KR830001901B1 - 페니실린과 세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법 - Google Patents

페니실린과 세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

페니실린과 세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법
본 발명은 페니실린 이미노할라이드와 세팔로스포린이미노할라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 반합성 페니실린과 세팔로스포린 항생제제 조시에 대부분의 화학적 개조는 반응상태에서 안정하나 극대의 항균력면에서는 바람직하지 못한 C-6 또는 C-7 아실아미노기를 가진 β-락탐기질에서 진행된다. 즉 공지의 임상학상 우수한 페니실리과 세팔로스포린들 모두는 아니더라도 대부분의 생산에 공통적인 반응과정은 C-6나 C-7 아실아미노기를 분리시켜 상응하는 C-6이나 C-7 아미노화합물을 얻고 이것을 원하는데로 제아실화시키는 것이다. 페니실린과 세팔로스포린아실아미노측쇄분리를 위해 가장 널리 사용되는 방법은 C-6 또는 C-7 아실아미노화합물을 우선 상응하는 이미노할라이드로 전환시키고나서 이미노에테르로한 다음 산가수분해 또는 알콜분해시켜 골격(C-6 또는 C-7 아미노)화합물을 얻는 것이라는 것은 의심의 여지가 없다. 이런 일반적인 방법과 그의 개선된 방법은 미국특허 3549628, 3575970, 3697515, 3845043 및 3868368호등 많은 특허명세서에 기술되어 있다. 많은 산할라이드, 특히 인, 탄소와 황 또는 그의 산소산에서 유도된 산염화물은 3단계 아미도분해공정의 이미노할라이드중간체 제조에 유용한 것으로 기술되어 있다. 포스포러스옥시클로라이드, 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐, 포스겐, 옥살릴클로라이드 및 카테칠 포스포러스트리클로라이드는 특히 적당한 이미노할라이드 형성시약으로 기술되어 있다.
실험적 경험에 의하면 오염화인이 이미노할라이드중간체 제조를 위한 바람직한 산할라이드시약인 것으로 나타났다. 최근에 우리는 인산소산에서가 아닌 그의 아릴에스테르에서 유도된 신규한 종류의 할로겐화합물을 발견했다. 즉, 우리는 특정한 트리아릴포소파이트가 당량의 염소나 브롬과 반응하여 페니실린과 세팔로스포린이미노할라이드 제조를 포함한 많은 할로겐화반응에서 유용하게 사용될 수 있는 비록 처음에 열역학적으로는 불안정하나 역학적으로는 안정된 생성물을 얻게 된다는 것을 발견하였다. 이 신규할로겐화합물은 이것과 동일날자출원된 명세서에 기술되어 있고 또한 특허청구되어 있다.
본 발명의 목적은 페니실린과 세팔로스포린이미노할라이드를 제조하기 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 더욱 특징적인 목적은 신규한 트리아릴포스파이트-할로겐의 역학적 복합체를 사용하여 페니실린과 세팔로스포린의 C-6 또는 C-7 이미노할라이드를 각각 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 C-6 아실아미노페니실린이나 C-7 아실아미노세팔로스포린을 약 1.0 내지 2.0당량의 다음 구조식(I)인 할로겐화제와 반응시켜 페니실린이나 세팔로스포린의 이미노할라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 X는Cl이나 Br이고 Z는 수소, 할로, C1-C4의 알킬 또는 C1-C4의 알콕시이다.
상기 구조식(I)화합물은 당량의 다음 구조식(II)인 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬을 거의 무수인 불활성 유기용매내에서 반응시킨 역학적으로 안정된 생성물이다.
Figure kpo00002
본 발명의 이미노할라이드 제조반응은 거의 무수인 불활성 유기용매내에서 약 30°또는 그 이하의 온도로 사용된 할로겐화제 1당량당 1.0 내지 1.2당량의 3급아민염기존재하에 진행되는데 다만 C-6 아실아미노페니실린이나 C-7 아실아미노세팔로스포린이하이드록시, 아미노 또는 카복시기로 치환되었을 때 이기들을 우선 공지의 하이드록시, 아미노 또는 카복시보호기로 보호시킨다. 구조식(II)의 트리아릴포스파이트는 거의 무수인 불활성유기용매내에서 염소나 브롬과 반응하여 구조식(I)과 같은 처음에는 역학적으로 안정된 생성물을 얻게되는 것으로 알려졌다.
Z의 정의에서 "할로"란 염소, 브롬 또는 요오드이고 "C1-C4알킬"에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 이소부틸이 포함된다. 대표적인 "C1-C4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 및 n-부톡시이다.
역학적으로 안정된 생성물을 나타내기 위해 사용된 상기 일반식의 점(·)은 단순히 당량의 할로겐과 트리아릴포스파이트가 화학적으로 결합되어 있고 당분야에서 공지이고 통상 점없이(예 (pho)3PCl2] 도시되어온 열역학적으로 안정된 유도체와 구분될 수 있도록 표시하기 위한 것이다. 여기에서 기술된 트리아릴포스파이트-할로겐의 역학적 복합체의 정확한 분자형태는 정확히 정립되어 있지 않으나 물리화학적인데 이타는 이 역학적 생성물이 인중앙부에 양이온 성질이 있는 것임을 나타내준다. 여기서 "역학적 화합물" "역학적 복합체" "트리아릴포스파이트-할로겐 복합체(화합물)" "역학적으로 조절된 할로겐화합물" 및 "역학적으로 조절된 생성물"은 유사한 말로 사용된다. 역학적으로 조절된 할로겐화합물 제조에 적당한 트리아릴포스 파이트에는 트리페닐포스파이트, 트리(P-메톡시페닐)포스파이트, 트리(0-클로로페닐)포스파이트, 트리(P-클로로페닐)포스파이트, 트리(P-톨릴)포스파이트, 트리(0-톨릴)포스파이트, 트리(m-브로모페닐)포스파이트, 트리(p-n-프로페닐)포스파이트, 트리(p-3급-부틸페닐)포스파이트, 트리(m-톨릴)포스파이트, 트리(p-이소프로폭시페닐)포스파이트등이 있고 트리페닐포스파이트가 좋다.
광범위한 여러가지 불활성유기용매중 어느 것도 역학적으로 조절된 할로겐화합물제조 및 하기한 할로겐화방법에서 매질로 사용될 수 있다. "불활성 유기용매"란 제조반응 조건하에서 반응물질이나 생성물질중 어느것과도 반응을 하지 않는 유기용매를 의미한다.
본 발명 방법에서 사용된 할로겐화되는 화합물은 양성화합물과 반응할 수 있어야 하기 때문에 물, 알콜, 아민(3급이 아닌), 티올, 유기산과 같은 화합물과 양성화합물이 아닌 화합물은 반응매질이 될 수 없다. 거의 무수인 아프로틱 유기용매가 좋다. 본 명세서에서 기술된 거의 무수인이란 일반적으로 무수유기용매가 좋지만 상품으로 사용될 수 있는 용매에 가끔 발견될 수 있는 국소량의 물도 허용된다는 것을 의미한다. 비록 여기에서의 역학적 생성물이 용매중의 어떤 수분과 반응하더라도 더 가해지는 시약이 가수분해로 인한 손실을 쉽게 보충시킬 수 있다. 통상의 실험실적 방법을 이용하여 사용된 용매를 건조시키고 반응혼합물의 습기를 없애는 것이 좋다. 적당한 용매로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 벤젠, 톨루엔, 0-, m-또는 p-크실렌, 메시틸렌등과 같은 지방족이나 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 부틸에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄등과 같은 환식이나 비환식 에테르; 에틸아세테이트, 메틸포르메이트, 메틸아세테이트, 아밀아세테이트, n-부틸아세테이트, 2급-부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부티테이트등과 같은 카복실산 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴등과 같은 니트릴; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(에틸렌디클로라이드, 1, 1, 2-트리클로로에탄, 1, 1-디브로모-2-클로로에탄, 2-클로로 프로판, 1-클로로부탄 클로로벤조, 플루오로벤조, o-, m-또는 p-클로로톨루엔, 0-, m-또는 p-브로모톨루엔, 디클로로벤젠등과 같은 지방족이나 방향족 할로겐화탄화수소; 니트로메탄, 니트로에탄, 1-또는 2-니트로프로판, 니트로벤젠등과 같은 니트로화합물등이 있다.
역학적으로 조절된 트리아릴포스파이트-할로겐화합물제조를 위한 매질이나 본 할로겐화반응에서 사용하기 위한 매질로 사용되는 특정한 불활성유기 용매는 중요하지 않으나 극성, 융점, 비등점 및 할로겐화된 생성물의 분리의 용이성과 같은 용매성질은 아주 적당한 용매선택에 고려될 수 있다. 역학적으로 조절된 생성물제조에 알맞는(용매, 즉 본 방법에서 사용된 할로겐화시키는 화합물과 이 반응을 위한 용매는 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소와 할로겐화 탄화수소가 좋다. 만약 트리아릴포스파이트트와 염소나 브롬을 역학적으로 조절된 반응을 수행하여 얻은 할로겐화 화합물을 용액상태로 방치시키면 그것은 무엇보다도 트리아릴포스파이트, 할로겐, 용매 및 용액온도에 따라 여러 비율로 상응하는 열역학적으로 안정된 화합물로 변하거나 이성화된다. 실험적인 데이타에 의하면 산(HX)이나 과량의 트리아릴포스파이트가 존재하며 역학적 생성물의 열역학적 생성물로 전환되는 비율이 증가된다고 나타나 있다. 트리페닐포스파이트와 염소를 염화메틸렌내에서 실온으로 반응시켜 얻은 역학적으로 조절된 생성물의 반감기를31p 핵자기공명스펙트로스코피를 사용하여 측정해 본 결과 약 8시간으로 나타났다. 같은 조건하에서 트리페닐포스파이트브롬역학적 복합체에서 관측된 반감기는 약 39시간으로 나타났다.
상술한 바와같이 여기에 기술된 어떤 주어진 역학적 복학체의 관측된 반감기(전환속도)는 용매, 하이드로겐할라이드산(HX)이나 과량의 트리아릴포스파이트의 존재에 영향을 받을 수 있다. 예를들면 역학적 복합체 제조용 용매를 엄격하게 건조시키지 않았으면 반감기는 짧아지고 용매중의 습기와 역학적 복합체가 반응하여 생성된 하이드로겐 할라이드산은 안정된 형태로 전환되는 속도를 촉진시킬 것이다. 다음 표 I은 역학적으로 조절된 생성물과 트리페닐포스파이트와 염소를 반응시켜 얻은 상응하는 열역학적으로 조절된 생성물의 여러가지 성질을 요약한 것이다.
Figure kpo00003
* H3PO4의31p와 비교; (+)는 상승곡선, (-)는 하강곡선
** vs=아주 강함, s=강함, m=보통, w=약함
역학적으로 조절된 생성물이란 둘이상의 생성물을 얻은 반응에서 그의 열역학적 안전성에 관계없이 먼저 형성된 생성물을 의미할 때 당분야에서 사용되는 용어이다. 만약 그러한 반응이 생성물의 열역학적 평형상태가 되기전에 그친다면 이 반응은 더욱 빨리 형성된 생성물이 더 많이 존재하므로 역학적으로 조절되었다고 불려진다. 불활성유기용매에서 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬의 반응을 포함한 어떤 경우에 역학적 생성물 형성비율과 열역학적 평형상태의 비율은 현저한 양의 역학적으로 조절된 생성물의 열역학적으로 안정한 생성물로 이성화되기전에 제조되고 이용될 수 있는 정도이다. 생성된 양과 역학적으로 조절된 생성물의 안전성을 극대로 하기 위하여 반응조건은 반응의 처음생성물의 열역학적 평형을 위한 전위를 최소로 하도록 선택된다. 역학적 조절을 위한 조건은 반응온도와 형성된 후의 역학적 생성물의 온도를 낮추고 역학적 생성물이 제조된 직후 다음 반응에 이용하는 것과 같이 열역학적 평형상태를 위한 시간을 최소로 함으로써 간단히 성취할 수 있다.
