PL128595B1 - Method of obtaining cephalosporine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze l, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylo¬ wa, to jest grupe 4'-nitrobenzylowa, benzyhydrylo- wa, 2,2,,2-trójchloroetylowa, benzylowa, piwaloilo- ksymetylowa, Ill-rz. butylowa lub fenacylowa.Powszechnie stosowanymi zwiazkami przejscio¬ wymi w syntezie antybiotyków cefalosporynowych sa sulfotlenki cefalosporyn. Po zakonczeniu etapu prowadzonego z uzyciem sulfotlenku cefalosporyny ugrupowanie sulfotlenku redukuje sie, uzyskujac cefalosporyne lub jej siarczek.Jedna z dotychczasowych korzystnych metod re¬ dukcji sulfotlenków cefalosporyn ujawniono w opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 641014.Zgodnie z ta metoda sulfotlenek cefalosporyn redu¬ kuje sie za pomoca (1) wodoru i katalizatora uwo¬ dornienia, (2) kationu cynawego, zelazawego, mie¬ dziowego lub manganowego, (3) podsiarczynu, jod¬ ku lub zelazocyjanku, (4) trójwartosciowych zwiaz¬ ków fosforu, (5) chlorowcosilanów i (6) iminiochlor- ków chlorometylenu, przy czym niektóre z tych srodków redukujacych wymagaja uzycia aktywato¬ ra, takiego jak chlorek acetylu lub trójchlorek fo¬ sforu. Przykladowo, dwutionian sodu aktywuje sie chlorkiem acetylu.Inna metode redukcji sulfotlenków cefalosporyn ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 4 044 002. Zgodnie z ta metopla redukcje 10 15 20 25 30 prowadzi sie za pomoca bromków acylu w obecno¬ sci akceptora bromu. Ostatnio Kukolja i Spry opi¬ sali reakcje redukcji i chlorowcowania sulfotlenków 3-hydroksycefemowych z uzyciem trójchlorku fos¬ foru, pieciochlorku fosforu lub fósgenu, w obecno¬ sci dwumetyloformamidu.Obecnie stwierdzono, ze zwiazki |3-laktamowe mozna bardzo korzystnie wytwarzac stosujac nowa klase zwiazków otrzymanych nie z tlenowych kwa¬ sów fosforu lecz z arylowych estrów tych kwasów.Odkryto, ze zwiazkami tymi sa kinetycznie kontro¬ lowane, jakkolwiek termodynamiczne nietrwale produkty reakcji wybranych fosforynów trójarylu z równowazna iloscia chloru lub bromu.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt oznacza grupe fenoksyacetamidowa, 2-tienyloacetamidowa, 4-chlorofenyloacetamidowa, a-formaloksyfenyloace- tamidowa lub a-benzyhydroksykarbonylofenyloace- tamidowa, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 3—5 równowaznikami chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylu o ogólnym wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci co najmniej 1 równowaznika akceptora chlo¬ rowca, korzystnie pentenu cyklopentenu, cyklohek- senu, cykloheptenu, 1,5-cyklooktadienu lub m-dwu- metoksybenzenu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym,, w temperaturze ponizej 30°C, po czym dodaje sie 3 równowazniki * alifatycznego alkoholu o 1—15 atomach wegla, korzystnie izobutanolu, 128 595128 595 3 4 propanodiolu-1,2, propanodiolu-1,3, 2-metylobutano- lu, butanodiolu-1,2 lub biitanodiolu-1,3 oraz chloro¬ wodór.Pierwszy etap sposobu lwedlug wynalazku, to jest reakcja zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, prowadzi do wytworzenia stanowiacego pro¬ dukt przejsciowy iminohalogenku o ogólnym wzo¬ rze 4„ w którym X i R maja wyzej podane znacze¬ nie, a R* oznacza grupe fenoksymetylowa, feriylo- metylowa, a-formyloksyfenylometylowa lub a-ben- zyhydroloksykrabonylofenylometylowa albo atom wodoru. polaczenie - reafcp|i redukcji i chlorowcowania ugrupowania enofpwego i iminowego, prowadzonej z uzyciem chlorowego kompleksu fosforynu trójfe¬ nylu oraz nastepujacej po niej reakcji alkoholizy powstalego iminochlorku stanowi ulepszony sposób wytwarzania estrów kwasu 7-amino-3-chloro-3-ce- famokarboksylowego-4 z odpowiedniego sulfotlenku estru kwasu -7-acyloamino-3-hydroksy-3-cefamo- karboksylowego-4. Przed opracowaniem sposobu wedlug wynalazku proces ten obejmowal trzy od¬ dzielne etapy, to jest etap redukcji, chlorowcowa¬ nia i odszczepiania bocznego lancucha,, wzglednie dwa oddzielne etapy, to jest etap, w którym zacho¬ dzily redukcja i chlorowanie (patrz opis patentowy St. Zjednr Am. nr 4 115 643) oraz etap odszczepia¬ nia bocznego lancucha, albo tez etap redukcji i etap, w którym zachodzilo chlorowanie i odszczepianie bocznego lancucha (patrz np. opis patentowy S£.Zjedn. Am. nr 4 044 002). Dzieki sposobowi wedlug wynalazku redukcje, chlorowanie i odszczepianie lancucha bocznego mozna prowadzic ze swietna wydajnoscia w jednym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrebnienia zwiazków posrednich.Proces realizowany sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak opisano w » dalszej czesci opisu. Korzystnymi rozpuszczalni¬ kami sa w tym przypadku weglowodory ,a zwla¬ szcza weglowodory aromatyczne i weglowodory chlorowcowane, przy czym korzystniejsze sa we¬ glowodory inne niz chloroform. Najkorzystniejszy jest chlorek metylenu.Proces prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze okolo 30°C lub nizszej, korzystnie okolo 10DC lub nizszej, najkorzystniej od okolo — 30°C do okolo 0°C. Na ogól procesu tego nie prowadzi sie w tem¬ peraturze ponizej okolo ^50PC. Nalezy jednak wziac pod uwage, ze reakcje redukcji mozna takze prowadzic w temperaturze powyzej 30°C lub po¬ nizej ^50°C. Czynnikami ograniczajacymi stosowa¬ nie niskich temperatur sa temperatura krzepniecia srodowiska reakcji, rozpuszczalnosc substratu i predkosc reakcji, a glównym czynnikiem ograni¬ czajacym stosowanie wysokich temperatur jest ter¬ modynamiczna nietrwalose chlorowcowego kom¬ pleksu fosforynu trójfenylu.i stanowiacych produk¬ ty cefalosporyn. Oczywiscie górna granica tempe¬ ratury staje sie zmienna o mniejszym znaczeniu gdy srodek chlorowcujacy zostal poddany stabili¬ zacji w roztworze za pomoca zasady typu trzecio¬ rzedowej aminy. W tym przypadku wyzsze tempe- raury1 mozna stosowac bez znacznych sfrat srodka chlorowcujacego i bez pogorszenia przebiegu same¬ go procesu chlorowcowania.Na ogól sposób wedlug wynalazku realizuje sie po prostu dodajac sulfotlcnek cefalosporyny o wzo- 5 rze 2 .w postaci ciala stalego lub w roztworze do mieszaniny chlorowcowego kompleksu; fosforynu trójfenylu i akceptora chlorowca 1-^-3 rów¬ nowazników molowych na 1 równowazniki sulfo¬ tlenku) w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, !0 przy czym dodawanie prowadzi sie w odpowiedniej temperaturze. Przebieg reakcji mozna sledzic np. za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Wy¬ odrebnianie i oczyszczanie cefalosporyny prowadzi sie znanymi sposobami, np. droga ekstrajceji, kry- 15 stalizacji, rekrystalizacji, przesaczania i rozcierania w rozpuszczalniku. Stanowiace produkt cefalos|po- ryny sa znanymi zwiazkami uzytecznymi jako an¬ tybiotyki (po usunieciu grup zabezpieczaljacyeh) lub jako zwiazki posrednie, do. wytwarzania innych cer, 20 falosporyn.Najlepsze rezultaty pierwszego etapu sposobu uzyskuje sie stosujac: okolo %& równtjw&zników ki¬ netycznego chlorowego kompleksu fosforynu trój¬ fenylu i okolo 3*8 równowazników pirydyny na 1 25 równowaznik sulfotlenku i prowadzac reakcje w srodowisku chlorku metylenu.- Poniewaz stanowiace produkty lmmbfialbgenki o wzorze 4 ulegaja katalizowanej kwasem alkoho¬ lizie lub hydrolizie oraz atakowi nukleofilowami, 30 przeto przed ewentualnym wyodrebnieniem produk¬ tu posredniego nalezy podjac pewne srodki ostroz¬ nosci, aby uniknac poddania produktów dzialaniu warunków, w których tego typu reakcje moglyby zajsc. Przykladowo, w obojetnych warunkach, któ- 35 re osiaga sie utrzymujac okreslone stezenie akcep¬ tora chlorowca, np. tlenku propylenu, roztwory iminohalogenków mozna przemywac woda i solan¬ ka, a nastepnie odparowywac zazwyczaj pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zasadniczo 40 czysty produkt.Poniewaz jednak przeznaczeniem iminohalogen¬ ków jest ich zastosowanie jako zwiazków posred¬ nich w syntezie odpowiednich 7-acyloaminocefalo- sporyn, przeto iminohalogenki otrzymane sposobem 45 wedlug wynalazku korzystnie poddaje sie bez ich wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, w której zaszla reakcja redukcji i chlorowcowania, reakcji z nadmiarem alifatycznego alkoholu o 1—15 ato¬ mach wegla lub, korzystniej, nadmiarem |3-dwupod- 50 stawionego I-rzedowego alkoholu alifatycznego albo diolu-1,2 lub diolu-1,3. W rezultacie otrzymuje sie odpowiednie estry pierscieniowe.Ulepszona metode wytwarzania pierscieniowych estrów cefemowych droga alkoholizy iminohalogen- 55 ków cefemowych za pomoca (5-dwupodstawionych alkoholi alifatycznych i dioli-1,2 lub -1,3, w której jako zwiazek przejsciowy powstaje iminoeter, ujaw¬ niono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 8(45043. ^ 60 W procesie tworzenia iminoeterów, a nastepnie alkoholizy iminohalogenków korzystnie stosuje sie 0-dwupodstawione I-rzedowe alkohole alifatyczne o 4^12 atomach wegla, alifatyczne diole-1,3 o 3—15 atomach wegla lub alifatyczne diole-1,2 o 2—12 ato- 05 mach wegla.J28 5&5 5 6 Odpowiednimi |3-dwupodstawionymi I-rzedowymi alkoholami alifatycznymi o wzorze 5, w którym Rx i Ry oznacza taka grupe alkilowa, w przypadku któ¬ rej alkohol zawiera od 4 do okolo 12 atomów we¬ gla, albo tez Rx i Ry wspólnie z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla. Przykladami takich alkoholi sa izobutanol, 2-metylobutanol, 2-etylobutanol, 2- -etyloheksanol, hydroksymetylocyklopentanol, hy- droksymetylocykloheksanol, 2-n-butylooktanol, 2-n- -propyloheksanol.Odpowiednimi diolami-1,2 i -1,3 sa zwiazki odpo¬ wiednio o wzorze 6, w którym Rc i Rd oznaczaja atomy wodoru lub takie grupy alkilowe, w przy¬ padku których diol-1,2 zawiera 2—12 atomów we¬ gla, oraz zwiazki o wzorze 7, w którym Rw i Rz sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe lub grupy etylowe, a Re i Rf sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub takie grupy alkilowe, w przypadku których diol- -1,3 zawiera 3—15 atomów wegla. Przykladami ta¬ kich dioli-1,2 sa glikol propylenowy-1,2, butanodiol- -2,3- butanodiol-1,2- pentanodiol-3,4 i heksanodiol- -3,4. Przykladami dioli-1,3 sa propanodiol-1,3, buta- nodiol-1,3, pentanodiol-1,3, 2,2,-dwumetylopropandiol- -1,3, 2,2-dwuetylopropanodiol-l,3, pentanodiol-2,4 i dwufenylopropanodiol-1,3. W reakcji rozszczepia¬ nia iminohalogenków najkorzystniejszym alkoholem jest! izobutanol, a najkorzystniejszymi diolami sa propanodiol-1,2 i propanodiol-1,3.Do rozszczepiania iminohalogenków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie nad¬ miar alkoholu lub diolu, przy czym wielkosc tego nadmiaru nie ma decydujacego znaczenia. W przy¬ padku zastosowania wyzej opisanych dioli-1,2 i -1,3 wystarczy nadmiar dwu- do trzykrotny. Gdy stosu¬ je sie (3-dwupodstawiony I-rzedowy alkohol alifa¬ tyczny, to wówczas korzystny jest nadmiar trzy- do szesciokrotny. Oczywiscie mozna stosowac wieksze ilosci alkoholu lub diolu i przebieg reakcji nie ule¬ ga przez to zaklóceniu, np czesto stosuje sie dzie- siecio- do