KR830001907B1 - 3-할로-세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법 - Google Patents

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Description

3-할로-세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법

본 발명은 최근에 발견된 트리아릴 포스파이트 할로겐 화합물을 사용한 C-7아실아미노-3-하이드록시 세팔로스포린 설폭사이드의 환원 및 할로겐화 방법에 관한 것이다. 세팔로스포린 계열항생물질에 관해 많은 노력을 기울인 결과 임상적으로 중요한 세팔로스포린 화합물이 발견되었다. 이 분야에 있어서 최근에 이루어진 발전중의 한가지는 C-3위치에 할로겐으로 직접 치환된 세펨화합물의 발견이었다. 3-할로-3-세펨화합물은 Chauvette에 의해서 미국특허 제3,925,372호, 4,064,343호와 3,962,227호에 많이 발표되어 있다. 이러한 특허에 기재된 항생물질들은 상응하는 3-하이드록시-3-세펨을 할로겐화하여 제조된다. 3-하이드록시-3-세펨을 할로겐화하여 3-클로로와 3-브로모-3-세펨으로 만드는 것은 3-하이드록시-3-세펨을 디메틸포름아미이드 존재하에서 포스겐, 옥살일클로라이드, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드등의 브롬화 또는 클로로화제와 포스포러스 트리클로라이드와 포스포러스 트리브로마이드와 같은 포스포러스 할라이드와 함께 반응시켜 제조한다. 또한, 반합성 페니실린과 세팔로스포린 항생재의 제조에 있어서 대부분의 화합적 변형은 반응조건에 안정한 C-6 또는 C-7아실아미노기를 포함하고 있는 β-락탐에 대해서 이루어지지만 최대의 항생효과를 나타내기 위해서는 바람직하지 못하다.

그러므로, 대부분의 알려진 페니실린과 세팔로스포린을 제조하는 방법은 C-6 또는 C-7아실아미노기를 경우에 따라 다시 아실화되는 상응하는 C-6 또는 C-7아미노기로 분해하는 방법이었다. 물론, 페니실린과 세팔로스포린 아실아미노 측쇄를 분리하는데 가장 널리 사용된 방법은 먼저 C-6 또는 C-7아실아미노 화합물을 상응하는 아미노할라이드로 전환시키고 다음에 이미노 에테르를 산성 가수분해나 가알코 분해하여 핵(C-6 또는 C-7아미노)화합물로 만드는 방법이었다. 이것이 일반적인 방법이었고 그에 대한 개선된 방법이 미국특허 제3,549,628호, 제3,575,970호, 제3,697,515호, 제3,845,043호와 제3,868,368호등에 기술되어 있다.

여러가지 산할라이드, 특히 포스포러스, 탄소, 유황 또는 그의 산소산에서 유도된 산할라이드를 이용하여 3단계의 아미도분리 반응에서의 이미노할라이드 중간체를 만드는 방법이 발표되어 있다. 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스겐, 옥살일클로라이드와 카테크일포스포러스 트리클로라이드가 특히 적당한 이미노할라이드 형성제라고 보고되어 있다. 실험실에서 경험에 의하면 포스포러스 펜타클로라이드가 이미노할라이드 중간체 제조에 적합한 산할라이드제이다. 세팔로스포린설폭사이드는 또한 세팔로스포린계 항생제 합성에 있어서 널리 사용되는 중간체이다. 세팔로스포린의 설폭사이드 형태에서 반응이 완결된 후나 합성반응이 완결되면 설폭사이드기는 환원되거나 설파이드 상태로 환원된다.

본 발명이전에 세팔로스포린 설폭사이드를 환원하는 개선된 방법은 Murphy 등에 의해서 미국특허 제3,641,014호에 기술되어 있다. 이 방법에 의하면 세팔로스포린설폭사이드는 1) 수소와 수소화촉매, 2) 주석, 철, 구리 또는 마그네슘양이온, 3) 디티오나이트, 요오드 또는 페로시아나이드, 4) 3가인 화합물, 5) 할로실란 도는 6) 클로로메틸렌이미니움 클로라이드에 의해서 환원되며 이들중 어던 것은 아세틸클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 같은 활성제를 필요로 한다. 그예로, 나트륨디티오네이트는 환원반응에서 아세틸클로라이드에 의해서 활성화된다. 세팔로스포린 설폭사이드를 환원시키는 또 다른 방법은 Hatfield에 의해서 미국특허 제4,044,002호에 기술되어 있으며 이 방법은 브롬제거제(스케빈저)의 존재하에서 아실브로마이드를 사용하여 세팔로스포린 설폭사이드를 환원한다. 최근에는 Kukolja와 Spry가 디메틸포름아미이드 존재하에서 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스겐을 사용하여 3-하이드록시세펨설폭사이드를 환원 및 염소화시키는 방법을 발표하였다.

최근에 우리들은 포스포러스옥시겐산에서 유도되지 않고 그의 아릴에스테르에서 유도된 신규한 화합물을 발견하였다. 자세히 말하면, 선택된 트리아릴포스파이트를 당량의 염소 또는 브롬과 반응시켜서 비록 열역학적으로는 불안정하지만 β-락탐화합물의 제조에 사용할 수 있는 역학적으로 조절된 생성물을 발견하였다. 이러한 신규 트리아릴포스파이트 할로겐화 화합물은 본 발명 출원과 같은 동일 출원일자의 계류중인 특허원에 기술되고 출원되어 있다.

본 발명은 최근에 발견될 트리아릴포스파이트 할로겐 화합물을 이용하여 C-7아실아미노-3-하이드록시 세팔로스포린 설폭사이드를 1단계로 환원/할로겐화하는 방법에 관련된 것이다.

본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅵ)의 7-아실아미노-3-하이드로시 세팔로스포린 설폭사이드를 약 30℃ 또는 그 이하의 온도의 무수상태 불활성 유기용매중에서, 약 2.0 내지 5.0당량의 3급 아릴아민 염기와 적어도 1당량의 할로겐 제거제(스캐빈저)의 존재하에서 약 3내지 5당량의 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 3-할로세팔로스포린 이미노할라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R은 카복실산 보호기 ; R₁은 수소 또는 메톡시 ; X는 Cl 또는 Br ; 이고 R₇은 일반식 R₇COOH인 C₁-C₂₀카복실산에서 유도된 아실기의 잔기이며 R₇이 하이드록시, 아미노 또는 카복시기로 치환되었을때 그러한 기들은 먼저 통상의 하이드록시, 아미노 도는 카복시기로 보호되어야 한다. 본 발명에서 사용된 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물은 최근에 발견된 화합물이고 선택된 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬으로부터 제조된다.

다음 일반식(Ⅱ)의 트리아릴포스파이트를 무수상태의 불활성 유기용매내에서 당량의 염소 또는 브롬화 반응시키면 다음 일반식(Ⅰ)의 역학적으로 조절된 생성물이 형성된다.

여기서 Z는 수소, 할로, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, X는 염소 또는 브롬원자이다.

Z의 정의에서 "할로"라는 용어는 염소, 브롬 또는 요오드원자이다. "C₁-C₄알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸과 이소부틸이다. 대표적인 "C₁-C₄알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시와 n-부톡시이다.