대체로 트리아릴포스파이트와 염소나 브롬등이 반응물질들은 거의 무수인 불활성유기용매내에서 30℃이하의 온도로 혼합한다. 비록 역학적으로 조절된 생성물이 고온에서 형성되지만 이 조건은 열역학적으로 안정된 생성물형성에 더 알맞다. 할로겐화시키는 화합물은 30℃ 또는 그 이하에서 잘 형성된다. 최소반응온도는 물론 제법에 이용된 용매의 빙점에 따라 결정된다. 가장 바람직한 반응온도는 -70°내지 0℃의 범위이다. 트리아릴포스파이트자신이 어느정도 그의 역학적 생성물이나 염소 또는 브롬화반응하여 상응하는 열역학적 생성물이나 염소 또는 브롬화반응하여 상응하는 열역학적 생성물로의 전환비율을 중가시켜주는 것으로 알려졌다. 그러므로 필수적인 것은 아니지만 과량의 할로겐의 할로겐화화합물이 형성되는 동안 반응혼합물중에 존재하는 것이 좋다.
이것은 트리아릴포스파이트를 당량의 할로겐용액에 가하거나 할로겐 및 트리아릴포스파이트를 동시에 원하는 온도에서 일정량의 불활성 유기용매에 가하여 실질적으로 성취할 수 있다. 시약의 보조부가는 할로겐색깔이 트리아릴포스파이트의 최종방울이 색깔을 탈색시킬 때 까지 반응혼합물중에 지속될 수 있는 정도의 비율로 진행된다. 또한 과량의 할로겐은 아세틸렌, 알켄, 디엔, 사이클로알켄 같은 올레핀, 또는 비사이클로알켄 같은 공지의 할로겐제거제를 사용하여 없앨 수 있다.
바람직한 제거제는 에티렌, 프로필렌, 부틸렌이나 아밀렌같은 C2-C6의 알켄류이다.
본 발명 방법에서 사용된 역학적으로 안정된 할로겐화 시약은 약 10 내지 100몰%의 3급아민염기, 좋기로는 약 6 내지 10의 PKb치를 가진 아민염기를 가하여 용액내에서 안정화된다. 만약, 예를들어 약 50몰%의 피리딘을 메틸렌클로라이드내의 트리페닐포스파이트와 염소용액에 가한다면 실온에서 장기간 후에도 극소량만의 열역학적 평형생성물이31pnmr에 의해 검출될 수 있다.
3급아민염기는 새로 제조된 클로로화 화합물용액에 가하거나 임의로 트리아릴포스파이트와 할로겐의 반응혼합물에 사용되어 본 발명 방법에서 사용된 역학적으로 안정된 생성물의 안정된 용액을 생성시킬 수 있다.
트리페닐포스페이트-할로겐 복합체(Z=H)는 본 발명방법에서 바람직한 할로겐화 화합물이다. 트리페닐포스파이트-염소역학적 복합체가 가장좋다. 본 방법에서는 1당량의 페니실린이나 세팔로스포린 출발물질에 대하여 약 1.0 내지 2.0당량의 할로겐화 화합물이 사용된다. 페니실린이나 세팔로스포린출발물질 1당량에 대하여 약 1.1 내지 1.2당량의 할로겐화 화합물을 사용할때 가장 좋은 결과가 얻어졌다. 본 할로겐화 반응의 C-7 아실아미노세팔로스포린과 C-6 아실아미노페니실린 출발물질은 모두 공지물질이거나 통상적인 방법으로 공지물질로부터 유도될 수 있다. 본 반응에서 사용될 수 있는 페니실린과 세팔로스포린 화합물 제조방법에 관한 특허나 문헌은 얼마든지 있다. 예를들어 3-엑소메틸렌 세팜화합물은 미국특허 3932393, 4052387 및 4060688에 기술되어 있고 2-메틸-3-세펨은 미국화학회지(JACS) 97,5020(19
75)및 98, 2342(1976)에 기술되어 있으며 또한 페니실린과 세팔로스포린 E. H. Flyn
n, ed., 아카데미 프레스, 뉴욕, 197에는 여러가지 페니실린과 세팔로스포린 및 그의 제조방법이 기술되어 있다.
본 방법의 출발물질은 일반식(IV)으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00004
이 출발물질에서 보호되지 않은 아미노, 하이드록시, 카복시기나 다른 프로틱 치환기는 없으며 본 방법에서 여러가지 R, R1, Y 및 R7의 성질은 중요하지 않다.
본 발명의 방법조건에서 C-6나 C-7 아미도관능기는 -CONH -내지
Figure kpo00005
(여기서 X는 염소나브롬)으로 개조된다. R, R1, R7및 Y는 대체로 영향을 받지 않는 체로 남아있다.
물론 대부분의 다른 화학반응에서와 마찬가지로 이미노할라이드 생성물이나 거기에서 유도된 모핵의 에스테르의 수율은 다양하다.
본 발명 방법에서 사용될 수 있는 대표적인 출발물질은 상기 구조식에서 R은 카복실산 보호기이고; R1은 수소 또는 메톡시이고; R7CO는 카복실산에서 유도된 아실기이고; Y는
Figure kpo00006
(여기서 A는 수소, 염소, 브롬, 보호된 하이드록시, C1-C4의 알콕시, 메틸 C1-C4와 알칸설포닐옥시 또는 C1-C4의 알킬페닐설포닐옥시이다)에서 선택된 2가의 기이고; B는 1) C1-C4의 알카노일옥시, 카바모일옥시 또는 C1-C4의 알킬카바모일옥시; 2) C1-C4의 알콕시; 3) 염소나브롬; 4) 구조식 -SR9기 {여기서 R9는 a) C1-C4의 알카노일, b) C1-C4의 알킬, 페닐 또는 C1-C4의 알킬, C1-C4의 알콕시, 보호된 하이드록시, 염소, 브롬, 불소 니트로 시아노, 메탄설폰아미도 및 트리플루오로메틸로 구성된 기에서 선택된 1 내지 2의 치환기로 치환된 페닐기 또는, c) 산소, 황 또는 질소에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖고, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알콕시, 염소, 브롬, 옥소, 할로(C1-C4의 알킬), 보호된 아미노, 보호된 아미노(C1-C4의 알킬), 보호된 하이드록시, 보호된 하이드록시(C1-C4의 알킬), 보호된 카복시나 보호된 카복시(C1-C4)알킬로 치환되거나 비치환된 5-나6-원자의 복소환고리이다}인 화합물이다.
또한 본 발명 방법의 C-7 아실아미노세팔로스표린 출발물질은 다음 구조식(V)인 1-옥사-데티아세펨 화합물이다.
Figure kpo00007
상기식에서 R, R1및 R7은 상술한 바와같고 M은 -A 또는 -CH2B이다.
이것도 공지물질들이거나 또는 통상의 방법으로 공지물질에서 유지될 수 있다. 본 방법에서 또한 사용될 수 있는 상응하는 1-카르바-데티아세펨 및 1-아자-데티아세펨류는 네델란드 특허출원 7314711과 미국특허 4123528(1978.10.31일 등록)에 기술되어 있고 이러한 화합물의 제법을 기술한 다른 문헌들로는 예를들어 L.D. Cama, B. G. Christensen, J. Amer, Chem. Soc., 96, 7582(1974); R. N. Guthikoda et. al., J. Amer. Chem. Soc. 96, 7584(1974); Saul Wolf et al.,Can, J. Chem. 52, 3996(1974); R. A. Firestone et al., J. Med. Chem. 20, 551(1975) 및 M. Narisad
a et al., Heterocycles, 7, 839(1977) 등이 있다.
R9가 비치환된 복소환고리일때 대표적인 R9로는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 1, 2, 4-트리아지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴등이 있다.
C-7 치환기인 R7CONH-유도된 카복실간은 대체로 C1-C20카복실산이다. 본 발명 방법의 출발물질에 바람직한 C-7 아실아미노환기는 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 통상적인 것으로 예를 들어 미국특허 3947413; 3932465; 3954732; 36603
96; 3948927; 4052387; 4053469; 4058610; 4066641; 및 4042585에 기술된 것이 포함되나 다만 여기에 기술된 것만으로 제한을 받지는 않는다. 본 발명에서 사용되는 할로겐화 시약이 예를들어 카복시아미노 및 하이드록시기같은 프로틱관능기와 반응성이 있기 때문에 기질의 C-7 측쇄기에 있는 그러한 기들은 통상의 카복시아미노 및 하이드록시보호기로 먼저 보호되어야 한다.
본 발명 방법에서 출발물질의 대표적인 C-6 또는 C-7 아실아미노기는 무제한으로서 R7이
1) 수소, C1-C6의 알킬 할로(C1-C4)알킬, 시아노메틸, 트리풀루오로메틸티오메틸 또는 4-보호된 아미노-4-보호된 카복시부틸;
2) Ra기(여기서 Ra는 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 보호된 하이드록시, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 니트로, 시아노, 카바밀, 메탄설폰아미도 또는 트리플루오로메틸로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다)
3) 구조식 Ro-(Q)mCQ1Q2의 아릴알킬기(여기서 Ro는 상술한 Ra, 또는 1, 4-사이클로헥사디에닐 또는 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 C1-C4알킬, C1-C4의 알콕시, 염소, 브롬, 옥소, 보호된 아미노, 보호된 아미노(C1-C4알킬), 보호된 하이드록시나 보호된 카복시로 치환되거나 비치환된 5-원자의 복소환고리이고, m은 1 또는 0이고, Q는 산소 또는 황이고, Q1과 Q2는 각각 수소 또는 메틸이고, 다만 m이 1일 때 Ro는 Ra에 한정된다) 또는
4)구조식
Figure kpo00008
의 치환된 아릴알킬기(여기서 Ro는 상술한 바와같고 W는 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 또는 보호된 카복시이다)인 구조식 R7CONH-의 아실아미노기이다.
이러한 아실아미노기의 예로는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 클로로아세트아미도, 2-브로모프로피온아미도, 4시아노아세트아미도, 트리플루오로메틸티오아세트아미도, 4-3급-부톡시카보닐아미노-4-3급 부틸옥시카보닐부틸아미도, 벤즈아미도, 4-메틸벤즈아미도, 3-니트로벤즈아미도, 2-요오도벤즈아미도, 4-벤질옥시벤즈아미도, 3-시아노벤즈아미도, 2, 6-디클로로벤즈아미도, 4-트리플루오로메틸벤즈아미도, 3, 4-디에톡시벤즈아미도, 3-메탄설폰아미도즈아미도가 있다 .
R7이 Ro-(Q)m-CQ1Q2기일 때 대표적인 아실아미노기는 페닐아세트아미도, 4-브로모페닐아세트아미도, 3, 5-디니트로페닐아세트아미도, 4-벤질옥시페닐아세트아미도, 페녹시아세트아미도, 4-클로로페녹시아세트아미도, 2-프로폭시페녹시아세트아미도, 4-카르바밀페녹시아세트아미도, 사이클로헥사디에닐아세트아미도, 페닐티오아세트아미도, 2, 5-디클로로페닐티오아세트아미도, 3-니트로페닐티오아세트아미도, 2-트리플루오로메틸페닐티오아세트아미도, 2-페닐프로폰아미도, 2-페녹시프로피온아미도, 2-페닐-2-메틸프로피온아미도, 2-(4-클로로페닐)프로피온아미도, 2-푸릴아세트아미도, 2-티에닐아세트아미도, 5-이소옥사졸아세트아미도, 2-티아졸릴아세트아미도, 2-티에닐프로피온아미도, 5-티아졸릴아세트아미도, 2-클로로아세트아미도-티아졸-5-일아세트아미도, 5-브로모티엔--일아세트아미도, 1-테트라졸릴아세트아미도, 5-테트라졸릴아세트아미도등이 있다.