pietnastokrotny nadmiar alkoholu lub dio¬ lu. Zazwyczaj korzystnym nadmiarem alkoholu lub diolu jest nadmiar trzy- do pietnastokrotny. Gdy stosuje sie alkohole alifatyczne inne niz opisane po¬ wyzej, to zazwyczaj uzywa sie wiekszych nadmia¬ rów, okolo dziesieciu- do stukrotnych.Na ogól alkohol lub diol dodaje sie po prostu do mieszaniny reakcyjnej, w której prowadzi sie reak¬ cje chlorowcowania i w której sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie iminohalogenki o wzorze 4.Alkoholize iminohalogenku (z wytworzeniem imi- noeteru jako zwiazku posredniego) katalizuje sie kwasem. Na ogól sama mieszanina jest dostatecz¬ nie kwasna i alkoholiza zachodzi pod wplywem al¬ koholu lub diolu bez dodawania kwasu. Jednak aby zwiekszyc predkosc alkoholizy, a zatem predkosc tworzenia sie pierscieniowych estrów, mieszanine reakcyjna korzystnie zakwasza sie po dodaniu al¬ koholu lub diolu, np. chlorowodorem. Prowadzi sie to przepuszczajac po prostu przez mieszanine reak¬ cyjna pecherzyki gazowego chlorowodoru, w ciagu krótkiego okresu czasu. Mozna równiez stosowac inne kwasy organiczne lub nieorganiczne. Na ogól w celu przyspieszenia tworzenia sie estrów pier¬ scieniowych dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej co najmniej okolo 1 równowaznika chlorowodoru.Stanowiace produkt estry pierscieniowe mozna czesto wyodrebnic w postaci krystalicznych chloro¬ wodorków, po prostu przez odsaczenie krystalicz¬ nych zwiazków z mieszaniny reakcyjnej. Estry pierscieniowe otrzymywane jako zwiazki niekrysta- liczne mozna wyodrebnic stosujac znane metody.Alternatywnie, pierscieniowe estry mozna pod¬ dawac reakcji (acylowac) w roztworze, bez ich wy¬ odrebniania. W reakcji acylowania pierscieniowych estrów znanymi metodami otrzymuje sie estry 7- -acyloamonocefalosporyn, które albo poddaje sie dezestryfikacji w celu uzyskania znanych antybio¬ tyków, albo jako zwiazki przejsciowe poddaje sie dalszym modyfikacjom.Pierscieniowe estry 3-chlorowcocefemu sa zwiaz¬ kami znanymi. Mozna je acylowac znanymi meto¬ dami, a nastepnie dezestryfikowac, otrzymujac zna¬ ne zwiazki bedace antybiotykami. Szczególne zna¬ czenie ma uzytecznosc tych estrów w wytwarzaniu kwasu 7-(D-2-fenylo-2-aminoacetamido)-3-chloro-3- -cefamokarboksylowego-4, bedacego stosunkowo no¬ wym antybiotykiem o duzym zastosowaniu klinicz¬ nym.Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku chlorowodorek estru kwasu 7-amino-3- -chloro-3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 8 wy¬ twarza sie nastepujaco: a) sulfotlenek estru kwasu 7-acyloamino-3-hydro- ksy-3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reak¬ cji z okolo 4,0—5,0 równowaznikami kinetycznie kontrolowanego produktu reakcji równowaznych ilosci fosforynu trójfenylu i chloru, prowadzo¬ nej w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, przy czym reakcje z chlorowym kompleksem fosforynu trójfenylu prowadzi sie w obecnosci okolo 3,5—4,0 równowazników pirydyny i w obecnosci okolo 1—3 równowazników alkenu o 2—6 atomach wegla w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze od okolo —10°C do okolo — 30°C, b) do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie po powsta¬ niu iminochlorku 3-chloro-3-cefemu okolo 3—15 równowazników izobutanolu, propandiolu-1,3 lub propanodiolu-1,2, c) mieszanine reakcyjna zakwasza sie za pomoca HC1.Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest chlo¬ rek metylenu.Korzystnymi sulfotlenkami 3-hydroksy-3-cefemu stanowiacymi substancje wyjsciowe sa zwiazki za¬ wierajace w pozycji 7 grupy karboksamidowe po¬ wszechnie stosowane w przypadku penicylin i ce- falosporyn. Szczególnie korzystnymi sulfotlenkami 3-hydroksy-3-cefemu sa zwiazki zawierajace grupe acyloaminowa o wzorze R°-(Q)m-CQiQ2CONH-, w którym R° oznacza grupe 2-tienylowa, fenylowa lub podstawiona fenylowa, Q oznacza atom tlenu, m oznacza 2 lub 0, Qi i Qj oznaczaja atomy wodoru. Podstawnikami w pozycji 7 korzystniejszy¬ mi ze wzgledów ekonomicznych, jakkolwiek nie¬ konieczne ze wzgledu na reaktywnosc, sa grupy fe- nyloacetamidowa, fenoksyacetamidowa i 2-tienylo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 595 7 8 acetamidowa. Korzystna grupa zabezpieczajaca gru¬ pe karboksylowa w korzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku jest grupa 4-nitrobenzylowa, gdyz powstajacy chlorowodorek ma w tym przy¬ padku charakter krystaliczny, a zatem latwe jest wyodrebnienie pierscieniowego estru o wysokiej czystosci.Sposób wedlug wynalazku realizuje sie w obec¬ nosci zasady typu trzeciorzedowej aminy. Zazwy¬ czaj na 1 równowaznik chlorowca stosuje sie okolo 1,0—1,2, a korzystnie okolo 1,0 równowazni¬ ka tej zasady. Korzystnymi aminami trzeciorzedo¬ wymi stosowanymi w procesie polaczonego chlo¬ rowcowania ugrupowan enolu i iminy, sa aminy o wartosci pKb okolo 6—10. Przykladami odpowied¬ nich trzeciorzedowych amin sa trójalkiloaminy, ta¬ kie jak trójmetyloamina, trójetyloamina, trój-n- -propyloamina, etylodwumetyloamina, benzylodwu- etyloamina, itp., dwualkiloaryloaminy, np. dwume- tyloanilina, dwuetyloanilina, N,N-dwuetylo-4-mety- loanilina, n-metylo-n-etyloanilina, N,N-dwumetylo- toluidyna, itp., trzeciorzedowe aminy cykliczne i bicykliczne, takie jak pirydyna, kolidyna, chino¬ lina, izochinolina, 2,6-lutydyna, 2,4-lutydyna, 1,5- -diazobicyklo [5.4.0] undecen-5 (DSU), trójetyleno- dwuamina, itp., a takze polimeryczne aminy trze¬ ciorzedowe, takie jak kopolimer dwuwinylobenze- nu i winylopirydyny opisane przez Hallesbena i Wurma w Agnow, Chem. Intl. Ed. Engl., 15, 163 {1976). Korzystna zasada typu trzeciorzedowej ami¬ ny jest pirydyna.Tak jak w przypadku wiekszosci innych reakcji chemicznych, wydajnosc stanowiacych produkty ce- falosporyn zalezy od rodzaju uzytego substratu.Sulfotlenki o wzorze 2, ujawniono w opisach pa¬ tentowych St. Zjedn. Am. nr 3 917 587 i 4 052 387.