역학적으로 조절된 생성물의 일반구조식을 표시하는데 사용된 점(.)은 단순히 당량의 할로겐과 트리아릴포스페이트가 화학적으로 결합된 것을 나타내기 위한 것이며 열역학적으로 안정하며, 통상 점이 없이 표시된 유도체와의 차이를 나타내기 위한 것이다. [예, (PhO)₃PCl₂]. 여기에서 트리아릴포스파이트-할로겐 역학적 복합물의 정확한 정의는 구명되어 있지 아니하다. 그러나 물리화학적 분석결과 인의 중심이 약간의 양이온 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 여기서 "역학적 화합물", "역학적 복합물", "트리아릴포스파이트-할로겐 복합물(화합물)", "역학적으로 조절된 생성물"과 "역학적으로 조절된 하로겐화(환원)화합물"은 동일한 의미로 사용된 것이다.

본 발명의 역학적으로 조절된 화합물을 제조하는데 사용되는 트리아릴포스파이트로써 적당한 것은 트리페닐포스파이트, 트리(p-메톡시페닐)포스파이트, 트리(0-클로로페닐)포스파이트, 트리(p-클로로페닐)포스파이트, 트리(p-톨일)포스파이트, 트리(0-홀일)포스파이트, 트리(m-브로모페닐)포스파이트, 트리(p-브로모페닐)포스파이트, 트리(p-브로모페닐)포스파이트, 트리(p-요오도페닐)포스파이트, 트리(p-n-프로필페닐)포스파이트, 트리(p-3급-부틸페닐)포스파이트, 트리(m-톨일)포스파이트, 트리(p-이소프로폭시페닐)포스파이트등이다. 트리페닐포스파이트가 상업적으로 쉽게 구할 수 있기 때문에 적당하다.

역학적으로 조절된 화합물의 제조와 다음에 기술하는 환원-할로겐화 반응에서 매체로서 여러가지의 불활성 유기용매가 사용될 수 있다. "불활성 유기용매"는 반응조건하에서 반응물이나 생성물과 반응하지 않는 유기용매를 의미한다. 할로겐화 화합물은 물, 알콜, 아민(3급이 아닌것), 티올, 유기산과 같은 양자성 화합물과 반응하기 쉽기 때문에 그러한 양성화합물은 반응매질로부터 제거되어야 한다.

실질적으로 무수상태의 비양자성 유기용매가 바람직하다. "실질적으로 무수상태"라는 용어는 무수상태의 것이 일반적으로 바람직하지만 보통 사용되는 용매에서 발견할 수 있는 미량의 수분은 허용된다. 기술한 역학적 생성물은 용매 매질내에서 존재하는 어떠한 물과도 반응하지만 반응물을 부가해 줌으로써 가수분해에 의한 손실을 보상할 수 있다. 사용되는 용매를 건조하고 반응혼합물로부터 수분을 추출하기 위해서 통상 사용되는 실험실 기법을 사용하는 것이 좋다.

적당한 용매로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 시클로펜탄, 벤젠, 톨루엔, 0-, m- 또는 p-크실렌, 메스틸렌등의 지방족과 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,20디메톡시에탄 등의 사이클릭과 비사이클릭에테르 ; 에틸아세테이트, 메틸포르메이트, 메틸아세테이트, 아밀아세테이트, n-부틸아세테이트, 2급-부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부틸레이트 등의 카복실산에스테르 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부틸로니트릴등의 니트릴 ; 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄(에틸렌디클로라이드), 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄, 2-클로로프로판, 1-클로로부탄, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 0-, m- 또는 p-클로로톨루엔, 0-, m- 또는 p-브로모톨루엔, 디클로로벤젠 등의 지방족과 방향족탄화수소 ; 니트로메탄, 니트로에탄, 1-또는 2-니트로프로판, 니트로벤젠 등과 같은 니트로 화합물이 있다.

본 발명의 역학적으로 조절된 트리아릴포스파이트-할로겐 화합물의 제조나 그것을 본 발명에서 사용하는 경우, 사용되는 불활성 유기용매는 특별히 제한되지는 않지만, 용매의 극성, 융점, 비점, 생성물과의 분리성등의 용매의 성질이 용매를 선택하는데에 고려되어야 한다. 역학적으로 조절된 생성물의 제조에서 사용되기에 적당한 유기용매는 탄화수소(특히, 방향족 탄화수소)와 할로겐화 탄화수소이다. 클로로포름외의 할로겐화탄화수소가 더 바람직하며 메틸렌클로라이드가 가장 바람직하다.

만일, 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬의 역학적으로 조절된 반응에서 유도된 화합물을 용액중에 방치해 두면 이 화합물은 트리아릴포스파이트 그 자체, 용매, 할로겐, 용액온도 등의 여러가지 원인에 따라 상응하는 열역학적으로 안정한 상응하는 화합물로 전환되거나 이성화된다. 산(HX)이나 과량의 트리아릴포스파이트가 존재하면 약학적 생성물이 열역학적 생성물로 전환되는 비율이 증가됨이 실험결과로 나타났다.

31p를 사용하여 핵자기공명 스펙트럼으로 메틸렌클로라이드중의 트리페닐포스파이트와 염소의 반응으로부터 생성된 역학적으로 조절된 생성물의 반감기를 실온에서 측정한 결과 약 8시간인 것으로 나타났다. 동일조건하에서 트리페닐포스파이트-브롬역학적 복합물의 반감기가 약 39시간인 것도 관측되었다. 위에서 언급한 바와 같이, 주어진 어떤 역학적 복합물의 반감기(전환의 비율)는 용매와 산할로겐할라이드(HX)의 존재, 또는 과잉의 주어진 어떤 역학적 복합물의 반감기(전환의 비율)는 용매와 산할로겐할라이드(HX)의 존재, 또는 과잉의 트리아릴포스파이트의 존재에 따라 영향을 받는다. 예로서, 역학적 복합물을 제조하는데 용매가 완전히 건조되지 않는 것을 사용한 경우 반감기가 짧아진 것으로 측정되었으며 ; 용매중의 수분이 존재하는 역학적 복합물로부터 제조된 수소산 할라이드는 안정한 형태로 전환되는 비율이 증가됨이 측정되었다. 표 Ⅰ는 트리페닐포스파이트와 염소로부터 제조된 역학적으로 조절된 생성물과 상응하는 열역학적으로 조절된 생성물의 몇가지 성질을 요약한 것이다.

[표 Ⅰ]

* H₃PO₄의 31p에 대해서(+)는 상승한 것, (-)는 하강한 것을 나타낸다.

** vs=매우강, s=강, m=보통, w=약

역학적으로 조절된 생성물이는 용어는 두가지(또는 그이상) 생성물이 생성되는 반응에 사용되었을 때 열역학적으로 안정한 것과는 관계없이 생성물의 형성을 촉진시켜준다는 기술상의 용어이다. 그러한 반응이 생성물이 열역학적으로 평형에 이르기전에 멈추어진다면 앞에 생성된 생성물이 존재하므로 그 반응은 역학적으로 조절되었다고 한다. 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬을 반응시키는 것을 포함하여 어떤 경우에는 역학적 생성물이 생성되는 비율과 열역학적으로 평형에 이르는 비율이 열역학적으로 안정한 생성물에 대해서 역학적으로 조절된 생성물이 평형을 이루거나 이성체화 하기전에 제조되어서 사용되는 경우도 있다.

