DK163513B - Fremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporiniminohalogenider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporiniminohalogenider Download PDFInfo
- Publication number
- DK163513B DK163513B DK041480A DK41480A DK163513B DK 163513 B DK163513 B DK 163513B DK 041480 A DK041480 A DK 041480A DK 41480 A DK41480 A DK 41480A DK 163513 B DK163513 B DK 163513B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephem
- mmol
- carboxylate
- triphenylphosphite
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i
DK 163513 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af penicillin- eller cephalosporinimino-halogenider med den nedenfor viste almene formel (I). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 5 i krav l’s kendetegnende del anførte.
En intensiv forskning med hensyn til cephalosporin-anti-biotika har frembragt et antal klinisk signifikante cephalosporin- forbindelser. Et af de seneste fremskridt på 10 dette område er opdagelsen af cephem-forbindelser, som er direkte substitueret med halogen i C-3-stillingen. Et antal sådanne 3-halogen-3-cephem-forbindelser er omtalt i US patentskrifterne nr. 3 925 372, nr. 4 064 343 og nr.
3 962 227. Disse kraftigt virkende antibiotiske forbin-15 delser kan fremstilles ved halogenering af de tilsvarende 3-hydroxy-3-cephem-forbindelser. Halogeneringen af disse forbindelser til dannelse af 3-chlor- og 3-brom-3-cephem-forbindelser har typisk været gennemført ved at omsætte 3-hydroxyforbindelserne med bromerings- eller chlore-20 ringsmidler såsom phosgen, oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbromid eller phosphorhalogenider såsom phosphor-trichlorid eller phosphortribromid, almindeligvis i nærværelse af dimethylformamid. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Også ved fremstillingen af semisyntetiske penicillin og 2 cephalosporin-antibiotika gennemføres de fleste kemiske 3 modifikationer på Ø-lactam-substrater indeholdende C-6- 4 eller C-7-acylaminogrupper, som er stabile under de givne 5 reaktionsbetingelser, men som ellers ikke foretrækkes af 6 hensyn til den maksimale antibiotiske virkning. Et pro 7 cestrin, som således er sædvanligt ved fremstillingen af 8 de fleste, hvis ikke alle, de kendte, kliniske signifi 9 kante penicilliner og cephalosporiner, består i en fra- 10 spaltning af C-6- eller C-7-acylaminogruppen til opnåelse 11 af de tilsvarende C-6- eller C-7-aminoforbindelser, som kan reacyleres efter ønske. Den hyppigst anvendte metode til fraspaltning af acylamino-sidekæder fra penicilliner
DK 163513B
2 og cephalosporiner er utvivlsomt en metode, ved hvilken C-6- eller C-7-acylamino-forbindelsen først omdannes til det tilsvarende iminohalogenid og derefter til en imino-ether, som efter sur hydrolyse eller alkoholyse giver C-5 6- eller C-7-amino-kerneforbindelserne. Denne almene me tode og forbedringer heraf er beskrevet i et antal US patentskrifter, herunder patentskrifterne nr. 3 549 628, nr. 3 575 970, nr. 3 697 515, nr. 3 845 043 og nr.
3 868 368.
10
Et antal syrehalogenider, specielt syrechlorider afledt af phosphor, carbon og svovl eller disse grundstoffers oxygensyrer, har vist sig nyttige til fremstilling af de intermediære iminohalogenider til anvendelse i tretrins-15 processen til fraspaltning af amidogruppen. Specielt er phosphoroxochlorid, phosphorpentachlorid, phosphortri-chlorid, thionylchlorid, phosgen, oxalylchlorid og ca-techylphosphortrichlorid omtalt som værende egnede imino-halogenid-dannende midler. Laboratorieundersøgelser har 20 vist, at phosphorpentachlorid er det foretrukne syrehalo-genid-reagens til fremstilling af de intermediære iminohalogenider .
Cephalosporinsulfoxider er ligeledes hyppigt anvendte 25 mellemprodukter ved syntesen af cephalosporin-antibioti- ka. Efter at reaktionerne eller synteseprocesserne til opnåelse af et cephalosporin på sulfoxidform er tilendebragt, reduceres sulfoxid-funktionen til opnåelse af ce-phalosporin-molekylet i reduceret tilstand eller på sul-30 fidform.
Den foretrukne metode til reduktion af cephalosporinsulfoxider har hidtil været den i US patentskrift nr.
3 641 014 beskrevne fremgangsmåde. Ifølge denne frem-35 gangsmåde reduceres cephalosporinsulfoxiderne med 1) hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, 2) tin-, jern-, kobber- eller mangan-kationer, 3) dithionit, iodid eller 3
DK 163513 B
ferrocyanid, 4) trivalente phosphorforbindelser, 5) halogensilaner eller 6) chlormethyleniminiumchlorider, idet visse af disse reduktionsmidler kræver anvendelse af en aktivator, såsom acetylchlorid eller phosphortrichlorid.
5 Således aktiveres natriumdithionat med acetylchlorid under den ovennævnte reduktion. En anden fremgangsmåde til reduktion af cephalosporinsulfoxider er beskrevet i US patentskrift nr. 4 044 002, ifølge hvilket man reducerer cephalosporinsulfoxider ved anvendelse af acylbromider i 10 nærværelse af midler til binding af brom. For nylig har Kukolja og Spry beskrevet den kombinerede reduktion og chlorering af 3-hydroxycephemsulfoxider ved anvendelse af phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid eller phosgen i nærværelse af dimethylformamid.
15
Senest har man fundet en hidtil ukendt klasse af forbindelser, som ikke er afledt fra phosphoroxygensyrer, men fra arylestere deraf. Nærmere bestemt har man fundet, at visse triarylphosphitter reagerer med ækvivalente mængder 20 chlor eller brom, hvorved man først opnår kinetisk kontrollerede produkter, som, selv om de er termodynamisk ustabile, med fordel kan anvendes til fremstilling af t-lactam-forbindelser. Disse hidtil ukendte triarylphos-phit-halogenforbindelser er beskrevet i dansk patent-25 ansøgning nr. 412/80.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af penicillin- eller cephalo-sporiniminohalogenider med den almene formel 30
R R
I Y (i)
COOR
35 (/— 4
DK 163513 B
hvori R er en carboxylsyre-beskyttende gruppe; X er chlor eller brom; er hydrogen eller methoxy; er benzyl, phe-5 noxymethyl, phenyl, der eventuelt er substitueret med methyl, eller 2-thienylmethyl, og gruppen
Y
er et divalent radikal valgt blandt 10 -S CH -S _ς \/ 3 \ S\ -s / NCH3 ' j 'i ; \ 15 /Xft ^ch2b /\„2 og —o
^ N—N
20 -S Jn
N
έ«3 25 hvor A er chlor, brom eller acetoxy og B er C2~C^-alkano-nyloxy. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et C-6-acylaminopenicillin eller et C-7-acylaminocephalosporin med den almene formel 30 R?C0NK--^ ~^\ (id
0 I
35 COOR
DK 163513B
5 hvori R, R^, R^ og gruppen 5
J
10 har de ovenfor angivne betydninger, med 1,0-5,0 ækviva lenter af et triphenylphosphit-halogenkompleks med formlen 15 " ' P.x2 L J 3 20 hvori X har den ovenfor angivne betydning, hvilket kompleks er det kinetisk kontrollerede produkt af reaktionen mellem ækvivalente mængder af et triphenylphosphit med 25 formlen <g>-° p 30 L J 3 og chlor eller brom i et inert organisk opløsningsmiddel, 35 i nærværelse af 1,0-1,2 ækvivalenter af en tertiær amin-base pr. ækvivalent benyttet halogeneringsforbindelse, i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsnings- 6
DK 163513 B
middel ved en temperatur på ca. 30 °C eller derunder.
Triphenylphosphit-halogenkomplekserne, som anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, er nyligt opdagede forbin-5 delser, som kan opnås ved at omsætte udvalgte triphenyl-phosphitter med chlor eller brom.
Triphenylphosphit med formlen 10 (0)-° p -> 3 15 omsættes med ækvivalente mængder chlor eller brom i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel, hvorved man til at begynde med får kinetisk kontrollerede 20 produkter med den følgende empiriske formel (OVo P-x 25 L '—' J 3 hvori X er chlor eller brom.
30
Den viste prik imellem P og X2 i den almene formel (III), som repræsenterer de kinetisk kontrollerede produkter, der anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, benyttes for at angive, at ækvivalente mængder af halogen og tri-35 phenylphosphit har sluttet sig sammen kemisk på en måde, som adskiller sig fra de termodynamisk stabile derivater, som kendes fra litteraturen, og som typisk tegnes uden en 7
DK 163513 B
sådan prik (f.eks. (PhO)3PCl2).
Den nøjagtige molekylform af de kinetiske triphenylphos-phit-halogenkomplekser er endnu ikke endeligt fastslået.
5 Imidlertid antyder de fysisk-kemiske data, at det kinetiske produkt er en forbindelse, hvori phosphor-centret har en vis kationisk karakter. Det bemærkes, at betegnelserne "kinetisk forbindelse", "kinetisk kompleks", "tri-arylphosphit-halogenkompleks(forbindelse)", "kinetisk 10 kontrolleret produkt" og "kinetisk kontrollerede halo-generingsmidler (reduktionsmidler)" anvendes synonymt.