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku chlo¬ rowcowane kompleksy fosforynu trójfenylu sa no¬ wymi zwiazkami powstajacymi w reakcji fosfory¬ nów trójfenylu z chlorem lub bromem.Fosforyn trójfenylu reaguje z równowaznymi ilo¬ sciami chloru lub bromu w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, tworzac, poczatkowo, kinetycznie kontrolowane produkty o empirycznym wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru lub bromu.Kropka (.) uzyt4a we wzorze 3 oznacza, ze che¬ micznemu polaczeniu ulegly równowazne ilosci chlorowca i fosforynu trójfenylu i w pewnym sen¬ sie moze to stanowic odróznienie zwiazków o wzo¬ rze 3, od znanych termodynamicznie trwalych po¬ chodnych, których wzory pisze sie zazwyczaj bez kropki [np. (CeHsO^PCy]. Rzeczywista struktura czasteczki kinetycznie kontrolowanych chlorowco¬ wych kompleksów fosforynu trójfenylu nie zostala ostatecznie okreslona, jednak dane fizykochemicz¬ ne istotnie wskazuja na fakt, ze w kinetycznym produkcie centrum fosforowe uzyskuje pewien cha¬ rakter kationowy. Stosowane tu okreslenia „zwia¬ zek kinetyczny", „kompleks kinetyczny", „chlorow¬ cowy kompleks (zwiazek) fosforynu trójfenylu", „kinetycznie kontrolowany produkt" i „kinetycznie kontrolowany zwiazek chlorowcujacy (redukujacy)" sa synonimami.Jako srodowisko reakcji syntezy kinetycznie kontrolowanych zwiazków, reakcji redukcji oraz reakcji redukcji — chlorowcowania mozna stosowac wiele obojetnych rozpuszczalników organicznych.Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik organiczny" oznacza rozpuszczalnik organiczny, który w warun¬ kach reakcji nie reaguje z zadnym z reagentów lub produktów. Poniewaz srodki chlorujace sa podatne na reakcje ze zwiazkami protonowymi, jako srodo¬ wiska reakcji nie nalezy stosowac wody, alkoholi, amin (oprócz trzeciorzedowych), tioli, kwasów orga¬ nicznych i innych tego typu zwiazków protono¬ wych.Korzystnie stosuje sie „zasadniczo bezwodny" aprotonowy rozpuszczalnik organiczny, co oznacza, ze jakkolwiek zazwyczaj pozadane sa rozpuszczal¬ niki bezwodne, to jednak mozna stosowac rozpu¬ szczalniki zawierajace slady wody, co zwykle ma miejsce w przypadku rozpuszczalników handlo¬ wych. Opisane tu kinetyczne produkty reaguja z kazda iloscia wody obecnej w srodowisku reak¬ cji, jednak latwo mozna dodac dodatkowa ilosc rea¬ gentów aby wyrównac straty poniesione w wyni¬ ku hydrolizy. W celu osuszenia rozpuszczalników i usuwania wilgoci z mieszanin reakcyjnych ko¬ rzystnie stosuje sie znane techniki laboratoryjne.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodo¬ ry alifatyczne i aromatyczne, takie jak pentan, hek¬ san, heptan, octan, cykloheksan, cyklopentan, ben¬ zen, toluen, o-, m- i p-ksylen, mezytylen, it4p., cy¬ kliczne i acykliczne etery, takie jak eter etylowy, eter butylowoetylowy, tetrahydrofuran,' dioksan, 1,2-dwumetoksyetan, itp., estry kwasów karboksy- lowych, takie jak octan etylu, mrówczan metylu, octan metylu, octan amylu, octan n-butylu, octan Il-rz. butylu, propionian metylu, maslan metylu itp., nitryle, takie jak acetonitryl, propionitryl, butyro- nitryl, itp., chlorowcowane weglowodory aromatycz¬ ne i alifatyczne, takie jak chloroform, chlorek me¬ tylenu, czterochlorek wegla 1,2-dwuchloroetan, 1,1,2- -trójchloroetan, l,l-dwubromo-2-chloroetan, 2-chlo- ropropan, 1-chlorobutan, chlorobenzen, fluoroben- zen, o-, m-, lub p-chlorotoluen, o-, m- lub p-bromo- toluen, dwuchlorobenzen, itp. oraz zwiazki nitrowe, takie jak nitrometan, nitroetan, 1-, lub 2-nitropro- pan, nitrobenzen, itp.Rodzaj rozpuszczalnika uzyty w reakcji wytwa¬ rzania kontrolowanych kinetycznie zwiazków i in¬ nych opisanych tu procesach nie ma decydujacego znaczenia, jednak przy doborze najodpowiedniejsze¬ go rozpuszczalnika bierze sie pod uwage takie wla¬ sciwosci jak polarnosc, temperatura wrzenia i top¬ nienia i latwosc wyodrebniania produktów.Korzystnymi rozpuszczalnikami w reakcji wytwa¬ rzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków i in¬ nych opisanych tu reakcjach sa weglowodory, zwla¬ szcza aromatyczne oraz chlorowcowane weglowo¬ dory. Korzytniejsze sa chlorowcowane weglowodo¬ ry inne niz chloroform, a najkorzystniejszy jest chlorek metylenu.Gdy zwiazek otrzymany w kinetycznie kontrolo¬ wanej reakcji fosforynu trójfenylu i chloru lub bromu pozostawi sie w roztworze, ulega on prze^ mianie czyli izomeryzacji do odpowiedniego zwiazr ku trwalego termodynamicznie z róznymi predko¬ sciami, zaleznymi miedzy innymi od rodzaju roz- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 595 9 10 bez znaczenia jest tu termodynamiczna trwalosc te^ go produktu. Gdy taka reakcje przerwie sie na dlugo zanim produkty osiagna równowage termody¬ namiczna, to mówi sie, ze reakcja jest kinetycznie 5 kontrolowana, gdyz w srodowisku reakcji znajduje sie wiecej produktu tworzacego sie szybciej.W pewnych przypadkach, równiez w przypadku reakcji fosforynów trój fenylu z chlorem lub bro¬ mem, predkosc powstawania kinetycznego produktu io i predkosc osiagania równowagi termodynamicznej sa takie, ze kinetycznie kontrolowany produkt mozna uzyskac i wykorzystac zanim osiagnie on stan równowagi lub ulegnie izomeryzacji do pro¬ duktu trwalego termodynamicznie. 