R7이 구조식
Figure kpo00009
인 치환된 아릴알킬기이고 W가 보호된 하이드록시일 때 아실아미노기는 -포르밀 옥시-2-페닐아세트아미도, 2-벤질옥시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시)-2-(3-클로로페닐)아세트아미도, 2-클로로아세톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도, 2-트리메틸실릴옥시-2-(4-클로로페닐)-아세트아미도, 2-벤즈하이드릴옥시-2-페닐아세트아미도등이다.
W가 보호된 아미노기일 때 대표적인 아실아미노기는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-클로로-아세트아미도-2-(1, 4-사이클로헥사디엔-1-일)아세트아미도, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도, 2-(1-카보메톡시-2-프로페닐)아미노-2-페닐아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(2-티에닐)아세트아미도등이다. W가 보호된 카복시일 때 대표적인 아실아미노기는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-티에닐)아세트아미도, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도, 2-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐-2-(4-클로로페닐)아세트아미도, 2-(3급-부톡시카보닐)-2-(4-벤질옥시페닐)아세트아미도등이다.
위에서 "보호된 아미노"란 3급-부톡시카보닐기(3급-BOC), 벤질옥시카보니릭, 4-메톡시벤질옥시카보닐기, 4-니트로벤질옥시카보닐기, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐기 또는 메틸아세토아세테이트로 형성된 1-카보메톡시-4-프로펜일기 같은 보통 사용되는 아미노보호기를 치환된 아미노기를 말한다.
"유기화학에서의 보호기"에서 J. W. Barton이 기술한 것이나 J. F. W. Mcomie Ed., Plenum press, 뉴욕, N. Y., 1973, 제2장에서 기술된 것과 같은 아미노보호기가 적당한 것으로 생각된다. 보호된 아미노기와 -CONH기를 형성하는 통상의 아미노보호기는 본 방법의 조건하에서 염소화되고 결국 제거될 수 있다. 만약 그런 반응이 바람직하다면 할로겐화시약과 알콜을 더욱 부가하여 생성된 아미노할라이드를 분해시켜 수행될 수 있다.
보호된 하이드록시란 포르밀옥시, 클로로아세톡시, 벤질옥시, 벤즈하이드릴옥시, 트리옥시, 4-니트로벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 페나실옥시, 3급-부톡시, 메톡시메톡시, 테트라하이드로피라닐옥시기등과 같은 하이드록실기와 형성되어 쉽게 분리될 수 있는 기를 말한다. "유기화학에서의 보호기"수프라, 제3장에서 C.B. Reese가 기술한 것을 포함한 다른 하이드록시 보호기도 본 명세서의 "보호된 하이드록시"범위에 포함되는 것으로 간주된다. "카복실산 보호기"란 화합물의 다른 관능부위의 반응이 진행되는 동안 카복실산 관능성을 차단하거나 보호하기 위하여 사용된 보통사용되는 카복실산 보호기를 말한다.
그러한 카복시보호기의 특징은 가수분해나 가수소분해 방법으로 쉽게 상응하는 카복실산으로 분해된다는 점이다. 카복실산에스테르보호기의 예로는 메틸, 3급부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, C2-C6알카노일옥시메틸, 2-요오도에틸, 4-니트로벤질, 디페닐메틸(벤즈하이드릴, 페나실, 4-할로펜아실, 디메틸알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리(C-C3알킬)실릴, 석신이미도메틸등의 에스테르형성기가 있다.
카복시기의 에스테르보호외에 혼합무수물, 예를들면 3급 아민염기 존재하에 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 이소부티릴클로라이드등의 산염화물과 형성된 것과 같은 방법으로도 보호시킬 수 있다.
"유기화학에서의 보호기"수프라 제5장에서 E. Haslam에 의해 기술된 것과 같은 다른 공지의 카복시보호기도 적당한 것으로 생각된다. 그러한 에스테르형성기의 성질은 중요하지 않다. 앞으로도 하이드록시, 아미노 및 카복시보호기에 대해서는 더이상 언급하지 않기로 한다. 이러한 기들의 기능은 반응도중 반응성관능기를 보호하는 것이고 분자의 타부위에 영향을 미치지 않고 얼마후 적당한 시간에 제거되는 것이다. 당분야에는 많은 보호기가 알려져 있고 위에서 특별히 언급하지 않은 다른 보호기도 마찬가지로 본 발명방법에서 이용될 수 있다. 본 이미노할라이드 형성반응은 3급 아민염기존재하에 수행되며 정당한 3급아민염기는 약 1 내지 10의 Pkb치를 가진 것이고 바람직한 3급 아민염기는 약 6 내지 10의 Pkb치를 가진 것이다. 본 발명에서 적당한 3급아민염기의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 에틸디메틸아민, 벤질디메틸아민과 같은 트리알킬아민 ; 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, N,N-디메틸-4-메틸아닐린, N-메틸-N-에틸아닐린, N,N-디메틸톨루이딘등과 같은 디알킬아릴아민 ; 피리딘, 클리딘 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2,6-루티딘, 2,4-루티딘, 트리에틸렌디아민, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0] 노넨-5(DBN), 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]운데센-5(DBU)등과 같은 환상 또는 2환상의 3급아민 ; Angew Chem. 1Int, Ed., Engl., 15, 163(1976)에서 할렌스레벤과 부름에 의해 기술된 디비닐벤젠과, 비닐피리딘으로부터 형성된 조중합체같은 중합체인 3급아민염기등이 있다. 그중 피리딘이 가장 좋은 3급아민염기이다.
본 방법에서 사용되는 3급아민염기의 양은 보통 사용되는 할로겐화제의 양에 좌우된다. 할로겐화제 1당량당 보통 약 1.0 내지 1.2당량, 좋기로는 1당량의 3급아민염기를 사용한다. 본 발명의 방법은 보통 약 30℃ 또는 그 이하에서 수행된다. 이 방법은 0℃ 또는 그 이하에서 수행되는 것이 좋고 약 -10℃나 그 이하이면 더욱 좋다. 보통 이 반응은 약 -70℃이하에서는 진행되지 않고 가장 바람직한 온도범위는 약 -10℃ 내지 -70℃이다. 본 발명의 이미노할라이드형성반응은 30°이상의 온도 및 -70℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있음을 알아야 한다.
반응매질의 빙점과 기질의 용해도가 비록 열역학적으로 불안정한÷할로겐화제와 이미노할라이드생성물의 안정도가 고온을 피하게 되는 중요한 고려대상이 되지만 저온에서의 가능한 한계인자가 된다. 물론 만약 할로겐화제가 상술한 3급 아민염기와의 용액에서 안정화된다면 본 방법의 고온범위는 덜 중요해지지만 고온의 할로겐화제의 현저한 손실이나 할로겐화반응자체에 손실이 쉽게 이용될 수 있다.
본 방법에서 사용될 수 있는 용매는 상술한 트리아릴포스파이트-할로겐 역학적 복합체 제조시와 같은 것이다. 바람직한 용매는 방향족 탄화수소나 할로겐화 탄화수소이다.
본 방법의 세팔로스포린과 페닐실린 이미노할라이드생성물은 예를들어 추출, 결정화 및 재결정, 분쇄등과 같은 통상적인 실험실적 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 이 생성물은 산촉매하의 알콜분해나 가수분해 및 친핵기의 접근에 민감하기 때문에 생성물분리시에 주의하여 생성물을 이미노할라이드가 반응을 일으키는 상태로 노출되지 않도록 하여야 한다. 가장 중요한 이미노할라이드생성물의 용도는 상응하는 C-6 아미노페니실린이나 C-7 아미노세팔로스포린 제조를 위한 중간체로서 사용하는 것이므로 본 발명의 이미노할라이드 생성물은 과량의 C1-C15지방족 알콜이나 바람직하기로는 β-디치환된 1급 지방족 알콜 또는 1,2-또는 1,3-디올과 함게 할로겐화반응혼합물로부터 분리시키지 않고 반응시켜 상응하는 모핵의 에스테르를 얻는 것이좋다.
β-디치환지방족 알콜과 1,2- 또는 1,3-디올류를 사용하여 세펨이미노할라이드를 이미노 에테르 중간체를 거쳐 세펨핵 에스테르 알콜분해시키는 개선된 방법은 1974년 10월 29일 등록된 미국특허 3845043과 1975년 2월 25일 등록된 미국특허 3868368에 공고되어 있다.
본 이미노할라이드를 이미노에테르화시키고 알콜합해시키기 위한 바람직한 알콜류는 C4-C12β-디치환 1급 지방족알콜, C5-C15지방족, 1,3-디올, 또는 C2-C12지방족 1,2-디올이다.
적당한 β-디치환 1급지방족알콜은 구조식
Figure kpo00010
를 가진 화합물인데 여기서 Rx와 Ry는 β-디치환 1급지방족알콜이 4 내지 12개의 탄소수를 갖게 하는 알킬기이거나 Rx와 Ry는 인접한 탄소원자와 함께 5 내지 8개의 탄소수를 가진 사이클로알킬기를 형성시킨다. 그러한 알콜의 예로는 이소부탄올, 2-메틸부탄올, 2-에틸부탄올, 에틸헥산올하이드록시메틸사이클로펜탄, 하이드록시메틸사이클로헥산, 2-n-부틸옥탄올, 2-n-프로필헥산올등이 있다.
적당한 1,2- 또는 1,3-디올류는 구조식
Figure kpo00011
를 가진 것인데 여기서 Rc와 Rd는 수소 또는 1,2-디올이 2 내지 12개의 탄소수를 갖도록 하는 알킬기이고, Rw와 Rz는 각각 수소, 메틸이나 에틸이고, Re와 Rf는 각각 수소 또는 1,3-디올이 3 내지 15개의 탄소수를 갖도록 하는 탄화수소기이다.
대표적인 1,2-디올은 1,2-프로필렌글리콜, 2,3-부탄디올, 1,2-부탄디올, 3,4-펜탄디올 및 3,4-헥산디올이고 대표적인 1,3-디올은 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 1,3-펜탄디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 2,2-디에틸-1,3-프로판디올, 2,4-펜탄디올 및 2,2-디페닐-1,3-프로판디올이다.
본 발명 방법의 이미노할라이드 생성물분리에 가장 바람직한 알콜이나 디올류는 이소부탄올, 1,2-프로판디올 및 1,3-프로판디올이다. 본 발명의 이미노할라이드 분리에는 과량의 알콜이나 디올류가 사용된다. 과량의 알콜이나 디올류의 양은 중요하지 않다. 상술한 1,2- 또는 1,3-디올류가 사용될 때에는 약 2 내지 3배 과량이면 충분하다.
β-디치환 1급 지방족알콜이 사용될 때는 보통 3 내지 6배 과량이 좋다. 물론 많은 양의 알콜이나 디올이 반응과정에 영향을 미치지 않고 사용될 수 있으며 가끔 10 내지 15배 과량의 바람직한 알콜이나 디올이 사용된다. 바람직한 것으로 상술한 것외의 지방족알콜이 본 발명 방법의 이미노할라이드 생성물분리에 사용될 때는 보통 약 10 내지 100배 과량이 사용된다.
보통 알콜이나 디올은 본 발명 방법에 따라 제조된 이미노할라이드가 함유된 할로겐화 반응혼합물에 간단히 가해진다. 이미노 에테르형성을 경유하여 이미노클로라이드의 알콜분해는 산촉매로 진행된다. 이 반응혼합물 자체는 이 반응혼합물에 산을 가하지 않고 알콜이나 디올을 가하여 알콜분해가 일어날 수 있도록 충분이 산성인 것이 보통이다. 그러나 알콜분해 속도를 높여 모핵의 에스테르 형성비율을 높이기 위하여 이 반응혼합물은 반응혼합물에 알콜이나 디올을 가한 후에 염산같은 것으로 산성화시키는 것이 좋다.