역학적으로 조절된 생성물의 생산성과 안정성을 극대화하기 위해서 반응최초 초기생성물의 열역학적 평형의 수준을 최소한으로 하기위한 반응조건이 선택된다. 가장 많이 사용되는 조건은 반응온도와 생성된 역학적 생성물의 온도를 낮추고, 역학적 생성물이 생성된 다음 즉시 반응시켜서 열역학적 평형시간을 최소한으로 줄이는 두가지 방법을 함께 사용한다.

특히, 반응물인 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬은 약 30℃이하의 온도, 적당한 무수상태 불활성 유기용매중에서 합해진다. 비록 더 높은 온도에서도 역학적으로 조절된 생성물을 형성시키는데 좋다. 트리아릴포스파이트-할로겐 화합물은 약 30℃ 혹은 그 이하의 온도에서 제조되는 것이 바람직하다. 물론, 최저 반응온도는 제조에 사용되는 용매의 빙점온도이다. 가장 바람직한 반응온도는 약 -70℃ 내지 약 0℃이다.

트리아릴포스파이트 그 자신은 어느정도 염소 또는 브롬과 함께 그의 역학적 반응생성물과 반응하여 상응하는 열역학 생성물로 전환된다는 것이 밝혀졌다. 그래서, 꼭 필요하지는 않지만, 역학적 화합물을 형성시키는동안 반응혼합물내에 과잉의 할로겐을 유지시켜 주는 것이 바람직하다. 이것은 바람직한 온도에서 일당량의 할로겐용액에 트리아릴포스파이트를 가하거나 불활성 유기용매에 할로겐과 트리아릴포스파이트를 동시에 가함으써 이루어어질 수 있다. 반응액을 부가하는 것은 반응혼합물내의 할로겐의 색이 트리아릴포스파이트를 마지막 가할때까지 변하지 않을 정도로 가하는 것이 좋다. 또한, 아세틸렌, 올레핀(알켄, 디엔, 시클로알켄, 비시클로알켄)과 같은 할로겐 제거제를 사용하여 과잉의 할로겐을 제거할 수도 있다. 바람직한 제거제는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 아밀렌등의 C₂-C₆알켄이다.

본 발명에서 사용되는 역학적으로 조절된 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물은 pkb치가 약 6 내지 10인 3급아민 염기를 약 10 내지 100몰퍼센트 가함으로써 안정화시킬 수 있다. 예로서, 메틸렌클로라이드중에서 트리페닐포스파이트와 염소를 반응시켜 생성된 역학적으로 조절된 생성물용액에 약 50몰퍼센트의 피리딘을 가하면 실온에서 오랫동안 방치하여도 미량의 열역학적 생성물만이 31p nmr에 의해서 감지된다. 새로 만들어진 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물에 3급아민 염기를 가할 수 있으며 또는, 본 발명의 역학적으로 조절된 생성물을 제조하는 트리아릴포스파이트와 할로겐 반응혼합물에 가할 수도 있다.

할로겐 제거제

본 발명의 환원과정에서 염소와 브롬(사용된 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물물에 의한 것)이 부산물로 생성된다. 부생성물 할로겐과 세팔로스포린 생성물 사이의 바람직하지 못한 부반응을 방지하기 위해서 생성되는 염소나 브롬과 반응하거나 염소나 브롬을 불활성화시키는 할로겐 제거제가 사용된다. 여기에서 "할로겐 제거제"라는 용어는 유기물질로서 염소나 브롬과 쉽게 반응하여 환원제로 사용되는 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물과 반응하지 않도록하는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 할로겐 제거제로는 알켄, 시클로알켄, 비시클로알켄, 디엔, 시클로디엔, 알킨 또는 치환된 방향족 탄화수소로서 브롬 또는 염소와 쉽게 친전자성 치환반응을 모노하이드릭페닐과 그의 에스테르와 모노하이드릭과 폴리하이드릭페놀의 에스테르 등이다, 그러한 할로겐 제거제의 예로서는 에틸렌, 프로필렌, 부텐-1, 부텐-2, 이소부틸렌, 펜텐-1, 펜텐-2,2-메틸부텐-1, 3-메틸부텐-1, 헥센-1, 헵텐-1, 옥텐-1, 노텐의 이성체와 같은 C₂-C₁₀알켄 ; 시클로로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐과 같은 5 내지 8원자 탄소환의 시클로알켄 ; 펜타디엔, 헥사디엔, 헵타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로옥사디엔, 2,3-디메틸부타디엔-1,3-이소프렌과 같은 C₄-C₈디엔과 5 내지 8원자 탄소환의 시클로디엔 ; 아세틸렌, 메틸아세틸렌, 에틸아세틸렌, 디메틸아세틸렌, 펜텐-1, 펜틴-2, 헥신의 이성체, 3-메틸부틴-1,3,3-디메틸부틴-1 등과 같이 아세틸렌 결합에 쉽게 염소나 브롬이 부가되는 알킨(페닐아세틸렌은 만족스럽지 못한 염소제거제이다) ; 캄펜과 피넨과 같은 비사이클릭 불포화탄화수소 ; 페놀에테르, 치환된 페놀에테르, 다음 구조식(Ⅳ)의 저급알카노일페놀에스테르 등이 있다.

(여기서 R₄'는 C₁-C₄알킬 또는 C₂-C₅알카노일, R₅'와 R₆'는 독립적으로 수소, C₁-C₄알콕시, C₂-C₅알카노일 또는 C₁-C₄알킬이다) 그러한 유도체중에서 염소 또는 브롬과 쉽게 반응하는 하이드로퀴논모노메틸에테르, 하이드로퀴논디메틸에테르, 아니솔, 펜에틀, m-디메톡시벤젠, 베라트롤, 페닐프로피오네이트, 페닐아세테이트, 레솔시놀디아세테이트와 페놀아테르와 에스테르 등이다. 바람직한 할로겐 제거제로는 C₂-C₆알켄(예, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 아밀렌, 시클로펜텐 또는 시클로헥센)이 있다. 이론적으로 매당량의 설폭사이드를 환원시키면 적어도 1몰당량의 할로겐이 생성되므로, 세팔로스포린 설폭사이드 1몰을 환원시키는데 적어도 1몰당량의 할로겐 제거제를 사용하여야 한다. 보통 출발물질 단위몰당 할로겐 제거제는 약 1 내지 3몰당량 사용한다. 그렇지만 과량의 할로겐 제거제를 사용하여도 환원반응에 영향을 일으키지 않는다.

세팔로스포린 설폭사이드

본 발명의 방법은 어떠한 세팔로스포린 설폭사이드라도 환원시킬 수 있다. 상응하는 세팔로스포린 화합물로 환원될 수 있는 세팔로스포린 설폭사이드로서 대표적인 것은 다음 구조식(Ⅸ)인 세팔로스포린 설폭사이드이다.