15 W celu maksymalnego zwiekszenia uzyskiwania i trwalosci kinetycznie kontrolowanego produktu warunki reakcji dobiera sie tak, aby zmniejszyc do minimum prawdopodobienstwo uzyskania przez poczatkowy produkt reakcji równowagi termody- 20 namicznej. Najprostsze warunki kontroli kinetycz¬ nej uzyskuje sie obnizajac zarówno temperature reakcji, jak i temperature kinetycznego produktu po jego otrzymaniu, a takze skracajac okres czasu, w którym nastapic moze równowaga termodyna- 25 miczna, np. wykorzystujac kinetyczny produkt wkrótce po jego otrzymaniu w kolejnej reakcji.Na ogól reagenty, to jest fosforyn trójfenylu i chlor lub brom, laczy sie w srodowisku zasadni¬ czo bezwodnego obojetnego rozpuszczalnika orga- 30 nicznego, w temperaturze ponizej okolo 3I0°C. Jak¬ kolwiek kinetycznie kontrolowane produkty two¬ rza sie w wyzszej temperaturze, to jednak warunki takie sprzyjaja powstawaniu tego typu produktów.Chlorowcowe zwiazki fosforynu trójfenylu wytwa- 35 rza sie korzystnie w temperaturze okolo 30°C lub nizszej. Minimalna temperatura reakcji zalezy oczy¬ wiscie od temperatury krzepniecia uzytego rozpu¬ szczalnika. Najkorzystniej stosuje sie temperature od okolo -70°C do okolo 0°C. puszczalnika i chlorowca oraz temperatury roz¬ tworu. Dane doswiadczalne wykazaly ponadto, ze obecnosc kwasu (HX) lub nadmiar fosforynu trój¬ fenylu zwieksza predkosc przemiany produktu ki¬ netycznego w produkt termodynamiczny.Metoda NMR81P stwierdzono, ze okres polowicz¬ nej przemiany kinetycznie kontrolowanego pro¬ duktu reakcji fosforynu trójfenylu i chloru w chlor¬ ku metylenu i w temperaturze pokojowej wynosi okolo 8 godzin. W tych samych warunkach okres polowicznej przemiany kinetycznego bromowego kompleksu fosforynu trójfenylu wynosi okolo 39 godzin. Jak podano powyzej, okres polowicznej przemiany kinetycznie kontrolowanego produktu reakcji (predkosc przemiany) zalezy od rozpuszczal¬ nika i obecnosci kwasu chlorowcowodorowego (HX) lub nadmiaru fosforynu trójfenylu. Tak wiec np. okres polowicznej przemiany bedzie krótszy gdy rozpuszczalnik stosowany w reakcji wytwarzania kinetycznego kompleksu nie zostaje calkowicie osu¬ szony. Kwas chlorowcowodorowy, powstajacy w reakcji kinetycznego kompleksu z woda obecna w rozpuszczalniku zwieksza predkosc przemiany do postaci trwalej. W tablicy 1 podano zestawienie niektórych wlasciwosci produkcji kinetycznie kon¬ trolowanego i odpowiedniego produktu termody¬ namicznie kontrolowanego, które to produkty otrzy¬ muje sie w reakcji fosforynu trójfenylu i chloru.Okreslenie „kinetycznie kontrolowany produkt" jest terminem stosowanym w odniesieniu do reakcji, w których powstaja dwa produkty (lub wiecej) i do¬ tyczy produktu tworzacego sie predzej, przy czym Tablica 1 Produkt kinetyczny 1. sip NMR (CHsCJz)- -3,7 ppm1) 2. t\/2 — okolo 8 godz. w temp. pokojowej w chlorku metylenu 3. Widmo IR (CH2C12) 1120 — 11,90 1070 (vs), 1035< s), 1010 (vs), 990 640 (m), 625 (m), 580 (w), 510 (s), 465 ¦ (W) 2) 4. Hydrolizuje do HC1 i (C6H50)3PO 5. Reaguje z n-C4H9OE dajac HC1, n-C4H9Cl i C6H503PO Produkt termodynamiczny 1. 3iPNMR(CH2CJ2) + + 22,7 ppm 1 2. Trwaly w tempera¬ turze pokojowej 1 3. Widmo IR (CH^Cla) 1130 — 1210 (vs), 1065 (vs), 1036 (s), 1010 (vs), 980 (vs), 625 (vw), 590 (m), 505 (s), 460 (s)2 4. Hydrolizuje do mie¬ dzy innymi HC1, C6H5OH i (C6H50)2PC1 | | 5. Reaguje z n-C^OHi 1 dajac HC1, C6H5OhJ n-C4H9Cl i (C6H50)a -(H4C90)bPOClc, a,bc, = 0,1,2, lub 3, a+ b+c = 3 1) W stosunku do H3PO4 „+" oznacza przesuniecie w kie¬ runku dodatnim, a ,,—" przesuniecie w kierunku ujem¬ nym 2) vs — bardzo silne, s — silne, m — sre^njp silne, w — slabe.Stwierdzono, ze sam fosforyn trójfenylu reaguje w pewnym stopniu z produktem reakcji tego fos¬ forynu z chlorem lub bromem, zwiekszajac znacz¬ nie predkosc przemiany w odpowiedni produkt ter¬ modynamiczny. Jest zatem korzystne, jakkolwiek nie wymagane, aby w mieszaninie reakcyjnej utrzy¬ mywac nadmiar chlorowca w czasie powstawania kinetycznych zwiazków. W praktyce mozna to osiagnac dodajac chlorowiec i fosforyn trójfenylu do rozpuszczalnika równoczesnie i w okreslonej temperaturze. Równoczesne dodawanie reagentów prowadzi sie z taka predkoscia, aby w mieszaninie reakcyjnej utrzymywalo sie zabarwienie pochodza¬ ce od chlorowca do chwili gdy ostatnia kropla fos¬ forynu trójfenylu spowoduje zanik tego zabarwie¬ nia. Alternatywnie, nadmiar chlorowca mozna usu¬ nac stosujac znane akceptory chlorowca, takie jak acetyleny lub takie olefiny jak alkeny, dieny, cy- kloalkeny lub bicykloalkeny. Korzystnym akcepto¬ rem jest alken o 2—6 atomach wegla, np. etylen, propylen, butylen i amylen.Kinetycznie kontrolowane chlorowcowe komplek¬ sy fosforynu trójfenylu stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku stabilizuje sie w roztworze przez dodanie okolo 10—100% molowych zasady typu trze¬ ciorzedowej aminy o wartosci pKb okolo 6—10. Gdy b g d n 5 k S \ r r 10 i s r s 15 i \ c I 20 1 r 1 I 25 r ( 30 I ] 35 40 50 55 65128 595 11 12 do roztworu kinetycznego produktu reakcji fosfo¬ rynu trójfenylu i chlorku metylenu dodaje sie np. 50% molowych pirydyny, to metoda 31P NMR stwierdza sie jedynie sladowe ilosci produktu ter¬ modynamicznego, nawet po uplywie dlugiego okre¬ su czasu w temperaturze pokojowej. Zasade