Man kan anvende en lang række forskellige inerte organiske opløsningsmidler som reaktionsmedium ved fremstil-15 lingen af de kinetisk kontrollerede forbindelser og ved de i det følgende beskrevne reduktionsprocesser og kombinerede reduktions- og halogeneringsprocesser. Et "inert organisk opløsningsmiddel" er et opløsningsmiddel, som under de anvendte reaktionsbetingelser ikke indgår i no-20 gen reaktion, hverken med reaktanterne eller slutprodukterne. Da halogeneringsmidlerne let kan reagere med pro-tiske forbindelser, må sådanne forbindelser, herunder vand, alkoholer, aminer (bortset fra tertiære aminer), thioler og organiske syrer, holdes borte fra reaktions-25 mediet.
Det foretrækkes at anvende et i det væsentlige vandfrit, aprotisk organisk opløsningsmiddel. Når der tales om et "i det væsentlige vandfrit” opløsningsmiddel, menes der, 30 at selv om vandfri organiske opløsningsmidler i almindelighed foretrækkes, kan spormængder af vand, som hyppigt forekommer i kommercielt tilgængelige opløsningsmidler, tolereres. Selv om de kinetiske produkter vil reagere med enhver vandmængde, som er tilstede i opløsningsmidler, 35 kan man uden vanskelighed tilsætte yderligere mængder re aktanter til kompensation for det tab, som opstår på grund af hydrolyse. Man foretrækker at anvende velkendte 8
DK 163513 B
laboratoriemetoder til tørring af de anvendte opløsningsmidler og til udelukkelse af fugtighed fra reaktionsblandingerne .
5 Egnede opløsningsmidler omfatter carbonhydrider, såvel alifatiske som aromatiske, herunder pentan, hexan, hep-tan, octan, cyclohexan, cyclopentan, benzen,, toluen, o-, m- eller p-xylen og mesitylen; cycliske og acycliske ethere såsom diethylether, butylethylether, tetrahydro-10 furan, dioxan.eller 1,2-dimethoxyethan; carboxylsyreeste-re såsom ethylacetat, methylformiat, methylacetat, amyl-acetat, n-butylacetat, sec-butylacetat, methylpropionat eller methylbutyrat; nitriler såsom acetonitril, propio-nitril eller butyronitril; halogenerede carbonhydrider, 15 såvel aromatiske som alifatiske, såsom chloroform, methy-lenchlorid, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan (ethy-lendichlorid), 1,1,2-trichlorethan, 1,1-dibrom-2-chlor- ethan, 2-chlorpropan, 1-chlorbutan, chlorbenzen, fluorbenzen, o-, m- eller p-chlortoluen, o-, m- eller p-brom-20 toluen eller dichlorbenzen, samt nitroforbindelser, såsom nitromethan, nitroethan, 1- eller 2-nitropropan eller nitrobenzen.
Det bestemte inert organiske opløsningsmiddel, som vælges 25 som reaktionsmedium ved fremstillingen af ^de kinetisk kontrollerede triphenylphosphit-halogenforbindelser eller som reaktionsmedium ved disse forbindelsers anvendelse ved den omhandlede fremgangsmåde, er ikke kritisk, men ved valget af opløsningsmiddel kan man tage sådanne egen-30 skaber som polaritet, smelte- eller kogepunkt samt bekvemmelighed med hensyn til isolation af produkterne i betragtning og på grundlag heraf vælge det mest egnede opløsningsmiddel. 1
Foretrukne opløsningsmidler til brug ved fremstillingen af de kinetisk kontrollerede produkter og ved gennemførelsen af den omhandlede fremgangsmåde er carbon- 9
DK 163513 B
hydrider, i særdeleshed aromatiske carbonhydrider, samt halogenerede carbonhydrider. Man foretrækker især andre halogenerede carbonhydrider end chloroform. Det mest foretrukne halogenerede carbonhydrid er methylenchlorid.
5
Hvis man lader en forbindelse, som er opnået ved den kinetisk kontrollerede omsætning af et triphenylphosphit med chlor eller brom, henstå i opløsning, vil det omdannes eller isomeriseres til den tilsvarende, termodynamisk 10 stabile forbindelse med en variabel omdannelseshastighed, som bl.a. afhænger af arten af det anvendte triphenylphosphit, opløsningsmidlet, halogenet og opløsningstempe-raturen. Eksperimentelle data har ligeledes vist, at tilstedeværelsen af en syre (HX) eller et overskud af tri-15 phenylphosphit vil forøge hastigheden af omdannelsen fra kinetisk til termodynamisk produkt. 1 2 3 4 5 2
Ved anvendelse af P NMR-spektroskop! bestemtes halve 3 ringstiden af det kinetisk kontrollerede produkt fra om-20 sætningen imellem triphenylphosphit og chlor i methylenchlorid ved stuetemperatur til omkring 8 timer. En halveringstid på omkring 39 timer blev observeret for triphe-nylphosphit-bromkomplekset under de samme betingelser.
4
Som nævnt ovenfor kan den observerede halveringstid (om-25 dannelseshastighed) for et givet kinetisk kompleks påvirkes af opløsningsmidlet og af tilstedeværelsen af en hy-drogenhalogenidsyre (HX) eller et overskud af triphenylphosphit. Således kan man f.eks. observere en kortere halveringstid, hvis opløsningsmidlet, som anvendes ved 30 fremstillingen af det kinetiske kompleks, ikke er omhyggeligt tørret. Den hydrogenhalogenidsyre, som dannes ved reaktion imellem det kinetiske kompleks og den tilstedeværende fugtighed i opløsningsmidlet, vil forøge hastigheden af omdannelsen til den stabile form. I den efter- 5 følgende tabel I er opsummeret et antal egenskaber af det kinetisk kontrollerede produkt og det tilsvarende termodynamisk kontrollerede produkt af reaktionen imellem tri- 10
DK 163513B
phenylphosphit og chlor.
5 10 15 20 25 30 35 11
DK 163513 B
- L
ω . <h > *n tø — N * iu ΙΟ * . i φ K? * H . ·> H > . vo - 'Q Η I Ή
O ~ cn H O cO ·> hO
H W — tHO P
* > c0 A O O CO
g - '-'O CM P ,P
A ^vo φ Φ A II ' α wo«5< cqo > ^ i in >03 ΗΛ -H L ^ ^
43 r-. p '-'m« φ A Μ M O
V .. .p CO p O·'·»
3CMC0 O - — g iSQ ,Ω fP P
'-p M in rH — iS5? ° rj ; „ S
0 ω cn tn in O o o cO n -P
O+Pj r-ί > O KP ^ n g I Sh-^ OPQ ·ηοφ
O CD H 3 I P + A
^ cM-P ro o - 'SS CQ2o,QO hO
CQ η Cl .—( <—I -—> P P Λ + . n 5 •H O 3 Η O £ ? <2 p^-iJcOW) >
§ S1 Λ P A *d H fc Μ H
d Μ 'Τμ^Ο ω ^ Φ O H° O d II
1 ^ φ Urn’S æ Μ S φ o ip ί>> £ s i > .jT^ >> § g s °* p i U g H MinS^ HA. p w ,α φ p g Φ -H U. JS C O CD ·—- H O 3
S P · MK O H <H H
H^C0 'S > *3 H CO O P Φ ’ύ h $ cdH w >> o φ .P m p ω
5 II
• * * · · tao
H CM C) <j- m PS
CO
i· H ^ bD
M ω + η
j d v_x -P
ω i-ι S 'H
g * -.-0) cO --cO
3 Si λ-ο - O O O O -d" P
S 0u CD ni H -M C tb A O 1¾
^ ft o c > o λ'-' d cn p m A
-P-§ -Hg ^ c; O *1 II
fs. CQ ^ v—‘* O E O ^ Æ W
>, o - i—i O X) P A , M
ro'dx! cn o in S*1* P . „ d
" S P HOW « ~ ^ 05 jjQ
t > I Y c Oi § ¢, fc “ o n-^'W HH>o S υ P 3 Η Φ i] u HH£S h ^ « jr P m n — * «η* φ cm φ ” p +j U oo p c^-^o * c. to g ·ρ φ
ro w ^ . Ti 5 ^ * ω H HbDbO
® ii »jo U >0)^« to ® p o o p φ
T2 q* u H cm· £ S >, in φ m m-HS
Φ i 11 a> U Μ Λ H H p P P
Se AOOO^> O φ Φ«Η 0-3 II
h ^ n£h - μοιλιπ ft c bflco «Η>>
Λ A \(!)£· Ο > CN ΙΟ Tj C ¢5 Λ! CQ
Ά Η HDD uiH^iO-i (β φφ Η to > <η 4J Η m'PAtt! m Ώ . « * · ° I—I CN CO <j- ip 12
DK 163513 B
Betegnelsen "kinetisk kontrolleret produkt" er en betegnelse, som kendes af fagmanden, og når denne betegnelse benyttes i relation til reaktioner, som giver to (eller flere) produkter, hentyder den til det produkt, som dan-5 nes hurtigst, uanset produktets eventuelle termodynamiske stabilitet. Hvis en sådan reaktion bringes til standsning i god tid før produkterne opnår termodynamisk ligevægt, siges reaktionen at være kinetisk kontrolleret, idet det produkt, som dannes hurtigst, vil være til stede i størst 10 mængde. I nogle tilfælde, hvoriblandt kan nævnes reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor eller brom, er hastigheden for dannelsen af det kinetiske produkt og indstillingen af den termodynamiske ligevægt af sådanne størrelsesordener, at det kinetisk kontrollerede produkt 15 kan fremstilles og anvendes, inden nogen væsentlig mængde af det kinetisk kontrollerede produkt indgår i ligevægt eller isomeriserer til det termodynamisk stabile produkt.
Med henblik på at opnå maksimal dannelse og stabilitet af 20 det kinetisk kontrollerede produkt vælges reaktions betingelserne således, at potentialet for den termodynamiske ligevægt af det først dannede reaktionsprodukt bliver så lille som muligt. De ønskede betingelser for kinetisk kontrol opnås lettest ved at sænke reaktionstempera-25 turen og temperaturen af det kinetiske produkt efter dannelsen af dette, samt ved at begrænse den tid, hvorunder den termodynamiske ligevægt kan indstille sig, så meget som muligt, f.eks. ved at anvende det kinetiske produkt i en efterfølgende reaktion umiddelbart efter fremstil-30 lingen af produktet.
Typisk bringer man reaktanterne, dvs. et triphenylphosphit samt chlor eller brom, sammen i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel ved en tempera-35 tur på under ca. 30 °C. Selv om de kinetisk kontrollerede produkter dannes ved en højere temperatur, vil sådanne betingelser favorisere dannelsen af de termodynamisk kon- 13
DK 163513 B
trollerede produkter. Fortrinsvis fremstilles triaryl-phosphit-halogenforbindelserne ved temperaturer på under ca. 30 °C. De minimale reaktionstemperaturer bestemmes naturligvis af frysepunktet af det opløsningsmiddel, som 5 anvendes ved fremstillingen. De mest foretrukne reaktionstemperaturer ligger i området fra omkring -70 °C til omkring 0 0 C.
Det har vist sig, at selve det anvendte triphenylphosphit 10 i en vis udstrækning reagerer med dets kinetiske reaktionsprodukt med chlor eller brom, hvilket effektivt forøger hastigheden af omdannelsen til det tilsvarende termodynamiske produkt. Det foretrækkes derfor, omend det ikke er påkrævet, at der opretholdes et overskud af ha-15 logen i reaktionsblandingen under dannelsen af de kinetiske forbindelser. Dette kan i praksis opnås ved at sætte det valgte triphenylphosphit til en opløsning af en ækvivalent mængde af halogenet eller ved samtidig at sætte halogen og triphenylphosphit til en vis mængde inert 20 organisk opløsningsmiddel ved den ønskede temperatur.
Denne samtidige tilsætning af reaktanter foretages med en sådan hastighed, at halogenets farve bibeholdes i reaktionsblandingen, indtil den sidste dråbe triphenylphosphit fjerner denne farve. Alternativt kan man fjerne et 25 overskud af halogen ved at anvende kendte halogenbindere såsom acetylener eller definer, herunder alkener, diener, cycloalkener eller bicycloalkener. Et foretrukkent halogenabsorberende middel er en alken med 2-6 carbonatomer, f.eks. ethylen, propylen, butylen eller 30 amylen.
De kinetisk kontrollerede triphenylphosphit-halogenkom-plekser, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, stabiliseres i opløsning ved tilsætning af mellem 35 ca. 10 og 100 mol-% af en basisk tertiær amin med en pK^-værdi på mellem ca. 6 og ca. 10. Hvis man f.eks. sætter 50 mol-% pyridin til en opløsning af det kinetisk kon-
DK 163513B
14 trolierede produkt fra reaktionen mellem triphenylphos-phit og chlor i methylenchlorid, kan man kun påvise spormængder af det termodynamiske ligevægtsprodukt ved hjælp 31 af P NMR, selv efter længere tidsrum ved stuetempera-5 tur. Den tertiære aminbase kan sættes til opløsningen af det friskfremstillede triphenylphosphit-halogenkompleks, eller den kan om ønsket anvendes i reaktionsblandingen af triphenylphosphit og halogen til opnåelse af en stabiliseret opløsning af det kinetisk kontrollerede produkt, 10 som derefter anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
C-7-acylaminocephalosporinerne og C-6-acylaminopenicil-linerne, som anvendes som udgangsmaterialer ved den om-15 handlede halogeneringsproces, er alle kendte forbindelser, eller også kan de afledes af kendte forbindelser ved velkendte processer. Den kemiske litteratur og patentlitteraturen indeholder talrige anvisninger på fremstilling af penicillin- og cephalosporinforbindelser, som kan an-20 vendes ved den omhandlede fremgangsmåde. F.eks. er 3-exo-methylencephem-forbindelser beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 932 393, nr. 4 052 387 og nr. 4 060 688. 2-methyl-3-cephem-forbindelser er beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 97, 5020 (1975) og 98, 25 2342 (1976). Også bogen Penicillins and Cephalosporins, E. H. Flynn, ed.. Academic Press, New York, 1972, beskriver en lang række penicilliner og cephalosporiner samt fremstillingen heraf.
30 Udgangsmaterialerne, som anvendes i den omhandlede fremgangsmåde, kan repræsenteres ved den almene formel 35 R'C0NH-f-f λ (II) / \.y
C00R
DK 163513B
15 1 7 hvori D, R, r , r og Y har de i det foregående angivne betydninger.
I den udstrækning, at der ikke findes nogen ubeskyttede 5 amino-, hydroxy- eller carboxygrupper eller andre pro- tiske substituenter på disse udgangsmaterialer, er arten 1 7 af de variable R, R , Y og R ikke kritisk for den omhandlede fremgangsmåde. Det er C-6- eller C-7-amidofunk-tionen, som under de herskende reaktionsbetingelser modi-10 ficeres fra
X
\ -C0NH- til C=N-, hvori X betegner chlor eller brom.
/ 1 7 15 Substituenterne R, R , R og Y forbliver typisk upåvirkede. Naturligvis kan udbytterne, som det er tilfældet for de fleste kemiske processer, af aminohalogenid-produkter eller estere afledt derfra variere fra et substrat til et andet.
20 C-7-acylaminocephalosporinen, som anvendes som udgangsmateriale ved den omhandlede fremgangsmåde, kan være en 1-oxa-dethiacephera-forbindelse med formlen 25 *1 ^conh-^y^N b_s
I 11 II
^-CH
o i 2 V
COOR CH,
30 J
hvori R, Rx og Ry har de ovenfor angivne betydninger. Sådanne forbindelser er ligeledes kendte, eller også kan de 35 afledes fra kendte forbindelser på sædvanlig måde. Lige som de tilsvarende 1-carba-dethiacephem- og 1-aza-dethia- 16
DK 163513 B
cephem-forbindelser, som også kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, er forbindelserne beskrevet i US patentskrift nr. 4 123 528.
5 Hver af de ovenfor beskrevne udførelsesformer af den omhandlede fremgangsmåde gennemføres i nærværelse af en basisk tertiær amin. Der anvendes typisk mellem ca. 1,0 og ca. 1,2 ækvivalenter og fortrinsvis omkring 1,0 ækvivalenter, af den tertiære amin for hver ækvivalent haloge-10 neringsmiddel. Foretrukne tertiære aminer til denne frem gangsmåde og den kombinerede enol-halogenering og imino-halogenering, som beskrives nærmere i det følgende, er aminer med en pK^-værdi på mellem ca. 1 og ca. 10. Mere foretrukne er de tertiære aminer, som har en pK^-værdi på 15 mellem 6 og 10. Som eksempler på egnede tertiære aminer til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anføres trialkylaminer, såsom trimethylamin, triethyl-amin, tri-n-propylamin, ethyldimethylamin og benzyl-diethylamin; dialkylarylaminer såsom dimethylanilin, di-20 ethylanilin, N,N-diethyl-4-methylanilin, N-methyl-N-ethylanilin og Ν,Ν-dimethyltoluidin; cycliske og bicyc-liske tertiære aminer såsom pyridin, collidin, quinolin, isoquinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]nonen-5 (DBN), l,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 25 (DBU) og triethylendiamin, samt polymere tertiære amin-baser såsom den copolymer, der fås fra divinylbenzen og vinylpyridin, som beskrevet af Hallensleben og Wurm i Angew. Chem. Inti. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Pyridin er den foretrukne tertiære amin-base.
30
Betegnelsen "beskyttet amino", som anvendes i den ovenfor givne definition, refererer til en aminogruppe, som er substitueret med en af de almindeligvis anvendte amino-blokerende grupper, såsom tert-butoxycarbonylgruppen (t-35 BOC), benzyloxycarbonylgruppen, 4-methoxybenzyloxycarbo-nylgruppen, 4-nitrobenzyloxycarbonylgruppen, 2,2,2-tri-chlor-ethoxycarbonylgruppen eller l-carbomethoxy-2-pro-
DK 163513B
17 penylgruppen dannet med methylacetoacetat. Lignende aminobeskyttende grupper såsom de, der er beskrevet af J.W. Barton i Protective Groups in Organic Chemistry, redigeret af J.G.W. McOmie, Plenum Press, New York, N.Y.
5 1973, Kapitel 2, må betegnes som egnede.
Betegnelsen "beskyttet hydroxy" hentyder til de let fraspaltelige grupper, som dannes med en hydroxylgruppe såsom formyloxy, chloracetoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, 10 trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, trimethylsilyloxy, phena- cycloxy, tert-butoxy, methoxymethoxy eller tetrahydro-pyranyloxy. Andre hydroxy-beskyttende grupper, herunder grupper beskrevet af C.B. Reese i Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3, må betragtes som hø-15 rende til betegnelsen "beskyttet hydroxy".
Betegnelsen "carboxylsyre-beskyttende gruppe" refererer til de hyppigt anvendte carboxylsyre-beskyttende grupper, som benyttes til at blokere eller beskytte en carboxyl-20 syrefunktion, mens de reaktioner, som involverer andre funktionelle steder i forbindelsen, gennemføres. Sådanne carboxy-beskyttende grupper udmærker sig ved let at kunne fraspaltes ved hydrolytiske eller hydrogenolytiske metoder, hvorved man opnår den tilsvarende carboxylsyre.
25 Eksempler på carboxylsyreester-beskyttende -.grupper omfatter methyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, C2~ C g-alkanoy1oxymethy1, 2-iodethyl, 4-nitrobenzyl, di- phenylmethyl (benzhydryl), phenacyl, 4-halogenphenacyl, dimethylallyl, 2,2,2-trichlorethyl, tri(C^-C^-alkyl)si-30 lyl, succinimidomethyl og lignende esterdannende grupper. Foruden esterbeskyttelsen af carboxylgrupperne kan sådanne grupper beskyttes i form af et blandet anhydrid, såsom den forbindelse, der dannes med acetylchlorid, pro-pionylchlorid, isobutyrylchlorid og lignende syrechlori-35 der i nærværelse af en basisk tertiær amin. Andre kendte carboxy-beskyttende grupper, såsom de grupper, der er beskrevet af E. Haslam i Protective Groups in Organic 18
DK 163513 B
Chemistry, supra, Kapitel 5, må betegnes som egnede. Arten af sådanne esterdannende grupper er ikke kritisk.
I de foregående definitioner er de hydroxy-, amino- og 5 carboxy-beskyttende grupper ikke udtømmende defineret. Funktionen af sådanne grupper er at beskytte de reaktive funktionelle grupper under processen, hvorefter de fjernes på et senere tidspunkt uden at ødelægge resten af molekylet. Der kendes en lang række beskyttende grupper, 10 og der er intet til hinder for, at man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvende andre beskyttende grupper, hvortil der ikke specifikt er henvist i det foregående.
Triphenylphosphit-halogenkomplekserne er som nævnt halo-15 generingsmidler ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De kinetiske triphenylphosphit-chlor-komplekser er de mest foretrukne til brug ved den foreliggende fremgangsmåde.
Reaktionsbetingelser 20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på 30 °C eller derunder, især omkring 0 °C eller derunder. Det foretrækkes specielt at anvende en reaktionstemperatur på omkring -10 °C eller derunder. Al-25 mindeligvis kan fremgangsmåden ikke gennemføres ved temperaturer på under -70 °C. Særligt foretrukne reaktionstemperaturer ligger på mellem ca. -10 °C og ca. -70 °C.
Det bemærkes dog, at chloreringsprocessen kan gennemføres, om end ikke med fordel ved temperaturer på over 30 30 °C og under -70 °C. Reaktionsmediets frysepunkt og substratets opløselighed er begrænsende faktorer ved lave temperaturer, mens funktionsdygtigheden af det termodynamiske ustabile halogeneringsmiddel kræver de største overvejelser ved højere reaktionstemperaturer. Hvis halo-35 generingsmidlet imidlertid er stabiliseret i opløsning med en basisk tertiær amin, som beskrevet i det foregående, kan man let anvende højere temperaturer, uden at 19
DK 163513 B
der sker noget væsentligt tab af halogeneringsmiddel, og uden at der sker nogen skade på selve halogeneringspro-cessen.
5 Iminohalogeniderne med den almene formel (I) kan ved velkendte procedurer isoleres eller omdannes (alkoholyse via iminoether) til de tilsvarende kerneestere.
Cephalosporin-produkterne, som opnås ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, kan isoleres og renses ved hjælp af konventionelle laboratorieteknikker, hvoriblandt kan nævnes ekstraktion, krystallisation, omkrystallisation og udfældning. Da de fremstillede iminohalogenider er følsomme overfor syrekatalyseret alkoholyse eller hydrolyse 15 samt følsomme overfor nucleophile angreb, er det nødvendigt at tage visse forholdsregler under isolering af produkterne, således at man undgår at udsætte disse for omstændigheder, hvorunder sådanne reaktioner kan finde sted. Under neutrale betingelser, som opnås ved at opret-20 holde en koncentration af et ikke-nucleophilt syrefjernende middel såsom propylenoxid, kan man f.eks. udvaske opløsninger af iminohalogenid-produkterne med vand og en mættet saltopløsning og derefter inddampe, sædvanligvis under reduceret tryk, til opnåelse af produktet på i det 25 væsentlige ren form.
Da de fremstillede iminohalogenider anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende C-7-amino-cephalosporiner, omsættes iminohalogeniderne fortrinsvis 30 uden isolering fra den reducerende og halogenerende reaktionsblanding med et overskud af en alifatisk alkohol med 1-15 carbonatomer eller fortrinsvis med en Ø-disub-stitueret primær alifatisk alkohol eller en 1,2- eller 1,3-diol til opnåelse af de tilsvarende kerneestere.
Den forbedrede alkoholyse af cephem-iminohalogenider via en intermediær iminoether ved anvendelse af Ø-disubstitu- 35 20
DK 163513 B
erede alifatiske alkoholer og 1,2- eller 1,3-dioler til opnåelse af cephem-kerneestere er beskrevet i US patentskrift nr. 3 845 043.
5 Ved etherificeringen af imino-forbindelsen og den efterfølgende alkoholyse af iminohalogenid-produkterne foretrækkes det at anvende en Ø-disubstitueret primer alifa-tisk alkohol med 4-12 carbonatomer, en alifatisk 1,3-diol med 3-15 carbonatomer eller en alifatisk 1,2-diol med 2-10 12 carbonatomer.
Egnede Ø-disubstituerede primære alifatiske alkoholer er forbindelser med formlen
Rv
15 ^CHCHsOH
RY
hvori hver af grupperne Rx og Ry er en alkylgruppe, som er valgt således, at den 0-disubstituerede primære alifa-20 tiske alkohol har fra 4 til 12 carbonatomer. Endvidere kan Rx og Ry sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danne en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer.
Som eksempler på alkoholer med den ovenfor viste almene formel kan nævnes isobutanol, 2-methylbutanol, 2-ethyl-25 butanol, 2-ethylhexanol, hydroxymethylcyclapentan, hy-droxymethylcyclohexan, 2-n-butyloctanol, 2-n-propylhexa-nol og lignende alkoholer. Egnede 1,2- og 1,3-dioler er forbindelser med formlerne 30 H0CH-CH0H Re. Rf
I I Og H0CH-C-CH0H
Rc Rd II
Rw Rz hvori Rc og Rd hver især er hydrogen eller alkyl, således at 1,2-diolen indeholder 2-12 carbonatomer, og hvori Rw 35 21
DK 163513 B
og Rz hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, mens hver af grupperne Re og Rf betegner hydrogen eller en carbonhydridgruppe, således at 1,3-diolen indeholder 3-15 carbonatomer. Som repræsentative eksempler på 1,2-dioler 5 kan anføres 1,2-propylenglycol, 2,3-butandiol, 1,2-butan-diol, 3,4-pentandiol og 3,4-hexandiol. Repræsentative eksempler på 1,3-dioler omfatter 1,3-propandiol, 1,3-butan-diol, 1,3-pentandiol, 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 2,2-diethyl-l,3-propandiol, 2,4-pentandiol og 2,2-diphenyl-10 1,3-propandiol. De mest foretrukne alkoholer eller dioler til spaltning af iminohalogenid-produkterne opnået ved den omhandlede fremgangsmåde er isobutanol, 1,2-propan-diol og 1,3-propandiol.
15 Man anvender et overskud af alkohol eller diol til spaltning af iminohalogenid-produkterne opnået ved den omhandlede fremgangsmåde. Mængden af overskydende alkohol eller diol er ikke kritisk. Når man anvender de i det foregående beskrevne 1,2- eller 1,3-dioler, vil et overskud på 2-20 3 gange være tilstrækkeligt. Anvender man en Ø-disubsti- tueret primær alifatisk alkohol, foretrækkes almindeligvis et overskud på 3-6 gange. Naturligvis kan man anvende større mængder alkohol eller diol uden at påvirke reaktionsforløbet. Ofte anvendes et overskud på 10-15 gange 25 af den foretrukne alkohol eller diol. Generelt foretræk kes et overskud på 3-15 gange af alkoholen eller diolen.
Hvis man anvender andre alifatiske alkoholer end de ovenfor nævnte til spaltning af iminohalogenid-produkter, kan man typisk anvende større overskud, dvs. omkring 10-100 30 gange.
Almindeligvis sættes alkoholen eller diolen på simpel måde til halogeneringsblandingen, hvori iminochloridet er fremstillet i overensstemmelse med den omhandlede frem-35 gangsmåde.
DK 163513B
22
Alkoholysen af iminohalogenidet (via dannelsen af en iminoether) er syrekatalyseret. Selve reaktionsblandingen er almindeligvis tilstrækkelig sur, således at alkoholysen sker direkte ved tilsætning af alkohol eller diol 5 uden tilsætning af syre til reaktionsblandingen. Imidlertid foretrækker man at gøre reaktionsblandingen sur for at forøge hastigheden af alkoholysen og dermed hastigheden af esterdannelsen, og til dette formål kan man sætte hydrogenchlorid til reaktionsblandingen, efter at der 10 er sat alkohol eller diol til blandingen. Dette kan ske på simpel måde ved at blæse hydrogenchloridgas igennem reaktionsblandingen i et kort tidsrum. Man kan imidlertid også anvende andre syrer, organiske såvel som uorganiske.
Typisk sætter man mindst ca. en ækvivalent hydrogenchlo-15 rid til reaktionsblandingen for at fremskynde dannelsen af kemeesteren.
De fremstillede kerneestere kan i mange tilfælde isoleres i form af deres krystallinske hydrochloridsalte ved en 20 simpel filtrering af det udkrystalliserede produkt fra reaktionsblandingen. Ikke-krystallinske kerneestere fremstillet ved den omhandlede fremgangsmåde kan isoleres fra reaktionsblandingen ved anvendelse af konventionel laboratorieteknik. Alternativt kan man omsætte (acylere) 25 kerneesterne i opløsningen uden at isolere dem. Acylering af esterne ved velkendte laboratorieprocedurer giver C-7-acylamino-cephalosporinestere, som enten kan deesterifi-ceres til opnåelse af kendte antibiotiske forbindelser eller anvendes som mellemprodukter med henblik på yder-30 ligere kemisk'modifikation.
Ved at kombinere den ovenfor beskrevne reduktion/enol-iminohalogenering under anvendelse af et triphenylphos-phit-chlorkompleks med en efterfølgende alkoholyse af det 35 resulterende iminichlorid opnår man en forbedret metode til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxyl-syreestere ud fra de tilsvarende 7-acylamino-3-hydroxy-3- 23
DK 163513 B
cephem-4-carboxylsyreestersulfoxider. Inden fremkomsten af den foreliggende opfindelse blev den totale omdannelse af 3-funktionen enten gennemført i tre adskilte trin, nærmere bestemt reduktion, chlorering og fraspaltning af 5 sidekæden, eller i 2 trin, som hver er en kombineret reduktion og chlorering (se US patentskrift nr. 3 115 643) med efterfølgende fraspaltning af sidekæden. Man kunne også kombinere chloreringen og fraspaltningen af sidekæden efter reduktion af sulfoxiddelen, f.eks. ved an-10 vendelse af den i US patentskrift nr. 4 044 002 beskrevne metode. Med tilvejebringelsen af den omhandlede fremgangsmåde er det blevet muligt at gennemføre reduktionen, chloreringen og spaltningen med fremragende udbytter i en enkelt reaktionsbeholder uden isolation af mellemproduk-15 ter.
3-halogencephem-kernesterne er i sig selv kendte forbindelser. De kan acyleres ved anvendelse af konventionel acyleringsteknik og derefter deesterificeres til opnåelse 20 af kendte antibiotiske forbindelser. Af særlig betydning er anvendelsen af disse kerneester-mellemprodukter ved fremstillingen af 7-(D-2-phenyl-2-aminoacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre, som er et relativt nyt og klinisk betydningsfuldt antibiotikum.
25
Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere ved de følgende eksempler. NMR-spektrene, som ledsager de følgende eksempler og præparationer, er opnået på et Varian Associates T-60 spektrometer ved anvendelse af tetra-30 methylsilan som standardreference. De kemiske forskyd ninger i spektrene er udtrykt som δ-værdier i ppm, og koblingskonstanterne (J) er udtrykt som Hz (cycler pr. sekund).
35 24
DK 163513 B
EKSEMPEL 1 4' -nitrobenzyl-7-(1-chlor-2-phenylethyliden) imino-3-me- thyl-3-cephem-4-carboxylat_ 5
Igennem 50 ml methylenchlorid ved -15 °C blæstes gasfor-mig chlor, mens der samtidigt dråbevis tilsattes 3,2 ml (12,3 mmol) triphenylphosphit (TPP) til opløsningen.
Chlor og TPP blev ført sammen med en sådan hastighed, at 10 chlorets svagt gule farve kunne iagttages i reaktionsblandingen under hele tilsætningen. Da tilsætningen af TPP nærmede sig sin afslutning, blev tilsætningen af chlor afbrudt. Derefter tilsattes TPP, indtil reaktionsblandingens gule farve var borte. Derefter sattes yder-15 ligere chlor samt den resterende mængde TPP til reaktionsblandingen på en sådan måde, at den sidste dråbe TPP fik chlorets farve til at forsvinde.
Til den resulterende opløsning af det fremstillede kine-20 tiske triphenylphosphit-chlorkompleks (TPP-C) ved -15 °C sattes 4,68 g (10 mmol) 4-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, og der tilsattes dråbevis, over en periode på 12 minutter, en opløsning af 1,0 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid. Reaktions-25 blandingen blev omrørt ved -10 til -15 °C i yderligere 15 minutter, hvorefter der tilsattes 2,1 ml propylenoxid. Kølebadet blev fjernet og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 15 minutter, samtidig med, at temperaturen steg til omkring 0 °C. Reaktionsblandingen blev vasket 30 med 25 ml vand, tørret over calciumchlorid-dihydrat og inddampet i vakuum til en sirupagtig substans, som derefter krystalliserede. Det herved opnåede produkt blev pulveriseret under 25 ml diethylether indeholdende 6 dråber propylenoxid, hvorefter det blev filtreret, vasket 35 med ether og tørret i vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af 4,58 g (94,2%) af titelforbindelsen i form af snehvide krystaller med smeltepunkt 132-133 °C.
DK 163513B
25 NMR (CDClg, pyridin d-5) δ 2,18 (s,3), 3,37 (ABq, 2, J-16 Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,5 (d, 1, J=5 Hz), 7,3 (s, 5, ArH), og 7,4-8,4 (m, 4, ArH).
5
Analyse beregnet for C23H20N3°5SC1: C 56,35; H 4,15; N 8,65; S 6,60; Cl 7,30.
Fundet: C 56,60; H 4,25; N 8,83; S 6,49; Cl 7,07.
10 EKSEMPEL 2 2', 2', 2' -trichlorethyl-6-( l-chlor-2-phenylethyliden)- iminopenicillanat_ 15
En opløsning af omkring 12,3 mmol triphenylphosphit-chlor-kompleks i 45 ml methylenchlorid fremstilledes i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne procedure. Til denne opløsning blev ved -30 °C sat 4,66 (10 20 mmol) 2',2',2'-trichlorethyl-6-phenylacetamidopenicilla- nat. Der anvendtes yderligere 5 ml methylenchlorid til at skylle penicillinesteren over i reaktionsblandingen. Til den resulterende opløsning blev dråbevis i løbet af 20 minutter sat en opløsning af 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin 25 i 4 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen, blev omrørt ved mellem -20 og -30 °C i omkring 15 minutter, hvorefter der sattes 2,1 ml propylenoxid til blandingen med det formål at destruere eventuel tilstedeværende HC1 eller overskydende chloreringsmiddel i blandingen. Efter at re-30 aktionsblandingens temperatur var steget til omkring 0 °C (i løbet af 15 minutter), blev opløsningen vasket med 25 ml isvand og tørret over calciumchlorid-dihydrat. Ved inddampning af den tørrede opløsning i vakuum opnåedes 11 g af en olie, som krystalliserede ved tilsætning af om-35 kring 1 ml diethylether. Yderligere 25 ml diethylether indeholdende 4 dråber propylenoxid sattes til det krystalliserede produkt. Efter omrøring ved stuetemperatur i 26
DK 163513 B
5 minutter frafiltreredes det krystallinske produkt, som derefter vaskedes med 25 ml diethylether og tørredes under reduceret tryk ved stuetemperatur. Der opnåedes 2,52 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 84-85,5 °C. Et 5 yderligere udbytte på 1,06 af titelforbindelsen opnåedes ved at inddampe filtratet i vakuum til 12 g opslæmning, som fortyndedes med 20 ml af en 1:1 blanding, af ether og hexan. Det totale udbytte var 74%.
10 NMR (CC14) δ 1,56 (s, 3), 1,68 (s, 3), 3,96 (s, 2), 4,57 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,3 (d, 1, J=4 Hz), 3,93 (d, 1, J=4 Hz) og 7,3 (s, 5).
Analyse beregnet for C^gH^g^OgSCl^ 15 C 44,65; H 3,75; N 5,78; S 6,62; Cl 29,29.
Fundet: C 44,76; H 3,84; N 5,90; S 6,71; Cl 29,06.
EKSEMPEL 3 20 4f-nitrobenzyl-7-(l-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat_
En opløsning af omkring 12,3 mmol triphenylphosphit-25 chlor-kompleks i 45 ml methylenchlorid blev fremstillet i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne procedure. Til denne opløsning blev ved -15 °C sat 5,04 (10 mmol) 4'-nitrobenzoyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-ce- phem-4-carboxylat, som blev skyllet over i reaktionsblan-30 dingen ved hjælp af yderligere 5 ml methylenchlorid. Umiddelbart derefter tilsattes dråbevis i løbet af 15 minutter en opløsning af 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid. Efter omrøring af reaktionsblandingen i yderligere 15 minutter ved -10 til -15 °C tilsattes 2,1 35 ml propylenoxid. Kølebadet blev fjernet, og man lod temperaturen af reaktionsblandingen stige til omkring 0 "C i løbet af 15 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev 27
DK 163513 B
vasket med 25 ml isvand, tørret over calciumchlorid-dihy-drat og inddampet i vakuum til omkring 20 g af en sirupagtig substans. Der observeredes ingen krystaller efter tilsætning af omkring 50 ml diethylether til inddamp-5 ningsresten. Efter at etheren var dekanteret fra inddamp-ningsresten, blev den yderligere tørret i vakuum til opnåelse af 11 g af en tyk olie. Denne inddampningsrest blev vasket 3 gange med 50 ml portioner af en 1:1 blanding af ether og hexan. Triturering af den resulterende 10 tykke olie med 25 ml diethylether resulterede i krystallisation af produktet. Det krystalliserede produkt blev filtreret, vasket med ether og vakuumtørret ved stuetemperatur, hvorved der opnåedes 3,58 g (68,6%) af titelforbindelsen i form af lyst farvede krystaller med smelte-15 punkt 94-97 °C.
NMR (CDClg, pyridin d-5), 6 3,56 (ABq, 2, J=18 Hz) 4,8 (s, 2), 5,13 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (bd, 1, J=5 Hz) og 6,8-8,3 (m, 9).
20
Analyse beregnet for C22Hi7N3°6SC12: C 50,59; H 3,28; N 8,04; S 6,14; Cl 13,57.
Fundet: C 50,32; H 3,36; N 8,20; S 5,92; Cl 13,57.
25 EKSEMPEL 4 4'-nitrobenzyl-6-(l-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-peni- cillanat_ 30
En opløsning af 9,71 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl-6-phen-oxyacetamido-penicillanat i 75 ml methylenchlorid blev tørret over calciumchlorid-dihydrat i omkring 15 minutter. Opløsningen blev filtreret og inddampet til omkring 35 40 ml af hensyn til tilsætningen af TPP-C-præparationen.
Der fremstilledes en opløsning af omkring 24,3 mmol tri-phenylphosphit-chlorkompleks i omkring 50 ml methylen-
DK 163513B
28 chlorid ved -15 til -20 °C i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne procedure. Opløsningen af TPP-C blev afkølet til -40 °C, og den ovenfor fremstillede opløsning af penicillinesteren blev tilsat. Temperaturen i reak-5 tionsblandingén steg til omkring -22 °C. Derefter sattes dråbevis en opløsning af 2,02 ml (25 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid til reaktionsblandingen i løbet af 15 minutter ved en temperatur på -20 til -30 °C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i omkring 15 minutter tilsatlo tes 4,2 ml propylenoxid (60 mmol). Efter at reaktionsblandingen havde opnået en temperatur på 0 °C (i løbet af ca. 15 minutter), blev den hurtigt vasket med 50 ml isvand og tørret over calciumchlorid-dihydrat. Den tørrede opløsning blev filtreret og inddampet under reduceret 15 tryk til omkring 27 g opløsning. Derefter tilsattes først 50 ml ether og derefter 2 x 20 ml carbontetrachlorid. Den resulterende opløsning blev efter hver tilsætning inddampet i vakuum til en olie. NMR-spektret af dette råprodukt viste, at produktet var identisk med titelforbindelsen, 20 roen forurenet med triphenylphosphat.
NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 3), 1,46 (s, 3), 4,46 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2) 5,3 (d, 1, J=4 Hz), 5,57 (d, 1, J=4 Hz) og 6,7-8,3 (m, 9).
25 EKSEMPEL 5 4'-nitrobenzyl-7-(l-chlor-2-phenoxyethyliden)-imino-3- acetoxy-3-cephem-4-carboxylat_ 30
Der blæstes gasformig chlor igennem 45 ml methylenchlorid afkølet til -10 °C, samtidig med, at der dråbevis tilsattes 3,16 ml (12 mmol) triphenylphosphit. Den samlede tilsætning af disse reaktanter blev overvåget, således at 35 der blev opretholdt en svagt gul farve (svarende til overskud af chlor) under hele fremstillingen, indtil den sidste dråbe phosphit fik den gule farve til at forsvin- 29
DK 163513 B
de. Til den resulterende opløsning sattes 5,28 g (10 mmol) 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3~acetoxy-3-ce- phem-4-carboxylat, som skylledes over i reaktionsblandingen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid. Derefter til-5 sattes dråbevis i løbet af 15 minutter 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 5 ml methylenchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdtes ved -10 °C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i yderligere 15 minutter ved -10 °C tilsattes 2,1 ml (30 mmol) propylenoxid. Blandingen om-10 rørtes i 10 minutter ved 0 °C, hvorefter den blev vasket med 50 ml isvand, tørret over calciumchlorid og inddampet i vakuum til en olie. Forsøg på at udkrystallisere produktet fra ether mislykkedes. Efter at alle opløsningsmidler var fjernet fra inddampningsresten ved yderligere 15 inddampning under reduceret tryk, tilsattes 25 ml carbon-tetrachlorid, og den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed. Et NMR spektrum af det urensede produkt viste, at produktet var identisk med titelforbindelsen.
20 NMR (CDC13) δ 2,06 (s, 3), 3,41 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,56 (bd, 1, J=5 Hz) og 6,8-8,3 (m, ArH).
EKSEMPEL 6 25 4'-nitrobenzyl-7-[l-chlor-2-(2-thienyl)ethyliden]-imino- 3-methyl-3-cephem-4-carboxylat_
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure frem-30 stilledes en opløsning af omkring 12 mmol triphenylphos-phit-chlorkompleks i 45 ml methylenchlorid. Til denne opløsning sattes ved -10 °C 4,74 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7- ( 2-thienylacetamido )-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, som skylledes over i reaktionsblandingen ved hjælp af 35 yderligere 5 ml methylenchlorid. Efter 5 minutters forløb tilsattes dråbevis i løbet af 20-30 minutter 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 5 ml methylenchlorid. Reaktions-
DK 163513B
30 blandingen blev omrørt ved -10 °C i omkring 30 minutter, hvorefter man lod reaktionsblandingen opnå stuetemperatur og omrørte den i omkring 2 timer. Til reaktionsblandingen blev derefter sat 2,1 ml (30 mmol) propylenoxid. Efter 10 5 minutters forløb blev blandingen vasket med 50 ml isvand, tørret over calciumchlorid-dihydrat og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af en olie. Denne olie blev krystalliseret ved at tilsætte en 1:1 blanding af methy-lenchlorid og ether. Ved filtrering af den krystallise- 10 rende reaktionsblanding opnåedes 2,03 g (41,3%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 129-132 °C. Der opnåedes yderligere 1,95 g (39,6%) af titelforbindelsen ved ind-dampning af filtratet fra den krystalliserende blanding.
Herved opnåedes et totalt udbytte på 80,9%.
15 NMR (CDC13) δ 2,16 (s, 3), 3,33 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,16 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=4 Hz), 5,33 (s, 2), 5,5 (bd, 1, J=4 ’
Hz) og 6,8-8,4 (m, ArH).
20 Analyse beregnet for C2iHi8N3°5S2C1: C.51,27; H 3,69; N 8,54; S 13,03.
Fundet: C 51,30; H 3,72; N 8,31; S 12,91.
25 EKSEMPEL 7 4' -nitrobenzyl-7- (a-chlorbenzyliden)imino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat_ 1 2 3 4 5 6
Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit- 2 chlorkompleks i 45 ml methylenchlorid ved anvendelse af 3 3,16 ml (12 mmol) triphenylphosphit i overensstemmelse 4 med den i eksempel 1 beskrevne procedure. Til denne op 5 løsning blev ved -10 °C sat 4,14 g (10 mmol) 4'-nitro- 6 benzyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin. Reaktionsblandingen blev fjernet fra isbadet, og temperaturen steg øjeblikkelig til 0 °C.
31
DK 163513 B
Efter omrøring af reaktionsblandingen i omkring 3 minutter begyndte iminochloridet at udkrystallisere. Efter 1 times forløb ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret, hvorved man opnåede et krystallinsk pro-5 dukt, som blev vasket med ether og derefter tørret. Der isoleredes 2,28 g (48,3%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 175 °C.
Filtratet fra den ovennævnte filtrering blev fortyndet 10 med methylenchlorid og vasket successivt med fortyndet saltsyre og natriumchloridopløsninger og derefter tørret over calciumchlorid-dihydrat. Inddampning i vakuum af den resulterende tørrede opløsning gav en olie, som efter triturering med diethylether gav endnu en portion kry-15 staller af titelforbindelsen, og disse krystaller blev filtreret, vasket med ether og tørret. Der isoleredes 1,72 g (36,4%) af titelforbindelsen fra filtratet. Totalt udbytte: 84,7%.
20 NMR (CDClg) δ 2,20 (s, 3), 3,43 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,15 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,75 (d, 1, J=5 Hz) og 7,2- 8,4 (m, ArH).
Analyse beregnet for C22H18N3°5SC1: 25 C 55,99; H 3,84; N 8,90; S 6,79; Cl 7,51.
Fundet: C 56,16; H 4,06; N 9,00; S 6,54; Cl 7,67.
EKSEMPEL 8 30 4'-nitrobenzyl-7-(l-chlor-2-phenoxyethyliden)-imino-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat_
Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit-35 chlorkompleks i 45 ml methylenchlorid ud fra 3,95 ml (15 mmol) triphenylphosphit og chlor i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne procedure. Til denne opløsning 32
DK 163513 B
blev sat 4,84 g (10 mmol) 4,nitrobenzyl-7-phenoxyacetami-do-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, som blev skyllet over i reaktionsblandingen med 5 ml methylenchlorid. Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 30 minutter 1,3 ml (15,6 5 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid ved -10 °C. Reaktionsblandingen blev fjernet fra isbadet og omrørt i 30 minutter, hvorefter der blev tilsat 2,1 ml (30 mmol) pro-pylenoxid. Efter 10 minutters forløb blev reaktionsblandingen vasket med 50 ml isvand, tørret over calciumchlo-10 rid-dihydrat og inddampet i vakuum til en olie, som krystalliserede ved tilsætning af 50 ml diethylether. Ved filtrering opnåedes 3,44 g (68,6%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 110-111 °C.
15 NMR (CDC13, pyridin d-5) & 2,16 (s, 3) 3,26 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=5 Hz), .5,28 (s, 2), 5,52 (bd, 1, J=5 Hz) og 6,7-8,2 (m, ArH).
EKSEMPEL 9 20 4' -nitrobenzyl-7- (l-chlor-2-phenoxyethyliden) -imino-3-methylencepham-4-carboxylat/4' -nitrobenzyl-7-amino-3-methylencepham-4 - carboxylat -hydrochlor id_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Der fremstilledes en opløsning af omkring 12,3 mmol af 2 triphenylphosphit-chlorforbindelsen i overensstemmelse 3 med den i eksempel 1 beskrevne procedure. Til denne op 4 løsning sattes 4,84 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxy- 5 acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat, og en opløsning 6 af 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid 7 tilsattes dråbevis i løbet af 15 minutter. Reaktionsblan 8 dingen blev omrørt i omkring 15 minutter ved -10 0 til 9 -15 °C, hvorefter der tilsattes 2,1 ml (30 mmol) propy- 10 lenoxid. Efter 15 minutters forløb blev reaktionsblan- 11 dingen hurtigt vasket med 25 ml isvand, tørret over cal-ciumchlorid-dihydrat i omkring 5 minutter og inddampet i vakuum, hvilket gav omkring 11 g af en tyk olie, som blev 33
DK 163513 B
opløst i 25 ml carbontetrachlorid. Et NMR-spektrum af det produkt, som opnåedes ved at inddampe carbontetrachlorid-opløsningen, viste, at der var tale om titelforbindelsen, som blot var forurenet med triphenylphosphat.
5 NMR (CC14) 6 3,4 (ABq, 2) 4,87 (s, 2), 5,30 (m, 3) 5,45 (s, 2) og 6,7-8,4 (m, ArH).
Det urensende iminochlorid blev opløst i 50 ml methylen-10 chlorid og behandlet med 5,1 ml (55 mmol) isobutanol samt gasformig HC1. Temperaturen i reaktionsblandingen steg fra omkring 20 til omkring 30 °C, hvorefter den krystalliserende blanding blev anbragt i et kølebad. Efter 2 timer ved stuetemperatur blev produktet frafiltreret, vas-15 ket og tørret, hvilket gav 3,58 g (92,7%) næsten hvide krystaller af 4'-nitrobenzyl~7-amino-3-methylencepham-4-carboxylat-hydrochlorid med smp. 180-181 °C.
NMR (DMSO d-6) δ 3,67 (bs, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-20 5,53 (m, 6) og 7,6-8,4 (m, ArH).
EKSEMPEL 10 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat-25 hydrochlorid__
Der blæstes chlor igennem en omrørt opløsning af 0,4 ml (1,5 mmol) triphenylphosphit i 10 ml methylenchlorid ved -10 °C, indtil den lysegrønne farve, som angav et over-30 skud af chlor, var blivende. En lille dråbe triphenylphosphit fik denne farve til at forsvinde fuldstændigt.
Til den resulterende opløsning sattes 0,5 g (1 mmol) 4'-ni trobenzyl -7 -phenoxyacetamido-3 -methoxy- 3 - cephem - 4 - car b -oxylat efterfulgt af 0,12 ml (1,5 mmol) pyridin. Reak-35 tionsblandingen blev fjernet fra kølebadet og omrørt i 1,5 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsattes 0,6 ml (6,4 mmol) isobutanol. Titelforbindelsen begyndte at
DK 163513B
34 udkrystallisere fra reaktionsblandingen i løbet af 5 minutter efter tilsætningen af alkohol. Efter 1,5 timer blev reaktionsblandingen filtreret til opnåelse af 0,3 g (75%) af titelforbindelsen i form af næsten hvide kry-5 staller med smeltepunkt 185 °C (dekomponering).
NMR (DMSO d-6) δ 3,92 (bs, 2), 4,0 (s, 3),. 5,02 (d, 1, J=5 Hz), 5,32 (d, 1, J=5 Hz), 5,45 (s, 2) og 7,6-8,4 (m,
ArH).
10
Analyse beregnet for C^gH^gN^OgSCl: C 44,84; H 4,01; N 10,46; Cl 8,82; S 7,98;
Fundet; C 44,69; H 4,17; N 10,34; Cl 9,05; S 7,77.
15 EKSEMPEL 11 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-methylencepham-4-carboxylat-hydrochlorid_ 20
Til en opløsning af 5,02 g (10 mmol) 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacet amido- 3 -me thy lencepham- 4 - carboxyl at-l-oxid og 2,4 ml (22,5 mmol) amylen i 50 ml methylenchlorid ved 15 °C blev dråbevis i løbet af 10 minutter sat 1,67 ml (22,5 25 mmol) acetylbromid. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0 °C, og der tilsattes 25 ml isvand, hvorefter reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter. Methylenchlorid-fasen blev skilt fra og vasket successivt med 25 ml vand og 25 ml af en fortyndet natriumchloridopløsning, hvor-30 efter den blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum til et volumen på 25 ml.
En opløsning af det kinetiske triphenylphosphit-chlorkom-pleks blev fremstillet ved at blæse gasformigt chlor 35 igennem en opløsning af 2,89 ml (11 mmol) triphenylphos-phit i 25 ml methylenchlorid ved -10 °C, indtil den gule farve var blivende. Yderligere 0,12 ml (0,46 mmol) tri- 35
DK 163513 B
phenylphosphit sattes til opløsningen for at fjerne den gule farve. Til den resulterende opløsning blev ved -10 °C sat en opløsning fremstillet som beskrevet i det foregående afsnit. Derefter tilsattes 0,93 ml (11,5 mmol) py-5 ridin. Reaktionsblandingen blev fjernet fra isbadet og hensat til opnåelse af stuetemperatur. Efter 1 times forløb sattes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol til reaktionsblandingen. Produktet begyndte at udkrystallisere i reaktionsblandingen efter omkring 10 minutters forløb. Efter 10 omrøring af reaktionsblandingen i 90 minutter ved stuetemperatur blev den filtreret til opnåelse af 3,17 g (82,1%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 182 °C (de-komponering).
