎ、ｅｄ、　、
　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
、　］　９７２）には広範囲のべ二ノリン類およびセフ
ァロスポリン類ならひにこれらの製造法か記載されてい
る。

本発明の出発物質は下記一般式で示される。

〔式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ７およびＹは前記と同意義である
。〕 この出発物質については、１呆謹されていないアミノ、
ヒドロキシ、カルホキ／または他のブロー・ン性置換基
が存在しない限り、それぞれのＲ，Ｒ，、ＹおよびＲ７
の性質は、本発明の重要４件ではない。本発明広の条件
下においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド
基である（−ＣＯＮＨから　　　Ｃ＝Ｎ−へ。但し、Ｘ
は塩素もしくは臭素である。）。Ｒ，Ｒ，、Ｒ７および
Ｙは影響を受けない。他の殆んどの化学的製法と同様に
、生成物として得られるイミノハライドもしくは核エス
テルの収率か、反応に用いる基質毎に異なることは言う
までもない。

本発明の７−アシルアミノセファロスポリン出発物質は
、下記式（Ｖ）で表わされる１−オキサゾ、チアセフェ
ム化合物であってもよい。

［式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ，Ｂである。１これらも公知
化合物であるか、あるいは常法によって公知化合物から
得られる化合物である。この化合物は、本発明に用い得
る苅応する１−カルバーブチアセフェムおよびｌ−アザ
ーデチアセフエムと同様に、米国特許第４．１．２３，
５２８号に開示されている。

前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下に実施
する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あたり約１．０
乃至１．２当量、好ましくは約１０当量の第三アミン塩
基を用いる。本発明の製法および後述するエノール−ハ
ロゲン化／イミノ〜ハロゲン化の組合ぜに好ましい第三
アミン塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０、さらに好まし
くは約６乃至約１０である。本発明に用いられる適切な
第三アミン塩基の具体例には、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルア
ミン、ペンシルジエチルアミンなどのトリアルキルアミ
ン類：　ンメチルアニリン、ジエチルアニリン、ＮＮ−
ジエチル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアニリン、ＮＮ−ジメチルトルイデンなどのジアルキ
ルアリールアミン類：ピリジン、コソジン、キノリン、
インキノリン、２．６−ルチジン、２，４−ルチゾン、
トリエチレンジアミン、ｌ　５−ジアサビンクロ［４，
３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，５−ンアゾビン
クロ［５，４，０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリ
エチレンジアミンなどの単環および二環の第三アミン類
、およびジビニルベンゼンとビニルピリジンから得られ
た共重合体のような重合性第三アミン塩基［Ｈａｌｅｎ
ｓｌｅｂｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒｍ、　ＡｎｇｅＩＶＣｈ
ｅｍ、　Ｉｎｔｌ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、　１５．１．６
３（１９７６）］がある。最も好ましい第三アミン塩基
はピリジンである。

セファロスポリンスルホキシド 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セファロスポリン
スルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロ
スポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキ
シド類は下記式（■）で表わされる。

［式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ゛およびＹは前記と同意
義である。］ これらの出発物質は、保護されていないアミノ基もしく
は非エノール性ヒドロキ７基を有しない限り、Ｒ１５Ｒ
２、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない。Ｒ，、Ｒ
２、Ｒ３およびＹは本発明の製法によって影響を受けな
い。他の殆んとの化学的製法と同様に、本製法によるセ
ファロスポリン生成物の収率は、セファロスポリン毎に
異なる。

本発明の製法に用いられるスルホキメト類については米
国特許に記載されている。前記式（Ｘｆｆ）においてＡ
か（Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ）カルボニルもしくは（Ｃ３
〜Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルである化合物につい
ては米国特許第３’、９５３，４３６号に開示されてい
る（Ｓ　ｐｒｙ）。また、３−ヒドロキン−３−セフェ
ムスルホキシド類および３−エキソメチレンセフェムス
ルホ牛ンｌ’ｌについては米国特許第３，９１７，５８
７号（ＣｈａｕｖｅｔＬｅ）および同第４，０５２，３
８７号（Ｋ　ｕｋｏｌｊａ）に記載されている。さらに
、ＡかＣＩ−Ｃ４アルカンスルポニルオキノ、フェニル
もしくは置換フェニルスルボニルオキシであるスルホキ
シド類は、米国特許第３゜９８５、７３７号に記載の製
法に従って製造される。２−メチル−３−セフェム類は
、Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ、　　９７゜５０
２０（１９７５）および９８，２３４２（Ｉ９７６）に
記載されており、さらに、米国特許第３゜６４７．７８
６号にはセファロスポリンスルホキシド類の一般的な合
成法が開示されている（Ｃｏｏｐｅｒ）。

本発明の製法において好ましいセファロスポリンスルホ
キシド類は、前記式において、Ｒ゛がカルボン酸保護基
、Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｒ３が式Ｒ，Ｃ〇−て表わ
されるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲ’　　（Ｑ）ｍ　
　ＣＱ　、Ｑ　２で表わされるアリールアルキル基を表
わし、Ｒｏは２−チエニル、フェニルもしくは置換フェ
ニル、Ｑは酸素原子、ｍはＯもしくは１５Ｑ、およびＱ
、は水素である。）、モしてＹが で表わされる二価のランカル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

セファロスボリンノノルポン酸を用いて本発明を実施す
ると、動力学的コンプレックスはスルホキシドと反応す
るたけではなく、カルホキ７とも反応して、通常の単離
工程では酸に加水分解される酸ハライドを形成するので
、収率は低下する。セファロスポリンスルホキシドの４
−カルホキシ基は、本発明によって還元する前に保護し
ておくのが好ましい。セファロスポリンスルホキシド酸
を用いた場合に、還元生成物の収率を増加させるには、
さらに１当量の動力学的コンプレックスを用いることが
出来る。混液を水溶液で処理すると、対応するセファロ
スポリン酸が単離される。

前記定義中の゛保護されたアミノ”とは、通常用いられ
るアミノ保護基、例えば、Ｌ−ブトキンカルボニル（ｔ
−ＢＯＣ）、ベンジルオキ７カルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキンカルホニル、４ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、２，２．２トリクロロエトキシカルボニル、
またはアセト酢酸メチルで形成された１−カルボメトキ
ン〜２プロペニルで置換されたアミノ基を意味する。Ｊ
’ｖＶ、　　Ｂａｒｔｏｎ著ＩＩＰｒｏＬｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ”（Ｊ　、　Ｆ　、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ編、　
　Ｐ　ＩｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　
Ｎ、　Ｙ、、　ｌ　９７３）第２章に記載のアミノ保護
基も適する。

“保護されたヒドロキシ”とは、ホルミルオキシ、クロ
ロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ
、トリチルオキン、４−ニトロベンズヒドリルオキシ、
トリメチルシリルオキシ、フェナシルオキシ、Ｌ−ブト
キシ、メト牛ジメトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ
などのヒドロキシ基で形成された、容易に開裂し得る基
を意味する。

他の保護ヒドロキシ基、例えばＣ，Ｂ、Ｒｅｅｓｅ著、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（同上）第３章に記載の基
も、本明細書で言う゛保護ヒドロキシ基シ含まれる。

″カルボン酸保護基”とは、化合物の他の官能基が反応
する間、カルボン酸の官能性を阻止あるいは保護するの
に用いられる通常のカルボン酸保護基を意味する。この
ようなカルボン酸保護基の特徴は、加水分解あるいは加
水素分解によって対応するノノルホン酸に容易に開裂し
得る点にある。カルホン酸エステル（呆護基の具体例に
は、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、Ｃ７〜Ｃ６アルカノイルオキシメチル、２−ヨー
ドエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル（ベ
ンズヒドリル）、フェナシル、４−ハロフェナシル、ジ
メチルアシル、２，２．２−トリクロロエチル、トリ（
Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ンリル、スクンンイミドメチルお
よび同様なエステル形成基が含まれる。これらの保護基
はカルボキシをエステルとして保護するに加えて、第三
アミン塩基の存在下にアセチルクロリド、プロピオニル
クロリド、イソブチリルクロリドなどの酸クロリド類と
混合無水物を形成して保護することもある。他の公知カ
ルボキシ保護基、例えば、Ｅ、Ｈａｓｌａｍ著”Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　（同上）第５章に記載の基も
本明細書で言うカルボキン保護基として適する。このよ
うなエステル３（’Ｊ。

基の性質は重要要件ではない。

前記定義において記載したヒドロキシ、アミノおよびカ
ルボキン保護基はすへてではない。このような保護基の
機能は、本発明が実施される間、反応性の基を保護し、
後の段階で、他の分子に影響を及ぼすことなく除去し得
る点にある。この分野では多くの保護基が知られており
、本明細書に記載しなかった他の保護基も、本発明に用
いる基質に適用出来る。

亜リン酸トリフェニルーハロゲンコンプレックス（Ｚ−
水素）は、本発明のハロゲン化において好ましいハロゲ
ン化剤であり、最も好ましいのは亜リン酸トリフェニル
ー塩素動力学的コンプレックスである。エノール−ハロ
ゲン化の場合に最も良い結果が得られるのは、エノール
基質１当量に対して約１．１乃至約１．２当量のハロゲ
ン化剤を用いた場合である。エノール−ハロゲン化／イ
ミノハロケン化の場合には、エノール基質１当量に対し
て約２．２乃至約２４当量、最も好ましくは約２３当量
のハロゲン化剤化合物を用いる。

反応条件 本発明のハロゲン化工程は約Ｏ′Ｃ以下で実施するのか
好ましい。より好ましい反応ｌ黒度は約−１０′Ｃ以下
である。本発明は、一般に約−７０°Ｃ以下では実施し
ない。最も好ましい反応温度は約１０℃乃至約−７０°
Ｃである。利点はないが、本発明のクロル化を３０’Ｃ
以上または一７０℃以下で実施してもさしつかえない。

反応媒質の凝固点および基質の溶解度が低温における条
件限定要因であるが、高温の選択における主要因子は熱
力学的に不安定なハロケン化剤の機能である。ハロケン
化剤を溶液中で前記第三アミン塩基で安定化させである
場合には、高温域における本発明の実施は殆んど問題が
なくなり、ハロゲン化剤を著しく消費することもハロゲ
ン化工程を阻害することもなく、容易に高温で実施し得
る。

本発明のイミノハライドを形成する反応は、通常約３０
’Ｃ以下、好ましくは約Ｏ′Ｃ以下、最も好ましくは約
−１Ｏ°Ｃ以下で実施する。本発明は一般に約−７０°
Ｃ以下では実施しない。最も好ましい恰度範囲は約−１
０’Ｃ乃至約−７０°Ｃである。

本発明を３０’Ｃ以上または一７０’Ｃ以下で実施して
もさしつかえない。反応媒質の凝固点および基質の溶解
度か低温における条件限定要因であるが、高１晶の選択
における主要因子は熱力学的に不安定なハロゲン化剤お
よびイミノハライド生成物の機能である。前述のように
、ハロケン化剤を溶液中、第三アミン塩基で安定化させ
ると、温度の上限はそれほど重要な要因ではなくなり、
ハロゲン化剤の相当量を損失することも、ハロゲン化に
影響を及ぼすこともなく、高温で反応を実施することが
出来る。

本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶媒中で実施さ
れる。このような溶媒に関する記載とその具体例につい
ては亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレックスの
ところで示した。この理性に好ましい溶媒は炭化水素類
、特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類で
ある。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素類が好ま
しく、最も好ましいのは塩化メチレンである。

具体的には一般に約３０°Ｃ以下、好ましくは約１０’
Ｃ以下で実施する。この反応は約−５０°Ｃ以下ては実
施しない。最も好ましいｌ黒度範囲は約０°Ｃ乃至約−
３０’Ｃである。

本発明の還元工程を約３０’Ｃ以」二または一５０℃以
下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点、基
質の溶解度および反応速度が低Ｒ１における条件限定要
因であるが、高温の選択を回避すべき原因となる因子は
熱力学的に不安定な亜リン酸トリアリールーハロケンコ
ンブレノクスとセファロスポリン生成物の安定性である
。亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスを前
述のように、溶液中て第三アミン塩基て安定化させると
高温はそれほど重要な因子ではなくなり、還元剤の相当
量を損失することも、還元に影響を及ぼすこともなく、
容易に高温で反応を実施し得る。

本発明の還元は、具体的には、固体もしくは溶液として
のセファロスポリンスルホキシドを、不活性有機溶媒中
、所望の温度において、亜リン酸トリアリールーハロゲ
ンコンブレノクス（スルホキシト１当量に対して約１乃
至約１３モル当量）とハロゲン捕集剤（スルホキッド１
当量に対して約１乃至約３モル当量）とを混液に加える
ことによって実施される。この反応は、例えば、薄層ク
ロマトグラフィーで追跡することが出来る。還元は、好
ましい反応条件下においては約３０分乃至約２時間で通
常完了する。セファロスポリン生成物の単離精製は、抽
出、結晶化、再結晶、濾過および摩砕を含む通常の実験
室手広で実施される。

セファロスポリン生成物は公知化合物であって、保護基
を脱離すると抗生物質として、あるいは他のセファロス
ポリン化合物の中間体として有用である。

本発明において還元剤として用いられている亜リン酸ト
リアリールーハロゲンコンブレノクスは強力なハロゲン
化剤でもある。このコンプレックスは塩基の存在下に、
エノール性ヒドロキン基を対応するビニルクロリドに、
また、アミド基を対応するイミノハライドに変換し得る
。亜リン酸トリアリールーハロケン動力学的コンブレノ
クスの多様反応性は、本発明の各具体例において利用し
ている。従って、本発明は、セファロスボリンスルホキ
シドの還元／ハクケン化にも関するものである。本発明
のこのような一面については以下の反応図１〜■に示さ
れている。

（ＸＩ［Ｔ） ０’ｌ　） （ＸＶ） （ＸＶＩ） 反応図■・ 還元／エノール ハロゲン化／イミ ハロケン化 （Ｘ■）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）［式中
、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、
Ｒ７、ＸおよびＹは前記と同意義である。

はない。

反応図■および■に示されているイミノハライド生成物
は単離し得るし、あるいは公知の手法（イミノエーテル
を経たアルコーリシス）によって対応する核エステルに
変換し得る。

（ＸＸ） （Ｘ刈） 反応図１の還元／エノール−ハロケン化においては、３
−ヒドロキンセファロスポリンスルホキ７１・を、実質
的に無水の不活性行Ｒ溶媒中、約３０°Ｃ以下において
、少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約２乃至約
３当量の亜リン酸トリアリールーハロゲン動力学的コン
プレックスと反応させて３−ハロセファロスポリンを製
造する。

本発明の一例を示す反応図■においては、７アシルアミ
ノセフアロスポリンスルホキシドを、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約３０°Ｃ以下において、少なくとも
１当量のハロゲン捕集剤と約１．Ｏ乃至約２．０当量の
第三アミン塩基の存在下に、約２乃至約３の亜リン酸ト
リアリールーハロケン動力学的コンブレノシスと反応さ
せてセファロスポリンイミノハライドを製造する。

反応図ｍは本発明の好ましい一例を示すちのてあって、
７−アシルアミノ−３−ヒドロキノセファロスポリン・
スルホキシドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０’Ｃ以下のｌ温度において、少なくとも１当量のハ
ロゲン捕集剤と約２乃至約５当量の第三アミン塩基の存
在下に、約３乃至約５当量の亜リン酸トリアリールーハ
ロゲンコンプレ、シスと反応させることによって３−ハ
ロセファロスポリンイミノハライドを製造している。反
応図■に示した製法で最も良い結果が得られるのは、溶
媒として塩化メチレンを用い、また、７−アシルアミノ
−３−ヒドロキシセファロスボリンスルホキシド出発物
質ｌ当量に対して約４．４当量の亜リン酸トリフェニル
ー塩素動力学的コンプレックスと約３８当量のピリジン
を用いた場合である。

反応図Ｉ〜■に示した本発明の多効果／−段階工程は、
亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックスを用い
て実施したセファロスポリンスルホキノドの一般的な還
元性の場合と同じ反応条件下に実施する。（］）セファ
ロスボリンスルホキンドの特定の構造的条件、（２）反
応図■および■に示した理性における第三アミン塩基の
存在要件、および（３）個々の多変換工程に対する独特
な化学量論的条件を除けば、反応図１〜■に示した多変
換工程の諸要件はすべて、本発明の基本理性の要件と同
じである。これらの要件には、温度範囲、溶媒、亜リン
酸トリアリールーハロケン動力学的コンプレックス、ハ
ロゲン捕集剤およびその選択が含まれている。

本発明の製法によって得られるセファロスポリン生成物
は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕なと、通常
の実験室手法によって単離精製される。イミノハライド
生成物は酸触媒によるアルコ−リンスもしくは加水分解
に対して感受性を示し、さらに求核性攻撃にも感受性を
示ずことから、生成物を単離する際には、このようなイ
ミノハライドの反応か生じる反応条件を避ける注意か必
要である。例えば、プロピレンオキノドのような非求核
性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって中性の条件
を保持すると、イミノハライドの溶’ｔｌｌを水および
食塩水で洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に純粋な
生成物を得ることか出来る。

イミノハライド生成物の用途は主として対応する７−ア
ミノセファロスポリン類への中間体てあるので、本発明
のイミノハライド生成物は還元／ハロケン化反応の混液
から単離しないで、好ましくはそのまま過剰のＣ０〜Ｃ
１５脂肪族アルコールと、より好ましくはβ−ジ置換第
一級脂肪族アルコールまたは１，２−もしくは１，３−
ジオールと反応さ壮て対応する核エステルに変換する。

β−ジ置換脂肪族アルコールおよび１，２−もしくは１
，３−ジオールを用いて、セフェムイミノハライドをイ
ミノエーテル中間体を経てセフェム核エステルに変換す
る改良アルコーリシスについては米国特許第３，８４５
，０４３号に開示されている。

イミノエーテル化およびそれに続くイミノハライド生成
物のアルコーリシスには、０４〜Ｃ４〜Ｃ１２βジ置換
第一級脂肪族アルコール、Ｃ３〜Ｃ１５脂肪族１，３−
ジオールまたはＣ２〜Ｃ４〜Ｃ１２脂肪族１２−ジオー
ルが好ましい。

β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとしては、式　　Ｒ
Ｘ Ｃｌ−Ｉ　ＣＨ、○ｌ−ｉ Ｒ１゜ ［式中、Ｒ８およびＲｙはβ−ジ置換第一級脂肪族アル
コールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル
基を表わす。また、ＲｘとＲＹは互いに隣接する炭素原
子と一体となってＣ５〜Ｃ８ノクロアルキル基を形成す
ることもある。］ で表わされる化合物か適する。このようなアルコール類
の具体例としてはイソブタノール、２−メチルブタノー
ル、２−エチルブタノール、２−エチルヘキサノール、
ヒドロキノメチル／クロペンクン、ヒドロキシメチルシ
クロへ牛サン、２−ブチルオクタノール、２−フロビル
ヘキサノールなどが挙げられる。１，２−もしくは１３
−ジオール類としては下記式のものが適する。

ＨＯ−ＣＨ−ＣＨ−○Ｊ］ Ｒｃ　　Ｒｄ　　　　　　および ＨＯ−ＣＨ−Ｃ−ＣＨ−〇Ｈ Ｒｗ　　　　　　Ｒｚ ［式中、ＲｃおよびＲｄは水素または１．２−ジオール
の炭素数が２乃至１２個となるようなアルキルＲｗおよ
びＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル、Ｒｅおよび
Ｒｆは水素または１，３−ジオールの炭素数か３乃至１
５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす。］ １．２−ジオール類の具体例には１，２−プロピレング
リコール、２，３−ブタンジオール、１，２ブタンジオ
ール、３．４−ベンタンジオールおよび３．４−ヘキサ
ンジオールか、また、１，３ジオール類の具体例には１
．３−プロパンジオール、１．３−ブタンジオール、１
．３−ベンタンジオール、２，２−ジメチル−■　３−
プロパンジオール、２．２−ジエチル−１，３−プロパ
ンジオール、２，４−ベンタンジオールおよび２，２−
ジフェニル−１，３−プロパンソオールカ含マレル。イ
ミノハライド生成物の開裂に最も仔ましいアルコールも
しくはジオールはインブタノール、１，２プロパンジオ
ールおよび１３−プロパンシＡ−ルである。

本発明のイミノハライド生成物の開裂には、通則のアル
コールまたはジオールを用いる。このアルコールまたは
ジオールの過剰量は重要要件ではないか、前記１，２−
もしくは１，３−ジオールを用いる場合には約２〜３倍
過剰で充分である。また、β−シ置換第一級脂肪族アル
コールを用いる場合には、約３〜６倍の過剰量か一般に
好ましい。

アルコールもしくはジオールはさらに過剰に用いても反
応に影響を及ぼさないので、しばしば１０〜１５倍、一
般には３〜１５倍過剰に用いられる。

イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アルコールを
用いる場合には、さらに過剰、具体的には１０〜１００
倍過剰に用いる。このアルコールもしくはジオールは本
発明に従って得られたイミノクロリドか含まれるハロゲ
ン化反応混液に加えるたけである。

イミノエーテルの形成を経たイミノハライドのアルコ−
リンスは酸触媒て実施する。ハロゲン（ヒ反応混を夜は
一般に十分酸性であるのて、混液に酸を加えなくてもア
ルコールらしくはジオールの添加によってアルコ−リン
スかおこる。しかしなから、アルコーリシス率を高め、
それ故に核エステルの形成率を高めるには、屍肢を、例
えば、アルコールもしくはジオールの添加後に塩化水素
を加えることによって酸性化するのが好ましい。これは
塩化水素を混液に短時間導通することによって達成され
る。しかし、他の有機および無機酸を用いることも出来
る。具体的には少なくとも約■当量の塩化水素を導通し
て核エステルの形成を促進させる。

生成物の核エステルは、粉取するたけて結晶性の塩酸塩
として単離することか出来る。前記製法に従って製造し
た非結晶性の核エステルは、通常の実験室手法によって
層液から単離される。また、この核エステルは単離せず
に溶ｌ夜中に反応（アシル化）させることか出来る。公
知の手法を用いて核エステルをアシル化すると７−アシ
ルアミノセファロスポリンエステルか得られ、そのまま
次の化学修師に用いる中間体として使用してちよいし、
脱エステル化して公知抗生物質としてもよい。

前記還元／エノール・イミノハロゲン化（反応図■）を
、亜リン酸トリアリールー塩素コンブレノシスを用いて
得られたイミノクロリドのアルコーリシス工程と組合わ
せると、対応する７−ア／ルアミノ−３−ヒドロキン−
３−セフェム−４−カルホン酸スルホキンドから７−ア
ミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸エス
テルを製造する改良法が得られる。先行技術においては
、この変換は３工程、即ち、還元、クロル化および側鎖
の開裂、あるいは２工程、即ち、還元とりに口化を組合
わせて次に側鎖を開裂させるか（米国特許第３．１．１
５，６４３号参照）、もしくはスルホキンドを還元した
後にクロル化と側鎖の開裂を相合わせて（米国特許第４
．０４．４，００２号参照）実施されている。本発明に
より、還元、クロル化および開裂は中間体を単離せずに
、−工程で実施することか出来、生成物か高収率で得ら
れる。

３−ハロセフェム核エステルは公知化合物テアって通常
のアシル化技術によってアシル化され、既知抗生物質に
脱エステル化し得る。特に重要であるのは、比較的新規
で臨床的にも重要な抗生物質である７−（Ｄ−２−フェ
ニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルホン酸の製法におけるこの核エステル
中間体の有用性である。

本発明の好ましい一例を示すと、式 て表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルホン酸エステル・塩酸塩は、（ａ）亜リン酸ト
リフェニルと塩素の当量を、実質的に無水の不活性有機
溶媒中で反応させて得られた動力学的にコントロールさ
れた生成物約４０乃至約５０当量を、実質的に無水の不
活性有機濱媒中、約−１０’Ｃ乃至約−３００Ｃにおい
て、約３５乃至約４０当量のピリノンと約１乃至約３当
量の０２〜Ｃ８アルケンの存在下に７−アシルアミノ−
３−ヒトロキ７−３−セフェｌ＼−４−ノノルホン酸エ
ステルスルホキシドと反応させ（ｂ）　３−クロロ−３
−セフェムイミノクロリドの形成が完了したならば約３
乃至約１５当量のイソブタンール、１１３−プロパンジ
オールもしくは１，２−フロパンジオールを加え　そし
て（ｃ）混液を塩酸で酸性化して 製造される。

最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンである。

３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキンド基質として
は、７位に通常のベニンリンおよびセファロスポリンカ
ルホキジアミド基を有するものか好ましい。特に好まし
い３−ヒドロキン−３−セフエムスルホキンド類は、 式Ｒｏ（Ｑ）ｍ−ＣＱ１Ｑ２ＣＯＮＨ Ｅ式中、Ｒｏは２−チエニル、フェニルまたは置換フェ
ニル、Ｑは酸素原子、ｍはＯもしくは１５ＱおよびＱ２
は独立して水素をそれぞれ表わす。３で表わされるアン
ルアミノ基を有する化合物である。反応性からは必要で
はないか、経済的理由か○好ましいのは７−置換フェニ
ルアセトアミドフェノキシアセトアミドおよび２−チエ
ニルアセトアミドである。同様に、生成物の塩酸塩の結
晶性性質、および、それ故に高純度の核エステルを容易
に単離し得ることから、この好ましい理性例におけるカ
ルボキシ保護基としては４−ニトロヘンシル基が好まし
い。

以下の実施例は本発明をさらに詳述するものであるか、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以
下の実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲと
省略し、その化学ソフトはδ値（ｐｐｍ単位）で示し、
結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｈ　ｚ）で示した。

ＮＭＲスペクトルは、テトラメチル７ランを槽重物質と
して用いて、Ｖａｒｉａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ　Ｔ
　−　６　０　　スペクトロメーターで測定した。

実施例１ １５°Ｃにおいて塩素を塩化メチレン５０ｍ（ｌに導通
ずるど同時に亜リン酸トリフェニル（ＴＰＰ）３、　２
ｍ（２＜　１．　２．　３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素
とＴ　Ｐ　Ｐの添加速度は、両者を添加する間、混液に
塩素の淡黄色か認められる割合とした。ＴＰＰ添加経了
間際に塩素の添加を停止した。次に黄色の混ｌ戊が脱色
されるまでＴＰＰを加えた。さらに塩素を導通し、最後
の１滴で！ｉｆｆｌか脱色されるように残りのＴＰＰを
加えた。得られた亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的
コンプレソシス（Ｔｌ）Ｐ−Ｃ）の溶液に、−Ｉ５°Ｃ
において４′−ニトロヘンンル７−フェニルアセトアミ
ド−３−メチル−３セフェム−４−カルホキシレーｔ□
　４．　６　８ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を加え、さらにピ
リジン１．０　１．ｍ（！（１　２．　５ｍｍｏｌ）を
含む塩化メチレン４ｍ（ｌを１２分間にわたって滴下し
た。混液を一１０°Ｃ乃至−１５°Ｃにおいてさらに１
５分間撹拌し、プロピレンオキシド６滴、　ｔｔｔＱを
加えた。冷却浴を取り除き、屏を夜をさらに１５分間撹
拌するとｆｉ１度は約Ｏ′Ｃに上昇した。混液を水２５
ｘ（！て洗浄し、塩化カルシウム・２水和物て乾燥して
減圧下に蒸発にｆ′：Ｉすと、／ロノプ状物質か得られ
、結晶化した。得られた生成物は、プロピレンオキシド
６滴を含むジエチルエーテル２５村の存在下に粉末化し
て濾取し、エーテルで洗浄して室温において減圧乾燥す
ると標記化合物４、　５　８ｇ（９　４．　２％）か白
色の結晶として得られた。融点１３２〜１３３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ．、、　　ピリ／ンｄー５）６２、　
１　８（ｓ，　３）、３．３７（ＡＢｑ，２，Ｊ＝］　
６Ｈｚ）、３．　９　６　（ｓ，　２）、５．　０　５
（ｄ，　１．、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５、３７（ｓ，２）
、５．５（ｄ，　１，　Ｊ　＝５Ｈｚ）、７　３（ｓ５
、Ａｒ［（）、　　７．４　　〜８．４（ｍ，４，Ａｒ
Ｈ）。

元素分析　Ｃ，３Ｈ２ｏＮ３０５ＳＣＱ計算値・Ｃ，５
６．３５．Ｈ，４．　１　５．Ｎ，８．６５Ｓ，６．６
０；Ｃｌ！，７．３０ 実験値：Ｃ，　５　６．　６　０　、Ｈ，　４．　２　
５　、Ｎ，　８．　８　３Ｃ（２，７ ○７ 実施例２ 不−ｌ・ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸；・リフェニ
ルー塩素コンブレノシス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）お
よび塩化メチレン４５πＱから戊る溶液を調製し、３０
°Ｃにおいて２″　２’　　２’、トリクロロエチル　
６−フェニルアセトアミドベニ／うネート４６６９（］
　Ｏｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５ｔｈＱを
用いてペニンリンエステルを混液に流し入れた。この溶
液に、ビワシン１．０１ｚ（！（１２，５ｍｍ。

１）を含む塩化メチレン４ａＱを２０分間にわたって滴
下し、混液を一２００Ｃ乃至−３０°Ｃで約１５分間撹
拌した後にプロピレンオキンＦ２．１ｍ０．を加えて塩
化水素および過剰のクロル化剤を分解した。

混液を、１５分間を要して約Ｏ′Ｃに暖め、氷水２５ｍ
Ｑで洗浄して塩化カルシウム・２水和物で乾燥した。こ
の溶ｌ夜を減圧下に蒸発に付すど肋状物質１１ｇか得ら
れ、ンエチルエーテル約１ｉＱを加えると結晶化した。

さらにプロピレンオキシド４ａを含むンエチルエーテル
２５ａ（！を加えて室温て５分間撹拌し、白色の結晶性
物質に濾取して／エチルエーテル２５ｚ（て洗浄し、室
温において減圧乾燥すると標記化合物２５２ｇが得られ
た。融点８４〜８５５°Ｃｏ濾液を減圧下に１２ｇのス
ラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（１：］）２０ｕ
（！で希釈して標記化合物をさらに１．．０６ｇ得た。

総収量７４％ ＮＭＲ（ＣＣＱ、） δ１．５６（ｓ、３）、１．６８（ｓ、３）、３．９６
（δ２）、４．５７（ｓ、１）、４．８（ｓ、２）、５
．３（ｄ、ＩＪ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ、Ｌ、Ｊ＝４
Ｈｚ）、７３（δ５）。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，８Ｎ２０３ＳＣｒ２４計算値　Ｃ
４４，６５，Ｈ，３，７５；Ｎ、５．７８Ｓ　　６．６
２Ｃｇ、２９．２９ 実験値　Ｃ４，４，７６、Ｈ，３，８４，Ｎ、５．９Ｏ
３６，７１・Ｃ（２９，０６ 実施例３ 実施例１に記載の理性に従って、亜リン酸トリフェニル
ー塩素コンプレックス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン４５ｍＱから成る溶液を調製し、１５°Ｃに
おいて４′−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトア
ミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルホキ／レー
ト５．０４．９（１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５Ｉ
！Ｑ、を用いて溶液に流し入れた。直ちにピリジン１　
、０１　ｒｔｒＱｃ　Ｉ　２．５ｍｍｏｌ）を含む塩化
メチレン４．ｍＱを１５分間にわたって滴下し、−１０
′Ｃ乃至−１５°Ｃてさらに１５分間撹拌した後にフロ
ビレンオキンド２Ａｍ（ｌを加えた。冷却浴を取り除き
、１５分間てｌ黒度を約Ｏ′Ｃに昇温し、氷水２５πＱ
で洗浄して塩化カルシウム・２水和物て乾燥し、減圧下
に濃縮してシロノブ状物質約２０２を得た。この残渣に
ジエチルエーテル約５０ｕ（を加えても結晶は認められ
なかった。エーテルを残虐からデｈンテーンヨンし、残
渣を減圧乾燥して濃厚な〆山状物質１１ｇを得た。この
残渣ｊヨ各５０ｍＱのエーテル／ヘキサン（ＩＩ）で３
回洗浄した。得られた１農厚油状物質をジエチルエーテ
ル２５πＱで摩砕し、結晶化した生成物を濾取してエー
テルで洗浄し、室温で減圧乾燥すると標記化合物３、５
８ｙ（６８，６％）か淡い着色した結晶として得られた
。融点９４〜９７°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．　　ピリジンｄ−５）δ３．５６
（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４８（δ２）、５．１
３（ｄ、１．、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、２）、５．
５３（ｂｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．８〜８．３（
ｍ、９）。

元素分析　Ｃ，、ＨＩ７Ｎ３０６ＳＣ（２゜計算値：Ｃ
，５０，５９、Ｈ，３，２８；Ｎ、　８．０４Ｓ　　６
．１／ｌ　　Ｃｒ２１３．５７実験値Ｃ，５０，３２、
Ｈ，３，３６、Ｎ、　８．２０Ｓ　５９２・ＣＱ、　１
．３．５７ 実施例４ フェノキンエチリテン）イミノペニンラ不−１・４′−
二Ｆｏヘンシル　６−フニノキシアセトアミドペニ／ラ
イ、−ト９．７　１，　！？（２Ｏｍｍｏｌ）および塩
化メチレン７５ｚ（！から成る溶ｌ夜を約１５分間、塩
化ノノルンウム・２水和物で乾燥した。溶液を１・構過
して約４０ｍＱに濃縮し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用と
した。実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェ
ニルー塩素コンブレソシス（約２４３ｍｍｏｌ）および
塩化メチレン約５０ｚβから成る溶液を一１５°Ｃ乃至
−２０°Ｃて調製した。Ｔ　Ｐ　Ｔ）Ｃ溶液を一４０’
Ｃに冷却し、上記ペニシリンエステル溶液を加えると混
液の温度は約−２２°Ｃに昇泥した。ピリジン２．０２
ａＣ（２５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン８ｍＱを一２
０°Ｃ乃至−３０℃において１５分間にわたって滴下し
、約２時間撹拌しＴコ後にプロピレンオキシド４　、２
　ｍＱ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。混液を約１５分間て
０°Ｃに暖め、氷水５０村で速やかに洗浄して塩化カル
シウム・２水和物で乾燥した。乾燥した溶液を構過し、
減圧下に約２７１に濃縮した。次にエーテル５０ｎ（ｌ
および四塩化炭素２０ｙ＋Ｃ（２回）を順次加え、得ら
れた后戚はその都度減圧下に留去して油状物質とした。

核磁気共鳴スペクトルによれば、この粗製生成物は亜リ
ン酸トリフェニルを含む標記化合物であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３） ６１．３３（ｓ、３）、１．４６（ｓ、３）、４．４６
（ｓｌ）、４．８（ｓ、２）、５．２（ｓ、２）、５．
３（ｄ、１．、Ｊ４、Ｈｚ）、５．５７（ｄ、　１．　
Ｊ　＝４　）１ｚ）、６．７〜８３　（ｍ、　９　）。

実施例５ 塩化メチレン４５ｍ（ｌを一１０’Ｃに冷却し、亜リン
酸トリフェニル３．１６１１Ｑ（１２ｍｍｏｌ）を滴下
すると同時に塩素を導通した。この同時添加は、亜リン
酸エステルの最後の１滴で脱色されるまでは、混液が常
に淡黄色（塩素が過剰）であるように調製した。この溶
酸に、塩化メチレン５ｍ（ｌを用いて４゛−二ｌ−ｏベ
ンンル　７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキン
−３−セフェｌ＼−４−カルポキンレーｌ−５，２８９
（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を流し込んた。

さらにビリノン１．０１ｉＣ（１２，５ｍｍｏｌ）を含
む塩化メチレン５ｍＱ、を一１０’Ｃにおいて１５分間
にわたって滴下した。これを−（Ｃ°Ｃでさらに１５分
間撹拌した後にプロピレンオキノド２．］ｚＣ（３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混液をＯ′Ｃにおいて１０分間撹拌
した後に氷水５０ｍ（ｌで洗浄し、塩化カルシウムで乾
燥して威圧下に蒸発に付した。得られた油状物質はエー
テルから結晶化しなかった。残渣から減圧下に溶媒を完
全に留去し、四塩化炭素２５ｚ＋２を加えて再び蒸発乾
固した。ＮＭＲスペクトルによれば、この末精製生成物
は標記イミノクロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆｆ３） ６２．０６（ｓ、３）、　　３．４１（ＡＢＱ、２．Ｊ
＝１．８Ｈｚ）、４．８３（ｓ、２）、５．０５（ｄ、
　１．、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．２８（ｓ、２）、　　
５．　５　６（ｂｄ、　　１．、　　Ｊ　　＝５Ｈｚ）
、　　６８〜８．３（ｍ、Ａｒ＋−（）。

実施例６ ４°−二トロヘンジル　７−［１−りａＯ−２実施例１
に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニルー塩素コン
プレックス（約１２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン４５ｒｉ
Ｑから成る溶液を調製し、塩化メチレン５ｍｇを用いて
４°−二トロベンジル　７−（２チエニルアセトアミド
）−３−メチル−３−セフェム−４−カルネキシレート
４．．７４ｇ（１Ｏｍｍｏｌ）を−１０’Ｃにおいて流
し込んた。５分後にピリジン１．０１ｘＣ（１２，５ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン５ｍ（ｌを２０〜３０分間
にわたって滴下し、−１０’Ｃて約３０分間撹拌した後
に室温まで暖め、約２時間撹拌した。この混液にプロピ
レンオキシド２１１ｆｆ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１０
分後に混液を氷水５０ｍＱで洗浄し、塩化カルシウム・
２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に付した。得られた油
状物質に塩化メチレン−エーテル（１：１）を加えて結
晶化させ、標記化合物２．０３９（４１，３％）を濾取
した。融点１２９〜１．３２°Ｃｏ濾岐を蒸発に付すと
、ざらに１．９５ｇ（３９，６％）の標記化合物か７４
られた。総状率８０．９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ） ６２．１６（ｓ、３）、３．３３（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
８Ｈｚ）、／１．１６（ｓ、　２）、５．０３（ｄ、１
．Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３３（ｓ、２）、　５．５（ｂｄ
、１．、Ｊ＝４　　ト１ｚ）、　６　８〜８．４　（ｍ
、　ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２，８，８Ｎ３０５３２Ｃ（計算値：Ｃ，
５１，２７；Ｈ，３，６９；へ、８．５４Ｓ１．３．０
３ 実験値：Ｃ，５１，３０，Ｈ，３，７２，Ｎ、８．３１
Ｓ１２．９１ 実施例７ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
３　、１．６　ｘｆｆ（１，２ｍｍｏｌ）を用いて塩化
メチレン４５＋（！中で亜リン酸トリフＪ−ニルー塩素
コンプレ、シスの溶液を調製した。この溶ｆ夜に、−１
０℃において４′−二トロペンジル　７−ヘンズアミｌ
”−３−メチル−３−セフェム−４−カルネキシレート
４．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびピリジンｌＯｌｌ（
（１２，５ｍｍｏｌ）を加えた。水塔を取り除いてＯ′
Ｃに加熱し、約３分間撹拌するとイミノクロリドの結晶
化が始まった。室温において１時間放置した後に結晶を
濾取してエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物２．２
　Ｂ９（４８，３％）を得た。

融点１７５°Ｃｏ濾液を塩化メチレンで希釈して希塩酸
および食塩水で順次洗浄腰塩化カルシウム・２水和物で
乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた油状物
質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エーテルで洗
浄して乾燥すると標記化合物の二次品１．７２９（３６
，４％）か得られた。総数率８４．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３） ６２．２０（ｓ、３）、３．４３（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１
８Ｈｚ）、５．１５（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５
．３７（ｓ、２）、５、７５（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈ
ｚ）、７．２〜８．４（ｍ、ＡｒＨ）。

＝８０ 元素分析　Ｃ２２Ｈ，、Ｎ３０．ＳＣＱ計算値Ｃ，５５
，９９；Ｈ，３，８４、Ｎ、　８．９　Ｏ３６，７９；
Ｃ（！、７．５１ 実験値Ｃ，５６，］　６．Ｈ，４，０６，Ｎ、９．００
８６５４°Ｃｆ２，７．６７ 実施例８ 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４．５ｉ
Ｑ中で亜リン酸トリフェニル３．９５ｘｉ２（１５ｍｍ
ｏｌ）および塩素を用いて亜リン酸ト、リフェニル塩素
コンプレックスの溶液を調製し、塩化メチレン５ｍＮ！
ヲ用いて４′−二トロペンジル　７−フニノキンアセト
アミド−３−メチル−３−セフェム４−カルネキシレー
ト４−．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらにピリ
ジン１．３ｍＣ（１，５，６ｍｍ○１）を含む塩化メチ
レン８πＱを一１０’Ｃにおいて３０分間にわたって滴
下した。水浴を取り除いて混液を３０分間撹拌し、プロ
ピレンオキシド２．１ｉＱ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。

１０分後に混液を氷水５０ｘＣて洗浄して塩化力ルンウ
ム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた
油状物質にジエチルエーテル５０ｍＱを加えて結晶化し
て標記化合物３４４ｇ（６８，６％）を濾取した。融点
１１０−Ｉｔ］０Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３．　　ピリジンｄ−５）６２．１
６（ｓ、３）、３．２６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）
、４．８３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、　１．Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、５、２８　（ｓ、　２）、５．５２（ｂｄ、　Ｌ
　Ｊ　＝５Ｈｚ）、６゜７〜８．２（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例９ 実施例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニルー
塩素化合物（約１２　、３　ｍｍｏｌ）の溶液を調製し
、４′−ニトロベンジル　７−フエノキシアセドアミド
−３−メチレンセファム−４−カルボキシレート４．８
４９（１，０ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１０１
岬（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｘＱ、を
１５分間にわたって滴下した。混液を一１００Ｃ乃至−
１５°Ｃで約１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド
２　、１１Ｑ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に混液
を氷水２５岬で素早く洗浄して塩化カル／ラム・２水和
物で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得られた濃
厚油状物質約１１ｇを四塩化炭素２５籾に溶解した。四
塩化炭素を留去して得られた生成物のＮＭＲスペクトル
によれば、この生成物は亜リン酸トリフェニルを含む標
記イミノクロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＣ（４） δ３，４（ＡＢＱ、２）、４．８７（ｓ、２）、５３０
（ｍ、３）、５．４．５　（ｓ、　２）、６．７〜８．
４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

１’Ｊｌ製のイミノクロリドを塩化メチレン５０ｍ１２
に溶解してインブタノール５　、１１１１！（５５ｍｍ
ｏｌ）および塩化水素で処理した。混液の〆温度が約２
０′Ｃ乃至約３０’Ｃに昇温してから冷却浴を使用した
。室温て２時間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾燥
り、、／Ｉ°−二トロヘンンル　７−アミノ−３メチレ
ンセファム−４−カルボキシレート・塩酸塩３．５８ｙ
（９２，７％）を白色に近い結晶として得た。融点１８
０〜１８１°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） ６３、６７　（ｂｓ、　２）、５．０（ｄ、　１．、Ｊ
＝５Ｈｚ）、５３５〜５．５３（ｍ、６）、７６〜８４
（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例１０ 塩 イソブタノール４．１岬（４４ｍｍｏｌ）および塩化メ
チレン４．０ｘＱから成る溶液に、２５°Ｃにおいて、
実施例１で製造した４”−二トロペンシル　７−（１ク
ロロ−２−フェニルエチリテン）イミノ−３メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート２、８９ｇ（８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた溶液を緩和な速度で約１分１
５秒間塩化水素て処理すると標記核エステルの塩酸塩か
セラチン状固体として沈澱し、直ちに結晶化して溶液を
ペースト状にした。

撹拌効果は無かったので混液を塩化メチ１７４０ｘＱで
希釈し、得られた希アルコリンス混液を室ｊｍ＋で２時
間撹拌し、標記化合物２．５２ｇ（８１，６％）を濾取
した。融点１８３５°Ｃｏ構液を塩化水素で処理すると
さらに０４７９の標記化合物か得られた（融点１８３５
°Ｃ）。このアルコリンスの合計収率は９６．８％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ２．２　］　（ｓ、　３）、３．６５（Ａ、Ｂｑ、　
２．　Ｊ　＝　１，　］６Ｉ−１ｚ、５．１．８（ｑ、
　２．　Ｊ　＝４．８ｚ、β−ラクタムＨ）、５、４１
　（ｓ、　２）、７．６〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

実施例１１ 亜リン酸トリフ　エニル２　、８９　ｍ（１（ｌ　１．
　ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５０ｍＱから成る溶ｉ
＆に、−１５°Ｃにおいて塩素を導通して亜リン酸トリ
フェニル塩素コンプレックスの溶液を稠製した。この溶
液に４”−ニトロヘンンル　７−フニノキシアセトアミ
トー３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
５．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン０、８５ｕ
（！（ＩＩ、５ｍｍｏｌ）を加えて一１５°Ｃ乃至１０
’Ｃにおいて１時間撹拌し、インブタノール６０ｘＱｃ
　６４．　、８　ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除
き、混液を２時間にわたって室温に暖めると、約１５分
後に標記核エステル・塩酸塩か結晶化し、これを濾取し
て塩化メチレンで洗浄し、乾燥すると標記化合物３．５
５？（９２％）が白色の結晶として得られた。融点１８
９°Ｃ（分解）。

基質として４゛−二トロベンゾイル　７−ヘプタノイル
アミド メチル−３−セフェム−４ カルホキシレー１・４．６１　ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏｌ）を
用いて工程（Ａ）の実験操作を繰り返し、核エステル・
塩酸塩６．３２ｇ（９３，８％）を白色の結晶として得
た。融点１８８．５°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリフェニル（ｌｌｍｍｏｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）から成る溶液に、−１０°Ｃ
において塩素を導通して亜リン酸トリフェニル塩素コン
プレックスの溶液を調製し、４゛−二トロベンジル　７
−フェノキシアセトアミド−３メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート４８４１７（１０ｍｍｏＱ）を加
えた。続いてピリジン０９５　ｍｆｆ（ＩＩｍｍｏｇ）
を加えて一］０’Ｃで１時間撹拌し、室ｌ晶に暖めてさ
らに２時間撹ｔ′ｌ’　した。次にインブタノール６　
、０　ｍ（１（６５ｍｍｏのを加え、２時間後に結晶性
の核エステル・塩酸塩を護取してＴＨＦで洗浄し、乾燥
した。収量３．０３９（７８，５％）。

融点１５１〜１５３°Ｃ（分解） （Ｄ）　　４’−二トロベンノル　７−フェノキシ亜リ
ン酸トリフェニル（約１，　］　ｍｍｏｃ）およびアセ
トニトリル４．５ｘｆ２から成るｌ容を夜に、−１００
０において塩素を導通して亜リン酸（・リフェニルー塩
素コンプレックスの溶ｌ夜を調製し、このｔ容ｌ夜に４
ニトロヘンシル　７−フェノキシアセトアミド３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキンレート４．８４ｆ（
１０ｍｍｏのおよびピリジン０．９５ｚ（！（ＩＩｍｍ
ｏｆりを一１０℃において加えた。混液を１．０’Ｃで
２時間撹拌した後に水浴を取り除き、さらに２時間撹拌
した後にイソブタノール６、０ｍ（２（６５ｍｍｏＱ）
を加えた。結晶種を植えて生成物を結晶化させ、１時間
撹拌した後に濾取してアセトニトリルで洗浄し、乾燥し
た。収ｆｉ２．５５９（６６１％）。融点１８４°Ｃ（
分解）。

亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の形成およびその開裂
工程の溶媒として酢酸エチルを用いた点を除いて工程（
Ｄ）の操作を繰返した。収量２４８ｙ（６４，２％）。

融点１７７〜１７９°Ｃ（分解）。

亜リン酸トす（Ｃ−１−リル）−塩素コンプレックスは
以下のようにして製造した。亜リン酸トリ（Ｃ！・リル
）３．９１ｇ（ＩＩｍｍｏＱ）を塩化メチレン４５Ｍｇ
に加えて窒素雰囲気中で−１，Ｏ’Ｃに冷却し、黄色を
呈するまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（ｏ　−
ト’）ル）約０．５ｍｍｏＱを加えて溶液を脱色し、４
゛−ニトロヘンシル　７−フェノキシアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　４．
　、８４　ｇ（１，　Ｏｍｍｏ（りおよびピリジン１０
１πＣ（１２，５ｍｍｏのを加えた。冷却浴を取り除い
て９０分間撹拌し、イソブタノール５．］ｙｏ２（５５
ｍｍｏのを加えた。肝１１Ｊ２１こ塩化水素を導通して
からおよそ５分後に結晶化が開始し、９０分後に生成物
を粉取して塩化メチレン２５ｚ（２で洗浄し、減圧乾燥
した。収量３．４．６９（８９，６％）。融点１８４°
Ｃ（分解）。

塩化メチレン５０ｚＱに、−１０′Ｃにおいて塩素を導
通し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸トリ
フェニルを滴下して亜リン酸トリフェニルー塩素動力学
的コンブレソシスの溶液を調製した。亜リン酸トリフェ
ニルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止した
。次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを加
えた。亜リン酸トリフェニルは合計３０岬（ＩＩ，４ｍ
ｍｏＣ）使用した。この溶液に４′−ニトロヘンシル　
７フエノキンアセトアミドー３−メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート５．０ｇ（ｉ　ｏ、　３ｍｍｏ
□を加え、さらにンビニルヘンセンービニルビリンン共
重合体５．０ｇを加えた。を合印浴を取り除いて混液を
室を晶で２時間撹拌し、重合体を濾去して約２０ｍ（ｌ
の塩化メチレンで洗浄した。濾液をイソフタノール６．
０村（６４，８ｍｍｏｆｆ）で処理して塩化水素を約２
分開環通すると、およそ３分後に核生成物・塩酸塩の結
晶化が始まり、それを１時間後に濾取して塩化メチレン
で洗浄し、乾燥した。核エステル・塩酸塩の収量は２．
９８ｇ（７５％）であった。融点１８３°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）−塩素コンブレ
ノシスの溶液は以下のようにして調製した。

塩化メチレン４５岬に、−１０’Ｃ乃至−２０’Ｃにお
いて亜リン酸トリ（ｐ−メトキノフェニル）４６ｇ（Ｉ
Ｉ、５ｍｍｏｆ２）および塩化メチレン約５ｍＱから戊
る溶液を温和し、同時に終点か無色となるように塩素を
導通した。亜リン酸試薬を全部添加した後に、さらに塩
素を加えて溶液を淡黄色に着色した。

過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エステルをさら
に加えなくても消えた。得られた溶液に、塩化メチレン
５ｍＱを用いて４′−ニトロベンジル７−フェノキシア
セトアミド−３−メチル−３セフェム−４−カルボキシ
レート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｆりを流し込み、次いで
ピリジン１．０１ｉｆ！（］２　、５　ｎ＋ｍｏＱ、）
を含む塩化メチレン４−ｚ（２を１５分間にわたって加
えた。混液を一１０’ｃにおいて１５分間撹拌した後に
インブタノール５　、１　ｚｃ（５５ｍｍｏｃ）を加え
た。塩化水素を混液に導通し、短時間後に冷却浴を取り
除いた。室〆晶において２時間放置した後に核エステル
・塩酸塩０．８９９（２３％）を濾取した。融点１７３
〜１７４°Ｃ０ ミンを使用］ 塩化メチレン４．５１１Ｑに、−１０°Ｃにおいて亜リ
ン酸トリフェニル３．１６ｉ（（１２ｍｍｏのと同時に
塩素を導通して亜リン酸トリフゴーニルー塩素動力学的
コンブレノシスの溶１戊を調製した。この間、溶液を淡
黄色に保った。さらに亜リン酸トリフェニル（Ｃ，５ｍ
ｍ○のを加えて溶’ｔ＆を脱色した。得られた溶液に、
塩化メチレン’６ｙｔｔ（ｌを用いて４′−ニトロペン
シル　７−フェノキンアセトアミド−３メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート４．８４ｇ（１，　Ｏｍ
ｍｏＱ）を流し込んた。５分後にトリエチルアミン１　
、８　ｉＱ（１３ｍｍｏｃ）を含む塩化メチレンＢｍＱ
を１５分間にわたって加えた。Ｒｉｌｔを１０’ｃにお
いて１５分間撹拌した後に冷却浴を取り除き、インブタ
ノール５　（岬（５５ｎ＋ｍｏＲ）を加えた。次に塩化
水素を約３分間溝通し、結晶種を植えて室温に暖めた。

２時間後に標記核エステル塩酸塩１．２８ｇ（３３，２
％）を濾取した。融点１８０．５°Ｃ（分解）。

トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−ジアサビンク
ロ［５，４，、Ｏ］−５−ウンデセン（ＤＢじ）１５９
５ｉ（２（１３ｍｍｏ１２）を用いて工程（１）の操作
壱くり返して核エステル・塩酸塩０．５９ｇ（１５，３
％）を得た。融点１８１°Ｃ（分解） ４゛−ニトロヘンシル　６−フエノキジアセドアミトペ
ニシラネー１・・１−オキシド５．０２９（１０ｍｍｏ
ｆり、ピリジニウムジクロロメタンホスホネート０．２
５１！（１ｎｉｍｏのおよび１，１．２−）リクロロエ
タン８８ＲＱから戊る溶液を４時間加熱還流した。混液
を減圧下に約４４ｒｐＱに濃縮した。亜リン酸トリフェ
ニル３．１５ｚｉｉおよび１．．１．ｌ−トリクロロエ
タン４４ｒｔｒ、Ｑから戊る溶液に、−１００Ｃにおい
て塩素を導通して亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶
液（１２ｍｍｏのを調製した。塩素は、溶液か黄色を呈
するまで導通した。次に亜リン酸トリフェニルを１滴加
えて溶液を脱色した。この溶液に、上記濃縮液を一１０
’Ｃにおいて加えた。さらに−１Ｏ°Ｃにおいてピリジ
ン０８９ｚ（！（ＩＩｍｍ０のを加え、３０分後に水浴
を取り除いて混を夜を室ｉＭに暖めた。３０分後にさら
に０．４．２ｚｌ！（５ｍｍｏｆｆ）のピリジンを加え
て３０分間撹拌し、イソフタノール９．２５ｍｆｆ（１
００ｍｍｏＣ）を加えた。混ｉ＆を一夜撹拌すると生成
物が結晶化し、標記核エステル・塩酸塩２．６７＠（６
９，２％）を痔取した。

融点１８３°Ｃ（分解）。

ピリジンの代わりに２，６−ルチシン１，、２５７Ｎ（
２（ＩＩ，ｍｍｏのを用いた点を除いて工程（Ｋ）の操
作を繰り返した。イソブタノールを加えた後に塩化水素
を約６０秒開環通すると、およそ２〜３分後に結晶化が
始まり、核エステル・塩酸塩２．４７ｇ（６４％）か得
られた。融点１７３°Ｃ（分解）実施例　１２ 亜リン酸トリフェニル０　、４．　ｍ（！（１５５ｍｍ
ｏｆりおよび塩化メチレン１０ｚ６から成る溶液を撹拌
し、溶液が黄緑色を呈するまで塩素を−１，０’Ｃにお
いて導通した。亜リン酸トリフェニルを少量温和すると
溶液は完全に脱色された。得られた溶液に４ニトロベン
ジル　７−フェノキシアセトアミド３−メトキシ−３−
セフェム−４−カルボキンレート０．５ｇ（１ｍｍｏ１
２）、さらにピリジン０．１２ｚ１２（１５５ｍｍｏｃ
）を加えた。冷却浴を取り除いて混液を室温て１．５時
間撹拌し、イソブタノール０．６ｘ（ｉ（６、４ｍｍｏ
Ｑ）を加えると、５分以内に標記核・塩酸塩の結晶化が
始まった。１．５時間後に標記化合物０．３ｇ（７５％
）を灰白色の結晶として濾取した。融点１８５°Ｃ（分
解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６　　３．９　２（ｂｓ、２）、４．０（ｓ、３）、５
．０　２（ｄ。

１５、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５．３２（ｄ、　１．、　
Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５４５（ｓ、２）、７．６〜８．４
（ｍ、ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ、ｄ（，８Ｎ３０．Ｓ　Ｃｆｆ計算値Ｃ，
４４，８４；Ｈ，４，０１；Ｎ、　１０．４６ＣＲ，８
，８２Ｓ、７．９８ 実験値Ｃ，４４，６９；Ｈ，Ｉｌ、　１７．ＮＣ１！、
９．０５：Ｓ、７．７７ 実施例　１３ ４゛−二ｌ・ロベンジル　７−フェノキンアセトアミド
−３−メチレンセファム−４−カルボキンレート・１−
オキシド５．０２９（１０ｍｍｏＣ）、アミトン２．４
ｍＱＣ２２，５ｍｍｏのおよび塩化メチレン５０ｍＱか
ら成る溶液に、１５°Ｃにおいてアセチルフロミド１．
６７ｚＲ（２２，５ｍｍｏのを１０分間にわたって滴下
した。混液をＯ′Ｃに冷却して氷水２５πρを加え、３
０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離して各２５村の
水および補食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥して減圧下に２５ｚ０．に濃縮した。亜リン酸
トリフェニル２．８９ｍ０．（ＩＩｍｍｏのおよび塩化
メチレン２５岬から成る溶液に、溶液が黄色を呈するま
て一１０’Ｃにおいて塩素を導通して亜リン酸トリフェ
ニルー塩素動ツＪ学的コンプレノシスの溶液を調製し、
さらに亜リン酸トノフェールＯ，ｌ　２ｉｒ２（Ｃ，４
６ｍｍｏＣ）を加えてｔ容、戊を脱色した。得られた溶
液に、−］００Ｃにおいて前記濃縮液を加えた。次にピ
リジン０．９３ｚ（２（］１　、５　ｍｍｏｃ）を加え
て水浴を取り除き、混液を室温に暖めた。１時間後にイ
ンブタノール５．１ｚ（！（５５ｍｍｏｃ）を加えると
約ＩＯ分後に結晶化か始まった。混液を室温で９０分間
撹拌した後に標記核エステル・塩酸塩３．　ｌ　７９（
８２，］０％を塵取した。

融点１８２°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３、６（ｂｓ、　２）、　４．９５（ｄ、　２．　Ｊ
　＝５Ｈｚ）５．３３〜５．７（ｍ、６）、７．６〜８
．４（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例　１４ ２４−ジクロロヘンジイル　セファロスポリンＣジベン
ズヒドリルエステル１．．３９Ｉ？（１，，５ｍｍｏの
および塩化メチレン１０ｗ（ｌから戊る溶液に、３５℃
においてピリノン０．４８４　ｉｏ、（６ｍｍｏＣ）を
加えた。得られた溶液に、塩化メチレン１ｏＲ（２中、
−１０°Ｃにおいて亜リン酸トリフェニル１５７　ｍＱ
ｃ　６　ｍｍｏｃ）と塩素から製造した亜リン酸ｌ・リ
フェニルー塩素試薬の溶液を加えて約１８°Ｃて１５０
分間反応させた後に混液を一５°Ｃに冷却し、イソブタ
ノール３．０ｍＱ、で処理した。混液を約２０℃に暖め
て溶媒を留去し、得られた暗褐色のシロップ状残渣を塩
化メチレン２０ｘ（ｌおよび水１０岬に溶解した。塩酸
を加えて水層のｐＨ値を０．９に調整し、塩化メチレン
層を分離してｐＨ７，５において水で抽出した。塩化メ
チレン層を硫酸マグネ／ラムで乾燥して減圧下に蒸発に
（−１’　Ｉ、、得られた暗褐色のシロップ状物質約３
，５りを酢酸エチル＝トルエン（３：７）３．５村に溶
解して、９ｍｍカラムを用いてシリカゲル４０９上にク
ロマトグラフした。最初に酢酸エチル−トルエン（３・
７）混液で溶出し、次にトルエン−酢酸エチル（１：］
）Ｕ液で溶出すると標記化合物ｏ、２４ｇ（３６％）か
得られた。

実施例　１５ ２４−７クロロペンゾイル　セファロスポリンＣ２，９
４９（５ｍｍｏの、キノリン０．１．６＃Ｃ（１３４、
ｍｍｏＱ）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．３９＊Ｃ（
１５ｍｍｏのおよび塩化メチレン３０ｍＱから戊るスラ
リーに、室温においてアセチルクロリド２４５ｎｆｆ（
３４、５＋ｎｍｏｌりを加えた。混液を一２５°Ｃに７
会即してジエチルアニリン０．６ｉＣ（３，７５ｍｍｏ
のを加え、さらに亜リン酸トリフェニル３．６８πＱ（
１４ｍｍｏｆりおよび塩化メチレン１５ｉＣから誘導し
た亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶液を加えた。

冷却浴を取り除いてｄ肢を２時間にわたって室温に暖め
た。混液を一１５°Ｃに冷却してプロピレングリコール
８．５　ｍＱ（ＩＩ６ｍｍｏｃ）を加え、２０°Ｃにお
いて約０５時間撹拌した後に再び一１５°Ｃに冷却し、
氷水２５ｍＱと合併した。水層を分離し、水酸化アンモ
ニウム３，３ｍＱを加えてｐＨを３５に調整し、水浴で
１５時間撹拌して７−ＡＣＡＯ４曾（２９％）を蒔取し
た。

実施例　１６ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−３セフェム
−４−カルボン酸３．４０ｇ（１０ｍｍ○の、キノリン
Ｏ，］　５８ｘ（！（１，３４ｍｍｏ（２）、Ｎ、Ｎ−
／エチルアニリン２．３８ｚｆｆ（１５ｍｍｏｆりおよ
び塩化メチレン３０ｔｒｔＱから戊るスラリーに、室温
においてアセチルクロリド２　、４．６　ｍＱ＜３４　
、５　ｍｍｏ（りを加えた。混液を１８〜２２°Ｃにお
いて約６時間撹拌して一１５°Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアニリン０．６Ｊ（３，７５ｍｍｏのおよび亜リ
ン酸トワフェニル３６８村と塩素によって塩化メチレフ
１５麗Ｑ中で得られた亜リン酸トリフェニルー塩素試薬
の溶を夜を加えた。冷却浴を取り除き、次の７分間で温
液をほぼ室温まで暖めた。混液を一２０’Ｃに冷却して
インブタノール１．０．７ｚＣ（１，１６ｍｍｏのを加
え、再び冷却浴を取り除いた。アルコールを加えてから
約４５分後に多量の固体沈澱がみとめられた。室温てさ
らに０５時間放置した後に混を夜を０°Ｃに冷却し、７
−ＡＤＣＡｌ、９５ｇ（７３％）を応取した。ＮＭＲス
ペクトルによれば、生成物には若干の不純物が含まれて
いた。

実施例　１７ ７〜フェノキシアセトアミド−３−アセトキ／メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸すＩ−リウム４．１８ｇ
（９，７６ｍｍｏ１２）、キノリン０．１５４ｕＣ（１
５３１ｍｍｏｆり、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．９１
５　＊Ｑ（１８、２ｍｍｏ１２）、および塩化メチレン
２９ｍＣから威るスラリーに、アセチルクロリド２．４
０２０、（３３、６ｍｍｏｃ）を室温において加えた。

室温において１時間１５分放置した後に混液を一３５°
Ｃに冷却し、塩化メチレン１．５１１１＋２中で亜リン
酸トリフェニル３６ｍＱ＜　１３ｍｍ○のおよび塩素か
ら製造した亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的コンプ
レノシスの溶液を加えた。混ｌ夜を一２５°Ｃ乃至−２
０°Ｃにおいて約６０分間撹拌してインブタノール１０
．５ｚＣを加え、Ｏ′Ｃに暖めて２時間撹拌した。

この混液を氷水５０ｇに注加し、水層を分離してｐＩ］
３５に調整した。この水溶液を窒素雰囲気中、水浴で１
時間撹拌して７−ＡＣＡ２．７９（７８％）を濾取した
。

実施例　１８ セファロスポリンＣのナトリウム塩４５５ｇをりＯＯホ
ルム（Ａｍｙｌｅｎｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）　ｌ　／
１２１１１（！に懸濁し、これを６７岬まで蒸留した。

このクロロホルム！゛邑濁液を２６°Ｃに冷却してキノ
リン０４６４　＊（！（３、９４，ｍｍｏ（２）、ジエ
チルアニリン６９５πＱ、（４３、５ｍｍｏのおよびア
セチルクロリド９．３０πＱ＜　１．３　１，　ｍｍｏ
１２）を加え、７分間にわたって撹拌しなから約３５°
Ｃに暖め、加熱を中止した。２時間撹拌した後、ビュフ
ナー構斗で、ガラス成紙にハイフロ紙を重ねたものを用
いて濾過した。塩素と環リン酸トリフェニル８　、９　
ｍＱ＜　３４　ｍｍｏＱ）を−２００Ｃにおいてクロロ
ホルム３５ｘＱに同時に添加して調製した亜リン酸トリ
フェニルー塩素試薬の溶液を、−３０’Ｃにおいて上記
ｒ＠液とジエチルアニリン３．２！＆（２０ｍｍ○のと
の混ｔｒＪｉ、に加えた。混液を一２０°Ｃ乃至−１５
°Ｃで６０分間撹拌した後に３５°Ｃに冷却し、プロピ
レングリフール１５ｍ（を加えた。この混液をＯｏＣて
２時間撹拌して水５１９に圧加し、クロロホルム層を分
離して氷水５ｇで再抽出した。水性抽出液を合し、水酸
化アンモニウム約７．５ｘ（２を加えてｐＨ値を３．５
に調整し、液面に気流を吹きつけて残っているクロロホ
ルムを除去しながら水浴て６０分間撹拌した。スラリー
を濾過し、得られた生成物を水ＢＭＱ、メタノール１５
πＱおよびアセトン５肘で順次洗浄し、７ＡＣＡ（風乾
済み）１．８７９（７３％）を得た。

実施例　１９ （Ａ）　　シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキユラ
ーンーブスで乾燥させた塩化メチレンＢＯｍＱにセファ
ロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物４８ｇ（１，Ｏ
ｍｍ○のを’：ｐ　濁し、水酸化カリウムで乾燥させた
／エチルアニリン７　、４　ｙ（８ｍ（！、　５０　ｍ
ｍｏ＋２）およびアセチルクロリド４．７ｇ（４，３ｚ
ｆｆ、　６０ｍｍ。

Ｃ〉を加えた。混液を水浴中、３０〜４０°Ｃで１時間
、さらに室温で２時間撹拌し、不溶性物質１６５ｇを濾
去した。反応混液を水−アルコール浴で冷却し、以下の
ように調製した亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的化
合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフェニル６、
８ｇ（５，ＢＭＱ、　２２ｍｍｏのヲ無水塩化メチレン
１００ａＱ、に加えて水−アルコール温度に冷却し、溶
液か黄色を呈するまで塩素を導通した。さらに亜リン酸
トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱色された。こ
の上記２つのｍ液を水−アルコール温度において混合し
、ジエチルアニリン３．３ｇ（３，５３１Ｑ、　２２ｍ
ｍｏＣ）および塩化メチレン２０ｔｔｔ（ｌから成る溶
液を１０分間にわたって加えた。混液を冷却下に２時間
撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却して、３Ａモレキユ
ラーシーフスで乾燥したイソブタノール６、０１ｌ（７
，４１１（！　８０　＋ｎｍｏので処理した。次に塩化
水素を約３０秒開環通して混液を一夜冷却した。この塩
化メチレン溶ｉ（ｔに水２０ｘＱを加え、得られた２層
混液を５分間強撹拌した。塩化メチレン層を分離して水
２０村で洗浄し、水層と洗浄液を合して酢酸エチルで洗
浄し、飽和炭酸水素アンモニウム溶液を加えてｐＨを３
８に調整した。水浴温度で３０分間放置した後に水性ス
ラリーを濾過して７−ＡＣＡＩ５９（威圧乾燥、８３％
）を得た。

（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物４．８９（１０ｍｍｏのをテトラヒドロフラン（５Ａ
モレキユラーシーブスで乾燥済み）８０πＱに懸濁シ、
水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン７、４９（
８，ＯＲＱ、　５０ｍｍｏのおよびアセチルクロリド４
．７ｇ（４，３＋（！、　６０ｍｍｏ１２）を加えた。

この混液を水浴中、約３０〜４０°Ｃで１時間、さらに
室温で約２．５時間撹拌し、不溶物質５．７ｇを濾去し
た。混液を水−アルコール浴で冷却し、工程（Ａ）と同
様に調製した亜リン酸トリフェニルー塩素コンブレノシ
ス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテトラヒドロフ
ランを溶媒として用いた）に加え、ジエチルアニリン３
．３＆（２２ｍｍｏのおよびテトラヒドロフラン２０ｒ
ｔｒＱから成る溶、夜を１０分間にわたって滴下した。

混液を冷却下に２時間撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷
却してプロピレングリコール１６ｉＣで処理した。塩化
水素を約１５秒間溝通してＷｉ夜を一夜冷却し、工程（
Ａ）と同様な処理をすると７−ＡＣＡ　１．２ｇ（４５
％）が得らイした。

（Ｃ）Ｎ−クロロアセチル・セファロスポリンＣキノリ
ン塩・１水和物３．３ｇ（５ｍｍｏのを塩化メチレン（
シクロヘキサンで安定化し、４Ａモレキユラーンーブス
で乾燥済み）４０ｉＱに鮮濁し、水酸化カリウムで乾燥
したジエチルアニリン３．０９（２０ｍｍｏｃ）および
アセチルクロリド１．９ｇ（１，８１１Ｑ２５ｍｍ○の
を加えて室温で１時間撹拌した。混液を氷−アルコール
塔で冷却し、亜リン酸トリフェニル３．４　＠（］　］
　ｍｍｏｃ）を用いて前記工程（Ａ）と同様に調製した
亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレックスの溶液に加
えた。このａ液に／エチルアニリン１．６ｇ（ＩＩｍｍ
ｏｆ２）および塩化メチレン１０＋０７ ｍ（ｌから成る溶ｌ夜を１ｏ分間にわたって滴下して冷
却下に２時間撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却してイ
ソブタノール（３Ａモレキユラーンーブスで乾燥済み）
３．７ｚ（ｉで処理した。混’ｔ＆に塩化水素を約１５
秒間溝通して一夜冷却し、工程（Ａ）に記載の操作を実
施して７−ＡＣＡ　　７３０ｚ９（５４％）を得た。

実施例　２０ （Ａ）　　ベンゼン４５ｍ（２に、１０〜１５°Ｃにお
いて塩素および亜リン酸トリフェニル３．１６ｚｆｆ（
１２ｍｍｏＱ）を同時に加えた。亜リン酸トリフェニル
の最後の１ｍで溶液が透明になるまては、層液はわずか
に黄色を呈していた。この溶液に２”、２２′−トリク
ロロエチル　７−フェニルアセトアミド−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート４．６４９（１０
ｍｍｏ＆）を加えて１．０〜１５０Ｃにおいて５分間撹
拌し、ピリジン１．１ｍ（！（１２５ｍｍｏのを含むヘ
ンセン８ｍ（ｌを１５分間にわたって加えた。混１ｆｆ
ｌを合計４５分間撹拌した後にイソブタン−ル５　、１
′ｍＱ（、５５ｍｍｏ１２）を加え、塩化水素を約９０
秒間溝通した。混液を室〆晶において２時間撹拌し、こ
の間に結晶化した標記核エステル・塩酸塩３．５ｇ（９
１５６％）を濾取した。融点１７９°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２７（ｓ、３）、３．６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１６
Ｈｚ）、　５．００（ｓ、　２）、　５．１２（ｑ、　
２．　Ｊ　＝４トＩＺ、β−ラクタムＨ）。

（Ｂ）　　１０〜１５°Ｃの代わりに室温（２０〜２５
℃）で実施する点を除いて実施例２０工程（Ａ）の操作
を繰り返して標記核エステル・塩酸塩３２６ｇ（８５，
４％）を得た。融点１７９°Ｃ（分解）実施例　２■ 塩 亜リン酸トソフェニル２．６３．ｗ（（１０ｍｍｏＣ）
および塩化メチレン５０ｚｆｆから成る溶液に、０〜５
°Ｃにおいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した
。溶液か透明になるまで亜リン酸トリフェニルを温和し
て過剰の塩素を除去した。これには、さらに０．４７ｉ
Ｃ（１，８ｍｍｏのの亜リン酸トリフェニルを要し、そ
の結果１１．８ｍｍｏ（２の亜リン酸トリフェニルー塩
素動ツＪ学的化合物か得られた。この溶液に４′−ニト
ロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ
−３−セフェム−４〕Ｊルホキンレート５　、０４　ｇ
（１，０ｍｍｏｆ２）およびピリジン１．０１＋；ｔｆ
２（１２，５ｍｍｏｆりを含む塩化メチレン２ｍＱを加
えると混液の温度が５〜１２°Ｃに昇温した。混液を室
温で２時間撹拌してイソブタノール５　、１　ｘ（２（
５５ｍｍｏｆ２）を加えると１０分以内に標記核エステ
ル・塩酸塩の結晶化が始まった。これを１．５時間後に
濾取して乾燥すると標記化合物３７１９（９１，４％）
がほぼ白色の結晶して得られた。

融点１８０〜１８１’Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３、７　（ｂｓ、　２）、　５．３３　（ｑ、　２．
β−ラクタムＨ）、　５．４．６　（ｓ、　２）、　７
．５〜８．４　（ＡｒＨ）。

実施例　２２ 塩 亜リン酸トリフェニル２　、８９　ｍＱ（ＩＩ，ｍｍｏ
１２）と塩化メチレン５０ｚ（！から成る溶液に、０〜
５℃において、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した
。

次に亜リン酸トリフェニルＯ，ｌ　７ｍＱ＜０．６５ｍ
ｍ。

のを加えて透明な溶液とし、０〜５°Ｃにおいて塩化メ
チレン５ｔｔｒＱを用いて４′−ニトロヘンシル７−フ
ェノキシアセトアミド−３−メチル−３＝セフェム−４
−カルボキシレート４．８４９（１０ｍｍｏｂンを流し
込んだ。次にピリジン１．０１ｘ６（１２５ｍｍｏのを
加えると混液は５〜１００Ｃに昇温した。

ｄ液を室温に暖めて２時間撹拌し、イソブタノール５．
　ｌ　ｘＱ（５５ｍｍｏのを加え、約２０分後に塩化水
素を微量導通すると生成物が直ちに結晶化した。

２５時間後に生成物を濾取して乾燥し、標記様エステル
・塩酸塩３．２９ｇ（８５，３％）を得た。

融点１７７°Ｃ（分解）。濾液を塩化水素で処理すると
さＳに０３２２の標記化合物か得られた。総収量９３％
。

実施例　２３ 亜リン酸ト「Ｊフェニル２．８９＋ｆ２（ＩＩｍｍｏｆ
りと塩化メチレン５０ｉｆｆから戊る溶液に、５〜ｉｏ
’ｃにおいて、溶液が淡黄色を呈するまで塩素を導通し
た。次に亜リン酸トリフェニルを２滴加えて透明な溶液
とし、５〜１０°Ｃにおいて４°−ニトロベンジル　７
−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート４６フ　＆＜　１０　ｍｍｏ＆）
、さらにピリジン０．８５ｚ（！（１０５ｍｍｏのを加
えた。この溶液を室温に暖め、２時間後に１５°Ｃに冷
却してイソブタノール５．１ｘ（！（５５ｍｍｏ！２）
を加えた。混液を室温において２時間撹拌し、この間に
結晶化した生成物を３回に分けて濾取した。総収量３．
５＠（９０，６％）。融点１８８°Ｃ（分解）。

実施例　２４ 塩 基質として４−ニトロベンジル　７−フェノキジアセト
アミド−３−メチル−２−セフェム４−カルボキシレー
ト４．８４１！（］　ＯｍｍｏＱ）を用いた点を除いて
、実施例２３に記載の操作を繰り返し、標記様エステル
・塩酸塩３．２７９（８４，７％）を得た。融点１８４
°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６１．９６（ｓ、　　）、５．１２（ｂｓ、２）、５．
４．（ｍ）、　６．３４　（ｂｓ、　１　）、　７．６
〜８．４　（ＡｒＨ＞。

実施例　２５ 基質トして４゛−ニトロベンジル　７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチル−２−セファム４−カルボキシレ
ート４．８３９（１，０ｍｍ○のを用いた点を除いて、
実施例２３に記載の操作を繰り返して標記様エステル・
塩酸塩３．５８９（９２，８％）を得た。融点１７６５
〜１７７°Ｃ（分解）。ＮＭＲスペクトルによれば、こ
の生成物は実施例９で得られた生成物と同一であった。

実施例　２６ 塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２．８９ＲＱ（ＩＩｍｍｏｆ２）
と塩化メチレン５０１１１１２から成る溶液に、５−１
０’ｃにおいて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通し
た。次に亜リン酸トリフェニルを３滴加えて透明な溶液
とし、冷却浴を取り除いて４゛−二トロベンシル　７−
フェノキンアセトアミド−３−アセトキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート５゜２８ｇ（１０ｍｍｏのお
よびピリジン０．８５ｘＣ（１０５ｍｍｏＱ、）を加え
、室温で２時間撹拌した後にイソブタノール６、０ｉＣ
（６４，８ｍｍｏ１２）を加えると８分以内に生成物の
結晶化が始まった。これを２時間後に濾取して標記様エ
ステル・塩酸塩２．５７ｉ＋（５９９％）を白色の結晶
として得た。融点１６０°Ｃ（分解）。濾液中にも生成
物かみとめられたか単離しなかった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２（ｓ、　３）、　３．９３（ｂｓ、　２）、　
５．４５（ｍ）、７．６〜８．４（ＡｒＨ）。

実施例　２７ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）５．１７ｉｒ（１
２、５ｍｍｏ（り、ピリジン０．２７ｚＱ（３，２８ｍ
ｍｏ（りおよび塩化メチレン２Ｅ５ｔｘＱ、から戊る溶
液に、−７００Ｃにおいて塩素を導通した。アミレノ０
．４０ｔｐ（１を加えて過剰の塩素を除去し、４°−ニ
トロヘンシル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート２４２ｇ（５
ｍｍｏのおよびピリジン０７９村（９，２２ｍｍｏのを
含む塩化メチレン４１１ｇを１１分間にわたって滴下し
た。３時間後に冷却浴を取り除いてイソブタノール６．
９４ｚＣを加え、屏ｌ夜を約−１００Ｃに暖めた後に塩
化水素を約１分開環通した。１５分後に混液を濾取し、
標記化合物１．８６ｇ（９６％）を白色の固体として得
た。融点１８４〜１８５°Ｃ（分解）。

実施例　２８ ピリジン０．１ｚＱを含む塩化メチレン４５＊（！中で
、−１５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１
，２、３ｍｍｏｃ）から製造した亜リン酸トリフェニル
ー塩素コンプレックスの溶液に、ベノジル７−フェニル
アセトアミド−７−メトキシ−３アセトキシメチル−３
−セフェム−４−ノノルポキシレート５．１．１　ｇ（
１０ｍｍｏ＆）を加え、さらにピリジン１０１Ｒｆ２（
１２，５ｍｍｏのを含む塩化メチレン４、　ｙＱを１０
分間にわたって滴下した。−１５°Ｃ乃至−１０’Ｃに
おいて５０分間撹拌した後にプロピトンオキシド２．１
．ｍ１２（３０ｍｍｏのを加え、Ｏ′Ｃにおいてさらに
１０分間撹拌した後に氷水２５ｒｔｔ１２で洗浄して塩
化カルシウムで乾燥し、減圧下に蒸発に付してンロノブ
状物質１．１ｇを得た。生成物を四塩化炭素中で３回摩
砕し、ヱーテル５０ｍＱｉ、：溶かし、沈Ｈ０，５ｇを
、テカンテーションして除去し、減圧下に約２５１１ｇ
に濃縮した。得られたＡ４］状物質をヘキサン２５叶て
稀釈し、ヘキサン−エーテル（１・１）で２回洗浄し、
減圧下に四塩化炭素から２回蒸発に付し、標記化合物２
５ｇを泡状物質として得た。

ＩＲ（ＣＨＣＬ） １７８０．１７３０ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３．ピリジン　ｄ−５）６１．９６（
ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４．３（ｓ。

２）、３．９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢＱ）、Ｃ９
３（ｓ、１）、５．２５（ｓ、１）、７．３（ＡｒＨ）
。

実施例　２９ 水素酸塩 ピリジン２．　ｌ　０ｘ（（２６ｍｍｏのを含む塩化メ
チレン１００ｍｒｌ中で、−１０’ｃ乃至−１５°Ｃに
おいて亜リン酸トリフェニル６、６７ｕ（２（２５，４
ｍｍｏ（２）と臭素１．３０村（２５、４ｍｍｏＱ）か
ら製造した亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレックス
の１ｆｔＨｆｆ１２５．４ｉｆ！に、４−ニトロヘンシ
ル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セ
フェム−４カルボキンレート９．６７９（２０ｍｍｏ□
を加えた。

１００Ｃ乃至−１５℃において１時間放置した後に冷却
浴を取り除き、イソブタノール１３．８８ＩＩＣ（１５
０ｍｍｏのを加えた。混液を室温で２時間撹拌し、標記
化合物４．７　Ｅｌ（５５，３％）を践取した。融点１
７９〜１８１°Ｃ（分解） 元素分析　Ｃ，５Ｈ，。Ｎ３０ｓ　Ｓ　Ｂ　ｒ計算値Ｃ
，４１，８７；Ｈ，３，７５；Ｎ、９．７７Ｓ　　７．
４５゛Ｂｒ　１８５７ 実験値：Ｃ，４２，０４；Ｉ（、３，５７，Ｎ、　９．
５４；Ｓ、　７．５４；Ｂｒ、１８．３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２（ｓ、３）、３．６５（ｂｓ、２）、５．２７
（ｍ２．β−ラクタム目）、　５．４．２（ｓ、　２）
、　７．６〜８．４（ｍ、４．ＡｒＨ）。

実施例　３０ ヘンズヒドリル　７−（４−メチルヘンズアミド）−７
−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３４−テトラ
ゾール−５−イルチオ）メチル−ｌデチアー１−オキサ
−３−セフェム−４−カルホキシレー１２００ｍ９およ
ヒ重りロロホルム１０ｍＱから戊る溶液に、−１５°Ｃ
乃至ＯｏＣにおいて、数時間にわたって亜リン酸トリフ
ェニルー塩素コンブレノシス（常法により製造）４当量
およびピリジン４当量を加えた。過剰量のコンブレノシ
スとピリジンを要したのは、オキサセフェム出発物質中
に不純物が含まれていたためである。四塩化炭素および
エーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱さぜ、溶媒
を留去して油状物質を得た。このｈ１］状物質のエーテ
ル抽出液のＮＭＲスペクトルによれば、この物質には標
記化合物と亜リン酸トリフェニルか含まれていた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３） ６２、２５（ｓ、　３）、　３．５３（ｓ、　３）、　
３．６５（ｓ３）、　４．１６（ｓ、　２）、　４．５
３（ｂｓ、　２）、　５．１６（ｓ、１．Ｃｅ　　Ｈ）
。

実施例　３１ ンレート 亜リン酸トリフェニル２．８９１１Ｑ（ＩＩｍｍｏｆ２
）を塩化メチレン５０ｍＱに溶かした溶液に、−１５°
Ｃにおいて溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶
液に亜リン酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得られ
た亜リン酸トリフェニルー塩素試薬溶液に４′−ニトロ
ヘンシル　７−フェニルアセト”ｒミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルポキ／レート４．５４９（
１，　Ｏｍｍｏのを加え、さらにピリジン０．８９ｉ（
！（ＩＩｍｍｏのを塩化メチレンＢｍＱに溶かした溶液
を４０分間にわたって滴下した。ピリンン溶ｉ１ｔを加
える間、反応温度を一１５℃乃至−１，ｏｏｃに保った
。次いで混〆夜を一■５°Ｃ乃至一１０°Ｃにおいてさ
らに６０分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。濃塩酸１ｉ
Ｑを加えて、上記反応て得られた少量のイミノクロリド
を加水分解した。混液を室温で３０分間撹拌した後に３
Ａ工タノール１００ｍＱで稀釈し、１５分間撹拌して標
記化合物２．６７９（５／１．、７％）を白色の結晶と
して濾取した。融点２１４°Ｃ（分解）。虐肢を約５０
ｚ１２に減圧濃縮し、標記化合物の２次晶１，、　、　
５２　ｇ（３１１％）を単離した。総状率８５８％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．６２（ｓ、２）、３．９４（ＡＢｑ、２．Ｊ−１
８Ｈｚ）、５．３（ｄ、　１，Ｊ　＝５ｔ（ｚ）、５．
５２（ｓ２）、５．８２（ｑ、１，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、
７．２〜８４（Ａｒｌ−（）。

元素分析　Ｃ３２１（、ＩＩＮ、Ｏ，Ｓ　Ｃｉ２計算値
：Ｃ，５４，１６；Ｈ，３ Ｃ＆、７．２７；Ｓ、６ 実験値Ｃ，５３，９１；Ｈ，３ ＣＱ、７．２７；Ｓ、６ 実施例　３２ ７２゛Ｎ ９２・Ｎ ８．４４； キシレート 実施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニル
６３１Ｍ０．、塩化メチレン４５ｘＱおよび塩素から、
−１５℃において亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的
生成物を製造した。この溶液に、１５°Ｃ乃至−１０’
Ｃにおいて４−ニトロベンジル　７−フェノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート５２４　ｇ（１０ｍｍｏ＆）を加え、最後に塩
化メチレフ５廣Ｑで洗い込んだ。ピリノン１．０１ｉＱ
（１２，５ｍｍｏｆ２）を塩化メチレン８ｉＱに溶かし
た溶液を３０分間にわたって浦下し、−１，０’Ｃて２
時間撹拌して濃塩酸１ｉＱを加えた。層成をさらに３０
分間撹拌した後に、各１００岬の水で３回洗浄し、硫酸
マダイ、シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得
られた曲状物質を２Ｂエタノール１００ｓ（から結晶化
させて標記化合物４．１９ｇ（８３，２％）を得た。

融点１４２５〜１４６°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ６３．７（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．．６０（
ｓ、　２）、　５．１２（ｄ、　Ｉ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）
、　５．４（ｓ、　２）５．９３（ｑ、　１，、Ｊ＝５
．９Ｈｚ）、６．８〜８．４（ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２２Ｈ５８Ｎ３０．Ｓ　ＣＱ計算値・Ｃ，
５２，４４；Ｈ，３，８０，Ｎ、８．３４Ｓ、　６．３
６；（Ｊ！、７．０４ 実験値：Ｃ，５２，６７；Ｈ３，７３・Ｎ８１２・Ｓ　
、　６．１５；Ｃｉ２．６．９５ 実施例　３３ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）３．９１ｇ（１０ｍｍｏｃ
）を塩化メチレン４．Ｅ５ｍ（ｌに溶かした溶液に、溶
ン戊か黄変するまで塩素を−１，００Ｃにおいて導通し
た。

亜リン酸エステル約０．５ｍｍｏＣを加えて溶液を脱色
し、−１０°Ｃにおいて塩化メチレン５ｙ（ｌを用いて
４−ニトロベンンル　７−フェノキシアセトアミド−３
−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレート５
．４９（１０ｍｍｏ（２）を流し込んた。

次いてピリジン１．０１ｉＱ（１２，５ｍｍｏのを加え
て混液を一１０’Ｃで９０分間撹拌し、濃塩酸１ｍ（！
を加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各２５ｍＱの
水（２回）および補食塩水２５ｍＱで順次洗浄して硫酸
す）　ｌ）ラムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得
られた油状残渣を２Ｂエタノール５０ｚＣから結晶化さ
せて標記化合物３．３５１１（６６，５％）を得た。Ｎ
ＭＲスペクトルによれば、この生成物は実施例３２の生
成物と同一てあった。

実施例　３４ キ／レート （Ａ）　　塩基を用いないクロロ化 実施例３１に記載の方性に従って、−１０’Ｃにおいて
亜リン酸トリフェニル２．８９ｉＱ、の塩化メチレン溶
液から亜リン酸トリフェニルー塩素試薬の溶液を調製し
た。この溶液に４゛−二トロヘンシル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルネキンレート４８６　ｇ（１０ｍｍｏｆ２）を加えて
一１０’Ｃで２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）によれば、約２時間後にはクロル化がおよそ
５０％完了し、イミノクロリドが多少みとめられた。

（Ｂ）　　２．６−ルチジン 上記工程（Ａ、）の混液に２．６−ルチジン１２ＲＱ（
１０，５ｍｍｏＱ）を加えて一１０′Ｃで６０分間撹拌
し、濃塩酸１Ｍｇを加えた。冷却浴を取り除いて混１ｉ
１２をさらに３０分間撹拌し、各１００ｚ（ｉの水（２
回）および補食塩水１，０ＯｘＱで順次洗浄した。混液
を硫酸マダイ、シウムて乾燥して減圧下に溶媒を留去し
、得られた油状残〆査を２Ｂ工タノール７５ｍＱから結
晶化させて標記化合物３ を得た。融点１２４〜１２６°Ｃ０ 実施例　３５ ８３ｇ（７６％） 亜リン酸トリフェニル６．３１ｚ１２（２５ｍｍ○のお
よび塩化メチレン４５ｚ１２から戊る溶液に、溶液が黄
変するまで、−ｉｏ’ｃにおいて塩素を導通した。

亜リン酸トリフェニル数滴を加えて溶液を脱色し、１５
°Ｃにおいて４゛−ニトロベンンル　７−アセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４カルボキシレート
４．８６９（１０ｍｍｏｆ２）を加え、さらにピリジン
２．０２ｘ（！（１２，５ｍｍｏのおよび塩化メチレン
８Ｍｇから成る溶液を４０分間にわたって滴下した。混
液を一１００Ｃにおいて３０分間撹拌し、イソブタノー
ル９．２５ｘＣ（１００ｍｍｏ□を加えた。水浴を取り
除いて塩化水素て約３０秒間処理した。５分以内に生成
物の結晶化が始まったか、混液は約２００Ｃにおいて２
時間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３．３３ｇ（８２
％）をＪＩ□取しＴこ。

融点１８１°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ　２　　Ｊ＝／
Ｊ。

５Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５　（ｓ、　２）、
　７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｂｒｓ、−Ｎ
Ｈ３”　）。

（Ｂ）　　１．２−ジクロロエタンピリジン塩化メチレ
ンの代わりに１．２−ジクロロヱタンを溶媒として用い
た点を除いて、前記実施例３５（Ａ）に記載の方法を繰
返し、標記化合物３１０９＜１６．４％）を得た。

（Ｃ）　　塩化メチレンキノリン ピリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上
記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３２０＠（７９，８
％）を単離した。融点１８１°Ｃ（分解）。

（Ｄ＞　　塩化メチレン１イソ十ノリンピリ／ン塩基の
代わりにイソキノリンを用いた点を除いて上記工程（Ａ
）を繰返した。混液は前記混液よりも幾分暗色であり、
標記化合物の収量は２、２９９（５６，４％）であった
。融点１８１’Ｃ（分解）。

（Ｅ）　　塩化メチレン：Ｎ＋　Ｎ−ンメチルアニリン
ピリジン塩基の代わりにＮ、Ｎ−ンメチルアニノンを用
いた点を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物０
．９１ｙ（２２，４％）を単離した。融点１８２°Ｃ（
分解）。

（Ｆ）　　アセトニトリル１ピリジン 亜リン酸トリフエニル７　、９　ｍ（Ｒ３０ｍｍｏ１２
）およびアセトニトリル４５ｍ（ｌから戊る混液に、−
１０°Ｃにおいて塩素を導通した。混液か固化したので
１０’Ｃに暖め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を
呈するまで導通し、次いで亜リン酸トリフェニル０１μ
（を加えて溶液を脱色した（約３０．４ｍｍｏｆｆの亜
リン酸トリフェニルー塩素動力学的化合物が形成された
）。この溶液に４“−ニトロベンジル　７−フェノキン
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルホキシレート５．４ｇ２ｇ （ＩＯｍｍｏのを加え、さらにピリジン２．４２ｍＱＣ
３０ｍｍｏ（）を含むアセトニトリル４ｍＱをｏ’ｃ乃
至１０′Ｃにおいて３０分間にわたって滴下した。混液
を１時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、室温で９０分
間撹拌した。さらにイソブタノール９２５　ｍＱ＜　１
００　ｍｍｏＱ）を加えて室温て９ｏ分間放置し、標記
化合物０．９５ｇ（２３，４％）を得た。融点１８６°
Ｃ（分解）。

実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜リン酸トリフ
ェニル２．８９ｚｇ（１１，　ｍｍｏのおよび塩化メチ
レン４５岬から、亜リン酸トリフユニルー塩素動力学的
化合物の溶液を調製した。この溶液に４ニトロヘンシル
　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキ／−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート２　、３　ｇ（５ｍｍｏＱ
）を加え、さらにピリジン０．８９ｘ（！（ＩＩｍｍｏ
Ｑ）および塩化メチレン５ｚ（から戊る溶液を、−１５
°Ｃ乃至−１０’Ｃにおいて、撹拌下に１５分間隔て滴
下した。？Ｅｌ　ａを一１５°Ｃ乃至−１０°Ｃにおい
て１５時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、イソブタノ
ール６ｘＣ（６４，８ｍｍ０のを加えた。？ｆｆｂ　ｉ
＆を１時間撹拌しなから２３°Ｃに暖め、結晶化した生
成物を濾取すると標記化合物１．５９ｇ（７８，３％）
か白色の結晶として得られた。融点１８８℃（分解）。

亜リン酸トリくｏ−トリル）９．２４ｇ（２６ｍｍｏの
および塩化メチレン４５ｕ（！から成る溶液に、溶液が
黄変するまで塩素を−１，０′ｃにおいて導通した。

亜リン酸エステル約０．５ｍｍｏＱを加えて過剰の塩素
を除去し、塩化メチレン５岬を用いて４”−ニトロヘン
シル　７−フェノキシアセトアミド−３ヒドロキン−３
−セフェム−４−カルホキシレー　ト５．４．４ｇ（１
０ｍｍｏのを広し込んた。ピリジン２、５８１１１１２
（３２ｍｍｏのを含む塩化メチレン８ｍＱを１０°Ｃに
おいて３０分間にわたって滴下し、同温において３０分
間撹拌した後にイソブタノール９、２５ｍｆ２（１，　
ＯＯｍｍｏのを加えた。水浴を取り除いて塩化水素を約
６０秒間溝通し、室温で９０分間撹拌し、（票記化合物
３．３１ｇ（８１，５％）を憧取した。融点１８３°Ｃ
（分解）。

実施例　３６ イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４．２ｘ
Ｑを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰返し
た。混液をＯ′Ｃで１５分間撹ｔ１！シて氷水５０ｍＱ
て洗浄し、塩化カル／ラム・２水和物て乾燥して減圧下
に蒸発に付すと暗色の７０ノブ状物質２１９か得られた
。プロピレンオキ７ド数滴を含むンエチルエーテルを残
渣に加えると少量のタールが沈澱した。次に塩化メチレ
ン５ｎＱを加え、得られた溶液を約１ｇの暗色タールか
らデカンテーションした。減圧下に溶媒を留去し、得さ
れたシロノ７”　状物ＴＩ　ラニーチル−ヘキサン（］
：］）５０５０ｍて摩砕して３回デカンテーンヨンし、
得られた半固体を数日間冷蔵庫で保管した後エーテルで
摩砕して固体１．０８ｇを得た。この固体はＮＭＲニヨ
って４−二トロヘンンル　７−フニノキンアセトアミト
ー３−クロロ−３−セフェム−４カルホキンレートと同
定された。培液を減圧下に蒸発に（＝１し、得られた泡
状物質を塩化メチレン数ｍＱに溶解してエーテルで稀釈
し、さらにプロピレンオキ７ド数滴を含む２Ｂアルコー
ル約５０ｕ（ｌて稀釈すると標記イミノクロリド０．２
４ｇか結晶化した。融点９７〜９８°Ｃ０生戊物の構造
はＮＭＲスペクトルで確認した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３．ピリジン　ｄ−５）δ　３．５
６（ＡＢｑ、２．Ｊ　＝　］−８Ｈｚ）、４．８（ｓ２
）、５．０３（ｃｌ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、
２）５．５３（ｄ、Ｌ　Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９〜８．３
（ＡｒＨ）。

実施例　３７ （Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６、３１　ｚ（（２４
ｍｍｏＱ）および塩化メチレン／１５ｚＣから成る溶液
に、１０°Ｃにおいて過剰の塩素を導通して亜リン酸Ｉ
・リフェニルー塩素化合物（約２５．５ｍｍｏののｌ霧
液を調製した。さらに亜リン酸トリフェニル（約１５　
、５　ｍｍｏｃ）を加えて黄色の溶液を脱色した。この
溶液に、塩化メチレン５ｍ（！を用いて４”−二トロベ
ンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキン
−３−セフェム−４−カルボキシレート５、２４９（１
０ｍｍｏ□を流し込んた。さらにピリジン２．０２ｘ（
！を含む塩化メチレンＢｍＱを４０分間にわたって滴下
し、温度は一１０°Ｃ乃至−１５°Ｃに維持した。混液
を一１０’ｃ乃至−１５°Ｃにおいて２５分間撹拌した
後にインブタノール９２５ｍ（！（Ｉ　ＯＯｍｍｏＱ、
）を加えた。水浴を取り除き、塩化水素を約３０秒間溝
通した。次に結晶種を植えて２０’Ｃで約２時間撹拌し
、標記化合物３．４９ｇ（８６％）を白色の結晶として
得た。融点１７９〜１８０°Ｃ（分解）。

（Ｂ）　　イソブタノールの代わりに１，３−プロパン
／オール３．６１ｍ１２を用いた点を除いて前記工程（
Ａ）を繰返し、標記化合物３．２５９（８０％）を単離
した。融点１８２°Ｃ（分解）。

実施例　３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲンから誘
導したハロゲン化剤を用い、実施例３１に記載の一般法
に従って以下の変換反応を実施した。

実施例３８　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いテ２’
　　２’　　２−ト１）’；ｌロロエチル　７−フェニ
ルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カ
ルボキシレートを２’、　２’、　２″−トリクロロエ
チル−７−フェニルアセトアミド−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例３９　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いてヘン
ズヒトリル　７−ホルムアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−カルホキ／レートをヘンズヒトリル　７
−ボルムアミｌ’−３−フロモ３−セフェム−４−カル
ボキシレートに変換し実施例４０　亜リン酸トす（４−
メ）・キノフェニル）−塩素を用いてｔ−ブチル　７−
アセトアミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートをＬ−ブチル　７−アセトアミド−３ク
ロｏ−３−セフェｌ＼−４−ノＪルポキンレートに変換
した。

実施例４１　亜リン酸ｈ　’）　（ｏ　−トリル）−塩
素を用いて４゛−メトキンヘンシル　７−ヘングアミド
−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを４−メトキンヘンシル　７−ヘングアミド−３−ク
ロロ−３−セフェム−４−ノＪルボキシレー１・に変換
した。

実施例４２　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いて２−
ヨードエチル　７−フェノキ／アセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレートを２−ヨ
ードエチル　７−フニノキシアセトアミｌ’−３−クロ
ロ−３−セフェム−ｄカルボキンレートに変換した。

実施例４３　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いて４゛
−ニトロヘンシル　７−メドキ／−７−フェニルアセト
アミｔ”−３−ヒドロキ／−３−セフェム−４−カルボ
キシレートを４−ニトロヘンシル　７−メドキンー７−
フエニルアセトアミド３−ブロモ−３−セフェム−４−
カルボキシレートに変換した。

実施例４　４　　亜リン酸ト１，１（４−エチルフェニ
ル）塩素を用いて４′−クロロフェナシル　７−（２フ
エニルプロピオンアミｌ”）−３−ヒドロキシ３−セフ
ァム−４−カルボキシレートを４クロロフエナシル　’
ｌ−（２−フェニルプロピオンアミド）−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例４５　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いてペン
シル　７−メドキシー７−（２−チエニル）アセトアミ
ド−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキンレー
トをヘンシル　７−メドキノ＝７−（２−チエニル）ア
セトアミド−３−クロロ３−セフェム−４−ツノルホキ
ンレートに変換した。

実施例４６　環リン酸トリ（２−エトキシフェニル）−
塩素を用いて４゛−二トロヘン／ル　７−（５テトラソ
リル）アセトアミド−３−ヒト゛ロキン３ーセフェムー
４ーノノルホキ／レートヲ４ニトロヘンシル　７−（５
−テトラソリル）アセトアミド−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例４７　環リン酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）臭
素を用いてピバロイルオキ／メチル　７−［２ｔ−ブト
キンノノルホニルアミノー２ーフェニルアセトアミド］
−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレート
をピバロイルオキシメチル　７−［２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２フェニルアセトアミド］−３−ブロ
モ−３−セフェム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例４８　亜リン酸トリフェニルー塩素を用いて４′
−二！・ロヘンジル　７−［２，−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミ
ド］−３−ヒドロキノ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを４　−ニトロヘンシル　７−［２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルア
セトアミド］−３クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレートに変換した。

実施例４９　亜リン酸ト’）　（ｏ　−　ｔ・’Ｊル）
−塩素を用いて４’−二トロベンンル　７−［２−１０
ロアセトアミドチアゾール−５−イルアセトアミド］３
ーヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを
４′−ニトロヘンシル　７−［２−クロロアセトアミド
チアゾール−５−イルアセトアミドヨー３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例５０　亜リン酸トリフェニルー臭素を用いて２．
２′，２−１リクロロエチル　７−クロロアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキンレート
を２″　２２′−トリクロロエチル　７−クロロアセト
アミド−３−フロ上３−セフェム−４−カルホキンレー
トに変換した。

実施例　５１〜５つ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導シタクロ
ル化剤と下記３−ヒドロ牛／セフェム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方性に従って４−ニトロベン
ジル　７−アミ７−３−１０ロー３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩を製造した。

実施例５１　４　’−ニトロベンンル　７−ホルムアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルホキシレ
ート：亜リン酸トリフェニル実施例５２４′−ニトロヘ
ンシル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム４−カルボキシレート：亜リン酸トす（Ｃ
−トリル） 実施ｆｌ＋５３　４’−ニトロベンジル　７−（２−チ
エニルアセトアミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム
−４−カルボキシレート、亜リン酸トリフェニル 実施Ｍ　５４　４　’−ニトロペンンル　７−フェノキ
ンアセトアミド−３−ヒドロキ／−３−セフェム−４−
カルボキシレート、亜リン酸トリフェニ実施例５５　４
　’−二トロヘン／ル　７−ベンズアミド−３−ヒドロ
キン−３−セフェム−４−カルボキシレート、亜リン酸
トリフェニル実施例５６　４　’−ニトロヘンンル　７
−フェニルチオアセトアミド−３−ヒドロキン−３−セ
フェム−４−カルボキンレート；亜リン酸ト１）　（○
トリル） 実施例５７４′−二トロヘンジル　７−［２−（ｔブト
キシノノルポニルアミノ）−２−フェニルアセトアミト
コ−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレー
ト、亜リン酸トリフェニル実施例５８４′−ニトロヘン
シル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルホキンレート、亜リン酸トリ（
ｐ−メトキシフェニル） 実施例５９４′−ニトロヘンシル　７−フェニルアセト
アミド−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシ
レート・、亜リン酸トリ（ｐ−トリル） 実施例　６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロケン化剤を用いて、実施例３５（Ａ）に記
載の一般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６０　亜リン酸トリフェニルを用いてＬブチル　
７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキン−３−セフ
ェム−４−カルホキンレートヲＬブチル　７−アミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートに変
換した。

実施例６１　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロヘ
ンシル　７−メドキ／−７−フェノキンアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレートを
４″−二！・ロヘンジル７−メトキンー７−アミノー３
−クロロ−３セフェム−４−ノノルホキシレートに変換
した。

実施例６２　亜リン酸トリ（Ｃ−トリル）を用いて２　
２　２’−１−リクロロエチル　７−アセトアミド−３
−ヒドロキン−３−七フエｌ＼−４−カルボキンレート
を２′２”　２”−トリクロロエチル７−アミノ−３−
ブロモ−３−セフェム−４カルホキンレートに変換した
。

実施例６３　亜リン酸トリ（ｐ−エトキンフェニル）を
用いてヘンシル　７−（４−クロロフェノキシアセトア
ミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシ
レートをペンシル　７−アミノ３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６４　亜リン酸トリフェニルを用いてベンズヒド
リル　７−メドキシー７−フエニルアセトアミドー３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレートをベ
ンズヒドリル　７−メトキシ７−アミノ−３−クロロ−
３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例６５　亜リン酸トリフェニルを用いて４゜ニトロ
ベンジル　７−（３−二トロヘンズアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４″−
ニトロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフェ
ム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例６６　亜リン酸ｊ’Ｊ（ｍ−トリル）を用いて４
−メトキシヘンシル　’１−（２−ホルミルオキシー２
−フェニルアセトアミド ン−３−セフェム−４−カルボキシレートを４メトキン
ベンジル　７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボキシレートに変換した。

実施例６７　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４″−
ニトロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜１ノン酸）　１／アリー
ルから誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記
載の一般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６Ｂ　亜リン酸トリフェニルを用いて４二！・ロ
ベン／ル　７−メトキシ−７−ペンズアミドー３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルポキシレーｉ・を４゛
−ニトロヘンシル　７−メト−＋７−７−（αークロロ
ヘンジリデン）イミノ−３クロロ−３−セフェム−４−
カルボキシレートに変換した。

実施例６９　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてヘン
シル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレートをベンジル　７−（
１−クロＩ：Ｉー２ーフェニルエチリデン）イミノ−３
−クロロ−３−セフェム−４カルボキシレートに変換し
た。

実施例７０　亜リン酸トリフェニルを用いて２２″，２
’−４リクロロエチル　７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレ
ートを２′，２’，２’−　トリクロロエチル　７−［
１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリデンコイミノ
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキンレートに
変換した。

実施例７１　亜リン酸トリフェニルを用いて４メトキン
ベンジル　７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート】４４ を４　−メトキシヘンシル　７−（］−クロロエチリテ
ン）イミノ−３−クロロ−３−セフェム−４カルボキシ
レートに変換した。

実施例７２　亜リン酸１ーリフェニルを用いて４ニトロ
ベンジル　７−フニノキシアセトアミド３ーヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレートを４゛−ニトロ
ヘンシル　７−（１−ブロモ−２−フェノキンエチリデ
ン）イミノ−３−フロモル３−セフニムー４ーカルボキ
シレートに変換した。

実施例７３　亜リン酸トリ（Ｃ−メトキシフェニル）を
用いてｔ−ブチル　７−（２−クロロアセトキ７２ーフ
ェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ３−セフェム−
４−カルボキシレートをｔ−ブチル　７−（１−クロロ
−２−クロロアセトキン２−フェニルエチリデン）イミ
ノ−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシレートに
変換した。

実施例７４　亜リン酸トリフェニルを用いて４′ニトロ
ベンジル　’ｌ−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒ
ドロ手シー３ーセフェムー４ーカルホキンレートを４′
−ニトロヘンシル　７−（４クロロ−α−クロロベンジ
リチン）イミノ−３クロロ−３−セフェム−４−カルボ
キンレートに変換した。

実施例７５　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−フェニルアセトアミド３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルホキシレー１４４’ーニトロベン
ジル　７−（１−７’ロモ２−フェニルエチリデン）イ
ミノ−３−ブロモ３−セフェム−４−カルボキシレート
に変換シた。

実施例　７６ 臭素２．　３　０ｍＱ（４　５ｍｍｏのおよび塩化メチ
レン９０ｕＱから戊る溶液に、−７０’Ｃにおいて亜リ
ン酸トリフェニルｌ　２　、　２　２　ｚＱ（ｍｍｏ１
２）を加えて溶液を脱色した。この溶液に、塩化メチレ
ン１０ｍＱを用いて４″−ニトロヘンシル　７−ノエノ
キノアセ）・アミド−３−ヒドロキノ−３−セフェｌ＼
−４カルボキンレート］　０．６ｇ（２０ｍｍｏのを流
し込んだ。混液を一３５°Ｃ乃至−３０’Ｃに暖め、ピ
リジン３．６４ｍＣ（４５ｍｍｏのを含む塩化メチレン
１６ｒｔｒＱを３５分間にわたって滴下した。４時間後
に氷水５０村を加えて混液を０５時間撹拌すると３つの
層に分かれた。中間層の塩化メチレン層を水５０ｍｆ！
および食塩水で洗浄して無水硫酸すトリウムで乾燥し、
２９７ｇになるまで減圧下に溶媒を留去した。これにメ
タノール１５０ｘ（！を加えて結晶化を誘発し、標記化
合物３．７８１ｉを得た。融点１３８〜１３９°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　４．．０（ＡＢｑ、Ｃ２−Ｈ）、４．６５（ｓ、２
．側鎖ＣＨ２）、５．２８（ｄ、　１，Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．４７＜ｓ、２．ｘステルＣＨ，）、　５．８（ｑ、
　１．　Ｊ　＝５８　Ｈｚ）、　６．９〜８．４．　（
Ａｒｌ（）。

実施例　７７ ヘンシル　７−（１−りクロー２−フエニルエピリシン
Ｏ，１，ｆｆＣを含む塩化メチレン４．ＳｘＣ中で、−
１５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１，２
、３ｍｍｏｃ）から製造した亜リン酸トリフェニルー塩
素フンプレノシスの溶液ベンジル　７フエニルアセトア
ミドー７−メトキシー３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルネキシレート５．１．１９（１０ｍｍｏ
＆）を加え、さらにピリジン１．０１１１Ｑ（１２，５
ｍｍｏｆ２）を含む塩化メチレン４ｍＱを１０分間にわ
たって滴下した。−１５℃乃至１０℃において５０分間
撹拌した後にプロピレンオキシド２　、１　ｍＱ（，３
０ｍｍｏｆ２）を加え、ＯｏＣにおいてさらに１０分間
撹拌して氷水２５ｍ（ｌで洗浄し、塩化力ルンウムで乾
燥して減圧下に蒸発に付した。

得られたンロノブ状物質１１９を四塩化炭素て３回摩砕
し、エーテル５０ｍｆ！に溶解した。このエーテル性溶
液を沈澱物０．５ｇからデカンテーションし、減圧下に
約２５ｍＱにｄ〃縮した。これをヘキサンエーテル（！
て希釈し、得られた曲状物質をヘキサンエーテル（１：
　］）で２２回６Ｌし、さらに減圧下において四塩化炭
素溶液から２回蒸発させて、１票記化合物２．５１１を
泡状物質として得た。

Ｊ　Ｒ（ＣＨＣ（３） １７８０　１７３０ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｌ＋、ピリジン　ｄ−５）６１５９６
（ｓ、　３）、　３．３（Ａ　Ｂｑ）、　３．４３（ｓ
。

２）、３．９３（ｓ、２）、４．．８６（ＡＢｑ）、４
．９３（ｓ、　　１．）、５．　２　５　　ぐｓ、　　
］−）、７．３　　（Ａ、ｒＨ）。

実施例　７８ 亜リン酸トす（ｐ−クロロフェニル）１０．３４ｇ、ピ
リジン０．５３ｚＱ（６，５ｍｍｏのおよび塩化メチレ
ン５０ｍＱから戊る溶液に、−７０’Ｃにおいて塩素の
塩化メチレン溶液１５ｚ（２を加えた。アミレン０５２
ｍＱを加えて過剰の塩素を除去し、得られた亜リン酸ト
’）（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンプレックス溶酸
に、塩化メチレン１．ＯｘＣを用いて４二１・ロヘンン
ル　７−フェノキンアセトアミド３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−ノノルホキンレーｔ・５．２８ｇを流し
込んた。次にピリジン１５７ｚ１２（１９，５ｍｍｏの
を含む塩化メチレン９ｙｔｔＱを３３分間にわたって滴
下し、２時間後に混液を２０Ｃに暖めた。イソブタノー
ル６．９４ｕ（！を加え、塩化水素を２分間溝通して脱
液を減圧下に濃縮し、得られたシロノブ状物質に酢酸エ
チル５０ｎ（ｌを加えた。得られたコム状物質をメタノ
ール約１００ｍＱで摩砕し、白色の固体、即ち、亜リン
酸トリ（ｐりＣロフェニル）を濾去した。濾液を減圧下
に蒸発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エチル（
１：１）１５ｘ（２を加え、さらにゴム状残渣を溶解す
るに充分な量のメタノールを加えた。この脱液を約５分
間放置すると、標記化合物０．９７９が白色の固体とし
て結晶化した。融点１８４〜１８６°Ｃ（分解） 実施１列　７９ ４−二）０ヘンシル　７−フェニルアセドアー　１・ 塩化メチレン７５ｉ＆に、−２０’Ｃにおいて塩素およ
び亜リン酸トリフェニル１．Ｏｕ（を、混液か淡緑色を
示すような割合で加えた。混ｌ夜の温度は２０’Ｃ乃至
−２５°Ｃに維持した。添加ｎ７後、アミレン３ｍＱを
加え、得られた亜リン酸トリフェニルーｍ　索動力学的
コンブレソシス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液を一３００Ｃにお
いて保存した。」二記ＴＰＰＣ溶液Ｅ５．ＯｍＱとアミ
レフ０．５ｍＱから戊る混液を４９Ｌ、／ｌ”−二トロ
ヘンシル　７−フェニルアセトアミド−３−メチレンセ
ファム−４−カルボキシレート・１−オキシド５００ｍ
＠を加えた。層液を１００Ｃて４５分間撹拌し、メタノ
ール２ｍ（２を加えて威圧下に蒸発乾固した。残渣をエ
ーテルでスラリーして標記生成物４１０１Ｒｇを読取し
た。

本生酸物および実施例８０〜８６の生成物の核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）は、以下の表■に記した。

＋５１ 実施例　８０ レート 実施例７９に記載の方法に従って４°−ニトロヘンシル
　７−フェノキシアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキシレート・ｔ−オキシド５００ｍ９を還
元して標記化合物３７０ｘｇを得た。

実施例　８１ キシレート 実施例７９に記載の方法に従って４°−二トロペンシル
　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ｌオキノド５００＋＋＋
ｇを還元してた標記化合物３１０ｍｇを得た。

実施例　８２ ドアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実施例７つに記載の方法に従って４”−二１・ロベンジ
ル　７−（２−チエニルアセトアミド）−３メチル−３
−セフェム−４−カルボキンレート１−オキシド５００
ｕｆ！を還元して標記化合物２６０π９を得た。

実施例　８３ レート 実施例７９に記載の方法に従って４”−二１・ロベンン
ル　７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル３−セフェム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００Ｂを還元
して標記化合物２７０５ｇを得た。

実施例　８４ 実施例７９に記載の方法に従って４′−メトキンヘンン
ル　７−（２−チエニルアセトアミド）３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド５０
０ｍ９を還元して標記化合物４７０＊ｙを得た。

実施例　８５ ト 実施例７９に記載の方法に従ってヘンシル　７（２−ｆ
−エニルアセトアミド）−３−メチル−３セフェム−４
−カルボキシレート・１−オキシド３００ｍｇを、亜リ
ン酸トリフェニルー塩素コンプレッシス溶液３ｍＱおよ
びアミレン０．３ｍＱを用いて還元し、標記化合物２４
０ｘｙを得た。

実施例　８６ 実施例７９に記載の方法に従って２ トリクロロエチル　７−フェノキシアセトアミド−３−
メチレンセファム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシ
ド３００ｘ９を、ＴＰＰ−Ｃ溶酸３ｍＱおよびアミトン
０．３ｔｎＱを用いて還元し、標記化合物８０灰９を得
た。

（以下余白） 一１島− 実施例　８７ ビリジン０．８ｉ１２（１，０ｍｍｏのを含む塩化メチ
レン１５０ｕＣに、−２００Ｃにおいて塩素および亜リ
ン酸トリフェニル２０ｍＱを加えた。この添加は溶液が
淡緑色を呈する速度で行ない、この間、反応溶媒を一２
０’Ｃに維持した。安定化させた亜リン酸トリフェニル
ー塩素動力学的コンブレノシスの溶液に、アミレン８ｍ
Ｑおよび４′−二トロペンシル　７−フェノキシアセト
アミド−３−メチレンセファム−４−カルボキシレート
・■−オキシド１９、’１３ｇを加えた。混液を一１１
°Ｃ乃至−２００Ｃにおいて約１時間撹拌し、室温に暖
めて減圧下に濃縮し、得られたノロノブ状残渣にメタノ
ール４０岬を加えて３０分間撹拌し、標記化合物１１５
８ｇを濾取し、標準物質のＮＭＲと比較して固定した。

実施例　８８ ルポキンレー１・ 塩化メチレン４５ｍＱに一１５°Ｃにおいて亜リン酸ト
リフェニル６　１ｍＱおよび塩素を加えてＴＰＰ−Ｃコ
ンプレソクスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉−ヨ
ウ素反応か陰性となるまで亜リン酸トリフェニルを加え
、得られた溶液に、−１５０Ｃにおいてアミトン３ｒｔ
ｔＱおよび４゛−ニトロベンジル　７−フニノキソアセ
トアミドー３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・・１オキシド１０．６９を加えた。４０分
後に混液を室温に暖め、未反応の出発物質５０８ｇを構
去した。濾液を約３５ｍ（２に減圧濃縮し、０°Ｃに冷
却して酢酸１０ｍＱを加えると、標記化合物の酢酸ソル
ヘー）１．８１ｇが２回の濾過により得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ６２．０５（ｓ、３．（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、３．６７（
ｂｓ、２）、４．５３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、１．
Ｊ−４Ｈｚ）、５．３１（ＡＢｑ、２）、５．６５（ｑ
、　１．、Ｊ＝４ ９Ｈｚ） ８〜８ ４（ＡｒＨ）。

実施例　８９ キンレート 実施例８８に記載の方法に従って、−２０’Ｃにおいて
塩化メチレン７０ｘ＋２および亜リン酸トリフ：ｒ−＝
ルｌ　７．　Ｉ　ＲＱヲ用いてＴＰＰ−Ｃコンプレック
スの溶液を調製した。これにアミレン２．２ｍＱおよび
４＋−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４カルボキンレート・
１−オキシド１０６？を加えると混液は一８°Ｃに昇高
した。４５分後に、ピリジン３ｍ（ｌを含む塩化メチレ
ン］−５＊（！を７０分間にわたって添加し、その後、
−１０’ｃ乃至−１５°Ｃに４５分間保持した。混液を
約３５岬に減圧濃縮して２Ｂエタノール１．ＯｘＱを加
え、さらに濃縮して酢酸数ｚＱを加え、結晶化した標記
化合物３２ｇを虐取した（二次品を含む）。この生成物
の構造は、標記化合物の標準物質のＮＭＲテータと比較
して同定した。

実施例　９０ 塩 約−２０℃乃至約−１０℃において塩化メチレンＩ！５
０ｘＱに塩素と亜リン酸トリフェニル３６８ｍＱ［以下
に使用するセフェムスルホキシド（２２゜３ｇ′）に対
して３．５当量］を、溶液が黄色を呈するように同時添
加して亜リン酸トリフェニルー塩素動力学的コンプレノ
シス溶酸を調製した。亜リン酸トリフェニルの最後の一
滴を加えると混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反応で陰
性を示した。混液を一２５°Ｃに冷却してアミレン５．
１ｍ（７および４′−ニトロヘンシル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド２２３９を順次加え、１
５℃乃至−１０°Ｃで２５分間撹拌した後にピリジン１
１ｉＱ（セフェムスルホキシド１当量あたり３４当量）
を含む塩化メチレン３０ｍＱを５３分＝１６０ 間にわたって滴下した。添加か量子してから１５分後に
インブタノール３７１１（！（１０当量）を加え、塩化
水素を６分間溝通した。結晶化した標記化合物を濾取し
て塩化メチレン１００ｚ（！て洗浄し、減圧乾燥した。

収量６．４ｇ（３７％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　４．．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．Ｊ＝
４５Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５（ｓ、　２）、
　７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．８（ｖｂｓ、−Ｎ
Ｈ４Ｉ”　）。

実施例　９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９ｏに記載の反応
を細かく検討し、その結果を表■にまとめた。実施例９
０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は表に
記載のとおりとした。基質となるセフェムスルホキシド
とその使用量２２３ｇ、ピリジンの溶媒としての塩化メ
チレン３０ｚＱおよびイソブタノール３７ｉＣは、いず
れの実施例においても一定とした。

（以下余白） ↓ 実施例　１３５ 実施例９０に記載の方ｄモに従って、亜リン酸トリフェ
ニル２３ｍＱ、塩素および塩化メチレン１００ｍＱから
亜リン酸トリフェニルー塩素（ＴＰＩ）Ｃ）コンブレソ
シス溶液を調製した。この溶酸に、１０’Ｃ乃至−１５
°Ｃにおいて／クロペンテン５．２８πＱ（セフェムス
ルホキシド出発物質に対して３．０当量）オよび４′−
ニトロヘンノル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルホキンレート・１＝
オキ／ド１１５１５ｇを加えた。ピリジン６．３村を含
む塩化メチレン１５ｉ１２を６０分間にわたって滴下し
、この間の温度を一１０°Ｃ乃至−１５°Ｃに保った。

次にイソブタノール１８．５ｉＱを約３分開環通し、混
液を室ｌ晶に暖めて２時間後に標記化合物を成敗した。

収率８０４％。

実施例　１３６〜１３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施例１３５に記載
の製法および試薬（当量）を用いた。表■は、実施例１
３５〜１３９の結果をまとめたものである。

ぐ以下余白） 実施例　１４０ （Ａ）　　実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸
トリフェニル２３．ＯｍＱ、塩素およびアセトニトリル
１００　ｍ（ｌ力らＴ　Ｐ　Ｐ−Ｃコンフレ・ノシスを
調製し、アミレン３．２ｍＱおよび４′−ニトロヘンシ
ル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド１１
．１５９を加えた。さらにピリジン６．２ｍ（ｌのアセ
トニトリル溶ｌ夜およびイソフ゛タノール１８．５ｉｆ
２を順次加えた。混液に塩化水素を導通すると４０°Ｃ
に昇温し、これを水浴を用いて約２５°Ｃに冷却した。

標記化合物は２８°Ｃで結晶化し、その収率は４６５％
であった。

（Ｂ）　　反応媒質としてテトラヒドロフラン１００ｖ
ｔ（ｌを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の−膜性を実
施し、イソブタノールおよび塩化水素を添加した後に塩
化メチレン約２５ｍＱを加えた。収率３５１％ 実施例　１４１ ピリジン０．９３ｍ（を含む塩化メチレン１００ｍＱに
、２１〜２５°Ｃにおいて、混液か淡緑色を呈する速度
で塩素と亜リン酸トリフェニル２２．９ｍＱを同時に添
加して調製した亜リン酸トリフェニルー塩素コンブレノ
シス溶酸に、アミトン４．２＋ａＱおよび４”−ニトロ
ヘンシル　７−フェノキシアセトアミド−３〜クロロ−
３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド１
１．２ｇを加えると混液は約３０’Ｃに昇温した。この
混液を２２°Ｃに冷却し、ピリジン５．３ｍＱを含む塩
化メチレン１５ｉ１２を１時間にわたって滴下した。ピ
リジン溶液の添加か終了してから１５分後にインブタノ
ル１８．５ｘｆ２を加え、塩化水素を５分開環通して２
時間後に標記化合物５６９７を構成した。

実施例　１４２ ジンセファム−４−カルホキンレート・塩酸塩実施例９
０に記載の方法に従って塩素と亜リン酸トリフェニル３
１．６ｇＱから亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレッ
クスを調製し、アミレン５１ｍＱおよび４”−ニトロヘ
ンシル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチレンセ
ファム−４−カルボキシレート・１−オキシド１９．１
３９を加えた。３０分後にピリジン６．３ｍＱを含む塩
化メチレン１６ｚ（２の滴下を開始し、１時間にわたっ
て実施した。１５分後に、ピリノン３．１ｘＱを含む塩
化メチレンＢｍＱをさらに０５時間にわたって加え、滴
下終了１５分後にイソブタノール３７１ｆ２を加えた。

混液に塩化水素を６分開環通し、２時間後に標記化合物
１０．５ｇ（６９，５％）を濾取した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．６７（ｂｓ、　２）、　５．０（ｄ、　１．、　
Ｊ　＝５Ｈｚ）。

５３５〜５．５３　（ｍ、　６）、　７．６〜８゜４、
（ｍ、Ａ　　　ｒＨ）。

実施例　１４３ ４−二トロヘンシル　７−フエ／キンアセト（Ａ）　　
塩化メチレン１５０Ｒ１２に、−３０°Ｃにおいて亜リ
ン酸トリフェニル１９．９ｉｆ２および臭素３．９ｍ（
ｌを加えて亜リン酸トリフェニルー臭素コンプレックス
溶液を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応が陰性
を示した後でも混液はわずかに着色していた。この溶液
に、−４５°Ｃにおいてアミトン８１１Ｑおよび４“−
二トロベンジル　７フエノキシアセＩ・アミド−３−メ
チレンセファム４−カルホキ／レート・１−オキシド１
９．１４ｇを加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
Ｉによれば、還元は２０分後に完了していた。混液を室
温に暖めて約４０ｍＱに減圧濃縮し、メタノール４０ｍ
Ｑを加えると３０秒以内に結晶化が始まり、標記化合物
１４．０６ｇ（７６，８％）を濾取してＮＭＲて構造を
同定した。

（Ｂ）　　亜リン酸トリフェニルー臭素コンブレノシス
溶液を一６０’Ｃに冷却してからアミジノおよび３−メ
チレンセファムスルホキシドを加えた点を除いて工程（
Ａ）の方法を実施した。混液を一４０°Ｃ乃至−４５°
Ｃに保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完了し、
標記化合物１４．０６ｙを単離した。

実施例１４．４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載ノ亜リン
酸トリアリールーハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

実施例１４４　　ベンズヒドリル　７−ホルムアミド−
３−アセトキシメチルセフェム−４−カルボキシレート
・ｌ−オ牛シト；亜リン酸トリ、フェニル−塩素コンプ
レックス 実施例１４５　４’−メトキシベンジル　７−［２（２
−チエニル）アセトアミド］−３−クロロー３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・１−オキシド、亜リン酸ト
リフェニルー臭素コンプレックス 実施例１４６２゛、２″、２゛−トリクロロエチル７−
クロロアセトアミド−３−フロ上メチル３−セフェム−
４−カルホキンレート・ｌ−オキンド；亜リン酸トリ（
ｐ−メトキンフェニル）−塩素コンプレックス 実施例１４７　　ヘンシル　７−ベンズアミ＋”’−ｓ
メチルー３−セフェムー４−ノノルポキンレート・ｌ−
オキシド、亜リン酸トリフェニルー塩素フンフレソシス 実施例１４８４”−ニトロベンジル　７−フェノキンア
セトアミド−３−セフェム−４−カルホキ／レート・１
−オキシド；亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレック
ス 実施例１４９　ｔ−ブチル　７−［２−（２−フリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（］］メチ
ルー１．２，３．４−テトラゾール５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルホキ／レート・ｌ−オキシ
ド；亜リン酸トリフェニル塩素コンブレソシス 実施例１５０　ベンズヒドリル　７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（１メチル−
１２３４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ｌ−オキシド、亜リ
ン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンプレックス 実施Ｍ　１５１　４”−ニトロベンジル　７−（４ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３メトキンメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシ
ド：亜リン酸トリ（トリール）塩素コンプレックスもし
くは亜リン酸トリフェニルー臭素コンブレノシス 実施例１５２　４’−メトキシベンジル　７−フェニル
アセトアミド−３−アセチルチオメチル３−セフェム−
４−カルボキンレート・１−オキシド；亜リン酸トリフ
ェニルー塩素コンプレックス 実施例１５３　ベンズヒドリル　７−［２−（２チエニ
ル）アセトアミド］−３−メトキシカルホニル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・ｌオキシド、亜リン酸
トリ（ｐ−メトキシフェニル）臭素コンブレノシス 実施例　１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−ア／ルアミノセフアロスボリンスルホキンドは亜リ
ン酸トリアリールーハロケンコンプレ、シスとピリンン
塩基を用いて前記反応図１１に従って対応するセファロ
スポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロ
リドのアルコリンス用にインブタノール、１，２−プロ
パンジオールもしくはｌ　３−プロパンジオールを用い
て対応する７−アミノセファロスポランエステルに変換
した。

実施例　１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方法に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応する７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

（以下余白） 実施例　１７３ 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｍ（に−２０°Ｃ乃
至−３５°Ｃにおいて亜リン酸トリフェニル１０ｍＱを
加えて亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレ・、シス溶
液を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミトン３１
１Ｑを用いた。

亜リン酸トリフェニルー塩素コンプレッシス溶妓３０ｚ
ｆ２（１２，９ｍｍｏのに、ＯｏＣにおいてアミレノ０
．５ｘＣト７−（２−チエニルアセトアミド）３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸スルホ牛ンド０．９
０ｇ（２，２ｍｍｏのを加えると、スルホキシドは０〜
５°Ｃにおいて５分後に溶解した。

ａ液を０〜５°Ｃにおいて２５分間撹拌すると、この間
に性徴か形成された。水０．ｌｉｔ！を加えて５分間撹
拌し、さらにエーテル５０村を加えて生成物を濾取し、
４５°Ｃ（１２０ｍｍＨ１Ｊ）で２日間観光して標記ス
ルフィド０５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　８．２１．（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＮＨ）、７．３８（
ｍ）６．９６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．６７（ｄ、ｄ、
Ｊ＝５８Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）、４．．８１（ｄ、Ｊ　＝５
８ｚ　Ｃ。

Ｈ）、３．８２（Ｓ）、３．６０（ＡＢ、Ｃ２Ｈ）、２
゜０３　（ｓ、メチル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素
   を、実質的に無水の不活性有機溶媒中で当モルずつ反応
   させて得られる動力学的にコントロールされた生成物で
   あって、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックス約３〜約５当量を、実質的に無水の不活性有機溶
   媒中、約３０℃以下において、少なくとも１当量のハロ
   ゲン捕集剤および約２．０〜約５．０当量の第三アミン
   塩基の存在下に、式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファ
   ロスポリンスルホキシドと反応させて、式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で表わされる３−ハロセファロスポリンイミノハライド
   を得る製造法。 ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｚは水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ；Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ＿１は水素もしくはメ
   トキシ；Ｒ＿７は式Ｒ＿７ＣＯＯＨで表わされるＣ＿１
   〜Ｃ＿２＿０カルボン酸から誘導したアシル残基；をそ
   れぞれ表わす。但し、Ｒ＿７がヒドロキシ、アミノもし
   くはカルボキシ基で置換されている場合には、これらの
   基を、通常のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ保
   護基で保護しておくものとする。］ ２、式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） で表わされる７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセファ
   ロスポリンスルホキシドを、約３〜約５当量の亜リン酸
   トリフェニル−塩素コンプレックスと反応させて 式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） で表わされる３−クロロセファロスポリンイミノクロリ
   ドを得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿７は、特許請求の範囲第
   １項に記載の定義と同意義である。］ ３、Ｒ＿７が （１）水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ハロ（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル）、シアノメチル、トリフルオロメチル
   チオメチルもしくは４−保護アミノ−４−保護カルボキ
   シブチル； （２）基Ｒａ（但し、ＲａはフェニルまたはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、保護ヒドロ
   キシ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、
   カルバミル、メタンスルホンアミドおよびトリフルオロ
   メチルから選んだ１または２個の置換基で置換されたフ
   ェニルである。）； （３）式Ｒ＾０−（Ｑ）ｍ−ＣＱ＿１Ｑ＿２−で表わさ
   れるアリールアルキル基（但し、Ｒ＾０は前記Ｒａ、１
   ，４−シクロヘキサジエニルまたは酸素、窒素および硫
   黄から選んだ１〜４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環
   である。但し、このヘテロ環は未置換、もしくはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、塩素、
   臭素、オキソ、保護アミノ、保護アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）、保護ヒドロキシもしくは保護カルボキシ
   で置換されている。ｍは０もしくは１；Ｑは酸素もしく
   は硫黄原子；Ｑ＿１およびＱ＿２は独立して水素もしく
   はメチルをそれぞれ表わす。但し、ｍが１のとき、Ｒ＾
   ０はＲａに限定される。）； （４）式Ｒ＾０−ＣＨ− Ｗで表わされる置換アリール アルキル基（但し、Ｒ＾０は前記と同意義であり、Ｗは
   ウレイド、保護アミノ、保護ヒドロキシもしくは保護カ
   ルボキシである。）；または （５）式Ｒ＾０−Ｃ− ＮＲｂで表す）される置換オキシ イミノ基（但し、Ｒ＾０は前記と同意義であり、Ｒｂは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシである）； である式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） で示されるセファロスポリンスルホキシドを亜リン酸ト
   リアリール−ハロゲンコンプレックスと反応させること
   を特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の製造法。 ４、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックス約
   ４〜約５当量および第三アミン塩基約３５当量〜約４当
   量を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項、第
   ２項または第３項に記載の製造法。 ５、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス約４．
   ４当量およびピリジン約３．８当量を用いることを特徴
   とする特許請求の範囲第４項に記載の製造法。 ６、ハロゲン捕集剤が、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０アルケン、
   ５〜８個の環炭素を有するシクロアルケン、Ｃ＿４〜Ｃ
   ＿８ジエンもしくは５〜８個の環炭素を有するシクロジ
   エン、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキンもしくは下記式（ＸVII
   I）で表わされる容易にハロゲン化され得るフェノール
   誘導体である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
   に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） ［式中、Ｒ＿４′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ
   ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、Ｒ＿５′およびＲ＿６′は
   独立して水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿５アルカノイルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルをそ
   れぞれ表わす。］７、ハロゲン捕集剤がＣ＿２〜Ｃ＿６
   アルケンである特許請求の範囲第６項に記載の製造法。 ８、反応温度が約−５０℃〜約３０℃である特許請求の
   範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製造法。 ９、反応温度が約−３０℃〜約０℃である特許請求の範
   囲第１項、第２項または第３項に記載の製造法。 １０、式（ I ）中、Ｘが臭素である特許請求の範囲第
   １項に記載の製造法。 １１、式（ I ）中、Ｚが水素である特許請求の範囲第
   １０項に記載の製造法。 １２、式（ I ）中、Ｘが塩素である特許請求の範囲第
   １項に記載の製造法。 １３、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックス
   が第三アミン塩基で安定化されている特許請求の範囲第
   １項〜第１２項のいずれかに記載の製造法。 １４、第三アミン塩基のｐＫｂ値が約６〜約１０である
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか、または第１
   ３項に記載の製造法。 １５、第三アミン塩基がピリジンである特許請求の範囲
   第１３項または第１４項に記載の製造法。 １６、不活性有機溶媒が芳香族炭化水素またはハロゲン
   化炭化水素である特許請求の範囲第１項〜第１５項のい
   ずれかに記載の製造法。 １７、不活性有機溶媒が塩化メチレンである特許請求の
   範囲第１６項に記載の製造法。 １８、Ｃ＿６またはＣ＿７アシル基が２−チエニルメチ
   ル、フェノキシメチルまたはベンジルである特許請求の
   範囲第１項〜第１７項のいずれかに記載の製造法。 １９、イミノクロリドが完全に形成された後に、少なく
   とも３倍過剰のＣ＿１〜Ｃ＿１＿５脂肪族アルコールと
   塩化水素を混液に加えて、式（ＸIX）で表わされる核エ
   ステル・塩酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項〜第３項のいずれかに記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］ ２０、イミノクロリドが完全に形成された後に、少なく
   とも３当量のＣ＿４〜Ｃ＿１＿２β−ジ置換第一級脂肪
   族アルコール、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２１，２−ジオールも
   しくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿５１，３−ジオールおよび塩化
   水素を混液に加えて下記式（ＸIX）で表わされる核エス
   テル・塩酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲第
   １９項に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、Ｒはカルボン酸保護基である］ ２１、アルコールもしくはジオールがイソブタノール、
   １，２−プロパンジオールもしくは１，３−プロパンジ
   オールである特許請求の範囲第２０項に記載の製造法。 ２２、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスが、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物であって、下記（ａ）〜（ｄ）の諸
   性質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
   第２１項のいずれかに記載の製造法。 （ａ）＾３＾１Ｐ核磁気共鳴（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）−３
   ．７ｐｐｍ（リン酸に対して）； （ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）１１
   ２０〜１１９０（ｖｓ），１０７０（ｖｓ），１０３５
   （ｓ），１０１０（ｖｓ），９９０（ｖｓ），６４０（
   ｍ），６２５（ｍ），５８０（ｗ），５１０（ｓ），４
   ６５（ｗ）； （ｃ）水と反応して塩酸とリン酸トリフェニルを与える
   、 （ｄ）ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリドおよ
   びリン酸トリフェニルを与える。