이 출발물질에는 어느 정도까지, 보호되지 않은 아미노 또는 비에놀성 하이드록시기가 없으며 R₁, R₂, R₃와 Y는 한정되지 않는다. R₁, R₂, R₃와 Y기는 본 발명에서 특별히 영향을 받지 않는다. 물론 다른 대부분의 화학반응에서와 같이 본 발명에서의 세파로스포린 생성물의 수율은 세팔로스포린 종류에 따라 달라진다. 본 발명에서 세팔로스포린 설폭사이드 출발물질로서 바람직한 것은 R'가 수소 또는 카복실산 보호기, R₁이 수소 또는 메톡시,

은 통상의 아미노 보호기를 보호된 아미노 ; 또는 R₂가 수소 또는 카복실산에 유도된 아실기이고 R₃가 카복실산에서 유도된 아실기이거나 ; R₂와 R₃가 인접한 질소원자와 함께 다음 구조식

의 기를 이룬다.

여기서 R₄는 디카복실산에서 유도된 아실기의 잔기이고 ; Y는 다음에서 선택된 2가의 기이다.

여기서 A는 수소, 염소, 브롬, 하이드록시, 보호된 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 메틸, C₁-C₄알칸설포닐옥시, C₁-C₄알킬페닐설포닐옥시 또는 -CH₂B이고 B는

1) C₂-C₄알카노일, 카바모일옥시, 또는 C₁-C₄알킬카바모일옥시 ;

2) C₁-C₄알콕시

3) 염소 또는 브롬

4) C₁-C₄알콕시카보닐 또는 (C₂-C₆할로알콕시)카보닐 ; 또는

5) -SR₉기이고 여기서 R₉는

a) C₁-C₄알카노일

b) C₁-C₄알킬, 페닐 또는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 보호된 하이드록시, 염소, 브롬, 플루오로, 니트로, 시아노, 메탄설폰아미도와 트리플루오로 메틸에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 치환된 페닐 ; 또는

b) 산소, 유황, 질소에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유한 5-또는 6-원자이종환(이환은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 염소, 브롬, 요오드, 할로(C₁-C₄알킬), 보호된 아미노, 보호된 아미노(C₁-C₄알킬), 보호된 하이드록시, 보호된 하이드록시(C₁-C₄알킬), 보호된 카복시, 또는 보호된 카복시(C₁-C₄알킬로 치환도거나 치환되지 않은 것이다.

R₉가 치환되지 않은 이종환인 경우 대표적인 R₉는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 1,2,4-트리아지닐, 피라졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아지아졸일, 1,3,4-티아지아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등이다.

이종환으로서 바람직한 R₉는 다음 구조식

이며 a는 수소 또는 C₁-C₄알킬이다.

본 발명에서 사용되는 설폭사이드 화합물은 앞에서 기술한 많은 미국특허 등에 기재되어 있다. 위의 구조식에서 A가(C₁-C₄알콕시) 카보닐이거나 (C₂-C₆할로알콕시)카보닐인 것은 Spry에 의해서 미국특허 제395,436호에 기술되어 있다. 3-하이드록시-3-세펨설폭사이드와 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드는 Chauvette에 의해 미국특허 제3,917,587호와 Kukolja에 의해 미국특허 제4,052,387호에 기술되어 있다. A가 C₁-C₄알킬설포닐옥시 또는 페닐 또는 치환된 페닐설포닐옥시기인 설폭사이드는 미국특허 제3,985,737호에 그 제법이 발표되어 있다. 2-메틸-세펨은 Journal of the American chemical society, 97, 5020(1975)와 98, 2342(1976)에 발표되어 있다. 또한 Cooper는 세팔로스포린 설폭사이드 합성에 관한 일반적인 방법을 미국특허 제3,647,78호에 발표하였다. 세팔로소포린 카복실산을 본 발명에 사용하였다면 수율이 아주 낮아진다. 왜냐하면 반응성 복합물이 설폭사이드 부분과 반응할 뿐만 아니라 카복시기와 반응하여 상응하는 산 할라이드로 되어서 산에 의해 가수분해되기 때문이다.

본 발명에서 세팔로스포린설폭사이드는 환원반응을 행하기전에 미리 보호해두는 것이 바람직하ㄷ. 세팔로스포린설폭사이드 산이 본 발명에서 사용되었을때 환원 반응수율을 높이기 위해 반응성 복합물 당량을 가할 수 있다. 반응 혼합물에 수분이 조금 존재하는 것은 상응하는 세팔로스포린산이 분리되는 데에 허용된다.

본 발명의 상술한 제조방법에서 사용되는 세팔로스포린설폭사이드의 정의에서 질소를 함유하는 C-7환체는 구조식 R₃NH-인 아미도기(여기서 R₃는 카복실산에서 유도된 아실) ; 구조식 R₂R₃N-인 비사이클릭이미도기(여기서 R₂와 R₃는 카복실산에서 유도된 아실기이거나 구조식

인 시클릭 이미도기이며

는 디카복실산에서 유도된 디아실 기이다). C-7 치환체의 정의에서 이러한 기들이 유도된 카복실산 자체는 본 발명에서 제한되어 있지 아니하다.

본 발명의 출발물질로서 바람직한 C-7 아실아미노 치환체는 페니실린과 세팔로스포린 분야에 관련된 것들이며 미국특허 3947413 ; 3932465 ; 3954732 ; 3660396 ; 3948927 ; 4052387 ; 4053469 ; 4058610 ; 4066641과 4042685에 기술된 것에 제한되지는 않는다.

본 발명에서 사용된느 환원제들의 카복시, 아미노, 하이드록시기 등의 양자성기들과의 반응성 때문에 세펨설폭사이드의 C-7 측쇄에 존재하는 그러한 관능기들은 통상의 카복시, 아미노와 하이드록시 보호기로부터 먼저 보호되어야 한다. 본 발명의 설폭사이드 기질에서 제한받지 않는 C-7 아실아미노기는 구조식 R₁CONH-인 아실아미노기이며 여기서 R₇은 1) 수소, C₁-C₆알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, 시아노메틸, 트리플루오로메틸티오메틸, 또는 4-보호된 아미노-4-보호된 카복시부틸 ; 2) R_a기 ; 여기서 R_a는 페닐 또는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 보호된 하이드록시, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 니트로, 시아노, 카바모일, 메탄설폰아미도와 트리플루오로메틸에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 3) R_o(Q)m-CQ₁Q₂-로 표시되는 아릴알킬기 ; 여기서 R^o은 위에서 정의한 바와같은 R_a,1,4-시클로헥사디에닐 또는 산소, 질소, 유황에서 선택된 1-4개의 이종환을 함유한 5원자 이종환이며 상기한 환은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 염소, 브롬, 산소, 보호된 아미노, 보호된 아미노(C₁-C₄알킬), 보호된 하이드록시 또는 보호된 카복시로 치환되거나 되지 않은 것이고 m은 1 또는 0 ; Q는 산소 또는 황이고 Q₁과 Q₂는 각각 수소 또는 메틸이며 m이 1일때 R^o는 R_a로 한정된다 ; 4) 다음 구조식의 치환된 아릴 알킬기 ;

여기서 R^o는 상기한 바와같고, W는 우레이도, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시, 또는 보호딘 카복시이거나 ; 5) 다음 구조식의 치환된 옥시이미노기 ;

여기서 R^o은 바로 위(3)항에서 정의한 바와같고 R_b는 C₁-C₄알콕시이다.