typu trzeciorzedowej aminy mozna dodawac do roztwo¬ ru swiezo sporzadzonego chlorowcowego komplek¬ su fosforynu trójfenylu lub ewentualnie moze sie ona znajdowac w mieszaninie reakcyjnej, w której fosforyn trójfenylu reaguje z chlorowcem. W rezul¬ tacie otrzymuje sie stabilizowany roztwór kinetycz¬ nie kontrolowanego produktu.W trakcie reakcji redukcji prowadzonej sposo¬ bem wedlug wynalazku jako produkt uboczny wy¬ dziela sie chlojr lub brom kompleksu). W celu zapobiegniecia niepozadanym reakcjom ubocznym miedzy chlorowcem i stano¬ wiaca produkt cefalosporyna stosuje sie akceptor chlorowca. Akceptor znajduje sie w mieszaninie reakcyjnej i reaguje z chlorem lub bromem w chwili ich wydzielania. Okreslenie „akceptor chlorowca" oznacza tu substancje organiczna rea¬ gujaca latwo z chlorem lub bromem, a nie reagu¬ jaca z chlorowcowym kompleksem fosforynu trój- arylu stosowanym jako srodek redukujacy. Odpo¬ wiednimi akceptorami chlorowca sa alkeny cyklo- alkeny, bicykloalkeny, dieny, cyklodieny, bicyklo- dieny, alkiny lub podstawione weglowodory aroma¬ tyczne, które latwo ulegaja reakcji podstawienia elektrofilowego bromem lub chlorem,, np. fenole za¬ wierajace jedna grupe hydroksylowa oraz etery lub estry fenoli jedno- i wielowodorotlenowych. Przy¬ kladami takich akceptorów sa alkeny o 2.—1.0 ato¬ mach wegla, takie jak etylen, propylen, buten-1, buten-2, izobutylen, penten-1, penten-2, 2-metylo- buten-1, 3-metylobuten-l, heksen-1, hepten-1, ok- ten-1, izomeryczne noneny, itp., cykloalkeny o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, takie jak cyklopen- ten, cykloheksen, cyklohepten i cyklookten, dieny i cyklodieny o 4—8 atomach wegla, takie jak pen- tadien, heksadien, heptadien, cyklopentadien, cyklo- heksadien, cyklooktadien, 2,3-dwumetylobutadien- -1,3, izopren, itp., alkiny o 2—6 atomach wegla, ta¬ kie jak acetylen, metyloacetylen, etyloacetylen, dwumetyloacetylen, pentyn-1, pentyn-2, izomerycz¬ ne heksyny, 3-metylobutyn-l, 3,3-dwumetylobutyn- -1, itp., acetyleny, do których wiazania acetyleno¬ wego chlor lub brom przylacza sie bardzo szybko (stwierdzono], ze fenyloacetylen nie jest dobrym akceptorem), nienasycone weglowodory bicykliczne, takie jak kamfen i pinen, a takze etery fenoli, pod¬ stawione etery fenoli oraz nizsze alkanoilowe estry fenoli o wzorze 9, w którym R'4 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkanoilo- wa o Z—5 atomach wegla, R'5 i R'6 sa jednaikowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alko- ksylowe o 1—4 atomach wegla; grupy alkanoilowe o 2^5 atomach wegla lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla. Przykladami takich pochodnych sa eter jednometylowy hydrochinonu, eter dwumety¬ lowy hydrochinonu, anizol, fenetol, m-dwumetoksy- benzen, weratol, propionian fenylu, octan fenylu, dwuoctan rezorcyny i inne podobne estry fenoli l--two reagujace z chlorem lub bromem.Korzystnymi akceptorami chlorowca sa alkeny o 2—6 atomach wegla, np. etylen, propylen, buty¬ len, cyklopenten lub cykloheksen.Poniewaz, teoretycznie, z jednego równowaznika sulfotlenku redukowanego sposobem wedlug wyna¬ lazku powstaje co najmniej 1 molowy równowaz¬ nik chlorowca, wiec w procesie redukcji sulfotlen¬ ku cefalosporyny stosuje sie co najmniej 1 równo¬ waznik molowy akceptora chlorowca na 1 równo¬ waznik stanowiacego substrat sulfotlenku. Na ogól na kazdy równowaznik sulfotlenku stosuje sie okolo 1—3 molowych równowazników akceptora chlorow¬ ca, jednak bez szkody dla reakcji redukcji mozna stosowac takze wieksze ilosci.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót NMR oznacza widmo magnetycznego rezonansu jadrowego. Widma NMR otrzymywane za pomoca spektrometru Varian Associates T-60 Spectrometer, stosujac jako wzo¬ rzec czterometylosilan. Przesuniecia chemiczne wy¬ razono jako wartosci w ppm (czesci na niilin), a stale sprzezenia (J) w Hz (cykle/s) ...Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 7- -amino-3-chloro-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitro- benzylu.Wytwarza sie roztwór kinetycznego kompleksu chlorowego fosforynu trójfenylu (TPP-C) dodajac jednoczesnie chlor i 36,8t ml fosforynu trójfenylu (TPP) (3,.5 równowaznika na 1 równowaznik sulfo¬ tlenku cefemowego uzywanego dalej w ilosci 22,3 g) do 150 ml chlorku metylenu w temperaturze od -20°C do okolo -10°C. Podczas wspólnego doda¬ wania reagentów utrzymuje sie jasnozólty kolor mieszaniny reakcyjnej. Po dodaniu ostatniej kropli fosforynu trójfenylu do mieszaniny, wynik skrobio- wo-jodowego testu na chlor jest negatywny. Mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie do temperatury — 2,5°C, po czym dodaje sie 5,1 ml pentenu a na¬ stepnie 2,3 g 1-tlenku 7-fenoksyacetamido-3-hydro- ksy-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitrobenzylu. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze od —15 °C do — 10°C w ciagu 25 minut, po czym zaczyna sie wkraplac 11 ml (3,4 równowaznika na 1 równowaz¬ nik sulfotlenku cefemowego) pirydyny w 30 ml chlorku metylenu. Pirydyne dodaje sie w ciagu 53 minut. Po uplywie 15 minut od zakonczenia doda¬ wania pirydyny, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 37 ml (10 równowazników) izobutanolu i prze¬ puszcza przez nia gazowy HC1 w ciagu 6 minut.Z roztworu krystalizuje tytulowy produkt, który odsacza sie, przemywa 100 ml chlorku metylenu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 6,4 g (37% wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu.Widmo NMR (DMSO- d6) 6 — 4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2„ J = 4,5 Hz, p-laktan H), 5,5 (s, 2), 7,8 — 8,3 (ArH) i 8,6 (bardzo plaski s. -NH3+).Bada sie szczególowo przemiane opisana w przy¬ kladzie I, w celu optymalizacji warunków przemia¬ ny. Tablica 2 podsumowuje wyniki tych badan. Sto¬ suje sie tok postepowania z przykladu I, a ilosci uzytych reagentów i czasy przemiany przedstawia tablica 2. We wszystkich stabilizowanych przykla¬ dach stosuje sie zawsze jako substrat sulfotlenek cefemowy, a ponadto stala jest ilosc sulfotlenku ce- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 595 13 14 Tablica 2 Nr .. przykladu 1 II III IV V V} Vii VIII IX X ... XI XII XIII XIV - xv - : ¦ XVI XVII XVIII XIX . ¦ xx ¦ XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXJII XXXIV , xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI •¦ XLII TPP-C (równp- wazni- ki) 2 | a,5 4,5 4,0 4,5 ,5 4,5 3,5 4,0 3,5 . 4,0 .4,0 4,5 3,5 ¦ - 4,0 :- 4,5 4,0 4,0 3,0 3,5 3,5 4,0 5,0 4b0 4,5 4y5 4,5 3,5 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 -4,0 4,2 4,2 4,2 TPP (ml) 3 36,8 47,3 42,1 47,3 36,3 47,3 36,8 42,1 36,8 42,1 424 47,3 30,8 42,1 47,3 42,1 42,1 31,6 36,8 3a,8 42,1 52,7 42,1 47,3 47,3 47,3 36,8 424 42,1 424 42,1 424 . 424. ... 42,1 ' [¦ 42,1 42,1 - • 42,1 42,1.' 44,5 44,5 44,5 ta** min. '4 25 55 401 25 55 55 55 40 25 40 10 55 55 40 25 40 40 40 55 25 40 40 70 55 25 25 25 40 0 40 40 10 ~~1Ó 10 10 10 • 10 10 10 10 Penten (ml) rów¬ nowaznik* 5 5,1/1,2 5,171,2 5,1/1,2 5,1/1,2 5,1/1,2 5,1/1,,2 5,1/1.2 54/1* 5,1/11,2 54/1,2 5,1/1,2 5,1/1,2 5,1/L,2 5,1/1(,2 5,1/1,2 5,1/1,2 5,1/1,2 • 5,1/1,2 5,1/1,2 54/lb2 5,1/1,2 5,1/1^2 ¦ 5,1/1,2 5,1/1,2 54/1,2 5,1/1|,2 5,1/1,2 5,1/192 5,1/1,2 o 5,1/1,2 : . 5,1/1,2. 5,1/1,2 6,4/1,5 5,4/1,5 8,5/2,0 5,1/1,2 6,4/1,5 6,4/1,5 6,4/1,5 6,4/1,5 CHaClffl (ml) 16 150 150 150 150 150 150 150 150 150 15Q 150 150 150 15Q 15Q 1'5Q lisa 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 160 100 lj50 1(50 L50 | 200 150 150 | 1200 200 200 tb*** min. 7 53 99 76 63 99 99 53 1128 53I 76 76 03 50 761 99 76 76 76 99 99 76 76 76 53 53 99 99 | 30 76 1 "76 1 76 76 | 76 76 1 76 76 | 76 1 40 1 76 | 40l 1 60 Pirydyina (ml równo¬ waznik 8 11,0/34 13,6/4,2| 12,3/3,8 13,6/4,2 13,6/4,2 11,0/3,4 13,6/4,2 12,3/3,8 13,6/4,2 9„7/3,Q 12,3/3,8 ll,0|/3,4 11,0/3,4 12,3/3,8 13,6/4,2 12,3/3,88 14,9/4,6 12,,373,8 11,0/3,4 13,6/4,2 12,3/3,,88, 12,3/3,8 12„3/3,8 | 13,6/4,2 11,0/3,4 11,0/3,4 11,0/3,4 lj2,3A,8 1 ly2,3./3,8 ^2,3/3,8 9,0/2,8 12,3/3,8 12,3/3,8 12,3/3,8 12,3/3,8 13,3/3,8, 12,3/3,8 12,3/3,3 12,3/3,8 i^,3/a,a 12,3/3,8 Produkt (g % wydajnosci) 9 | 6,4/37,0 | 12,42/71,6 13,06/76,4 1 12,94/75,7 | 9,48/55,9 1243/70,6 | 7,73/44,8 1 13,32/78,3 | 9,52/554 1 5,43/31,7 . 1 13,58/79,2 1 11,65/68^6 1 10,37/61,2 12,47/70,8 12,35/73,3 12,85/75,5 I 12,36/71,4 | "¦'" — /5' 9,15/54,2 7,69/44,7 12,18/724 13,48/78,8 12,93/75,6 13,25/77,2 1 12,66/73„6 1 11,45/66,3 1 10,70/61,8 | 12,42/72,2 13,16/76,5 0/0 3,32/18,3 12,68/72,3 8,2/48,4 13,33/78,6 13,90/81,0 13,19/75,4 14,4/83,1 13,1,6/75,7 13,54/81,6 11,05/65,0 1 14,09/82,815 128 595 16 Tablica 2 c.d. 1 XLIII XLIV XLV XLVII 2 V* 4,4 W 4,2 3 44,5 46,3 46,3 4&5 4 10 10 10 10 5 6„V1,5 6,4/1,5 6„4/l,5 6,4/1,5 6 200 £00 200 £00 * 60 60 60 60 8 12,3/3,8 12,3/3,8 12,3/3*8 12,3/3,8 9 | 14,00/81,7 14,16 14,35 13,77 * Liczba równowazników na 1 równowaznik wyjsciowego sulfotlenku cefemowego **at — czas po dodaniu sulfotlenku cefemowego, po uplywie którego zaczyna sie dodawanie pirydyny ***tb — okres czasu, w czasie którego roztwór pirydyny dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej. femowego (22,3 g), ilosc chlorku metylenu jako roz¬ puszczalnika dla pirydyny (30 ml) oraz ilosc izo- butanolu (37 ml).Przyklad XLVII. Wytwarzanie 7-amino-3- -chloro-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitrobenzylu.Stosujac tok postepowania z przykladu Lwytwa¬ rza sie. roztwór kompleksu chlorowego fosforynu trójfenylu (TPP — C) z 23 ml fosforynu trójfenylu i chloru w 100 ml chlorku metylenu. Do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie w temperaturze od — 10°C do — 1'5°C 5v26 ml cyklopentenu (3,0 równowazniki na 1 równowaznik wyjsciowego materialu sulfo¬ tlenku cefemowego), a nastepnie 11,15 g l^tlenku- 7-fenok*yacetamido-3i-hydroksy-3-cetemokarbo- ksylowego-4 4'-nitrobenzylu. Do mieszaniny reak¬ cyjnej wkrapla sie nastepnie 6,2 ml pirydyny w 15 ml chlorku metylenu, podczas gdy mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od — 10°C do —15°C.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 18,5 ml izo- butanolu i przepuszcza przez nia gazowy HC1 w ciagu 3 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna po- Tablica 3 Nr przy¬ kladu XLVIII XLIX L LI LII Akceptor wolnych rodników chlorowcowych cyklopenten cykloheksen cyklohepten 1,5-cyklooktadien m-dwumetoksy- benzen Ilosc (3,0 rów- nowaz- ntiki) 5,28 ml 6,08 ml 7,1 ml 7,4 ml 7,9 ml Wydaj¬ nosc 80,4 72,8 78,2 73,4' 60,5 15 25 35 40 45 50 zostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej, a po uplywie 2 godzin odsacza, otrzymujac 80,4% wydajnosci teoretycznej tytulowego produk¬ tu.Stosujac tok postepowania i równowaznikowe ilosci reagentów jak w przykladzie XLVII, prowa¬ dzi sie reakcje przemiany podane w przykladach XLVII—LII, stosujac podany w tych przykladach akceptor wolnych rodników chlorowcowych. Pod¬ sumowanie otrzymanych wyników przedstawia ta¬ blica 3.Przyklad LIII. Wytwarzanie chlorowodorku 7-amino-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitrobenzylu stosujac -acetonitryl.