이것은 반응혼합물에 잠시동안 HCl 가스를 불어넣어 간단히 수행될 수 있다. 보통 최소한 약 1당량의 염산을 반응혼합물에 가하여 모핵 에스테르 형성을 촉진시켜 준다.
모핵에스테르 생성물은 반응혼합물로부터 결정화된 생성물을 여과하여 염산염결정상태로 간단히 분리시킬 수 있다.
본 발명 방법에서 제조된 비결정성 모핵 에스테르는 통상의 실험실적 방법을 이용하여 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있다. 또한 모핵에스테르는 분리시키지 않고 용액내에서 아실화반응시킬 수 있다. 공지의 실험실적 방법을 이용하여 모핵에스테르를 아실화시켜, 다시 탈에스테르화되어 공지의 항생물질을 얻을 수 있거나 중간체로써 계속 화학적 변형에 이용될 수 있는 C-6 아실아미노페니실린이나 C-7 아실아미노 세팔로스포린에스테르를 얻는다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 더 설명하기 위한 것이다.
본 발명은 이 실시예중 어느 것으로 한계를 제한하려는 것이 아니다. 다음 실시예와 제조에서 핵자기공명스펙트라는 간략하여 nmr로 표시하였고 이 핵자기공명스펙트라는 표준물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 바리안 어소시에이트스 T-60 스펙트로메타에서 얻어졌다. 화학적변위는 백만분의 몇부(ppm)로 δ치로 나타내었고 커플링 상수(J)는 Hz(매초당 싸이클)로 표시하였다.
[실시예 1]
4'-니트로벤질-7-(1-클로로-2-페닐에틸리덴)이미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 제조 -15℃에서 염화메틸렌 50ml에 염소가스를 불어넣으면서 동시에 3.2ml(12.3mmol)의 트리페닐포스파이트(TPP)를 이 용액에 적가하였다. 염소와 TPP는 반응혼합물내에서 보조부가 되는 동안 염소의 연한황색이 검출될 수 있을 정도의 속도로 결합되었다. TPP부가가 끝날무렵에 염소부가를 중지시키고 반응혼합물의 황색이 사라질 때까지 TPP를 가하였다. 부가적인 염소와 남은 TPP를 최후의 방울이 염소색깔을 탈색시킬 때까지 반응혼합물에 가하였다.
제조된 트리페닐포스파이트-염소 역학적 복합체(TPP-C) 용액에 -15℃에서 4.68g(10mmol)의 4-니트로벤질-7-페닐아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하고 염화메틸렌 4ml에 피리딘 1.01ml(12.5mmol)을 넣은 용액을 12분간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응혼합물을 -10℃ 내지 -15℃로 다시 15분간 교반하고 나서 프로필렌옥사이드 2.1ml를 가하였다. 냉각조를 제거하고 온도가 약 0℃로 상승함에 따라 다시 15분간 더 교반하고 이 반응혼합물을 물 25ml로 씻은 다음 염화칼슘 2수화물상에서 건조시키고 진공 증발시켜 차츰 결정화되는 시험을 얻었다. 이렇게 얻어진 생성물을 6방울의 프로필렌오사이드가 함유된 디에틸에테르 25ml로 진탕시키고 여과하여 에테르로 씻은 다음 진공하에 실온으로 건조시켜 융점 132 내지 133℃인 눈과 같은 백색 결정상태로 표제화합물 4.58g(94.2%)를 얻었다.
nmr(CDCl3, 피리딘-d-5), δ : 2.18(s,3), 3.37(ABq,2,J=16Hz), 3.96(s,2), 5.05(d,1,J=5Hz), 5.37(s,2), 5.5(d,1,J=5Hz), 7.3(s,5,ArH), 7.4-8.4(m,4,ArH)
분 석 : C23H20N3O5SCl
계산치 : C56.35, H4.15, N8.65, S6.60, C17.30
실측치 : C56.60, H4.25, N8.83, S6.49, S17.07
[실시예 2]
2',2',2'-트리클로로에틸-6-(1-클로로-2-페닐에틸리덴)-이미노페니실라네이트의 제조
염화메틸렌 45ml에 트리페닐포스파이트-염소복합체 약 12.3mmol을 넣은 용액을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하고 이 용액에 -30℃에서 2',2',2'-트리클로로에틸 6-페닐아세트아미도페니실라네이트 4.66g(10mmol)을 가하고 다시 메틸렌클로라이드 5ml로 페니실린 에스테르를 씻어 반응혼합물에 넣었다. 생성된 용액에 염화메틸렌 4ml에 피리딘 1.01ml(12.5mmol)을 넣은 용액을 20분간 적가하고 약 15분간 -20 내지 -30℃로 교반한 다음 이 혼합물에 프로필렌 옥사이드 2.1ml를 가하여 반응혼합물에 남아있는 염산이나 과량의 염소화시약을 파괴시켰다. 이 반응혼합물을 약 0℃로 15분간 가온한 다음 이 용액을 빙수 25ml로 씻고 염화칼슘 2수화물상에서 건조시킨 후 진공증발시켜 유상물질 11g을 얻고 이것을 약 1ml의 디메틸에테르를 가하여 결정화시켰다. 다시 4방울의 프로필렌옥사이드를 함유한 디에틸에테 25ml를 결정생성물에 가하고 실온에서 5분간 교반한 후 백색결정 생성물을 여과하여 디에틸에테르 25ml로 씻고 실온에서 감압하에 건조시켜 융점 84 내지 85.5℃인 표제화합물 2.52g을 얻었다. 여액을 진공증발시켜 12g의 슬러리를 얻고 에테르와 헥산의 1 : 1 용액 02ml로 희석시켜 표제화합물을 또 1.06g 더 얻었다.
총수율 : 74%
nmr(CCl4) δ : 1.56(s,3), 1.68(s,3), 3.96(s,2), 4.57(s,1), 4.8(s,2), 5.3(d,1,J=4Hz), 3.93(d,1,J=4Hz), 7.3(s,5)
분 석 : C18H18N2O3SCl4
계산치 : C44.65, H3.75, N5.78, S6.62, C129.29
실측치 : C44.76, H3.84, N5.90, S6.71, C129.06
[실시예 3]
4'-니트로벤질 7-(1-클로로-2-페녹시에틸리덴)이미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트의 제조
염화메틸렌 45ml에 트리페닐포스파이트 염소복합체 12.3mmol을 넣은 용액을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다. -15℃에서 이 용액에 4'-니트로벤조일 7-페녹시아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 5.04g(10mmol)을 염화메틸렌 5ml로 씻어 넣고 즉시 염화메틸렌 4ml에 피리딘 1.01ml(12.5mmol)을 넣은 용액을 15분간에 걸쳐 반응혼합물에 적가하였다. 이 반응혼합물을 -10 내지 -15℃로 다시 15분간 교반한 후 냉각조를 제거하고 혼합물의 온도를 0℃로 약 15분간 상승시킨 다음 빙수 25ml로 씻고 염화칼슘 2수화물상에서 건조시키고 진공증발시켜 약 20g의 시럽을 얻었다. 디에틸에테르 50ml를 생성물잔사에 가해도 결정이 나타나지 않았으며 생성물잔사로부터 에테르를 경사시킨 후 진공하에서 더욱 건조시켜 11g의 진한 유상물질을 얻고 이것을 에테르와 헥산의 1 : 1 혼합용액 50ml씩 3회 세척하였다. 생성된 진한 유상물질을 25ml의 디에틸에테르로 진탕시켜 결정상태의 생성물을 얻고 이 결정을 여과하고 에테르로 씻은 다음 실온에서 진공 건조시켜 융점 94 내지 97℃인 연한 색갈의 결정상태로서 표제화합물 3.58g(68.6%)을 얻었다.
nmr(CDCl3, 피리딘 d-5) δ : 3.56(ABq,2,J=18Hz), 4.8(s,2), 5.13(d,1,J=5Hz), 5.3(s,2), 5.53(bd,1,J=5Hz), 6.8-8.3(m,9)
분 석 : C22H17N3O6SCl
계산치 : C50.59, H3.28, N8.04, S6.14, C113.57
실측치 : C50.32, H3.36, N8.20, S5.92, C113.57
[실시예 4]
4'-니트로벤질 6-(1-클로로-2-페녹시에틸리덴)이미노페니실라네이트의 제조
염화메틸렌 75ml에 4'-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트 9.71g(20mmol)을 넣은 용액을 염화칼슘 2수화물상에서 약 15분간 건조시키고 이 용액을 여과하여 TPP-C 제제에 가하기 위해 약 40ml로 증발시켰다. 염화메틸렌 약 50ml에 트리페닐포스파이트 염소복합체 약 24.3mmol을 넣은 용액을 -15 내지 -20℃에서 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하고 TPP-C 용액을 -40℃로 냉각시킨 다음 위에서 제조한 페니실린에스테르 용액을 가하였다. 이 반응혼합물의 온도를 약 -22℃로 상승시키고 염화메틸렌 8ml에 피리딘 2.02ml(25mmol)을 넣은 용액을 -20 내지 -30℃에서 15분간 걸쳐 반응혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 약 15분동안 교반한 후 프로필렌 옥사이드 4.2ml(60mmol)을 가하고 이 반응혼합물을 약 15분간 0℃로 가온한 후 빙수 50ml로 신속히 씻고 염화칼슘 2수화물상에서 건조시켰다. 이 건조된 용액을 여과하고 감압하에 증발시켜 약 27g의 용액으로 만든 다음 에테르 50ml와 사염화탄소 20ml씩 2회 가하였다. 생성된 용액을 진공증발시켜 유상물질을 얻고 이 불순생성물을 핵자기공명스펙트라로 검사한 결과 트리페닐포스페이트로 오염된 표제화합물인 것으로 나타났다.
nmr(CDCl3) δ : 1.33(s,3), 1.46(s,3), 4.46(s,1), 4.8(s,2), 5.2(s,2), 5.3(d,1,J=4Hz) 5.57(d,1,J=4Hz), 6.7-8.3(m,9)
[실시예 5]
4'-니트로벤질-7-(1-클로로-1-페녹시에틸리덴)-아미노-3-아세톡시-3-세펨-4-카복실레이트의 제조.
-10℃로 냉각된 염화메틸렌 45ml에 염소가스를 불어 넣으면서 트리페닐포스파이트 3.16ml(12mmol)을 적가하였다. 이 반응물질의 보조부가는 가해진 포스파이트의 최종방울이 황색을 탈색시킬 때까지 제조시간동안 과량의 염소로 인한 연황색이 유지되도록 한 것이었다. 이 생성된 용액에 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시-3-세펨-4-카복실레이트 5.28g(10mmol)을 염화메틸렌 5ml로 반응혼합물에 씻어 넣은 다음 염화메틸렌 5ml에 피리딘 1.01ml(12.5mmol)을 가한 용액을 -10℃에서 15분간에 걸쳐 이 반응혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 다시 15분간 교반한 후 프로필렌옥사이드2.1ml(30mmol)을 가하고 0℃에서 10분간 교반시킨 후에 빙수 50ml로 씻고 염화칼슘상에서 건조시킨 후 진공증발시켜 유상물질을 얻었다. 에테르로 이 생성물을 결정화시키려는 시도는 실패하였다. 생성물잔사로부터 감압하에 모든 용매를 증발시키고 사염화탄소 25ml를 가한다음 생성된 용액을 다시 증발건조시켰다. 정제하지 않은 생성물의 nmr 스펙트라는 이물질이 표제화합물의 이미노염화물인 것으로 나타났다.
nmr(CDCl3) δ2.06(s,3), 3.41(ABq,2,2,J=18Hz), 4.83(s,2), 5.05(d,1,J=5Hz), 5.28(s,2), 5.56(bd,1,J=5Hz), 6.8-8.3(m,ArH).
[실시예 6]
4'-니트로벤질-7-[1-클로로-2-(2-티에닐) 에틸리덴]-이미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 제조.
실시예 1과 같은 방법으로 염화메틸렌 45ml에 트리페닐 포스파이트 염소-복합체 12mmol을 넣은 용액을 제조하였다. 이 용액에 -10℃에서 4'-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 4.74g(10mmol)을 염화메틸렌 5ml로 씻어넣고 5분후에 염화메틸렌 5ml에 피리딘 1.01ml(12.5mmol)을 넣은 것을 20 내지 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응혼합물을 -10℃에서 약 30분간 교반한후 실온으로 가온시키고 약 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 프로필렌옥사이드 2.1ml(30mmol)을 가하고 10분후에 이 혼합물을 빙수 50ml로 씻고 염화칼슘 2수화물상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 유상물질을 얻었다. 이 유상물질은 염화메틸렌과 에테르의 1 : 1 혼합물을 가하여 결정화시키고 이 결정을 여과시켜 융점 129 내지 132℃인 표제화합물 2.03g(41.3%)를 얻었다. 결정화합물로부터 얻은 여액을 증발시켜 표제화합물을 1.95g(39.6%) 더 얻는다. 총수율 : 80.9%
nmr(CDCl3) δ 2.16(s,3), 3.33(ABq,2,J=18Hz), 4.16(s,2), 5.03(d,1,J=4Hz), 5.33(s,2), 5.5(bd,1,J=4Hz), 6.8-8.4(m,ArH)
분 석 : C21H18N3O5S2Cl
계산치 : C51.27, H3.69, N8.54, S13.03
실측치 : 51.30, 3.72, 8.31, 12.91
[실시예 7]
4'-니트로벤질-7-(α-클로로벤질리덴)이미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 제조
상기 실시예 1과 같은 방법으로 트리페닐포스파이트 3.16ml(12mmol)을 사용하여 염화메틸렌 45ml내에서트리페닐 포스파이트 염소복합체용액을 제조하였고 이 용액에 -10℃에서 4'-니트로벤질벤 7-즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 4.14g(10mmol)과 피리딘 1.01ml(12.5mmol)을 가하고 반응혼합물을 빙욕에서 제거하여 즉 0℃로 올려 3분간 교반하면 이미노염화물결정이 생기기 시작하였다. 실온에서 1시간 후 이 반응혼합물을 여과하여 결정성 생성물을 얻고 이것을 에테르로 씻은 후 건조시켜 융점 175℃인 표제화합물 2.28g(48.3%)을 얻었다.
위에서 얻은 여액을 염화메틸렌으로 희석시키고 희염산과 식염수로 차례로 씻은 다음 염화칼슘 2수화물상에서 건조시켰다. 생성된 건조된 용액을 진공증발시켜 유상물질을 얻고 이것을 디에틸에테르로 진탕하여 제2의 표제화합물결정을 얻어 여과하고 에테르로 씻은 다음 건조시켰다. 여액으로부터 표제화합물 1.72g(36.4%)을 분리시켰다. 총수율 : 84.7%
nmr(CDCl3) δ2.20(s,3, 3.43(ABq,2,J=18Hz, 5.15(d,1,J=5Hz), 5.37(s,2), 5.75(d,1,J=5Hz), 7.2-8.4(m,ArH)
분 석 : C22H18N3O5SCl
계산치 : C55.99, H3.84, N8.90, S6.79, C17.51
실측치 : 56.16, 4.06, 9.00, 6.54, 7.67
[실시예 8]
4'-니트로벤질 7-(1-클로로-2-페녹시에틸리덴)-이미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 1과 같은 방법으로 3.9ml(15mmol)의 트리페닐 포스파이트와 염소를 45ml의 염화메틸렌에 용해하여 트리페닐포스파이트 염소 복합체 용액을 만들었다. 상기 용액에 4.8g(10mmol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(5ml의 염화메틸렌으로 반응용액에 씻어넣음)를 가하였다.
1.3ml(15.6mmol)의 피리딘을 8ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 -10℃에서 30분간 반응혼합물에 적가하였다. 반응혼합물을 얼음냉탕으로부터 옮겨 30분 교반하고 2.1ml(30mmol)의 프로필렌옥사이드를 가하였다. 10분후에 반응혼합물을 50ml의 얼음물로 세척하고 염화칼슘 2수화물로 건조한 후 진공증류하여 유상(油狀)이 되면 50ml의 디에틸에테르를 가하여 결정을 석출하였다. 여과하여 3.44g(68.6%)의 표제화합물을 수득하였다. 융점 : 110°내지 111℃
nmr(CDCl3, 피리딘 d-5), 2.16(s,3), 3.26(ABq,2,J=18Hz), 4.83(s,2), 5.01(d,1,J=5Hz), 5.28(s,2), 5.52(bd,1,J=5Hz) 및 6.7-8.2(m,ArH)
[실시예 9]
4'-니트로벤질 7-(1-클로로-2-페녹시에틸리덴)-이미노-3-메틸렌세펨-4-카복실레이트/4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸렌세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라 약 12.3mmol의 트리페닐포스파이트-염소화합물 용액을 만들었다. 상기 용액에 4.84g(10mmol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세펨-4-카복실레이트를 가한다음 1.01ml(12.5mmol)의 피리딘을 4ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 15분간 적가하였다. -10°내지 -15℃에서 15분간 교반한 다음 21ml(30mmol)의 프로필렌 옥사이드를 가하였다. 15분후에 반응물을 25ml의 얼음물로 재빨리 세척한다음 염화칼슘 2수화물로 약 5분간 건조하고 진공증류하여 약 11g의 진한 기름을 수득하였는데 이를 25ml의 4염화탄소로 용해하였다. 4염화탄소용액을 증발시킨 생성물의 nmr스펙트럼은 표제생성물이 트리페닐포스파이트만을 함유하고 있는 것으로 나타냈다.
nmr(CCl4) δ3.4(ABq,2), 4.87(s,2), 5.30(m,3), 5.45(s,2) 및 6.7-8.4(m,ArH)
미정제 이미노클로라이드를 50ml의 염화메틸렌에 용해하여 5.1ml(55mmol)의 이소부탄올 및 HCl 가스로 처리하였다. 반응혼합물의 온도를 20°내지 30℃로 올린다음 냉각하여 결정을 석출시켰다.
실온에 2시간 방치하고 생성물을 여과, 세척한다음 건조하여 3.58g(92.7%)의 백색 결정체인 4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸렌세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득하였다.
융점 : 180°내지 181℃.
nmr(CMSO d-6) 3.67(bs,2), 5.0(d,1,J=5Hz), 5.35-5.53(m,6) 및 7.6-8.4)m,ArH)
[실시예 10]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로 클로라이드
4.1ml의 이소부탄올(44mmol)이 용해된 40ml의 염화메틸렌에 25℃에서 실시예 1에서 제조한 4-니트로벤질 7-(1-클로로-2-페닐-메틸리덴)이미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하였다.
상기 용기에 약 1분 15초간 적당한 조작으로 HCl 가스를 작용시킨다. 표제의 뉴클리어스 에스테르 하이드로클로라이드가 젤라틴 상태로 침전되기 시작하여 곧 결정으로 석출되어 용액을 죽처럼 변하게 하였다. 교반이 불충분하였으므로 40ml의 염화에틸렌을 추가하여 희석하였다.
상기의 희석한 알콜분해혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 여과하여 2.52g(81.6%)의 표제화합물을 수득하였다. 융점 : 183.5℃
여액을 HCl가스로 처리하여 0.47g의 표제생성물을 추가시켰다. 융점 : 183.5℃
알콜분해의 총수율은 96.8%이었다.
nmr(DMSO d-6) δ2.21(s,3), 3.65(ABq,2,J=16Hz), 5.18)q,2, J=4Hz, β-락탐 H), 5.41(s,2) 및 7.6-8.4(m,ArH)
[실시예 11]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드
(A) 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 2.89ml(11mmol)의 트리페닐 포스파이트가 용해된 50ml의 염화메틸렌 용액에 -15℃에서 염소를 불어 넣어 트리페닐 포스파이트 염소 복합체 용액을 만들었다. 상기 용액에 5.02g(10mmol)의 4'-니트로-벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 0.85ml(11.5mmol)의 피리딘을 가하였다. 반응혼합물을 -15°내지 -10℃에서 1시간 교반한 다음 6.0ml(64.8mmol)의 이소부탄올을 가하였다. 냉각용 냉탕을 옮겨내고 반응혼합물을 실온으로 2시간 방치하였다. 표제의 뉴클리어스 하이드로클로라이드 에스테르가 15분 이내에 석출되기 시작하여 이를 여과하고 염화메틸렌으로 세척하여 건조하였다. 총 3.55g(92%)의 백색결정체인 표제생성물을 수득하였다. 융점 : 189℃(분해)
(B) 4'-니트로벤질 7-헵타노일아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터
상기 (A)항에 기술한 방법에 따랐고 기질로서는 4.61g(10mmol)의 4'-니트로벤조일 7-헵타노일 아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 사용하였다. 총 6.32g(93.8%)의 백색결정체인 뉴클리어스 에스테르 하이드로클로라이드를 분리 수득하였다. 융점 : 188.5℃(분해)
(C) 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(테트라하이드로푸란용액중)으로부터 11mmol의 트리페닐 포스파이트가 용해된 테트라하이드로푸란(THF) 용액에 -10°에서 염소를 불어넣어 트레페닐포스파이트 염소복합체 용액을 만들었다. 상기 용액에 4.84g(10mmol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하였다. 이어서 0.95ml(11mmol)의 피리딘을 반응혼합물에 가하였다. -10℃에서 1시간 교반한 다음 실온에 맞추고 다시 2시간 교반한다음 6.0ml(65mmol)의 이소부탄올을 가하였다. 2시간후에 반응혼합물을 여과하여 결정체인 뉴클리어스 하이드로클로라이드에스테르를 분리 수득하고 이를 THF로 세척, 건조하였다. 3.03g(78.5%)의 생성물을 수득하였다. 융점 : 151 내지 153℃(분해)
(D) 아세토니트릴에 용해한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 11mmol의 트리페닐포스파이트를 용해한 45ml의 아세토니트릴에 -10℃에서 염소를 불어넣어 트리페닐포스파이트-염소 복합체 용액을 만들었다. 상기 용액에 -10℃에서 4.84g(10mmol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하고 이어서 0.95ml(11mmol)의 피리딘을 가하였다. -10℃로 반응혼합물을 2시간 방치한 다음 냉탕을 옮겨냈다. 2시간 당시 방치하고 6.0ml(65mmol)의 이소부탄올을 반응혼합물에 가하였다. 결정이 석출하기 시작하면 1시간 교반하고 여과한 다음 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 2.55g(66.1%)의 생성물을 수득하였다. 융점 : 184℃(분해)
(E) 에틸아세테이트에 용해한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 상기 (D)항에 기술한 방법에 따라 실시하였다. 단, 트리페닐포스파이트-염소 시약의 제조와 분리방법을 위하여 아세트산에틸을 용매로 사용하였다. 총 2.48g(64.2%)의 생성물을 수득하였다.
융점 : 177 내지 179℃(분해)
(F) 트리-0-톨릴 포스파이트-염소 복합체를 사용하는 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 트리-0-톨릴 포스파이트-염소 복합체용액을 다음과 같이 만들었다. 45ml의 염화메틸렌에 3.91g(11mmol)의 트리-0-톨릴 포스파이트를 가한다음 질소 대기하에서 -10℃로 냉각하였다. 황색이 지속할 때까지 상기 용액에 염소를 불어 넣었다. 약 0.5mmol의 트리-0-톨릴 포스파이트를 가하여 황색을 사라지게 하였다.
상기 용액에 4.84g(10mmol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트와 1.01ml(12.5mmol)의 피리딘을 가하였다. 반응혼합물을 냉각시키는 냉탕을 옮겨내고 90분간 교반한 다음 5.1ml(55mmol)의 이소부탄올을 가하였다. HCl 가스를 반응혼합물에 불어넣고 약 5분후에 결정이 생성되었다. 생성물을 25ml의 염화메틸렌으로 세척하고 건조하여 총 3.46g(89.6%)을 수득하였다.
융점 : 184℃(분해)
(G) 염기로 디비닐벤젠-비닐피리딘 공중합체를 사용하는 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 -10℃에서 50ml의 염화메틸렌에 염소를 불어 넣으면서 염소의 황색이 지속하는 속도로 트리페닐포스파이트를 적가하여 트리페닐포스파이트-염소커네틱복합체용액을 만들었다. 트리페닐포스파이트의 적가가 거의 끝날때는 염소첨가를 중단하였다. 용액의 색이 소실할때까지 트리페닐포스파이트를 가하였다. 총 3.0ml(11.4mmol)의 트리페닐포스파이트가 사용되었다. 상기 용액에 50g(10.3mmol)의 4'-니트로벤질-7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하고 이어서 곧 5.0g의 디비닐벤젠-비닐피리딘 공중합체를 가하였다. 반응혼합물을 냉탕으로부터 옮겨내어 실온에서 2시간 교반하였다. 공중합체를 여과하고 20ml의 염화메틸렌으로 세척하였다.
여액을 6.0ml(64.8mmol)의 이소부탄올로 여과하였다. 반응혼합물에 약 2분간 HCl가스를 불어넣었다. 3분후 뉴클리어스 하이드로클로라이드가 결정으로 석출하여 1시간 방치하고 이를 여과하여, 염화메틸렌으로 세척하고 건조하였다. 총 2098g(75%)의 뉴클리어스 하이드로클로라이드에스테르를 분리 수득하였다. 융점 : 183℃(분해)
(H) 트리(p-메톡시-페닐)포스파이트-염소복합체를 사용하는 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 트리(p-메톡시페닐)포스파이트 염소복합체용액을 다음 방법으로 만들었다.
4.6g(11.5mmol)의 트리(p-메톡시페닐) 포스파이트를 용해한 5ml의 염화메틸렌 용액을 -10°내지 -20℃에서 45ml의 염화메틸렌에 가하면서 동시에 무색의 종점(end point)까지 염소를 가한다. 모든 포스파이트 시약의 첨가가 끝나면 흐른 황색을 띨 때까지 염소를 추가하였다. 포스파이트를 추가하지 않아도 과량 염소첨가로 인한 착색은 빨리 흐뜨러졌다.
상기 용액에 4.84g(10mmol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(5ml의 염화메틸렌으로 반응혼합물로 씻어넣음)를 가하였다. 이어서 15분동안에 1.01ml의 피리딘(12.5m mol)을 4ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 반응혼합물에 적가한다.
-10℃에서 15분간 교반한 다음 상기 반응혼합물에 5.1ml의 이소부탄올(55m mol)을 가하였다. HCl가스를 불어넣고 잠시후에 냉탕을 옮겨냈다. 실온으로 2시간 방치한 다음 여과분리하여 0.89g(23%)의 뉴클리어스 하이드로클로라이드 에스테르를 수득하였다. 융점 : 173 내지 174℃.
(Ⅰ) 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 4'-니트로벤질-7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 -10℃에서 45ml의 염화메틸렌에 3.16ml(12m mol)의 트리페닐포스파이트와 함께 염속가스를 가하여 트리페닐포스파이트 키네틱복합체 용액을 만들었다. 제조반응과정에서 엷은 황색이 지속되었다. 0.5m mol의 트리페닐포스파이트를 추가하여 염소의 황색을 소실시켰다.
상기 용액에 5ml의 염화메틸렌으로 반응혼합물로 씻어넣는 4.84g(10m mol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하였다. 5분 방치하고 1.8ml(13m mol)의 트리에틸아민을 용해한 8ml의 메틸렌을 15분동안에 가한다. -10℃에서 15분간 반응혼합물을 교반한 다음 냉탕을 옮겨내고 5.1ml(55m mol)의 이소부탄올을 가하였다. HCl 가스를 3분간 반응혼합물에 불어넣고 실온으로 맞추었다. 실온에서 2시간 방치한 후에 석출된 생성물을 여과 분리하여 1.28g(33.2%)의 뉴클리어스 하이드로클로라이드 에스테르를 수득하였다. 융점 : 180.5℃(분해).
(J) 염기로서 DBU를 사용하는 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터 상기 (I)항 기술한 방법으로 실시하였다. 단, 트리에틸아민 염기대신 1.95ml(13m mol)의 1,5-디아자바이사이클로 5.4.0 운덱-5-엔(DBU)를 사용하였다. 총 0.59g(15.3%)의 뉴클리어스 에스테르 하이드로클로라이드를 분리 수득하였다. 융점 : 181℃(분해).
(K) 4'-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실레이트, 1-옥사이드로부터 5.02g(10m mol)의 4'-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페닐실레이트, 1-옥사이드와 0.25g(1m mol)의 피리디늄 디클로로메탄포스포네이트를 용해한 88ml의 1,1,2-트리클로로에탄용액을 4시간 역류 가열하였다. 반응혼합물을 진공증류하여 약 44ml의 양으로 졸였다. 3.15ml의 트리페닐포스파이트를 용해한 44ml의 1,1,2-트리클로로에탄용액에 -10℃에서 염소가스를 불어넣어 12ml의 트리페닐포스파이트 염소시약을 만들었다. 염소가스를 황색이 지속할 때까지 용액에 불어넣었다. 트리페닐포스파이트를 적가하여 황색을 소실시켰다. 상기한 첫째항의 용액을 -10℃에서 트리페닐포스파이트-염소시약용액에 가하였다.
이어서 -10℃에서 반응혼합물에 0.89ml(11m mol)의 피리딘을 가하여 30분 방치한 다음 냉탕을 옮겨 내고 실온으로 맞추었다. 30분 후에 0.42ml(5m mol)의 피리딘을 추가하였다. 30분간 반응혼합물을 교반하고 9.25ml(100m mol)의 이소부탄올을 가하였다. 반응혼합물을 하룻밤 교반하여 생성물을 석출시켰다.
여과 분리하여 총 2.67g(69.2%)의 뉴클리어스 에스테르 하이드로클로라이드를 수득하였다.
융점 : 183℃(분해)
(L) 염기로 2,6-루티디엔을 사용하는 4'-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실라네이트, 1-옥사이드로부터 상기 (K)항과 같은 방법으로 실시하였다. 단, 피리딘대신에 1.25ml(11m mol)의 2,6-루티딘을 사용하였다. 이소부탄올을 가한 다음 통상대로 HCl 가스를 60초간 반응혼합물에 불어넣었다. HCl을 첨가하고 2 내지 3분내에 생성물이 석출되었다. 총 2.47g(64%)의 뉴클리어스 에스테르 하이드로클로라이드를 분리 수득하였다. 융점 : 173℃(분해).
[실시예 12]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메톡시-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
0.4ml(1.5m mol)의 트리페닐포미트를 용해한 10ml의 염화메틸렌 -10℃에서 과량염소의 엷은 황록색이 지속될때까지 염소가스를 불어넣었다. 작은 한방울의 트리페닐포스파이트는 색을 완전히 소실시켰다.
상기 용액에 0.5g(1m mol)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메톡시-3-세펨-4-카복실레이트를 가한 다음 이어서 0.12ml(1.5m mol)의 피리딘을 가하였다. 반응혼합물을 냉탕으로부터 옮겨내고 실온에서 1.5시간 교반한 다음 0.6ml(6.4m mol)의 이소부탄올을 가하였다.
알콜을 가하고 5분이내에 표제의 뉴클리어스 하이드로클로라이드가 석출되기 시작하였다. 1.5시간 후에 생성물을 여과하여 0.3g의 표제화합물을 분리 수득하였다. 융점 : 185℃(분해).
nmr(DMSO d-δ) δ 3.92(bs, 2), 4.0(s, 3), 5.02(d, 1, J=5Hz), 5.32(d, 1, J=5Hz), 5.45(s, 2) 및 7.6-8.4(m, ArH)
분석치 : C15H16N3O6SCl
계산치 : C 44.84, H 4.01, N 10.46, Cl 8.82, S 7.98%
실측치 : C 44.69, H 4.17, N 10.34, Cl 9.05, S 7.77%
[실시예 13]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
15℃에서 5.02g(10m mol)의 4-니트로벤질 7-페녹시아세트아미노-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드와 2,4ml(22.5m mol)의 아밀렌을 용해한 50ml의 염화메틸렌용액에 1.67ml(22.5m mol)의 아세틸브로마이드를 10분 사이에 적가하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하여 25ml의 얼음물을 가한 다음 30분간 교반하였다. 염화메틸렌층을 분리하여 25ml의 물과 25ml의 묽은 염화나트륨용액으로 차례로 씻고 무수황산나트륨으로 건조한 후 진공증류하여 25ml로 졸였다. -10℃에서 황색이 지속될 때까지 2.89ml(11m mol)의 트리페닐포스파이트를 용해한 염화메틸렌액용에 염소가스를 불어넣어 트리페닐포스파이트염소 복합체용액을 만들었다. 0.12ml(0.46m mol)의 트리페닐포스파이트를 추가하여 황색을 소실시켰다.
상기 반응용액에 -10℃에서 전항에서 만든 용액을 가하였다. 이어서 0.93ml(11.5m mol)의 피리딘을 가하였다. 반응혼합물을 냉탕으로부터 옮겨내어 실온으로 맞추었다. 1시간 후에 5.1m(55m mol)의 이소부탄올을 반응혼합물에 가하였다. 약 10분후에 생성물이 석출되었다. 실온에서 90분간 교반한다음 여과하여 3.17g(82.1%)의 표제 뉴클리어스 에스테르 하이므로클로라이드를 분리 수득하였다.
융점 : 182℃(분해).
nmr(DMSO d-6) δ 3.6(bs, 2), 4.95(d, 2, J=5Hz), 5.33-5.7(m, 6) 및 7.6-8.4(m, ArH).
[실시예 14]
벤즈히드릴 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트.
-35℃에서 1.39g(1.5m mol)의 2,4-디클로로벤조일세팔로스포린 C 디벤즈히드릴 에스테르를 용해한 10ml의 염화메틸렌용액에 0.484ml(6m mol)의 피리딘을 가하였다.
-10℃에서 1.57ml(6m mol)의 트리페닐포스파이트와 염소를 10ml의 염화메틸렌에 용해하여 만든 트리페닐포스파이트-염소용액을 상기 용액에 가하였다. 반응혼합물을 18℃에서 150분간 방치한 다음 -5℃로 냉각하여 3.0ml의 이소부탄올로 처리하였다. 반응혼합물을 20℃로 덥힌 다음 용매를 증발제거하여 농갈색 시럽을 만든다. 증발 잔물을 20ml의 염화메틸렌 및 10ml의 물에 용해한다. 액층의 pH를 염산으로 0.9로 조정하였다. 염화메틸렌층을 분리하여 pH 7.5의 물로 추출하였다. 염화메틸층을 황산마그네슘으로 건조한 다음 진공증류하여 3.5g의 농갈색 시럽으로 만들어 이를 3.5ml의 3 : 7 아세트산에틸-톨루엔 용액에 용해하고 이를 9mm 컬럼속에 들어 있는 40g의 실리카겔 표면에 접촉 처리하였다.
처음에 3 : 7의 에틸아세테이트/톨루엔 혼합액으로 사용하고 다음에 1 : 1의 톨루엔 : 아세트산에틸 혼합액을 사용한 크로마토그라피로 총 24g(36%)의 표제생성물을 수득하였다.
[실시예 15]
2.94g(5m mol)의 2,4-디클로로벤조일세팔로스포린와 0.16ml(1.34m mol)의 퀴놀린 그리고 2.39ml(15m mol)의 N,N-디에틸아닐린을 용해한 30ml의 염화메틸렌용액에 실온에서 2.45ml(34.5m mol)의 염화아세틸을 가하였다. 반응혼합물을 -25℃로 냉각한 다음 0.6ml(3.75m mol)의 디에틸아닐린과, 3.68ml(14m mol)의 트리페닐포스파이트를 15ml의 염화메틸렌에 용해한 트리페닐포스파이트-염소용액을 가하였다. 반응혼합물을 냉탕에서 옮겨내어 2시간 실온으로 방치하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각하여 8.5ml(116m mol)의 프로필렌글리콜을 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 약 1/2시간 교반한 다음 -15℃로 냉각하여 25ml의 얼음물을 가하였다. 액층을 분리하여 그 pH를 3.3ml의 수산화암모늄으로 3.5ml로 맞추었다. 얼음냉탕에서 1시간반동안 교반하고 석출물을 여과하여 0.4g(29%)의 7-ACA를 수득하였다.
[실시예 16]
7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실산(7-ADCA)
3.40g(10m mol)의 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실산, 0.158ml(1.34m mol)의 퀴놀린 및 2.38ml(15m mol)의 N,N-디에틸 아닐린을 실온에서 30ml의 염화메틸렌에 용해한 슬러리에 2.46ml(34.5m mol)의 염화아세틸을 가하였다. 반응혼합물을 18°내지 22℃에서 6시간 교반하였다.
-15℃로 냉각한 다음 0.6ml(3.75m mol)의 N,N-디에틸-아닐린과 3.68ml의 트리페닐포스파이트 및 염소를 15ml의 염화메틸렌에 용해한 트리페닐포스파이트용액을 가하였다. 반응혼합물을 냉각용 냉탕에서 옮겨내어 7분간 실온으로 맞추어 방치하였다. -20℃로 냉각한 다음 10.7ml(116m mol)의 이소부탄올을 가하였다. 다시 반응혼합물을 냉탕에서 옮겨내어 알콜을 가하고 45분 경과하여 충분한 양의 침전물이 생성되었다. 1/2시간 실온으로 방치하여 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 여교하여 1.95g(73%)의 7-ADCA를 수득하였다. 소량의 불순물이 생성물의 nmr 스펙트럼에 나타났다.
[실시예 17]
7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(7-ACA)
4.18g(9.76m mol)의 7-페녹시아세트아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염, 0.154ml(1.31m mol)의 퀴놀린 및 2.91ml(18.2m mol)의 N,N-디에틸아닐린을 실온에서 29ml의 염화메틸렌에 용해한 슬러리에 2.40ml(33.6m mol)의 염화아세틸을 가하였다. 실온에서 1시간 15분 방치하고 -35℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 3.6ml(13m mol)의 트리페닐포스파이트 및 염소를 15ml의 염화메틸렌에 용해한 트리페닐포스파이트-염소 복합체 용액을 가하였다. 반응혼합물을 -25℃ 내지 20℃에서 60분간 교반하고 10.5ml의 이소부탄올을 가하였다. 혼합물을 0℃로 맞춘 다음 2시간 교반하였다.
상기 혼합물에 50g의 얼음물을 가하였다. 액층을 분리하여 그 pH를 3.5로 맞추었다. 얼음냉탕중에서 1시간 질소기체하에서 교반하였다. 용액을 분리하여 2.7g(78%)의 7-ACA를 수득하였다.
[실시예 18]
7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(7-ACA)
4.55g의 세팔로스포린 C 나트륨염을 142ml의 아밀렌으로 억제처리한 클로로포름에 현탁시켰다. 상기용액을 67ml의 양으로 증류하였다. 세팔로스포린 C나트륨염의 클로로포름현탁액을 26℃로 냉각하였다.
상기 용액에 0.464ml(3.94m mol)의 퀴놀린, 6.95ml(43.5m mol)의 디에틸아닐린 및 9.30ml(131m mol)의 염화아세틸을 가하였다. 혼합물을 7분간 교반하면서 약 35℃로 가온한 다음 열원을 제거한다. 2시간 교반한 뒤에 붸흐너 깔때기로 여과하였다. -20℃에서 염소 및 8.9ml(34m mol)의 트리페닐포스파이트를 35ml의 클로로포름에 동시에 가하여 반든 트리페닐포스파이트-염소 용액을 -30℃에 여과한 상기 여액 및 3.2ml(20m mol)의 디에틸아닐린의 혼합액에 가하였다. 반응 혼합물을 -0℃ 내지 -15℃에서 60분간 교반한 다음 -35℃로 냉각하였다. 15ml의 프로필렌글리콜을 가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고 51g의 얼음위에 부었다. 클로로포름층을 분리하고 다시 5g의 얼음물로 추출하였다. 추출액은 합쳐서 약 7.5ml의 수산화암모늄으로 pH를 3.5로 조절하였다. 잔류클로로포름을 제거하기 위하여 액면에 기류를 불이보내면서 냉탕에서 60분간 용액을 교반하였다. 슬러리를 여과하여 생성물을 분리한 다음 6ml의 물, 15ml의 메탄올 및 5ml의 아세톤을 사용하여 차례로 세척하였다. 총 1.87g(73%)의 7-ACA를 수득하였다.
[실시예 19]
7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(7-ACA)
(A) 4.8g(10밀리몰)의 세팔로스포린 C 나트륨염, 2수화물을 80ml의 염화메틸렌에 현탁시켰다[사이클로헥산은 안정처리되고 4A-분자체(molecular seives)로 건조함]. 7.4g(8ml, 50밀리몰)의 디에틸아닐린(KOH로 건조 처리함)과 4.7g(4.3ml, 60밀리몰)의 염화아세틸을 가하였다. 상기 혼합물을 30°내지 40℃에서 1시간 냉탕내에서 교반한 다음 실온에서 2시간 방치하였다. 여과하여 1.65g의 불용성 물질을 제거하였다. 반응혼합물을 얼음-알콜 냉탕으로 냉각한후 다음과 같이 제조한 트리페닐 포스파이트-염소복합체 용액을 가하였다. 상기 복합체 용액은, 100ml의 무수 염화메틸렌에 6.8g(5.8ml, 22밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 가하고 이를 얼음-알콜 온도로 냉각하여 염소가스를 황색을 띄울때까지 가하여 제조한다. 트리페틸포스파이트 약간을 적가(滴加)한 즉 색이 소실되었다. 상기 두 용액을 얼음-알콜 온도에서 혼합하고 3.3g(3.5ml, 22밀리몰)의 디에틸아닐린을 20ml의 무수 염화메틸렌에 용해한 용액을 10분동안 적가하였다. 반응혼합물을 냉탕내에서 2시간 교반하고 약 35℃로 냉각한 다음 3A분자체(molecular sieve)로 건조한 6.0g(7.4ml, 80밀리몰)의 이소부탄올로 처리하였다. 건조한 HCl 기류를 30초간 반응혼합물에 불어 넣었다. 반응혼합물을 하룻밤 얼렸다. 염화메틸렌용액에 20ml의 물을 가하였다. 생성된 2상(相) 혼합물을 5분간 격렬하게 교반한다. 염화메틸렌층을 분리하고 20ml의 물로 세척하였다. 물의 액층과 물의 세척부분을 합쳐 아세트산아세틸로 세척한 다음 중탄산 암모늄으로 pH를 3.8로 조절하였다. 얼음냉탕에 30분 방치한 다음 슬러리를 여과하고 진공 건조하여 1.5g(83%)의 7-ACA를 수득하였다.
(B) 80ml의 테트라하이드로푸란(5A 분자체로 건조)에 4.8g(10밀리몰)의 세팔로스포린C, 나트륨염, 2수화물을 현탁시켰다. 7.4g(8.0ml, 50밀리몰)의 디에틸아닐린(KOH로 건조) 물 및 4.7(4.3ml, 60밀리몰)의 염화아세틸을 가하였다. 상기 혼합물을 30°내지40℃의 수조내에서 1시간 교반한 다음 실온에서 2시간반 방치하였다. 여과하여 5.7g의 불용성 물질을 제거하였다. 반응용액을 얼음-알콜 냉탕에서 냉각하고 이를 트리페닐 포스파이트-염소 복합체 용액(상기 A항의 방법과 같이 제조하였으나 용매로서 별화메틸렌 대신 테트라하이드로푸란을 사용)에 가하였다. 상기 두 용액을 혼합한 다음 3.3g(22밀리몰)의 디에틸아닐린을 20ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 10분 사이에 적가하였다. 반응혼합물을 냉탕내에서 2시간 교반하고 -35℃로 냉각한 다음 16ml의 프로필렌글리콜로 처리하였다. 건조한 HCl 기류를 반응혼합물에 15초간 불어넣었다. 반응용액을 하룻밤 얼렸다. 상술한 A항의 방법과 같이 실시하여 1.2g(45%)의 7-ACA를 수득하였다.
(C) 40ml의 염화메틸렌에 3.3g(5밀리몰)의 N-클로로아세틸 세팔로스포린C, 퀴놀린염, 1수화물을 현탁시켰다(사이클로헥산은 안정처리됐고 4A 분자체로 건조함). 3.0g(20밀리몰)의 디에틸아닐린(KOH로 건조)과 1.9g(1.8ml, 25밀리몰)의 염화아세틸을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다.
반응용액을 얼음냉탕내에서 냉각하고 이를 트리페닐 포스파이트-염소 복합체 용액(A항의 방법과 같이 3.4g(11밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 사용)에 가하였다. 전항에 기술한 두 용액을 혼합한 다음 1.6g(11밀리몰)의 디에틸아닐린을 10ml의 무수 염화메틸렌에 용해한 용액을 10분 동안에 적가하였다. 반응혼합물을 냉탕내에서 2시간 교반한 다음 -35℃로 냉각하고 3.7ml의 이소부탄올(3A분자체로 건조)로 처리하였다. HCl 기류를 반응용액내에 15초간 불어 넣었다. 반응 혼합물을 하룻밤 얼렸다. A항과 같은 방법으로 실시하여 730mg(54%)의 7-ACA를 수득하였다.
[실시예 20]
2',2',2'-트리클로로에틸 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드(벤젠용 매중의)
(A) 10내지 15℃에서 염소가스와 3.16ml(12밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 동시에 45ml의 벤젠에 가한다. 반응중에는 반응 혼합물이 담황색을 유지하나 최종의 포스파이트 첨가시에 용액이 맑아진다. 이 용액에 4.64mg(10밀리몰)의 2',2',2'-트리클로로에틸 7-페닐아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 첨가하였다. 이 반응혼합물을 10 내지 15℃에서 5순간 교반한후 8ml의 벤젠에 1.1ml(12.5밀리몰의 피리딘을 녹인 용액을 15분간에 걸쳐 첨가한다. 반응혼합물을 총 45분간 교반한 후 5.1ml(55밀리몰)의 이소부탄올을 첨가하고 HCl를 반응혼합물내에 90분동안 통과시켰다. 반응혼합물을 실실온에서 2시간동안 교반하면 표제생성물이 결정화된다. 여과하면 표제 에스테르 화합물의 하이드로클로라이드 3.5gm(91.6%)가 수득된다. 융점 : 179℃(분해).
nmr(DMSO d-6) δ 2.27(s, 3), 3.6(ABq, 2, J=16Hz), 500(s, 2) 및 5.12(q, 2, J=4Hz, β락탐H).
(B) 모든 반응을 10 내지 15℃ 대신에 실온(20내지 25℃)으로 하는 외에는 상기 실시예 20(A)와 동일한 과정으로 반응시킨다. 상기 표제 에스테르 화합물의 하이드로클로라이드가 총 3.26gm(85.4%) 유리되었다. 융점 : 179℃(분해).
[실시예 21]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
2.67ml(10밀리몰)의 트리페닐포스파이트를 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 0 내지 5℃에서, 노란색이 나타날때까지 염소가스를 통과시킨다. 과량의 염소는 용액의 노란색으로써 알 수 있으며 트리페닐포스파이트를 노란색이 사라질때까지 적가함으로써 없앨 수 있다. 0.47ml(1.8밀리몰)을 더 첨가하여 트리페닐포스파이트-염소 활성화합물 11.8밀리몰을 생성시킨다. 이 용액에 5.04gm(10밀리몰)의 4-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트와, 1.01ml(12.5밀리몰)의 피리딘을 2ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 첨가하였다. 피리딘 용액을 첨가하여 반응혼합물의 온도를 5 내지 12℃ 상승시켰다. 이 용액을 실온에서 약 2시간동안 교반한 후 5.1ml(55밀리몰)의 이소부탄올을 첨가한다. 1 1/2시간 후 이 혼합물을 여과 건조하여 3.71gm(91.4%)의 표제화합물이 거의 백색의 결정으로 수득하였다.
융점 : 180 내지 181℃(분해).
nmr(DMSO d-6) δ 3.7(s, 2), 5.33(q, 2, β-락탐H), 5.46(s, 2) 및 7.5-8.4(ArH).
[실시예 22]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
2.89ml(11밀리몰)의 트리페닐포스파이트를 50ml의 염화메틸렌에 용해한 용액에 0°내지 5℃에서 반응혼합물에 황색이 지속될때까지 염소가스를 가하여 주었다. 0.17ml(0.65밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 추가하여 황색을 소실시켰다. 0°내지 5℃에서 생성된 용액에 4'-니트로-벤질 7-페녹시아세트아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 4.84g(10밀리몰)을 가하고 상기의 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 5ml로 세척하였다. 그후 온도를 5 내지 10℃로 상승시키면서 피리딘 1.01ml(12.5밀리몰)을 생성된 반응혼합물에 가한다. 그후 혼합물을 실온이 되도록 가온하고 2시간동안 교반한 후 이소부탄올 5.1ml (55밀리몰)을 가한다. 약 20분후 소량의 염산을 반응혼합물에 통가시킨다. 즉시 생성물이 결정화되기 시작하였다. 2.5시간 후 반응혼합물을 여과시켰다. 상기 표제 에스테르 화합물의 하이드로클로라이드가 3.29gm(85.3%) 유리되었다. 융점 : 177℃(분해).
여액을 염산가스로 더 처리시키면 0.32gm의 표제생성물이 더 유리된다. 표제 생성물의 총 수율은 93%이다.
[실시예 23]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
염소가스를 5 내지 10℃에서 2.89ml(11밀리몰)의 트리페닐포스파이트를 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 가하되 용액이 엷은 황색을 띄울때(염소가 과량임을 나타냄)까지 통과시킨다. 탈색시키기 위해 트리테닐포스파이트 두방울을 가하였다. 5 내지 10℃에서 생성된 용액에 4.67gm(10밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페닐-아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가한후 0.85ml(10.5밀리몰)의 피리딘을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간후 혼액을 10℃로 냉각하고 5.1ml(55밀리몰)의 이소부탄올을 가한다. 반응혼액을 실온에서 2시간 교반하는동안 생성물이 결정화된다. 이를 여과하여 융점이 188℃(분해)인 표제화합물의 에스테르 하이드로클로라이드 3.5gm(90.6%)을 수득하였다.
[실시예 24]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-2-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
실시예 23과 동일한 방법으로 하되 4.84gm(10밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-2-세펨-4-카복실레이트를 기질로서 사용하여 융점이 184℃(분해)인 표제화합물의 에스테르 하이드로클로라이드 3.27gm(84.7%)를 수득하였다.
nmr(DMSO d-6), δ 1.96(s), 5.12(bs, 2), 5.4(m), 76.34(bs, 1) 및 7.6-8.4(ArH).
[실시예 25]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸렌세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드실시예 23과 동일한 방법으로 하되 4.83gm(10밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트를 기질로서 사용하여 융점이 176.5° 내지 177℃인 표제화합물의 에스테르 하이드로클로라이드 3.58gm(92.8%)를 수득한다. nmr 스펙트럼에 의해 생성물이 실시예 9의 생성물과 동일함을 알 수 있다.
[실시예 26]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-아세톡시-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드
염소가스를 5 내지 10℃에서 2.89ml(11밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 50ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 가하되 용액이 황색이 될때까지 통과시킨다. 트리페닐 포스파이트 3방울을 가하여 탈색시키고 냉각욕(浴)을 제거한후 5.28gm(10밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-아세톡시-3-세펨-4-카복실레이트및0.85ml(10.5밀리몰)의 피리딘을 가한다. 반응혼액을 실온에서 2시간 교반한후 6.0ml(64.8밀리몰)의 이소부탄올을 가하면 8분 이내에 생성물이 결정화되기 시작한다. 2시간후 혼액을 여과하여 융점이 160℃(분해)인 표제화합물의 에스테르 하이드로클로라이드 2.57gm(59.9%)을 담백색 결정으로서 수득하였다. 추가부의 생성물이 여액에서 얻어지는데 이 물질을 분리시킬 필요는 없다.
nmr(DMSO d-6), δ 2.2(s, 3), 3.93(bs, 2), 5.4(m) 및 7.6-8.4(ArH).
[실시예 27]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(트리(P-클로로페닐) 포스파이트-클로린 활성 착화합물을 사용)
5.17gm(12.5밀리몰)의 트리(P-클로로페닐)-포스파이트 및 0.27ml(3.28밀리몰)의 피리딘을 -70℃에서 25ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 염소가스를 통과시킨다. 0.40ml의 아밀렌을 가하여 과량의 염소로 인한 용액의 색을 탈색시킨다. 생성된 용액에 2.42gm(5밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트와 0.79gm(9.22밀리몰)의 피리딘을 4ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 11분에 걸쳐 적가한다. 3시간후 냉각욕을 제거하고 6.94ml의 이소부탄올을 가한다. 반응혼액을 -10℃로 가온하고 염소가스를 반응혼액에 1분간 통과시킨다. 15분 후 반응혼액을 여과하여 융점이 184내지 185℃(분해)인 표제화합물 1.86gm(96%)을 백색고체로서 수득하였다.
[실시예 28]
벤질 7-(1-클로로-2-페닐에틸리덴)-7-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트
0.1ml의 피리딘을 용해한 45ml의 염화메틸렌용액 존재하에 염소와 12.3밀리몰의 트리페닐포스파이트로 만든 트리페닐 포스파이트 염소복합체 용액에 -15℃에서 5.11(10밀리몰)의 벤질 7-페닐아세트아미도-7-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하고 1.01ml(12.5밀리몰)의 피리딘을 4ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 10분에 걸쳐 적가한 다음 50분후에 -15 내지 -10℃에서 2.1ml(30밀리몰)의 프로필렌옥사이드를 가하였다. 다시 10분 후(반응온도 0℃) 반응혼합물을 25ml의 얼음물로 세척하고 염화칼슘으로 탈수시킨 다음 진공하에 증발시켜 11g의 시럽을 얻는다. 생성물을 사염화탄소로 3회 처리한 후 50ml의 에테르를 처리한다. 에테르성 용액을 0.5g의 침전물로부터 경사하여 버리고 진공하에 증발시켜 약 25ml가 되도록 한다. 얻어진 오일상 물질을 25ml의 헥산으로 희석한후 1 : 1의 헥산 : 오일로 세척하고 진공하에 증발시켜 얻어진 거품상 물질을 사염화탄소용액으로 2회 세척하여 2.5g의 표제 생성물을 수득하였다.
IR(CHCl3) 1780 및 1730cm-1
NMR(CDCl3), 피리딘(d-5) δ 1.96(s, 3), 3.3(ABq), 3.43(s, 2), 393(s, 2), 4.86(ABq), 4.93(s,1), 5.25(s,1) 및 7.3(ArH).
[실시예 29]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로브로마이드
6.67ml(25.4밀리몰)의 트리페닐 포스파이트 및 1.30ml(25.4밀리몰)의 브롬을 2.10ml(26밀리몰)의 피리딘 존재하에 100ml의 메틸렌 클로라이드 중에 -10 내지 -15℃에서 반응시켜 제조된 25.4ml의 트리페닐포스파이트 브롬 착화합물 용액에 9.67g(20밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하였다. -10 내지 -15℃에서 1시간 후에 반응 혼합물을 냉욕에서 꺼내고 13.88ml(150밀리몰)의 이소부탄올을 가한다. 실온에서 2시간동안 교반해준 후 반응 혼합물을 여과하여 4.76g(55.3%)의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 : 179 내지 181℃(분해)
원소분석 : C15H16N3O5SBr
이 론 치 : C 41.87, H 3.75, N 9.77, S 7.45, Br 18.57
실 측 치 : 42.04, 3.57, 9.54, 7.54, 18.37
NMR(DMSO d-6) δ 2.2(s, 3), 3.65(bs, 2), 5.27(m, 2, β-락탐-H), 5.42(s, 2) 및 7.6-8.4(m, 4, ArH).
[실시예 30]
벤지드릴 7-(α-클로로-4-메틸벤질리덴이미노)-7-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)-메틸-1-데티아-1-옥시-3-세펨-4-카복실레이트
10ml의 디우테로클로로포름에 200mg의 벤지드릴 7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)-메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카복실레이레이트를 0 내지 -15℃에서 녹인 용액에 수시간에 걸쳐 4당량의 트리페닐 포스파이트-염소 착화합물(통상적인 방법으로 제조함) 및 4당량의 피리딘을 가한다. 옥사 세펨 출발물질 중에 불순물이 존재하기 때문에 과량의 착화합물 및 피리딘이 필요하게 된다. 염 및 불순물을 사염화탄소로 침전시킨 후 에테르로 처리하여 용매를 증발시켜서 오일상 물질을 얻었다. 에테르 추출물에서 수득된 오일의 NMR 스펙트럼에서 표제생성물 이외에 트리페닐 포스파이트에 대한 시그날이 나타났다.
NMR(CDCl3) δ 2.25(s, 3), 3.53(s, 3), 4.16(s, 2), 4.53(bs, 2) 및 5.16(s,1, C-6H).

Claims (1)

  1. 출발물질인 C-6 아실아미노 페니실린 또는 C-7 아실아미노 세팔로스포린이 하이드록시, 아미노 또는 카복시기로 치환되어 있을 때는 먼저 이들을 통상의 하이드록시, 아미노 또는 카복시 보호기로 보호하고, 약 30℃ 또는 그 이하의 온도에서 거의 무수 불활성 유기용매 중에서, 다음 구조식 Ⅱ의 트리아릴포스파이트 화합물 당량과 불활성 유기용매 중의 염소 또는 브롬당량을 반응시켜 제조한 역학적으로 안정된 화합물인 다음 구조식 Ⅰ의 트리아릴포스파이트-할로겐 복합체 약 1.0 내지 2.0 당량과 상기한 C-6 아실아미노 페니실린 또는 C-7 아실아미노 세팔로스포린을 사용된 할로겐화제 1당량당 1.0내지 1.2 당량의 3급아민 염기 존재하에 반응시킴을 특징으로 하여 페니실린 또는 세팔로스포린 이미노 할라이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    위의 구조식에서 X는 염소 또는 브롬을 나타내고 Z는 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시기를 나타낸다.
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