그러한 아실아미노기의 예는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부틸아미도, 클로로아세트아미도, 2-브로모프로피온아미도, 시아노아세트아미도, 트리플루오로메틸아세트아미도, 4-4급-부톡시-카복실아미노-4-4급-쿠톡시카보닐부티르아미도, 벤즈아미도, 4-메틸벤즈아미도, 3-니트로벤즈아미도 2-요도벤즈아미도, 4-벤질옥시벤즈아미도, 3-시아노벤즈아미도, 2,6-디클로로벤즈아미도, 4-트리플루오로메틸벤즈아미도, 3,4-디에톡시아미도, 와 3-메탄설폰아미도벤즈아미도등이다.

R₇이 R^o _-(Q)n-CQ₁Q_2-기일때 대표적인 아실아미노기는 페닐아세트아미도, 4-브로모페닐-아세트아미도, 3,5-디니트로페닐아세트아미도, 4-벤질옥시페닐아세트아미도, 펜옥시아세트아미도, 4-클로로펜옥시아세트아미도, 2-프로폭시펜옥시아세트아미도, 4-카바밀펜옥시아세트아미도, 시클로헥사디에닐아세트아미도, 페닐티오아세트아미도, 2,5-디클로로페닐티오아세트아미도, 3-니트로페닐티오아세트아미도, 2-트리플루오로메틸-페닐티오아세트아미도, 2-페닐프로피온아미도, 2-펜옥시프로피온아미도, 2-페닐 2-메틸프로피온아미도, 2-(4-클로로페닐) 프로피온아미도, 2-푸릴아세트아미도, 2-티에닐아세트아미도, 5-이속사졸아세트아미도, 2-티아졸일-아세트아미도, 2-티에닐프로피온아미도, 5-티아졸일아세트아미도, 2-클로로아세트아미도티아졸-5-일아세트아미도, 5-브로모티엔-2-일 아세트아미도, 1-테트라졸릴아세트아미도, 5-테트라졸일 아세트아미도 등이다.

일반식

에서 W가 보호된 하이드록시기이고 R₇이 치환된 아릴알킬기일때 아실아미노 기로서는 2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도, 2-벤질옥시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시)-2-(3-클로로페닐)아세트아미도, 2-클로로아세톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도, 2-트리메틸실일옥시-2-(4-클로로페닐)아세트아미도, 2-벤즈하이드록시-2-페닐아세트아미도등이 있다. W가 보호된 아미노기인기의 예로서는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤즈하이드릴옥시-카보닐아미노-2-페닐아세트아미도, 2-(1-카보메톡시-2-프로페닐)아미노-2-페닐아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(2-티에닐)아세트아미도등이 있다.

W가 보호딘 카복시일때 R₇CONH- 기로서는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-티에닐)아세트아미도, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도, 2-(2,2,2-트리클로로에투시카보닐)-2-(4-글로로페닐)아세트아미도, 2-3-급부톡시카보닐-2-(4-벤질옥시페닐)아세트아미도 등이 있다.

로 표시되는 이미도기로서는 말레이미도, 3-에틸말레이미도, 3,4-디메틸말레이미도, 석신이미도, 프탈이미도와 3,4,5,6-테트라하이드로 프탈이미도가 있다.

위의 정의에서 사용되는 "보호된 아미노"라는 용어는 3급-부톡시카보닐(t-BOC) ; 벤질옥시카보닐기, 4-메톡시벤질옥시카보닐기, 4-니트로벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 또는 1-카보메톡시-2-프로페닐기와 같은 아미노 보호기로서 보통 사용되는 기로 치환된 아미노기를 말한다. J.W. Barton저 Protective Group in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie. Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2에 기술된 바와같은 보호기라고 이해하면 적당하다. "보호된 하이드록시"라는 용어는 하이드록실기로 형성된 쉽게 분해될 수 있는 기로서 포밀옥시기, 클로로아세톡시기, 벤질옥시기, 벤즈하이드록시기, 트리틸옥식, 4-니트로벤질옥시기, 트리메틸실일옥식, 펜아실옥시기, 3급-부톡시기, 메톡시메톡시기, 테트라하이드로피라닐옥시기 등이 있다. C. B. Reese저 Protective group in Organic Chemistry, Supra, Chapter 3에 기술된 다른 하이드록시 보호기를 여기에서 사용된 "보호된 하이드록시"로 생각해도 된다. "카복실산 보호기"라는 용어는 카복실산 기능을 보호 또는 방어하는 반면 화합물의 다른 관능부위에 반응을 일으키는 통상의 카복실산 보호기를 말한다. 그러한 카복실산 보호기는 가수분해 또는 수소화에 의해 쉽게 분해되어 상응하는 카복실산이 된다. 카복실산 보호기의 예로서는 메틸, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, C₂-C₆알카노일옥시메틸, 2-요오도메틸, 4-니트로벤질, 디페닐메틸(벤즈하이드릴)펜아실, 4-할로펜아실, 디메틸알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리(C₁-C₃알킬)실일, 석신이미도메틸등과 같은 에스테르 형성기가 있다.

카복시기의 에스테른보호에 부가하여 3급아민 염기의 존재하에서 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 이소부틸클로라이드 등의 산클로라이드와 같은 혼합무수물의 형태로 보호될 수 있다. E. Haslam저, Protective Group in Organic Chemistry, Supra, Chapter 5에 기술된 다른 카복시 보호기도 적당하다. 그러한 기의 기능은 본 반응이 진행되는 동안 반응기를 보호하고 그 후에 분자에 잔류하지 않고 제거되는 것이다. 많은 보호기가 당분야에 알려져 있고 위에서 언급하지 않은 다른 보호기들도 본 발명에서 동하게 사용될 수 있다.

본 발명에 세팔로스포린 설폭사이드 구조식에서 바람직한 기는

(여기서 R₇은 일반식 R^o-(Q)m-CQ₁Q₂-인 아릴알킬기이고 R^o은 2-티에닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고 Q는 0, m은 1 또는 0이고 Q₁과 Q₂는 수소이다)

γ는 다음 구조식의 2가의 기인 것이다.

(여기서 A는 상기와 같다).

반응조건

본 발명의 환원반응은 실제적으로 무수상태의 불활성 유기용매 내에서 유도된다. 그러한 용매는 이미 기술되었으며 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물의 정의에서 예시되었다. 본 발명에서 바람직한 용매는 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소와 할로겐화 탄화수소이다. 할로겐화 탄화수소는 클로로포름이 아닌것이 좋다. 메틸렌클로라이드가 가장좋다. 본 발명의 반응은 보통 약 30℃ 또는 그 이하에서 수행한다. 바람직한 온도는 약 10℃ 또는 그 이하의 온도이다. 보통 약 -50℃ 이하의 온도에서는 반응시키지 않는다. 가장 바람직한 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃의 범위이다.

본 발명의 환원 반응은 30℃ 이상과 -50℃ 이하의 온도에서도 유도될 수 있다. 반응매체의 빙점, 기질의 용해도와 반응속도는 저온에서의 반응을 저해하는 인자이다. 반면에, 열역학적으로 불안정한 트리아릴포스파이트-할로겐복합물과 생성된 세팔로스포린의 안정성 때문에 고온에서의 반응이 제한을 받는다. 물론, 위에서 기술한 바와같이 용액에 3급아민 염기를 가해서 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물이 안정해진다면 더 높은 반응온도에서도 환원제의 손실이나 환원반응 그 자체에 손상을 끼치지 않고 본 반응을 쉽게 수행할 수 있다.

특히 본 발명의 환원 방법도 원하는 온도, 불활성 유기 용매 내에서 고형 또는 용액 상태의 세팔로스포린 설폭사이드를 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물(설폭사이드 단위몰당 약 1 내지 1.3몰당량)과 할로겐 제거제(설폭사이드 단위몰당 약 1 내지 3몰당량)의 혼합물에 가하는 방법이다. 반응의 단계는 박층 크로마토그라피 등으로 추적할 수 있다. 반응이 적당한 반응 조건하에서 약 30분 내지 2시간 동안에 완결된다. 생성된 세팔로스포린- 분리와 정제는 추출법, 결정화법, 재결정법, 여과법, 분쇄법과 같은 펴린한 실험실적 기법으로 행할 수 있다. 생성된 세팔로스포린은 공지된 화합물이며(보호기를 제거한 다음) 항생제로서 사용되거나 다른 세팔로스포린 화합물의 중간체로서 사용된다.

본 발명에서 환원제로서 사용되는 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물은 할로겐화제로서도 효과가 있다. 이들은 에놀성 하이드록시기를 상으하는 비닐클로라이드로 전환시킬 수 있으며, 염기의 존재하에서는 아미도기를 상응하는 이미노 할라이드로 전환시킬 수 잇다. 트리아릴 포스파이트-할로겐 역학적 복합물은 여러가지 반응성을 가지며 본 발명에서 다시 잘 설명된다. 그러므로, 본 발명은 세팔로스포린 설폭사이드의 환원 및 할로겐화 방법에 관한 것이다.

본 발명의 3-할로세팔로스포린이미노 할라이드는 7-아실아미노-3-하이드록시 세팔로스포린을 30℃ 또는 그 이하의 온도, 무수 상태의 불활성 유기용매중, 적어도 1당량의 할로겐 제거제와 2 내지 5당량의 3급 아민 염기의 존재하에서 다음 구조식(Ⅰ)의 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물 약 3 내지 5당량과 반응시켜 제조된다.

본 발명에서 용매로는 메틸렌클로라드를 사용하고 출발물질인 7-아실아미노-3-하이드록세팔로스포린 설폭사이드 매당량 당 약 4.4당량의 트리페닐 포스파이트-클로라인 반응성 복합물과 약 3.8당량의 피리딘을 사용하고 X=Cl일때 가장 좋은 결과가 얻어진다.

한단계 반응으로 여러가지 효과를 얻는 본 발명의 방법은 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물을 사용하여 세팔로스포린설폭사이드를 환원시키는 상술한 일반적인 반응 조건하에서 유도된다. 본 발명에서 반응체로서 특수한 구조의 세팔로스포린이나 3급아민 염기가 필요하지 않은 것도 앞에서 기술한 기본적인 설폭사이드 환원 방법에 없었던 새로운 것이다. 앞에서 기술한 온도의 범위, 용매, 트리아릴포스파이트-할로겐 역학적 복합물, 할로겐 제거제등의 개선된 방법도 여기에 포함된다.

일반적으로, 환원/할로겐화 방법은 X가 Cl일때 약 -50 내지 30℃의 반응온도에서 반응이 유도되며, 약 -50 내지 10℃가 바람직하고 약 -30℃ 내지 0℃가 가장 바람직하다. 반응성 복합물이 트리아릴포스파이트와 브롬으로부터 유도된 것일 경우 저온(약 -50℃ 내지 -20℃)이 사용된다. 방향족탄화수소와 할로겐화 탄화수소 용매가 모두 바람직하지만 환원/할로겐화 반응은 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란 중에서 불편함이 없이 수행시킬 수 있다. 본 발명에서 할로겐화 탄화수소 용매가 가장 바람직하지만 클로로포름은 가장 부적합한 할로겐화 탄화수소 용매이다. 트리아릴포스파이트와 염소(X=Cl)에서 유도된 역학적 복합물이 바람직하며 트리베닐포파이트-염소 역학적 복합물(X=Cl, Z=H)이 가장 바람직하다. 바람직한 할로겐 제거제는 C₂-C₆알켄이다. 특히, 출발물질 당량당 약 1 내지 3몰당량의 할로겐 제거제가 사용된다.

본 발명의 환원/이미노-에놀-할로겐화 반응에서 사용되는 3급아민 염기는 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물과 할로겐 제거제가 용매와 함께 혼합되어 잇는 혼합물에 세팔로스포린 설폭사이드를 가하여 반응이 진행된 다음에 가한다. 그렇지만 반응이 꼭 이러한 식으로 수행될 필요는 없다. 그 예로, 3급아민의 부가는 설폭사이드 반응물을 가하거나 본 발명에서 사용되는 역학적 복합물에 일부를 가하여 반응 혼합물에 세팔로스포린 설폭사이드를 모두 가할때까지 반응액을 안정화시킬 수 있다. 본 발명에서 생성되는 세팔로스포린은 추출법, 결정화법, 분쇄법등의 편리한 방법으로 분리와 정제를 행할 수 있다. 이미노할라이드 생성물은 산촉매화 알콜분해, 또는 가수분해에 대하여 민감하게 반응해서 친핵반응을 일으키기 쉬우므로 생성물을 분리하는 과정에서 이미할노라이드가 반응하지 않도록 하는 상태로 만들어 주는 것이 필요하다. 그 예로, 프로필렌옥사이드와 같이 비(非)친핵산 제거제를 사용하여 중성상태를 유지하고, 이미노할이라드 생성물을 몰과 염수로 세척하고 저압하에서 건조하면 순수한 형태의 생성물로 된다.

이미노할라이드 생성물의 일차적인 유용성은 상응하는 C-7아미노세팔로스포린을 마드는 중간체이기 때문에 본 명명의 아미노할라이드 생성물은 환원/할로겐화 반응에서 분리되지 않고 과량의 C₁-C₁₅지방족 알콜과 반응하거나, 더욱 바람직하게는 β-디치환된 일급 지방족 알콜 또는 1,2-또는 1,3-디올과 반응하여 상응하는 에스테르가 되는 것이다. β-디치환된 지방족 알콜과 1,2-또는 1,3-디올을 사용하여 아미노에테르를 만들고 개선된 방법은 미국특허 제3,845,043호와 제3,868,368호에 각각 기술되어 잇다. 이미노할라이드 생성물을 이미노에테르화에 이에서 알콜분해키시는데 적당한 것은 C₄-C₁₂β-디치환된 1급 지방족 알콜, C₃-C₁₃지방족, 1,3-디올 또는 C₂-C₁₂지방족 1,2-디올이다. 적당한 β-디치환된 1급 지방족 알콜은 다음 일반식의 화합물이다.

(여기서 각각의 R_x와 R_y는 β-디치환된 1급 지방족 알콜이 C₄-C₁₂로 이루어진 알킬기이거나 R_x와 R_y는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 C₅-8인 시클로알킬기를 형성한다) 그러한 알콜로는 이소부탄올, 2-메틸부탄올, 2-에틸부탄올, 2-에틸헥사놀, 하이드록시메틸시클로펜탄, 하이드록시메틸 시클로헥산, 2-n-부틸옥타놀, 2-n-부틸옥타놀, 2-n-프로필 헥사놀 등과 같은 알콜이다. 적당한 1,2- 또는 1,3-디올은 다음 일반식의 화합물이다.

(여기서 R_c와 R_d는 수소 또는 C₂-12인 알킬기이고 R_w와 R_z는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고 R_e와 R_f는 각각 수소 또는 C₃-₁₅인 탄화수소이다) 1,2-디올로 대표적인 것도 1,2-프로필렌글리콜, 2,3-부탄디올, 1,2-부탄디올, 3,4-펜탄디올과 3,4-헥산디올이다. 대표적인 1,3-디올은 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 1,3-펜탄디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 2,2-디에틸-1,3-프로판디올, 2,4-펜탄디올과 2,2-디페닐-1,3-프로판디올이다. 이미노 할라이드 생성물을 분해하기 위하 가장 좋은 알콜 또는 디올은 이소부탄올, 1,2-프로판디올과 1,3-프로판디올이다.

본 발명에서 이미노할라이드 생성물을 분해하기 위하여 과량의 알콜이기 디올이 사용된다. 알콜이나 디올의 양은 정해져 있지 않다. 상기한 1,2- 도는 1,3-디올을 사용하는 경우 약 2 내지 3배 과량이 적당하다. β-디치환된 1급 지방족 알콜은 사용하는 경우 약 3 내지 6배 과량에 바람직하다. 물론, 더 많은 양의 알콜이나 디올을 사용해도 반응에는 영향을 미치지 않는다. 어떤 경우에는 10 내지 15배 과량의 알콜이나 디올이 사용된다. 보통 3 내지 15배 과량이 적당하다.

위에서 언급하지 않은 지방족 알콜을 사용하는 경우 이미노할라이드 생성물을 분해하기 위해서는 약 10 내지 100배 과량이 사용된다. 보통 본 발명에 따라 제조된 이미노클로이드가 함유되어 있는 할로겐화 반응혼합물에 알콜을 단순히 가한다. 이모할라이드의 알콜분해(이미노에테르 형성을 경유)는 산촉매화된다. 반응 혼합물 그 자체는 반응 혼합물에 산을 더 가하지 않아도 알콜이나 디올의 알콜분해가 일어날 정도로 산성이다. 그렇지만 알콜분해의 속도를 높이고 에스테르의 생성속도를 증가시키기 위해서 반응혼합물에 알콜이나 디올을 가한 뒤에 염산등을 가해서 반응 혼합물을 산성으로 해주는 것이 좋다. 이것은 반응 혼합물에 염산기체를 단시간동안 통과시켜줌으로써 쉽게 수행될 수 있다. 다른 유기산이나 무기산들도 사용될 수 있으며, 특히 1당량 이상의 염산을 반응 혼합물에 가하면 에스테르의 형성이 촉진된다. 에스테르 생성물은 반응 혼합물로부터 결정성 생성물을 단지 여과만 해서 쉽게 결정성 염산염을 분리할 수도 있다.비결정성 에스테르 생성물은 다른 편리한 실험기법을 사용하여 분리한다. 선택적으로, 에스테르는 분리하지 않고 반응(아실화)시킬 수 있다. 에스테르를 아실화하여 C-7 아실아미노 세팔로스포린 에스테르로 만들고 이것을 탈에스테르화하여 공지된 항생물질로 만들거나 또 다른 화학적 변화를 시키기 위한 중간체로서 사용한다.

상기한 바와같이 트리아릴포스파이트-클로라인 복합물을 사용하여 환원/에놀이미노할로겐화시키고, 생성된 이미노 클로라이드를 알콜분해시켜서 상응하는 7-아실아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실산 에스테르 설폭사이드로부터 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 에스테르를 제조하는 개선된 방법을 완성하였다. 본 발명 이전에는 3가지 종합적인 전환을 3가지 별개의 단계, 즉 환원, 염소화, 측쇄의 분리로 나누거나 환원과 염소화를 합하고(미국특허 제3115643호 참조) 측쇄의 분리를 행하는 2단계로 하거나 미국특허 제4044002호에 기술된 방법등을 이용하여 환원후에 측쇄의 분리와 염소화를 행하는 2단계로 나누어졌었다. 본 발명에 의하면 중간체를 분리하지 않고 환원, 염소화와 측쇄의 분리를 한번에 고수율로 행할 수 있다.

3-할로세펨핵을 가진 에스테르는 공지된 화합물이다. 이 화합물은 통상의 기법으로 아실화되고 탈에스테르화되어 공지된 항생화합물로 될 수 있다. 중요한 점을 이 에스테르 중간체를 이용하여 신규하고 놀라운 임상효과를 갖는 7-(D-2-페닐-2-아미노아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실산을 제조할 수 있다는 것이다.

본 발명에서는 다음의 a), b), c) 단계를 거쳐서 다음 일반식(Ⅷ)의 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 에스테르 염산염을 제조할 수 있다.

a) 약 -10°내지 -30℃의 온도, 거의 무수상태인 불활세 유기용매 내에서 7-아실아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실산 에스테르 설폭사이드를 거의 무수상태인 불활성 유기용매, 약 3.5 내지 4.0 당량의 피리딘과 약 1내지 3당량의 C₂-C₆알켄의 존재하에서 당량의 트리페닐 포스파이트와 염소를 반응시켜서 제조한 역학적으로 조절된 생성물 약 4.0 내지 5.0당량과 반응시키고 ;

b) 3-클로로-3-세펨이미노클로라이드가 완전히 생성된 다음 약 3 내지 15당량의 이소부탄올, 1,3-프로판디올 또는 1,2-프로판디올을 반응 혼합물에 가하고 ;

c) 반응 혼합물을 HCl로 산성화시킨다.

가장 바람직한 불활성 유기용매는 메틸렌 클로라이드이다. 바람직한 3-하이드록시-3-세펨 설폭사이드 기질은 C-7 위치에 통상의 페니실린과 세팔로스포린 카복시아미도기를 갖는 것이다. 특히 바람직한 3-하이드록시-3-세펨 설폭사이드는 구조식 R^o(Q)m-CQ₁Q₂CONH인 아실아미도기를 갖고 있는 것이다. (여기서 R^o는 2-티에닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고, Q는 0이며, m는 1 또는 0이고 Q₁, Q₂는 수소이다) 반응성 때문이 아니라 경제적인 이유로 C₇-치환된 페닐 아세트아미도, 펜옥시아세트아미도와 2-티에닐아세트아미도가 바람직하다. 카복시 보호기로는 생성된 염산염이 결정형태이기 때문에 생성된 에스테르를 고순도로 쉽게 분리할 수 있는 4-니트로벤질기가 바람직하다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다. 본 발명은 다음의 실시예에 의해서 한정되지만 않는다. 다음의 실시시예와 제조방법에서 핵자기 공명 스펙트럼은 nmr로 표시된다. 화학적 쉬프트(shift)는 ppm으로 δ치로 표시되고 커플링 상수(J)는 Hz(사이클)로 표시된다.