(A) Stosujac tok postepowania z przykladu I wy¬ twarza sie kompleks TPP — C z chloru i 23,0 ml fosforynu trójfenylu w 106 ml acetonitrylu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 3,2 ml pentenu i 11,15 g 1-tlenku 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy- -3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitrobenzylu. Nastepnie wkrapla sie 6,2 ml pirydyny w acetonitrylu. Po dodaniu calej ilosci pirydyny dodaje sie 16,5 ml izobutanolu. Przez mieszanine reakcyjna przepu¬ szcza sie nastepnie gazowy HC1 podczas gdy jej temperatura rosnie do 40°C.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo 25°C za pomoca kapieli lodowej Tytulowy produkt krystalizuje z mieszaniny w temperaturze 28°C. Wyodrebnia sie produkt z wydajnoscia 46,5% wydajnosci teoretycznej.(B) Stosuje sie tok postepowania z paragrafu (A) z tym, ze jako srodowisko przemiany stosuje sie 100 ml czterowodorofuranu. Po dodaniu izobutano¬ lu i HC1 do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie okolo 2i5 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie produkt ty¬ tulowy z wydajnoscia 35,1% wydajnosci teoretycz¬ nej.Nr przykladu LIV LV' LVI LVII LVIII R 4'-nitrobenzyl 2,2,2,-trój- chloroetyl piwaloilo- ksymetyl 4-nitrobenzyl benzhydryl Tablica 4 R7 benzyl wodór fenoksymetyl a-formyloksy- metyl a-benzhydrylo- karbonylobenzyl Rozpuszczalnik CH3C1, CHCla CHCla chlorobenzyl CHfiCICHzCI cp2ci2 Zasada pirydyna trójetyloamina izochinolina pirydyna pirydyna ? ; Alkohol izobutanol 1,3-propanodiol izobutanol 1,3-butanodiol Izobutanol128 595 17 18 Przyklady LIV—LVIII. Stosujac tok postepo¬ wania z przykladu I przeprowadza sie estry sul- fotlenków 7-acyloamino-3-hydroksycefalosporyn w odpowiednie estry 7-amino-3-chlorocefalosporyn, jak to przedstawia schemat. Znaczenia R i R7 po¬ dano w tablicy 4.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza grupe zabezpiecza¬ jaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4'-nitroben- zylowa, benzhydrylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, benzylowa, pdwaloiloksymetylowa, Ill-rz. butyIowa lub fenacylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe feno- ksyacetamidowa, fenyloacetamidowa, acetamidowa, formamidowa, 2-tienyloacetamidowa, 4-chlorofeny- loacetamidowa, a-formyloksyfenyloacetamidowa lub 10 15 20 a-benzyhydroloksykarbonylofenyloacetamidowa, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 3—5 równowaznikami chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylii o ogólnym wzorze 3,, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci co naj¬ mniej 1 równowaznika akceptora chlorowca, korzy¬ stnie pentenu, cyklopentenu, cykloheksenu, cyklo- heptenu, 1,5-cyklooktadienu lub m-dwumetoksyben- zenu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze ponizej 30°C, po czym dodaje sie 3 równowazniki alifatycznego alkoholu o 1—15 ato¬ mach wegla, korzystnie izobutanolu, propanodiolu- -1„2), propanodiolu-1,3, 2-metylobutanolu, butanodio- lu-1,,2 lub butanodiolu-1,3 oraz chlorowodór. 2, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 prowadzi sie w obecnosci 2—5 równowazników III-rzedowej aminy, korzystnie pirydyny, chinoli¬ ny, trójetyloaminy, dwuetyloaniliny, 2,6-lutydyny lub 1,5-diazabicyklo [5.4.0] undecenu-5.HCl • H2N s COOR Wzór 1 Rf o II Nf^OH COOR Wzór 2 m P-X, Wzór 3128 595 R7 X oJ-Sr^ ^CHCH2OH COOR Ry Wzor U Wzor 5 Re ^Rf HOCH-CHOH HOCH-^C-CHOH Kc Kd Kw Kz Wzor6 Wzor 7 HaHiNtóa l?* 0 COOR Re Wzor3 Wzor 9 R7C0NHT o H2N- 9 N^OH COOR o N^CL COOR Schemat ZGK 0761/1131/5 — 80 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza grupe zabezpiecza¬ jaca grupe karboksylowa, to jest grupe 4'-nitroben- zylowa, benzhydrylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, benzylowa, pdwaloiloksymetylowa, Ill-rz. butyIowa lub fenacylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe feno- ksyacetamidowa, fenyloacetamidowa, acetamidowa, formamidowa, 2-tienyloacetamidowa, 4-chlorofeny- loacetamidowa, a-formyloksyfenyloacetamidowa lub 10 15 20 a-benzyhydroloksykarbonylofenyloacetamidowa, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 3—5 równowaznikami chlorowcowego kompleksu fosforynu trójfenylii o ogólnym wzorze 3,, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci co naj¬ mniej 1 równowaznika akceptora chlorowca, korzy¬ stnie pentenu, cyklopentenu, cykloheksenu, cyklo- heptenu, 1,5-cyklooktadienu lub m-dwumetoksyben- zenu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze ponizej 30°C, po czym dodaje sie 3 równowazniki alifatycznego alkoholu o 1—15 ato¬ mach wegla, korzystnie izobutanolu, propanodiolu- -1„2), propanodiolu-1,3, 2-metylobutanolu, butanodio- lu-1,,2 lub butanodiolu-1,3 oraz chlorowodór.

2. , Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 prowadzi sie w obecnosci 2—5 równowazników III-rzedowej aminy, korzystnie pirydyny, chinoli¬ ny, trójetyloaminy, dwuetyloaniliny, 2,6-lutydyny lub 1,5-diazabicyklo [5.4.0] undecenu-5. HCl • H2N s COOR Wzór 1 Rf o II Nf^OH COOR Wzór 2 m P-X, Wzór 3128 595 R7 X oJ-Sr^ ^CHCH2OH COOR Ry Wzor U Wzor 5 Re ^Rf HOCH-CHOH HOCH-^C-CHOH Kc Kd Kw Kz Wzor6 Wzor 7 HaHiNtóa l?* 0 COOR Re Wzor3 Wzor 9 R7C0NHT o H2N- 9 N^OH COOR o N^CL COOR Schemat ZGK 0761/1131/5 — 80 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL