DK163667B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyreestere - Google Patents

Description

i

DK 163667 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxyl-syreestere med den nedenfor viste almene formel (I), og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 5 i krav 1's kendetegnende del angivne.

En intensiv forskning med hensyn til cephalosporin-anti-biotika har frembragt et antal klinisk signifikante cephalosporin- forbindelser. Et af de seneste fremskridt på 10 dette område er opdagelsen af cephem-forbindelser, som er direkte substitueret med halogen i C-3 stillingen. Et antal sådanne 3-halogen-3-cephem-forbindelser er omtalt i US patentskrifterne nr. 3 925 372, nr. 4 064 343 og nr.

3 962 227. Disse kraftigt virkende antibiotiske forbin-15 delser kan fremstilles ved halogenering af de tilsvarende 3-hydroxy-3-cephem-forbindelser. Halogeneringen af disse forbindelser til dannelse af 3-chlor- og 3-brom-3-cephem-forbindelser har typisk været gennemført ved at omsætte 3-hydroxyforbindelserne med bromerings- eller chlore-20 ringsmidler såsom phosgen, oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbromid eller phosphorhalogenider såsom phosphor-trichlorid eller phosphortribromid, almindeligvis i nærværelse af dimethylformamid. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Også ved fremstillingen af semisyntetiske penicillin- og 2 cephalosporin-antibiotika gennemføres de fleste kemiske 3 modifikationer på /5-lactam-substrater indeholdende C-6- 4 eller C-7-acylaminogrupper, som er stabile under de givne 5 reaktionsbetingelser, men som ellers ikke foretrækkes af 6 hensyn til den maksimale antibiotiske virkning. Et pro 7 cestrin, som således er sædvanligt ved fremstillingen af 8 de fleste, hvis ikke alle, de kendte, kliniske signifi 9 kante penicilliner og cephalosporiner, består i en fra- 10 spaltning af C-6- eller C-7-acylaminogruppen til opnåelse 11 af de tilsvarende C-6- eller C-7-aminoforbindelser, som kan reacyleres efter ønske. Den hyppigst anvendte metode til fraspaltning af acylamino-sidekæder fra penicilliner 2

DK 163667 B

og cephalosporiner er utvivlsomt en metode, ved hvilken C-6- eller C-7-acylamino-forbindelsen først omdannes til det tilsvarende iminohalogenid og derefter til en imino-ether, som efter sur hydrolyse eller alkoholyse giver C-5 6- eller C-7-amino-kerneforbindelserne. Denne almene me tode og forbedringer heraf er beskrevet i et antal US patentskrifter, herunder patentskrifterne nr. 3 549 528, nr. 3 575 970, nr. 3 697 515, nr. 3 845 043 og nr.

3 868 368.

10

Et antal syrehalogenider, specielt syrechlorider afledt af phosphor, carbon og svovl eller disse grundstoffers oxygensyrer, har vist sig nyttige til fremstilling af de intermediære iminohalogenider til anvendelse i tretrins-15 processen til fraspaltning af amidogruppen. Specielt er phosphoroxochlorid, phosphorpentachlorid, phosphortri-chlorid, thionylchlorid, phosgen, oxalylchlorid og ca-techylphosphortrichlorid omtalt som værende egnede imino-halogenid-dannende midler. Laboratorieundersøgelser har 20 vist, at phosphorpentachlorid er det foretrukne syrehalo-genid-reagens til fremstilling af de intermediære iminohalogenider .

Cephalosporinsulfoxider er ligeledes hyppigt anvendte 25 mellemprodukter ved syntesen af cephalosporin-antibioti-ka. Efter at reaktionerne eller synteseprocesserne til opnåelse af et cephalosporin på sulfoxidform er tilendebragt, reduceres sulfoxid-funktionen til opnåelse af ce-phalosporin-molekylet i reduceret tilstand eller på sul-30 fidform.

Den foretrukne metode til reduktion af cephalosporin-sulfoxider har hidtil været den i US patentskrift nr.

3 641 014 beskrevne fremgangsmåde. Ifølge denne frem- 35 gangsmåde reduceres cephalosporinsulfoxiderne med 1) hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, 2) tin-, jern-, kobber- eller mangan-kationer, 3) dithionit, iodid eller 3

DK 163667 B

ferrocyanid, 4) trivalente phosphorforbindelser, 5) halogensilaner eller 6) chlormethylen-iminiumchlorider, idet visse af disse reduktionsmidler kræver anvendelse af en aktivator, såsom acetylchlorid eller phosphortrichlo-5 rid. Således aktiveres natriumdithionat med acetylchlorid i den ovennævnte reduktion. En anden fremgangsmåde til reduktion af cephalosporinsulfoxider er beskrevet i US patentskrift nr. 4 044 002, som omhandler reduktionen af cephalosporinsulfoxider ved anvendelse af acylbromider i 10 nærværelse af midler til binding af brom. For nylig har Kukolja og Spry beskrevet den kombinerede reduktion og chlorering af 3-hydroxycephemsulfoxider ved anvendelse af phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid eller phosgen i nærværelse af dimethylformamid.

15

Senest har man fundet en hidtil ukendt klasse af forbindelser, som ikke er afledt fra phosphoroxygensyrer, men fra arylestere deraf. Nærmere bestemt har man fundet, at visse triarylphosphitter reagerer med ækvivalente mængder 20 chlor eller brom, hvorved man til at begynde med opnår kinetisk kontrollerede produkter, som, selv om de er termodynamisk ustabile, med fordel kan anvendes til fremstilling af /5-lactam-forbindelser. Disse hidtil ukendte triarylphosphit-halogenforbindelser er beskrevet i dansk 25 patentansøgning nr. 412/80.

Endvidere kan det anføres, at dansk patentansøgning nr.

414/80 beskriver en særlig fremgangsmåde til fremstilling af penicillin- og cephalosporiniminohalogenider, ifølge 30 hvilken man halogenerer C-6- eller C-7-acylaminopenicil-lin- eller -cephalosporinforbindelser med sådanne tri-arylphosphit-halogen-forbindelser.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en særlig 35 fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3- cephem-4-carboxylsyreestere med den almene formel 4

DK 163667 B

R, : 1 s

HC1 -H_N —=-S 'S

Li (i) "y^ci

COOR

5 hvori R er en carboxylsyre-beskyttende gruppe, og er hydrogen eller methoxy, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 10 (a) omsætter en forbindelse med formlen (O) ?1 il R7C0NH —i-S \ I I (IV)

15 o Y^OH

COOR

hvori R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, Ry er benzyl, phenoxymethyl eller phenyl, der eventuelt er sub-20 stitueret med methyl eller 2-thienylmethyl, og n er 0 eller 1, med et kinetisk kontrolleret triphenylphosphit-chlor-kompleks med formlen 25 / V )— O · PC12 J 3 30 til dannelse af et iminohalogenid med formlen R7 h s 7^c==n \ C1 35 ° I Cl

æoR

5

DK 163667 B

hvori R, og har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man (b) udsætter iminohalogenidet for alkoholyse.

5

Triphenylphosphit-chlor-komplekserne, som anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, er nyligt opdagede forbindelser, som kan opnås ved at omsætte udvalgte triphenyl-phosphitter med chlor.

10

Triphenylphosphit med formlen « L _ 2 omsættes med ækvivalente mængder chlor i et i det væsent-20 lige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel, hvorved man til at begynde med får kinetisk kontrollerede produkter med den følgende empiriske formel 25 <§)-° P-C12 (III) 30

Den viste prik imellem P og CI2 i den almene formel (III), som repræsenterer de kinetisk kontrollerede produkter, der anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, benyttes for at angive, at ækvivalente mængder af chlor 35 og triphenylphosphit har sluttet sig sammen kemisk på en måde, som adskiller sig fra de termodynamisk stabile derivater, som kendes fra litteraturen, og som typisk teg- 6

DK 163667 B

nes uden en sådan prik (f.eks. (PhOJ^PC^)·

Den nøjagtige molekylform af de kinetiske triarylphos-phit-chlor-komplekser er endnu ikke endeligt fastslået.

5 Imidlertid antyder de fysisk-kemiske data, at det kinetiske produkt er en forbindelse, hvori phosphor-centret har en vis kationisk karakter. Det bemærkes, at betegnelserne "kinetisk forbindelse", "kinetisk kompleks", "tri-arylphosphit-halogenkompleks(forbindelse)", "kinetisk 10 kontrolleret produkt" og "kinetisk kontrollerede halogener ingsmidler (reduktionsmidler)·" anvendes synonymt.

Man kan anvende en lang række forskellige inerte organiske opløsningsmidler som reaktionsmedium ved fremstil-15 lingen af de kinetisk kontrollerede forbindelser og ved de i det følgende beskrevne reduktionsprocesser og kombinerede reduktions- og halogeneringsprocesser. Et "inert organisk opløsningsmiddel" er et opløsningsmiddel, som under de anvendte reaktionsbetingelser ikke indgår i no-20 gen reaktion, hverken med reaktanterne eller produkterne.

Da halogeneringsmidlerne let kan reagere med protiske forbindelser, må sådanne forbindelser, herunder vand, alkoholer, aminer (bortset fra tertiære aminer), thioler og organiske syrer, holdes borte fra reaktionsmediet.

25

Det foretrækkes at anvende et i det væsentlige vandfrit, aprotisk organisk opløsningsmiddel. Når der tales om et "i det væsentlige vandfrit" opløsningsmiddel, menes der, at selv om vandfri organiske opløsningsmidler i alminde-30 lighed foretrækkes, kan spormængder af vand, som hyppigt forekommer i kommercielt tilgængelige opløsningsmidler, tolereres. Selv om de kinetiske produkter vil reagere med enhver vandmængde, som er tilstede i opløsningsmidlet, kan man uden vanskelighed tilsætte yderligere mængder re-35 aktanter til kompensation for det tab, som opstår på grund af hydrolyse. Man foretrækker at anvende velkendte laboratoriemetoder til tørring af de anvendte opløsnings- 7

DK 163667 B

midler og til udelukkelse af fugtighed fra reaktionsblandingerne.

Egnede opløsningsmidler omfatter carbonhydrider, såvel 5 alifatiske som aromatiske, herunder pentan, hexan, hep-tan, octan, cyclohexan, cyclopentan, benzen, toluen, o-, m- eller p-xylen og mesitylen; cycliske og acycliske ethere såsom diethylether, butylethylether, tetrahydro-furan, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan; carboxylsyreeste-10 re såsom ethylacetat, methylformiat, methylacetat, amyl-acetat, n-butylacetat, sec-butylacetat, methylpropionat eller methylbutyrat; nitriler såsom acetonitril, propio-nitril eller butyronitril; halogenerede carbonhydrider, såvel aromatiske som alifatiske, såsom chloroform, methy-15 lenchlorid, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan (et- hylendichlorid), 1,1,2-trichlorethan, 1,l-dibrom-2-chlor-ethan, 2-chlorpropan, 1-chlorbutan, chlorbenzen, fluorbenzen, o-, m- eller p-chlortoluen, o-, m- eller p-brom-toluen eller dichlorbenzen, samt nitroforbindelser, såsom 20 nitromethan, nitroethan, 1- eller 2-nitropropan eller nitrobenzen.

Valget af inert organisk opløsningsmiddel, som anvendes som reaktionsmedium ved fremstillingen af de kinetisk 25 kontrollerede triphenylphosphit-chlor-forbindelser eller som reaktionsmedium ved disse forbindelsers anvendelse ved den omhandlede fremgangsmåde, er ikke kritisk, men ved valget af opløsningsmiddel kan man tage sådanne egenskaber som polaritet, smelte- eller kogepunkt samt be-30 kvemmelighed med hensyn til isolation af produkterne i betragtning og på grundlag heraf vælge det mest egnede opløsningsmiddel.

Foretrukne opløsningsmidler til brug ved fremstillingen 35 af de kinetisk kontrollerede produkter og ved gennemførelsen af den omhandlede fremgangsmåde er carbonhydrider, i særdeleshed aromatiske carbonhydrider, samt 8

DK 163667 B

halogenerede carbonhydrider. Man foretrækker især andre halogenerede carbonhydrider end chloroform. Det mest foretrukne halogenerede carbonhydrid er methylenchlorid.

5 Hvis man lader en forbindelse, som er opnået ved den kinetisk kontrollerede omsætning af et triphenylphosphit med chlor, henstå i opløsning, vil det omdannes eller isomeriseres til den tilsvarende, termodynamisk stabile forbindelse med en variabel omdannelseshastighed, som 10 bl.a. afhænger af arten af det anvendte triphenylphosphit, opløsningsmidlet, halogenet og opløsningstemperatu-ren. Eksperimentelle data har ligeledes vist, at tilstedeværelsen af en syre (HX) eller et overskud af triphenylphosphit vil forøge hastigheden af omdannelsen fra 15 kinetisk til termodynamisk produkt.

31

Ved anvendelse af P NMR-spektroskop! bestemtes halveringstiden af det kinetisk kontrollerede produkt fra omsætningen imellem triphenylphosphit og chlor i methylen-20 chlorid ved stuetemperatur til omkring 8 timer. En halveringstid på omkring 39 timer blev observeret for triphe-nylphosphit-bromkomplekset under de samme betingelser.

Som nævnt ovenfor kan den observerede halveringstid (omdannelseshastighed) for et givet kinetisk kompleks påvir-25 kes af opløsningsmidlet og af tilstedeværelsen af en hy-drogenhalogenidsyre (HX) eller et overskud af triphenylphosphit. Således kan man f.eks. observere en kortere halveringstid, hvis opløsningsmidlet, som anvendes ved fremstillingen af det kinetiske kompleks, ikke er omhyg-30 geligt tørret. Den hydrogenhalogenidsyre, som dannes ved reaktion imellem det kinetiske kompleks og den tilstedeværende fugtighed i opløsningsmidlet, vil forøge hastigheden af omdannelsen til den stabile form. I den efterfølgende tabel I er opsummeret et antal egenskaber af det 35 kinetisk kontrollerede produkt og det tilsvarende termodynamisk kontrollerede produkt af reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor.

9

DK 163667 B

% ft, ^ o

w . <H

> Cd ~ ™ * u

U3 * , ^ CU

cci * H .♦> H >

Ό ^ fit Hl -H

o ~ w h o cd ·> hb HW'-' cho ffi C' ^ g * > cd P-ι o o cd S CM ^ ,d

Qj vo (D (UCUII

Οι Μ O ^ to o >'-^ I

in >03 Η Λ Ή - —"

jj r^3 ^ σ\ cd Pu bobOO

w α ^ o - 3 <N Id O »w 3 5P _, ·° ^ fc Ό CN ft< H . Cd &0 ° ri σΓ II x>

o CD CNWtn ti D O Cd II -P

Cj+CU H>0 ffip H

p. + W 7 -in P ->· O PQ -Η o ω ^ ^ 0) O CD H d I + ft •g ft h3_' IB i ΰ ! ± ° g

g HSS ~ " g S

g s" -«.o g «s ! § ef ° i 11 ! ;? ess gg fc3sn * 0 S ^ „ >, <D P< ^ « - S S Η ηΐΛ~ H (¼ g

$ ft. - bO ffi O H <H -H

^ ^ cd 2w ^ H cd Q 3 <u 3 1-1 +3 ffi1-1 >> O CD ffi ffl ftt CL) MC0 H ffiffi ffiCU^CMQ) £ a « • · · · · W) rH OJ ΓΟ 1Λ G g ctf H rH ^ ω

M (JJ + tH

, CH 3 ^ +3 Éa co s ^ a £ i — o — cd tj o fj S o* -Φ w h · w co ffi o aa H S dc > O ~~ H ft. ffti P-S ~ h £ g ® 9 JT* 11 t- CO i—I o S 3?? ^ m

~ >1 O >· i—I £j Cl I

η ολ—.om cd p . „ 3

• ω 4J H W «? ·ϋ d M

I > g H -vo . h go D, h H

"£2 k β JL [Λ C (U 3 Η H CD -P

1 ^| . S Sfti g 0 I? 9 ^ S « 0 o -h'* drt”o §2 a S H · 0 1 t, ftT' ti a 5Γ

o ffi ft! ^ ' «Λ* Φ o CD S -P

U U CO 3 <N—O * L d g- -d (D

'ΐ ^ 4J rH W σ* »· · φ η, Η Η Μ M

2 il (0¾ U to C- U O O 3 01 S o; ΦΚ Λ-Η6 •KSiicDftift: h to ft, k is 2 e a o u o ^ oo Sh o 6 ii j A nSH - hi/iinin ^ bo cd «Η>» 'C Cu xoffi· O > fM C£5 Η H Cd rici w ·* H Ha ϋ (ίΗ-ΊΟτ >, u (D CD H 10 > n 4J H ffiffiffico uiw * a • * · · o H M n <3* ΙΛ 10

DK 163667 B

Betegnelsen "kinetisk kontrolleret produkt" er en betegnelse, som kendes af fagmanden, og når denne betegnelse benyttes i relation til reaktioner, som giver to (eller flere) produkter, hentyder den til det produkt, som dan-5 nes hurtigst, uanset produktets eventuelle termodynamiske stabilitet. Hvis en sådan reaktion bringes til standsning i god tid før produkterne opnår termodynamisk ligevægt, siges reaktionen at være kinetisk kontrolleret, idet det produkt, som dannes hurtigst, vil være til stede i størst 10 mængde. I nogle tilfælde, hvoriblandt kan nævnes reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor, er hastigheden for dannelsen af det kinetiske produkt og indstillingen af den termodynamiske ligevægt af sådanne størrelsesordener, at det kinetisk kontrollerede produkt kan frem-15 stilles og anvendes, inden nogen væsentlig mængde af det kinetisk kontrollerede produkt indgår i ligevægt eller isomeriserer til det termodynamisk stabile produkt.

Med henblik på at opnå maksimal dannelse og stabilitet af 20 det kinetisk kontrollerede produkt vælges reaktions betingelserne således, at potentialet for den termodynamiske ligevægt af det først dannede reaktionsprodukt bliver så lille som muligt. De ønskede betingelser for kinetisk kontrol opnås lettest ved at sænke reaktionstempera-25 turen og temperaturen af det kinetiske produkt efter dannelsen af dette, samt ved at begrænse den tid, hvorunder den termodynamiske ligevægt kan indstille sig, så meget som muligt, fieks. ved at anvende det kinetiske produkt i en efterfølgende reaktion umiddelbart efter fremstil-30 lingen af produktet.

Typisk bringer man reaktanterne triphenylphosphit og chlor sammen i et i det væsentlige vandfrit inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på under ca. 30 35 °C. Selv om de kinetisk kontrollerede produkter dannes ved en højere temperatur, vil sådanne betingelser favorisere dannelsen af de termodynamisk kontrollerede pro- 11

DK 163667 B

dukter. Fortrinsvis fremstilles triarylphosphithalogenforbindelserne ved temperaturer på under ca. 30 °C. De minimale reaktionstemperaturer bestemmes naturligvis af frysepunktet af det opløsningsmiddel, som anvendes ved 5 fremstillingen. De mest foretrukne reaktionstemperaturer ligger i området fra omkring -70 °C til omkring 0 °C.

Det har vist sig, at selve det anvendte triphenylphosphit i en vis udstrækning reagerer med dets kinetiske reak-10 tionsprodukt med chlor, hvilket effektivt forøger hastigheden af omdannelsen til det tilsvarende termodynamiske produkt. Det foretrækkes derfor, omend det ikke er påkrævet, at der opretholdes et overskud af chlor i reaktions-blandingen under dannelsen af de kinetiske forbindelser.

15 Dette kan i praksis opnås ved at sætte triarylphosphit til en opløsning af en ækvivalent mængde chlor eller ved samtidig at sætte chlor og triphenylphosphit til en mængde inert organisk opløsningsmiddel ved den ønskede temperatur. Denne samtidige tilsætning af reaktanter foretages 20 med en sådan hastighed, at chlorfarven bibeholdes i reaktionsblandingen, indtil den sidste dråbe triphenylphosphit fjerner denne farve. Alternativt kan man fjerne et overskud af chlor ved anvendelse af kendte halogenbindere såsom acetylener eller olefiner, herunder alkener, di-25 ener, cycloalkener eller bicycloalkener. Et foretrukkent halogenbindende middel er en alken med 2-6 carbonatomer, f.eks. ethylen, propylen, butylen eller amylen.

De kinetisk kontrollerede triphenylphosphit-chlor-kom-30 plekser, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, stabiliseres i opløsning ved tilsætning af mellem ca. 10 og 100 mol-% af en basisk tertiær amin med en pK^-værdi på mellem ca. 6 og ca. 10. Hvis man f.eks. sætter 50 mol-% pyridin til en opløsning af det kinetisk kon-35 trollerede produkt fra reaktionen mellem triphenylphosphit og chlor i methylenchlorid, kan man kun påvise spormængder af det termodynamiske ligevægtsprodukt ved hjælp 31 12

DK 163667 B

af p NMR, selv efter længere tidsrum ved stuetemperatur. Den tertiære aminbase kan sættes til opløsningen af det friskfremstillede triphenylphosphit-chlor-kompleks, eller den kan om ønsket anvendes i reaktionsblandingen af 5 triphenylphosphit og chlor til opnåelse af en stabiliseret opløsning af det kinetisk kontrollerede produkt, som derefter anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Det halogenbindende middel 10

Efterhånden som reduktionsprocessen ifølge opfindelsen skrider frem, dannes chlor som et biprodukt. Med henblik på at undgå uønskede sidereaktioner imellem dette biprodukt og cephalosporin-produktet, anvendes et halogenbin-15 dende middel i reaktionsblandingen, idet dette middel reagerer med eller inaktiverer det dannede chlor. Betegnelsen "halogenbindende middel" henfører i denne sammenhæng til organiske forbindelser, som let reagerer med chlor, og som ikke reagerer med det triphenylphosphit-20 chlor-kompleks, som anvendes som reduktionsmiddel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Som repræsentative eksempler på halogenbindende midler, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, kan nævnes alkener, cyclo-alkener, bicycloalkener, diener, cyclodiener, bicyclo-25 diener, alkyner og substituerede aromatiske carbon- hydrider, som let kan undergå elektrofil substitution med chlor, f.eks. phenoler med en OH-gruppe samt ethere og estere af phenoler med en eller flere OH-grupper. Eksempler på sådanne halogenbindende midler omfatter alke-30 ner med 2-10 C-atomer, såsom ethylen, propylen, buten-1, buten-2, isobutylen, penten-1, penten-2, 2-methylbuten-l, 3-methylbuten-l, hexen-1, hepten-1, octen-1 og de isomere nonener; cycloalkener med 5 til 8 ringcarbonatomer såsom cyclopenten, cyclohexen, cyclohepten og cycloocten; C^-35 Cg-diener og cyclodiener med 5-8 ringcarbonatomer f.eks. pentadien, hexadien, heptadien, cyclopentadien, cyclo-hexadien, cyclooctadien og 2,3-dimethylbutadien-l,3-iso- 13

DK 163667 B

pren; alkyner med 2-6 carbonatomer såsom acetylen, me-thylacetylen, ethylacetylen, dimethylacetylen, pentyn-1, pentyn-2, de isomere hexyner, 3-methylbutyn-l, 3,3-di- methylbutyn-1 og lignende acetylener, hvori acetylen-bin-5 dingen hurtigt vil bevirke en addition af chlor (phenyl-acetylen har vist sig at være et utilfredsstillende bindemiddel for chlor). Andre eksempler på halogenbindende midler omfatter bicycliske umættede carbonhydrider, såsom camphen og pinen, samt phenolethere, substituerede 10 phenolethere og lavere alkanoylphenolestere repræsenteret ved formlen 0-R4' 15 Λ 5· ^ T~R (XVIII) 20 4» hvori R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller al- 5' 6' kanoyl med 2-5 carbonatomer, og hvori R og R hver for sig betegner hydrogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alka-25 noyl med 2-5 carbonatomer eller alkyl med 1-4 carbonatomer. Som eksempler på sådanne derivater kan nævnes hy-droquinon-monomethylether, hydroquinon-dimethylether, anisol, phenetol, o-dimethoxybenzen, m-dimethoxybenzen, phenylpropionat, phenylacetat, resorcinoldiacetat og 30 lignende phenolethere og phenolestere, som let kan reagere med chlor.

De foretrukne halogenbindende midler er alkener med 2-6 carbonatomer, f.eks. ethylen, propylen, butylen, amylen, 35 cyclopenten eller cyclohexen.

14

DK 163667 B

Da der teoretisk produceres mindst én molærækvivalent chlor for hver ækvivalent sulfoxid, som reduceres ved processen, anvendes mindst én molærækvivalent mængde halogenbindende middel i processen til reduktion af cepha-5 losporinsulfoxid som udgangsmateriale. Typisk anvendes mellem ca. 1 og ca. 3 molærækvivalenter halogenbindende middel for hver ækvivalent udgangsmateriale. Det er imidlertid muligt at anvende større mængder halogenbindende middel uden at påvirke reduktionsprocessen.

10 C-7-acylaminocephalosporinerne og C-6-acylaminopenicil-linerne, som anvendes som udgangsmaterialer ved den omhandlede halogeneringsproces, er alle kendte forbindelser, eller også kan de afledes fra kendte forbindelser 15 ved velkendte processer. Den kemiske litteratur og patentlitteraturen indeholder talrige anvisninger på fremstilling af penicillin- og cephalosporinforbindelser, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde. F.eks. er 3-exomethylencepham-forbindelser beskrevet i US patent-20 skrifterne nr. 3 932 393, nr. 4 052 387 og nr. 4 060 688.

2-methyl-3-cephem-forbindelser er beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 97, 5020 (1975) og 98, 2342 (1976). Også bogen Penicillins and Cephalosporins, E. H. Flynn, ed., Academic Press, New York, 1972, beskri-25 ver en lang række penicilliner og cephalosporiner samt fremstillingen heraf.

Udgangsmaterialerne, som anvendes i den omhandlede fremgangsmåde, kan repræsenteres ved den almene formel 30 (0)n

Ri li

R7CONH -S SN

j-ί I - (i'’> 35 ° o,i

COOR

15

DK 163667 B

hvori R og har de i det foregående angivne betydninger, Ry er benzyl, phenoxymethyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med methyl eller 2-thienyl-methyl, og n er 0 eller 1.

5 I den udstrækning, at der ikke findes nogen ubeskyttede amino-, hydroxy- eller carboxygrupper eller andre pro- tiske substituenter på disse udgangsmaterialer, er arten 1 7 af de variable R, R og R ikke kritisk for den omhand-10 lede fremgangsmåde. Det er C-6- eller C-7-amidofunktion-en, som under de herskende reaktionsbetingelser bliver modificeret fra Cl -CONH- til ^C=N-.

15 1 7

Substituenterne R, R og R forbliver typisk upåvirkede. Naturligvis kan udbytterne, som det er tilfældet for de fleste kemiske processer, af iminohalogenid-produkter eller estere afledt derfra variere fra et substrat til et 20 andet.

Hver af de ovenfor beskrevne udførelsesformer af den omhandlede fremgangsmåde gennemføres i nærværelse af en basisk tertiær amin. Der anvendes typisk mellem ca. 1,0 og 25 ca. 1,2 ækvivalenter og fortrinsvis omkring 1,0 ækvivalenter, af den tertiære amin for hver ækvivalent haloge-neringsmiddel. Foretrukne tertiære aminer til denne fremgangsmåde og den kombinerede enol-halogenering og imino-halogenering, som beskrives nærmere i det følgende, er 30 aminer med en pK^-værdi på mellem ca. 1 og ca. 10. Mere foretrukne er de tertiære aminer, som har en pK^-værdi på mellem 6 og 10. Som eksempler på egnede tertiære aminer til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anføres trialkylaminer, såsom trimethylamin, triethyl-35 amin, tri-n-propylamin, ethyldimethylamin og benzyl-diethylamin; dialkylarylaminer såsom dimethylanilin, di-ethylanilin, N,N-diethyl-4-methylanilin, N-methyl-N- 16

DK 163667 B

ethylanilin og Ν,Ν-dimethyltoluidin; cycliske og bicyc-liske tertiære aminer såsom pyridin, collidin, quinolin, isoquinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, 1,5-diazabicyclo- [4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 5 (DBU) og triethylendiamin, samt polymere tertiære amin-baser såsom den copolymer, der fås fra divinylbenzen og vinylpyridin, som beskrevet af Hallensleben og Wurm i Angew. Chem. Inti. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Pyridin er den foretrukne tertiære amin-base.

10

Reduktion/enol-halogenering/iminohalogenering o R, II r7 o : i s \ R-CONR— S '"''I -s. _C=N—f < 15 7 I Cl i_‘ N OH 0 ^ C1 O ]

C 00R C00R

XVII IX

20

Reaktionsskemaet ovenfor viser en foretrukken udførel-25 sesform for den foreliggende opfindelse, ved hvilken man fremstiller et 3-halogencephalosporin-iminohalogenid ved at omsætte en 7-acylamino-3-hydroxycephalosporin med 3 til 5 ækvivalenter triphenylphosphit-chlorkompleks i nærværelse af mindst én ækvivalent, af et halogenbindende 30 middel og omkring 2 til 3 ækvivalenter af en tertiær aminbase i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på omkring 30 °C eller derunder. De bedste resultater af den ovenfor viste proces opnås, når man anvender omkring 4,4 ækvivalenter ki-35 netisk triphenylphosphit-chlorkompleks og omkring 3,8 ækvivalenter pyridin for hver ækvivalent 7-acylamino-3-hydroxy-cephalosporinsulfoxid, der anvendes som udgangs- 17

DK 163667 B

materiale, idet der som opløsningsmiddel benyttes methy-lenchlorid.

Da de fremstillede iminohalogenider primært har anvende-5 lighed som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende C-7-aminocephalosporiner, omsættes iminohalogenid-erne fortrinsvis uden isolering fra den reducerende og halogenerende reaktionsblanding med et overskud af en alifatisk alkohol med 1-15 carbonatomer eller fortrinsvis 10 med en Ø-disubstitueret primær alifatisk alkohol eller en 1,2- eller 1,3-diol til opnåelse af de tilsvarende kerneestere.

Den forbedrede alkoholyse af cephem-iminohalogenider via 15 en intermediær iminoether ved anvendelse af Æ-disubstitu- erede alifatiske alkoholer og 1,2- eller 1,3-dioler til opnåelse af cephem-kerneestere er beskrevet i US patentskrift nr. 3 845 043.

20 Ved etherificeringen af imino-forbindelsen og den efterfølgende alkoholyse af iminohalogenid-produkteme foretrækkes det at anvende en Ø-disubstitueret primær alifatisk alkohol med 4-12 carbonatomer, en alifatisk 1,3-diol med 3-15 carbonatomer eller en alifatisk 1,2-diol med 2-25 12 carbonatomer.

Egnede β-disubstituerede primære alifatiske alkoholer er forbindelser med formlen

Rx

30 ^CHCHzOH

Ry hvori hver af grupperne Rx og Ry · er en alkylgruppe, som 35 er valgt således, at den Æ-disubstituerede primære alifatiske alkohol har fra 4 til 12 carbonatomer. Endvidere kan Rx og Ry sammen med det carbonatom, hvortil de er 18

DK 163667 B

bundet, danne en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer.

Som eksempler på alkoholer med den ovenfor viste almene formel kan nævnes isobutanol, 2-methylbutanol, 2-ethyl-butanol, 2-ethylhexanol, hydroxymethylcyclopentan, hy-5 droxymethylcyclohexan, 2-n-butyloctanol, 2-n-propylhexa-nol og lignende alkoholer. Egnede 1,2- og 1,3-dioler er forbindelser med formlerne 10 Re Rf

H0CH-CH0H HOCH^C-CHOH

11 S II

Rw Rz 15 hvori Rc og Rd hver især er hydrogen eller alkyl, således at 1,2-diolen indeholder 2-12 carbonatomer, og hvori Rw og Rz hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, mens 20 hver af grupperne Re og Rf betegner hydrogen eller en carbonhydridgruppe, således at 1,3-diolen indeholder 3-15 carbonatomer. Som repræsentative eksempler på 1,2-dioler kan anføres 1,2-propylenglycol, 2,3-butandiol, 1,2-butan-diol, 3,4-pentadiol og 3,4-hexandiol. Repræsentative ek-25 sempler på 1,3-dioler omfatter 1,3-propandiol, 1,3-butandiol, 1,3-pentandiol, 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 2,2-diethyl-1,3-propandiol, 2,4-pentandiol og 2,2-diphenyl- 1,3-propandiol. De mest foretrukne alkoholer eller dioler til spaltning af iminohalogenid-produkterne opnået ved 30 den omhandlede fremgangsmåde er isobutanol, 1,2-propan-diol og 1,3-propandiol.

Man anvender et overskud af alkohol eller diol til spaltning af iminohalogenid-produkterne opnået ved den omhand-35 lede fremgangsmåde. Mængden af overskydende alkohol eller diol er ikke kritisk. Når man anvender de i det foregående beskrevne 1,2- eller 1,3-dioler, vil et overskud på 2- 19

DK 163667 B

3 gange være tilstrækkeligt. Anvender man en Æ-disubsti-tueret primær alifatisk alkohol, foretrækkes almindeligvis et overskud på 3-6 gange. Naturligvis kan man anvende større mængder alkohol eller diol uden at påvirke reak-5 tionsforløbet. Ofte anvendes et overskud på 10-15 gange af den foretrukne alkohol eller diol. Generelt foretrækkes et overskud på 3-15 gange af alkoholen eller diolen.

Hvis man anvender andre alifatiske alkoholer end de ovenfor nævnte til spaltning af iminohalogenid-produkter, kan 10 man typisk anvende større overskud, dvs. omkring 10-100 gange.

Almindeligvis sættes alkoholen eller diolen på simpel måde til halogeneringsblandingen, hvori iminochloridet er 15 fremstillet i overensstemmelse med den omhandlede fremgangsmåde .

Alkoholysen af iminohalogenidet (via dannelsen af en iminoether) er syrekatalyseret. Selve reaktionsblandingen 20 er almindeligvis tilstrækkelig sur, således at alkoholysen sker direkte ved tilsætning af alkohol eller diol uden tilsætning af syre til reaktionsblandingen. Imidlertid foretrækker man at gøre reaktionsblandingen sur for at forøge hastigheden af alkoholysen og dermed hastig-25 heden af esterdannelsen, og til dette formål kan man sætte hydrogenchlorid til reaktionsblandingen, efter at der er sat alkohol eller diol til blandingen. Dette kan ske på simpel måde ved at blæse hydrogenchloridgas igennem reaktionsblandingen i et kort tidsrum. Man kan imidlertid 30 også anvende andre syrer, organiske såvel som uorganiske.

Typisk sætter man mindst ca. en ækvivalent hydrogenchlorid til reaktionsblandingen for at fremskynde dannelsen af kerneesteren.

35 De fremstillede kerneestere kan i mange tilfælde isoleres i form af deres krystallinske hydrochloridsalte ved en simpel filtrering af det udkrystalliserede produkt fra 20

DK 163667 B

reaktionsblandingen. Ikke-krystallinske kerneestere fremstillet ved den omhandlede fremgangsmåde kan isoleres fra reaktionsblandingen ved anvendelse af konventionel laboratorieteknik. Alternativt kan man omsætte (acylere) 5 kerneesterne i opløsningen uden at isolere dem. Acylering af esterne ved velkendte laboratorieprocedurer giver C-7-acylamino-cephalosporinestere, som enten kan deesterifi-ceres til opnåelse af kendte antibiotiske forbindelser eller anvendes som mellemprodukter med henblik på yder-10 ligere kemisk modifikation.

Ved at kombinere den ovenfor beskrevne reduktion/enol-iminohalogenering under anvendelse af et triphenylphos-phit-chlorkompleks med en efterfølgende alkoholyse af det 15 resulterende iminichlorid opnår man en forbedret metode til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxyl-syreestere ud fra de tilsvarende 7-acylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyreestersulfoxider. Før fremkomsten af den foreliggende opfindelse blev den totale omdannelse af 20 3-funktionen enten gennemført i tre adskilte trin, nærmere bestemt reduktion, chlorering og fraspaltning af sidekæden, eller i 2 trin, som hver er en kombineret reduktion og chlorering (se US patentskrift nr. 3 115 643) med efterfølgende fraspaltning af sidekæden. Man kunne også 25 kombinere chloreringen og fraspaltningen af sidekæden efter reduktion af sulfoxiddelen, f.eks. ved anvendelse af den i US patentskrift nr. 4 044 002 beskrevne metode. Med tilvejebringelsen af den omhandlede fremgangsmåde er det blevet muligt at gennemføre reduktionen, chloreringen og 30 spaltningen med fremragende udbytter i en enkelt reaktionsbeholder uden isolation af mellemprodukter.

3-halogencephem-kernesterne er i sig selv kendte forbindelser. De kan acyleres ved anvendelse af konventionel 35 acyleringsteknik og derefter deesterificeres til opnåelse af kendte antibiotiske forbindelser. Af særlig betydning er anvendelsen af disse kerneester-mellemprodukter ved 21

DK 163667 B

fremstillingen af 7-(D-2-phenyl-2-aminoacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, som er et relativt nyt og klinisk betydningsfuldt antibiotikum.

5 I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles et 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyreester-hydrochlorid med formlen 10 /^\ HCI-HzN-f—J f

C00R XIX

15 ved at man a) omsætter et 7-acylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyl-syreestersulfoxid med omkring 4,0 til 5,0 ækvivalenter af 20 det kinetisk kontrollerede produkt af reaktionen imellem ækvivalente mængder triphenylphosphit og chlor i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af omkring 3,5 til 4,0 ækvivalenter pyridin og omkring 1 til 3 ækvivalenter af en alken med 2-6 carbon-25 atomer i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på omkring -10 til -30 °C; b) sætter omkring 3 til 15 ækvivalenter isobutanol, 1,3-30 propandiol eller 1,2-propandiol til reaktionsblandingen efter at dannelsen af 3-chlor-3-cephem-iminochloridet er fuldstændig, og c) gør reaktionsblandingen sur ved hjælp af HC1.

Det mest foretrukne inerte organiske opløsningsmiddel er methylenchlorid.

35 22

DK 163667 B

Foretrukne 3-hydroxy-3-cephem-sulfoxidsubstrater er sådanne, som bærer velkendte penicillin- og cephalosporin-carboxamidogrupper i C-7-stillingen. En særligt foretruk-ken gruppe af 3-hydroxy-3-cephemsulfoxider består af de 5 forbindelser, som bærer en acylaminogruppe med formlen R°-(Q^-C^C^CONH-, hvori R° betegner 2-thienyl, phenyl eller substitueret phenyl, Q betegner 0, m er 1 eller 0, og °9 Q2 betegner hydrogen. Af økonomiske grunde, men ikke nødvendigvis på grund af reaktiviteten, er C-7-10 substituenterne phenylacetamido, phenoxyacetamido og 2-thienylacetamido mere foretrukne. På samme måde er 4-ni-trobenzylgruppen en foretrukken carboxy-beskyttende gruppe i de foretrukne udførelsesformer for den omhandlede fremgangsmåde, hvilket skyldes den krystallinske natur af 15 det fremstillede hydrochlorid og dermed den lette isolering af den fremstillede kerneester med høj renhed.

Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere ved de følgende eksempler. NMR-spektrene, som ledsager de føl-20 gende eksempler og præparationer, er opnået på et Varian Associates T-60 spektrometer ved anvendelse af tetra-methylsilan som standardreference. De kemiske forskydninger i spektrene er udtrykt som δ-værdier i ppm, og koblingskonstanterne (J) er udtrykt som Hz (cycler pr.

25 sekund).

EKSEMPEL 1 4 ’ -nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathy-30 drochlorid_

Der fremstilledes en opløsning af det kinetiske triphe-nylphosphit-chlorkompleks ved samtidig tilsætning af chlor og triphenylphosphit (36,8 ml svarende til 3,5 35 ækvivalenter pr. ækvivalent cephemsulfoxid anvendt i det følgende) til 150 ml methylenchlorid ved omkring -20 til -10 °C, idet der opretholdes en svagt gul farve i reak- 23

DK 163667 B

tionsblandingen under hele tilsætningen. Ved tilsætning af de sidste dråber triphenylphosphit til blandingen gav denne en negativ stivelse-iod-test for chlor. Efter afkøling af blandingen til -25 °C tilsattes 5,1 ml amylen og 5 derefter 22,3 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hy-droxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid. Efter omrøring i 25 minutter ved -15 til -10 °C påbegyndtes den dråbevise tilsætning af 11 ml (3,4 ækvivalenter pr. ækvivalenter pr. ækvivalent cephemsulfoxid) pyridin i 30 ml methylen-10 chlorid. Denne tilsætning af pyridin strakte sig over 53 minutter. 15 minutter efter den fuldstændige tilsætning af pyridin tilsattes 37 ml (10 ækvivalenter) isobutanol, og der blæstes HCl-gas igennem reaktionsblandingen i 6 minutter. Titelforbindelsen udkrystalliserede fra opløs-15 ningen og blev isoleret ved filtrering, vasket med 100 ml methylenchlorid og tørret i vakuum. Udbytte: 6,4 g (37%).

NMR (DMSO-dg) 6 4,06 (bs, 2), 5,33 (g, 2, J«4,5 Hz, 0-lactam H), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (ArH) og 8,6 (meget bred) 20 S, -NH3+).

EKSEMPEL 2-45

Den i eksempel 1 beskrevne reaktion blev studeret i de-25 taljer i et forsøg på at optimere reaktionsbetingelserne.

Den efterfølgende tabel I opsummerer resultaterne af disse studier. Der benyttedes den samme generelle fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af de reaktantmængder og de reaktionstider, som er anført i ta-30 bellen. Cephemsulfoxidet, der anvendtes som substrat, samt mængden af denne (22,3 g), mængden af methylenchlorid (30 ml), som anvendtes som opløsningsmiddel for pyridin, samt mængden af isobutanol (37 ml) blev holdt konstant i hvert af de i tabellen anførte eksempler.

35 i 24

DK 163667 B

u «->1 .p O -p φ vo^rr'Oivorani-ir'CN'XJr'Joan Μ Μ ΠΙ -Ul CD ^ Vs »s V. vs . v. . vs . »« Λ^Λ·. •',*'

3 r. !p rH^DinmO^COLnHCTv.COrHOrO

Ti >£ r'.r'»r^r'-inr~'a,t-*innr^vDvor'-r··' O \ &) ,Ω k &0 ·Η Ώ vs,cvi<x)T3«ænmcNCNncoLr>r^'g,m Q. c. i-< O’-^rOCT'Ti—Ir'Cntn'Tin'sDmr'lm ^ ^ ^ - vs vs l, · .s .. .. vs *> «> *> - . ~ .

vjDcsmcNcrvr^r^mcrvLnfniHOiNCJ ^\| H H H H l—I (—i r—i (—I i—i rH

pj*> M'r^cofSM-^-iscofNOco'a’^'Cooj ·» is h ^ ~· ^. ·* * ~· ^ ** ij-JfD Π·^>Γη'Ττ3<Π^Γη·<5<ΓθηΓΛΜΓη'Τ ρ ,—ι ovoroioiDOvDmior—moomvo

Ss P J\* is' is · *1' IS VS Vs · vs vs- *s V. Λ·.

n, v3 rHnrgnfnHntNncTiMrHrHCNr) i—(r-IfHiHiHiHi-iiHrH i—i rH i—i Γ—1 i—! S! ^ S ΰ $ <r-i m cn voncri<Tinoin<jDvommi£icn m o g incnr-mcria\tntNtnr~r'intnr'-<7i

P* .p s—- i—I

rK

Φ CM

£ H ooooooooooooooo k 0-^> ιηιηιηιηιηιηιηιηιηΐΛΐηιηιηιηιη φ CM I—C <—IrHrH·—<r-<1—(i—li—i i—i t—f iH i-I (Η ιΗ «Η h æ s & om s Φ w ^4 H *J >

Φ -H

> CNOJCNCNtNCSnjfMnJfMiNCNOjnjCN

W cd S Λί ·> .> v. ^-·'.·' ·> ~ * ·** Γ r PQ Ρ-ί φ (g *"K i—I f—i I—i I—i I—i I—f 1—I I—I I—J J—I i—J 1-1 I—i i—! <ί <H H \ \\\\\\\\\\\\\\\

EK r^rH Ht-KiHiHi-li—IiHiHi—liHrHr-liHi—IrH

SS ^ «ς Λ, »» «ν λ ·», ,Λ Γ* Λ α> <3 ^ minininininminininintntnmui s -Ρ Μ

3 £ -S

to £ΰ Ε inmoinmininoinoominoin Φ -ρ Νΐη<ίΝΐηιηιηΐίΜ'?ΗΐηιΛ'ίΝ α fc Η raro—imcomcoi-HæHr-imcO'-irn Ρ-Ι g ·. V. *. ... « ?. f. “s. ο « . ν _ Γ- Εκ Μ w ^ μ ΐ' « > a ν ο μ ν Γ' ντΓ ηΓ γ~ ηνΊ^ητΓη^Π'ίιττη'ϊ’Τ *>| Ο ·Η I > inmotninininoinocLirLinoin 0-1 Μ Vs Μ V\ Vs V.^V.V.V.V. ... . ..

Ρί ffi m -β· ττ Εκ g «-•«Nm'p'inioi^oocriOrHCNm'p'in

Φ rW <—! i—i W (—1 r—I

Μ H

X Φ H Pi 25

DK 163667 B

H in^r cir^HcovofMgancofNin η ro "i O i ^ C) h Α (Λ ft ft ft t A . ft* ft* ft ft ft a ft ft ft Λ

Λ Λ ¢) -P in Η I «3>O<CNOOinr^(vnvDfHCNVO 00 OH

3 Pi -P r·» ιη^Γ'-Γ^ι^-Γ^Γ'νονΰΓ'Γ^ΟΗ^ ^ E S \\\\\\\\\\\\\\\\\ O \ oo ,u inu> incncocooninvomoiNvoorHeo P Μ Ή ti con I ΗΌΗ'ίΛΝίο^^'ίΗ ro vo w s ' Pi 3 ^ ft - i #t- * λ #t. λ ft- ft-, ft K *t- * - ft λ n n j cnr^cNmcNmcNiHOiNm con

, r-l rH HHHHi-HiHHHrH H

*> HP «Λ«- m ft « « fr t> μ .ft.ftf.w.ft·'

•H ^ fOvrmnrrf^corofj'nmnnnnMPO

rZj fOc>fnovomm^v£)OOOfnroroofO

Η Π ·»- K 9k V« 9S »T 9. *k . *T- *T ^ <k (ft 9»* #k * *t *·

J*> « C'J^CNf-lfOCMC'JCNrOi-liHHfNfNCNaiM

P* ' "1 »Hf—i iH

m ζ νονονοσ>σ>νοιονοηησνσ>θνονί>νονο f*L ·£ Γ^Γ^Γ^οησ^Γ^Γ^Γ^ιηιησ>σ»πΓ^Ρ'ΐ>Γ' id λ? ε _ +5 ^ +> ^

CD

2 2 ooooooooooooooooo r 4-* 'Tj _ intnmmtninmminirimtnmmtoino

Ο φ C\J r—I HHHHHHHHHHHHHHHHH

iH& S3

S

<u

02 f-«J

Η AJ >

j 15 ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΙΝΜΙΝΝΝ OH CN

? «I'm Hi-Hi—iHHHHHHHHHHH HH

3 & ,3

pj c i HHHHHHHHH Η H ri Η Η Η H

” m ^ Λ *f fk- 9 ·» *>- *» ·> *v *t * 9fe. rn- *S ^ .. .

Φ M %5 ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιη in' in m -P ^

CD

•P — 3 s .g sj ^ 2 ooominoootnininmooooo Φ jjv5 'rvvinN'j^htnNNNv <j H v.

(¾

p ^~[ HH\oaoeoHp>Hn<nncoHHHHH

?tftftft fvftftftftft "'t "

HsS ΓΗΟΗΗνθ\βΟΗΟΗΟΗΡ>»Γ''Γ'«νθΟ'40ΜΟΗΟΗΟΗ ~ * ΐίτιηπιη^ιη^ν'ς'^ΠΊ'^'ί'ί'Γ

O

, s οοοιηίΛΟΟοιηιηιηιηοοοοο

Sffi ’3,,3'ΗΓηητΓΐΛ·«Γ·ί}·'ϊΓτΓΓη·»τ'^’·ο''«''Γ

Eh v—"

g VOts'COCTkOi-HfNJfv,)st,ir)VDt^300kOrHC'J

φ ,-,'~,,-|r-,cvlCNJiMCNCMO>JCNCMCNOtJ(vnmm

02 H

.54 Φ w p|

DK 163667 B

26 en O) v .· c d >1 <u

tn bO

ø d

-Q H

1 ·Π3 'd 11 o _P ø voo*«? Γ"» VD O CO F* α (0 ·§ ^ p £> k α h m . -h fit H ^ cor^cor-mr^couDcocovoinr- m ri to O \ fao P '»XWcowWNh η ·Η d

L ω ·Η ti \rnoo\vo«*ina\o.. Λ ~ ddO

£ C5 l 3 cNMcnr-i^.ntnooO-^^n ·Η>,·Η σ3ΜΜη-4·ηηΗ'3·’>3' 05 ¾ HHHHHHHHr-t |j j] > d d P> •H S d rjs. cacocooocoæcooo cocacococo wd

•H *d ». - ·» ·. * *^ »v *v ·*·“-“-*·. ® - *" · fafl ø H

t-j« ri>nronmnfOfonnmnn d bo Ή

\ W\ \\ \\ W\ N\ d d -P

mnnrorofofomrnnfonn fafl-H

A? O CNiNCN CNCNiNCNCNCNCNCNCNCM 3 S S

1—1 1—i t—i 1—1 i—I i—i i—I (H i—1 1 I 1—I 1 I rri Jg .p

ε W -P

* ^ . O Η δ ffi d w ή ra d -ri *£>OVOVOVO©VOOOOOOO .p 10 <£>ε r^r'r'f^r^'3,r^'3,vovo\ou3vo to g ^ ^ +j w ø d Φ +j i -p O bo d -1 -P > g

ra f>> .C H

-P (!) C\J d d

Tid H 0000000000000 φ - to o d o ^ mminoinininoooooo n ti s

'HO C\1 H r-HHHCNiHi—liHCMCNCNCNCafS -HH

N—' H ffi S d X ft

Qj o *—< ø o o s 'd p d Q) T-1 ·Η w «Ή d ·ΰ

Η Λ > 3 g -H

O ·*Η · π g c« j > cMininocNinminininininin X ø >, m nj d v; ·.-*.«..«. ~- ·>.. ·».·»- " O sz CQ d 0 {R 1—i I—! i—i rsj i—i i—i i—! i—i t—I *H rH r-Γ I—I **"* Qj <j <N H \ ^<Dd

Eh >j h d^vinri-j'i'V'f'fC'J'T 3ucu d δε 0 ^

ø *3 O mvO'Vøootnvovøvcso^ev&vovø £ Μ H

P 2 « Tj d -5 > •p J ^ .g ω d h x d μ β 2 X Η υ ·Η d to ØS 0000000000000 β 0 0 ·Ρ —1 rH r—1 1—l t—I i—I i—li—Il—! 1—i i”1 i—! t—) i—i -P -P ^ 01 d s o

0 W

HH ·* /-> d H 0 D-ι Η ΗΗΗΗΗΗΐΛΐηιηίΛηηιη > P> 'd

g ^. λ ·· ^ ·ν ·* ** ^·· "· jj·. *. *H O

&H (NlMNNNN'iTr^^lili^ ^mT1 ν^ί'Τ'Τ'ί'Γ'ίν'ίΤ'ί'ϊ'Τ ^dj^d {B P 0 j U-ι pj 4f> . d ra oh d r) I > OOOOOOCNCNCNCN'T'TlN Pi ti ^

P-ι ^ ^ ^ ^ ^ „ - . H -P

Pi !S d-P.

h 'w' ød -p d ω d <u 'd 0 Tti H d d d ω

^ >nj4J

ø -P ^ W H E£ ^

JsJ 0 W æ

pq pj X S S

27

DK 163667 B

EKSEMPEL 46 4 * -nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat 5 Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset (TPP-C) ud fra 23 ml triphenylphosphit og chlor i 100 ml methylenchlorid ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Til denne opløsning blev ved -10 til -15' °C sat 5,28 ml cyclopenten (3,0 ækvivalenter pr.

10 ækvivalent cephemsulfoxid, som benyttedes som udgangsmateriale) og derefter 11,15 g 4’-nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid. Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 60 minutter en opløsning af 6,2 ml pyridin i 15 ml methylenchlorid, mens re-15 aktionsblandingens temperatur blev holdt på -10 til -15 °C. Der tilsattes derpå 18,5 ml isobutanol, og der blæstes gasformigt HC1 igennem blandingen i omkring 3 minutter. Man lod reaktionsblandingen opnå stuetemperatur, og efter 2 timers forløb blev reaktionsblandingen filtreret 20 til opnåelse af titelforbindelsen i et udbytte på 80,4%.

EKSEMPEL 47-50

Den i eksempel 46 beskrevne procedure blev gentaget med 25 de samme mængder (ækvivalenter) reaktanter med den undtagelse, at det halogenfjernende middel blev varieret. I tabel II er opsummeret resultaterne af eksemplerne 46-50.

30 35 28

DK 163667 B

/> 3 φ -μ tn <i- co cm <j- in O *« #« «« ·\ »>

•ti O CM CO ΝΊ O

& CO C"- IS IS VD

/—v O .¾ in *> 1 J« 2 8

η O

H φ ·>

S Ν"\ H H r-I r-1 H

j ssess Μ φ

9H Φ CO CO

ft *d CM O Η <f (Ti eh s ω -

ω £ in u) N N N

ra jB

M s 0)

CO

$h £ £ «Η Φ Φ

•Η N

U -d £ <u co ω •μ ih _ _ -μ & co u ω £ £ o ί>> -μ o) ti φ £ φ o χ

Η Ό Ό -μ Φ -μ O O

£ <H ·Η £ M ft Η Λ Μ £ £ Φ Φ Φ Ο -μ 0) 0) ft ,£,£>> Φ pi &οφ ο ο ο ο £ Ο *ΰ Η Η Η I ·Η Η £ Ο Ο Ο ΙΛ -d

CO Φ ** I

Κ £ Ο Ο Ο Η £ Η ω & φ

CQ

,¾ \D [ 00 (Τι Ο p£] -31 *3· ^ «3* u"> 29

DK 163667 B

EKSEMPEL 51 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-hy- drochlorid (acetonitril)_ 5 (A) Ved at følge den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 1 fremstilledes TPP-C-komplekset ud fra chlor og 23,0 ml triphenylphosphit i 100 ml acetonitril. Til denne opløsning blev sat 3,2 ml amylen og 11,15 g 4'-nitro-10 benzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy- lat-l-oxid. Herefter tilsattes dråbevis 6,2 ml pyridin i acetonitril. Efter fuldstændig tilsætning af pyridin tilsattes 18,5 ml isobutanol. Der ledtes gasformig HC1 igennem reaktionsblandingen, hvorunder blandingens temperatur 15 steg til 40 °C. Der benyttedes et isbad til at afkøle blandingen til omkring 25 °C. Titelforbindelsen udkry stalliserede fra blandingen ved 28 °C og isoleredes i et udbytte på 46,5%. 1 2 3 4 5 6 35 (B) Den ovenfor under (A) anførte generelle procedure 2 blev gentaget med den undtagelse, at der som reaktions 3 medium benyttedes 100 ml tetrahydrofuran. Der sattes om 4 kring 25 ml methylenchlorid til blandingen efter tilsæt 5 ning af isobutanol og HC1. Udbyttet af titelforbindelsen 6 var 35,1%.

EKSEMPEL 52 og 53

Ved anvendelse af den almene fremgangsmåde, som er be-30 skrevet i eksempel 1 ovenfor, blev de nedenfor angivne 7- acylamino-3-hydroxy-cephalosporinsulfoxidestere omdannet til de tilsvarende 7-amino-3-chlor-cephalosporinestere ved anvendelse af de anførte reagenser.

30

DK 163667 B

rH η 0 o c c H (0 (0 o -μ -μ £ 3 3 O Ώ Λ * 0 0

H CO W

rt! Ή ·Η

C

•H

H

O

C C

•Η -H

Ό 3 0) *H O1 w μ o

(O CO

CQ a ·Η z i c:

, CO CD

D) N

---i C c

V- *H (D

_ O C H (S XI

^ CO CD Η M

-Τ’ S-Ό O O

“ Η Ό NH

a-π s x: o ε o o

A

iH

:* x; μ 0) ε δ η * /-{ Ο η 8 / \·. ο d Q) ο = « 'V— U CS 0) X! / οί Χ3 a •-2 " ν £

§ ° I

8 £ g r- >ι ε Κ Ν >1 c * (D Ο Χ3 Η Ο >ι κ μ ο 4-> Η •μ ίο c > 1 ·Η a co λ; cs co ω mm

Claims (3)

31 DK 163667 B

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-5 cephem-4-carboxylsyreestere med den almene formel ?i /SN HC1-H2N-S ^ (D 10 o' N C00R hvori R er en carboxylsyre-beskyttende gruppe, og R^ er 15 hydrogen eller methoxy, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen 20 (0) Ri IIn r7conh —s—(IV) J—v υ J OH C00R 25 hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, R^ er benzyl, phenoxymethyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med methyl eller 2-thienylmethyl, og n er 0 el-30 ler 1, med et kinetisk kontrolleret triphenylphosphit-chlor-kompleks med formlen — - f\- 0 . PCI, 35 \=/ 2 J 3 32 DK 163667 B til dannelse af et iminohalogenid med formlen R-, Ri 7\ :1 /S c C=N —-f \ C1" „ΏγΧ υ j Cl GDOR 10 hvori R, og R^ har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man (b) udsætter iminohalogenidet for alkoholyse. 15

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin (a) anvender et udgangsmateriale med formlen (IV), hvori n er 0, og at man anvender triphenyl-phosphit-chlor-komplekset i en total mængde på 2-3 ækvi- 20 valenter for hver ækvivalent af udgangsmaterialet med formlen (IV).

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin (a) anvender et udgangsmateriale med 25 formlen (IV), hvori n er 1, og at man anvender triphenyl-phosphit-chlor-komplekset i en total mængde på 3-5 ækvivalenter for hver ækvivalent af udgangsmaterialet med formlen (IV). 30 35