[실시예 1]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 염산염

약 -20 내지 -10℃의 온도에서 메틸렌클로라이드 150ml에 염소와 트리페닐포스파이트(36.8ml, 세펨 설폭사이드 당량당 3.5 당량으로 -22.3g 이하를 사용)를 반응액의 색이 연황색이 유지되도록 조심하면서 가하여 트리페닐포스파이트-클로라이드 역학적 복합물을 제조한다. 혼합물에 트리페닐 포스파이트를 마지막 방울까지 가하면 염소에 대한 요드-전분 실험에서 음성을 나타낸다. 혼합물을 -25℃까지 냉각한 다음 아밀렌 5.1ml와 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트 아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 22.3g을 가한다. -15 내지 -10℃에서 25분간 교반한 다음 메틸렌 클로라이드 30ml에 피리딘 11ml(세펨설폭사이드 당량당 3.4당량)을 용해시킨 용액을 방울씩 가한다. 53분 이상에 걸쳐 피리딘을 가한다. 피리딘을 모두 가한 뒤 15분후에 이소부탄올 37ml(10당량)를 가하고 HCl을 반응 혼합물에 6분간 거품으로 가해준다. 표제 화합물은 용액으로부터 결정으로 만들고 여과하여 분리하고 메틸렌클로라이드 100ml로 세척한 후 진공중에서 건조한다. 수율 : -6.4g(37%)

nmr(DHSO d-6) δ4.06(bs2), 5.33(q2, J=4.5Hz, β-락탐 H), 5.5(s,2), 7.8 내지 8.3(ArH)와 8.6(매우 광범위, -NH3+)

[실시예 2-45]

실시예 1에서 기술한 반응을 최적 반응조건을 얻기 위해서 자세히 조사한다. 프 Ⅲ은 이 실험의 결과를 종합한 것이다. 표에 기록된 것과 같은 반응양과 반응시간에서 실시예 12에 기술된 방법과 같은 방법으로 진행한다. 표의 실시예에서 기질 세펨설폭사이드와 그의 양(22.3g)과 피리딘에 대한 메틸렌클로라이드 용매의 양(30ml)과 이소부탄올의 양(37ml)는 항상 일정하다.

[표 III]

실시예 12-56 결과 요약

* 세펨설폭사이드출발물질 1당량에 대한 당량수

** 는 세펨설폭사이드 첨가후 피리딘 첨가시작까지의 시간.

*** 는 피리딘 용액을 반응 혼합물에 첨가하는데 경과한 시간.

[실시예 46]

4'-니트로벤질-7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 제조방법에 따라 메틸렌클로라이드 100ml 용매중에서 트리페닐포스파이트 23ml와 염소로부터트 리페닐포스파이트-클로라이드(TPP-C) 복합물을 제조하였다. -10 내지 15℃의 이용액에 클로로펜텐 5.28ml(세펨설폭사이드출발물질 1당량당 3당량 비율)을 첨가하고 바로 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, 1-옥사이드 11.15g을 가하였다. 메틸렌 클로라이드 용매 15ml에 피리딘 6.2ml를 함유하는 용액을 반응온도를 -10 내지 -15℃로 유지하면서 60분간에 걸쳐 적가하였다. 그후에 이소부탄올 18.5ml를 첨가하고, 기체, HCl기포를 약 3분간 혼합물에 통하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 경과후 여과하여 80.4% 수율의 표제 화합물을 조제하였다.

[실시예 47-50]

할로겐 제거제를 변화시킨 것 이외에는 실시예 46에 기술한 것과 동일한 제조방법과 시약량(당량)을 사용하였다. 표 IV에는 실시예 46 내지 50의 시험결과를 요약하였다.

표 IV

실시예 57-61요약

[실시예 51]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드.(아세토니트릴)

(A) 실시예 1에 기술한 일반적 제조방법에 따라 아세토니트릴 용매 100ml 중에서 트리페닐 포스파이트 23.0ml와 염소를 반응시켜 TTP-C 복합물을 제조하였다. 이 용액에 아미렌 3.2ml 및 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, 1-옥사이드 11.15g을 첨가하였다. 이어 아세토니트릴 용매의 피리딘 6.2ml를 적가한 후 이소부탄올 18.5ml를 첨가하엿다. 기체 HCl 기포를 반응 혼합물에 통해주고, 이때반응 혼합물 온도는 40℃까지 올라갔다. 얼음물 냉각으로 반응 혼합물을 약 25℃까지 냉각하였다. 표제 화합물은 28℃에서 혼합물로부터 결정으로 석출되었으며, 분리한 결과 46.5% 수율을 얻었다.

(B) 반응 매체로서 테트라하이드로푸란 100ml를 사용한 이외에는 앞의(A)항에서 기술한 것과 동일한 일반 제조방법에 따라 제조하였다. HCl과 이소부탄을 첨가후에 메틸렌틀로라이드 약 25ml를 첨가하였고, 표제물질 수율은 35.1%였다.

[실시예 52]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트(실온).

21°내지 25℃의 메틸렌클로라이드 100ml와 피리딘 0.93ml 혼합액에 트리페닐포스파이트 22.9ml와 염소를 동시에 가하여 트리페닐포스파이트-클로라인 복합물 용액을 제조하였다. 시약을 위와 같은 비율로 첨가하였기 때문에 공동첨가(Co-addition)를 통해서 반응 혼합물을 옅은 갈색으로 착색되어 있었다. 이 용액에 아미렌 4.2ml를 가하고 바로 4-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트, 1-옥사이드, 11.2g을 가하였다. 반응온도는 약 30℃가지 상응하였으며 이 온도를 22℃까지 낮춘후 피리딘 5.3ml-메틸렌클로라이드 15ml 혼합용액을 1시간에 걸쳐적가한다. 피리딘 첨가가 끝나고 15분 후에 이소부탄올 18.5ml를 가하고 HCl 기포를 5분간 통해주었다. 2시간후 여과하여 표제화합물 5.69g을 얻었다.

[실시예 53-62]

앞의 실시예 1에 기술한 일반적인 제조방법에 따라 다음의 7-아실아미노-3-하이드록시-세팔로스포린설폭사이드 에스테르와 지정된 시약을 반응시켜 이에 상응하는 7-이미노-3-클로로-세팔로스포린 에스테르를 제조하였다.

Claims (1)

1. 일반식(II)의 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬과를 불활성유기 용매중에서 당량비로 반응시켜 얻어지는 일반식(I)의 역학적으로 조절된 생성물인 트리아릴포스파이트-할로겐복합체 약 3 내지 약 5당량을 일반식(VI)의 7-아실아미노-3-하이드록시-세팔로스포린설폭사이드와 적어도 할로겐제거제 1당량 및 3급 아민염기 약 2.0 내지 약 5.0당량 존재하 약 30℃ 또는 이하에서 실직적으로 무수인 불활성 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(V)의 3-할로-세팔로스포린 이미노할라이드를 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서, X는 Cl 또는 Br 이며, Z는 수소, 할로, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, R는 카르복실산 보호기이며, R₁은 수소 또는 메톡시이고, R₇은 일반식 R₇COOH의 C₁-C₂₀의 카르복실산으로부터 유도된 아실 잔기이다.