15 NMR (DMSO f-6) δ 3,6 (bs, 2), 4,95 (d, 2, J=5 Hz), 5,33- 5,7 (m, 6) og 7,5-8,4 (m, ArH).
EKSEMPEL 12 20 Benzhydry 1 - 7 - amino- 3 - acetoxymethy1 - 3 -cephem- 4 - carboxyl at
Til en opløsning af 1,39 g (1,5 mmol) af dibenzhydryl-esteren af 2,4-dichlorbenzoyl-cephalosporin C i 10 ml me-thylenchlorid ved -35 °C blev sat 0,484 ml pyridin (6 25 mmol). Til den resulterende opløsning blev sat en opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset fremstillet ved -10 °C ud fra 1,57 ml (6 mmol) triphenylphosphit og chlor i 10 ml methylenchlorid. Efter 150 minutters forløb ved omkring 18 °C blev reaktionsblandingen afkølet til -5 30 °C og behandlet med 3,0 ml isobutanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til en temperatur på omkring 20 °C, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen, hvilket efterlod en mørkebrun sirupagtig substans. Den resulterende inddampningsrest bestående af det 35 ønskede produkt blev opløst i 20 ml methylenchlorid og 10 ml vand. Den vandige fases pH-værdi blev indstillet til 0,9 ved hjælp af HC1. Derefter blev methylenchloridfasen 36
DK 163513 B
skilt fra og ekstraheret med ved pH 7,5. Methylenchlo-ridfasen blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvilket efterlod omkring 3,5 g af en meget mørk brun sirupagtig substans, som blev opløst 3,5 ml af en 5 3:7 blanding af ethylacetat og toluen og overført til en 9 ml chromatografisk kolonne indeholdende 40 g silicagel.
Der chromatograferedes ved anvendelse af. en eluent-blanding bestående af ethylacetat og toluen (3:7) og derefter en eluentblanding bestående af lige dele toluen og 10 ethylacetat. Herved opnåedes ialt 0,24 g (36%) af titelforbindelsen .
EKSEMPEL 13 15 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (7-ACA)
Til en opslæmning af 2,94 g (5 mmol) 2,4-dichlorbenzoyl-cephalosporin C, 0,16 ml (1,34 mmol) quinolin og 2,39 ml (15 mmol) N,N-diethylanilin i 30 ml methylenchlorid ved 20 stuetemperatur blev sat 2,45 ml (34,5 mmol) acetylchlo-rid. Efter afkøling af reaktionsblandingen til -25 °C tilsattes 0,6 ml (3,75 mmol) diethylanilin og en opløsning indeholdende triphenylphosphit-chlorkomplekset opnået fra 3,68 ml (14 mmol) triphenylphosphit i 15 ml me-25 thylenchlorid. Reaktionsblandingen blev fjernet fra køle badet og hensat til opnåelse af stuetemperatur i løbet af en periode på 2 timer. Efter afkøling af blandingen til -15 °C tilsattes 8,5 ml (116 mmol) propylenglycol. Reaktionsblandingen blev omrørt i omkring 1/2 time ved 20 °C, 30 hvorefter den blev afkølet til -15 °C og blandet med 25 ml isvand. Den vandige fase blev skilt fra, og pH-værdien heraf blev indstillet til 3,5 ved hjælp af 3,3 ml ammoniumhydroxid. Efter omrøring i 1,5 timer i et isbad blev den vandige opløsning filtreret, hvilket gav 0,4 g (29%) 35 7-ACA.
37
DK 163513 B
EKSEMPEL 14 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (7-ADCA) 5 Til en opslæmning af 3,40 g (10 mmol) 7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 0,158 ml (1,34 mmol) quinolin og 2,38 ml (15 mmol) Ν,Ν-diethylanilin i 30 ml methylenchlorid ved stuetemperatur blev sat 2,46 ml (34,5 mmol) acetylchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt i 10 omkring 6 timer ved en temperatur på 18-22 °C. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til -15 °C. Der tilsattes 0,6 ml (3,65 mmol) Ν,Ν-diethylanilin samt en opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset opnået fra 3,68 ml triphenylphosphit og chlor i 15 ml methylenchlorid.
15 Reaktionsblandingen blev fjernet fra kølebadet og hensat til opnåelse af tilnærmelsesvis stuetemperatur i løbet af de følgende 7 minutter. Derefter afkøledes reaktionsblandingen til -20 °C, og der tilsattes 10,7 ml (116 mmol) isobutanol. Påny blev reaktionsblandingen fjernet fra 20 kølebadet, og omkring 45 minutter efter tilsætningen af alkohol observeredes en rigelig mængde fast bundfald. Efter yderligere 1/2 times henstand ved stuetemperatur afkøledes reaktionsblandingen til 0 "C og filtreredes, hvilket gav 1,95 g (73%) 7-ADCA. Visse urenheder var syn-25 lige i et NMR-spektrum af produktet.
EKSEMPEL 15 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (7-ACA) 30
Til en opslæmning af 4,18 g (9,76 mmol) af natriumsaltet af 7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbox-ylsyre, 0,154 ml (1,13 mmol) quinolin og 2,91 ml (18,2 mmol) Ν,Ν-diethylanilin i 29 ml methylenchlorid ved stue-35 temperatur blev sat 2,40 ml (33,6 mmol) acetylchlorid.
Efter 1 time og 15 minutter ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen afkølet til -35 °C. Til denne blanding 38
DK 163513 B
blev sat en opløsning af det kinetiske triphenylphosphit-chlor-kompleks fremstillet ud fra 3,6 ml (13 mmol) tri-phenylphosphit og chlor i 15 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -25 til -20 °C i omkring 5 60 minutter, hvorefter der tilsattes 10,5 ml isobutanol.
Blandingen blev hensat til opnåelse af en temperatur på 0 °C, ved hvilken temperatur den blev omrørt i 2 timer. Derefter blev reaktionsblandingen sat til en blanding af 50 g is og vand. Den vandige fase blev skilt fra, og pH-10 værdien heraf blev indstillet til 3,5. Den vandige opløsning blev derefter omrørt i 1 time i et isbad under en strøm af nitrogen. Ved filtrering af den vandige opløsning opnåedes 2,7 g (78%) 7-ACA.
15 EKSEMPEL 16 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (7-ACA) 4,55 g af natriumsaltet af cephalosporin C blev suspende-20 ret i 142 ml amylen-inhiberet chloroform. Opløsningen destilleredes til et volumen på 67 ml. Derefter afkøledes chloroform-suspensionen af natriumsaltet af cephalosporin C til 26 °C. Til denne opløsning blev sat 0,464 ml (3,94 mmol) guinolin, 6,95 (43,5 mmol) diethylanilin og 9,30 ml 25 (131 mmol) acetylchlorid. Derefter opvarmedes blandingen under omrøring til omkring 35 °C i løbet af en periode på 7 minutter, hvorpå varmekilden blev fjernet. Efter omrøring i 2 timer blev reaktionsblandingen filtreret ved hjælp af "hyflo" på papir over glaspapir i en Biichner-30 tragt.
En opløsning af triphenylphosphit-chlor-reaktanten, fremstillet ved -20 °C ved at sætte chlor og triphenylphos-phit (8,9 ml, 34 mmol) samtidigt til 35 ml chloroform, 35 blev ved -30 °C sat til en blanding af det ovenfor omtalte filtrat og 3,2 ml (20 mmol) diethylanilin. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -20 til -15 °C i 60 minutter, 39
DK 163513 B
hvorefter den blev afkølet til -35 °C. Derpå tilsattes 15 ml propylenglycol. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 2 timer ved 0 °C blev denne udhældt over 51 g is. Chloroformfasen blev skilt fra og ekstraheret med yder-5 ligere 5 g isvand. De vandige ekstrakter blev kombineret og pH blev indstillet til 3,5 ved hjælp af ca. 7,5 ml ammoniumhydroxid. Den vandige opløsning blev derefter omrørt i 60 minutter i et isbad, idet der blæstes luft henover overfladen til fjernelse af overskydende chloroform.
10 Derefter filtreredes opslæmningen, og produktet vaskedes successivt med 6 ml vand, 15 ml methanol og 5 ml acetone.
Det totale udbytte af det lufttørrede produkt 7-ACA var 1,87 g (73%).
15 EKSEMPEL 17 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (7-ACA) (A) 4,8 g (10 mmol) af dihydratet af natriumsaltet af ce-20 phalosporin C blev suspenderet i 80 ml methylenchlorid (stabiliseret med cyclohexan og tørret over 4A molekyl-sier). Der tilsattes 7,4 g (8 ml, 50 mmol) diethylanilin (tørret over KOH) og 4,7 g (4,3 ml, 60 mmol) acetylchlo-rid. Blandingen blev omrørt i et vandbad ved 30-40 °C i 25 en time og derefter ved stuetemperatur i 2 timer. Ved filtrering fjernedes 1,56 g uopløst materiale. Opløsningen blev afkølet i et is-alkohol-bad, hvorefter der tilsattes en opløsning af det kinetiske triphenylphosphit-chlorkompleks fremstillet på følgende måde: 6,8 g tri-30 phenylphosphit (5,8 ml, 22 mmol) sattes til 100 ml tør methylenchlorid og afkøledes ved hjælp af is og alkohol, hvorefter der tilsattes chlorgas indtil en blivende gulfarvning af blandingen. Tilsætning af nogle få dråber triphenylphosphit gav en farveløs opløsning. Efter blan-35 ding af de to ovenfor beskrevne opløsninger ved is-alkohol -temperatur tilsattes dråbevis 3,3 g (3,5 ml, 22 mmol) diethylanilin i 20 ml tør methylenchlorid over en periode 40
DK 163513 B
på 10 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i kulden i 2 timer og derefter yderligere afkølet til omkring -35 °C og behandlet med 6,0 g isobutanol (7,4 ml, 80 mmol), tørret over 3 A molekylsier). Derefter ledtes en strøm af 5 tørt hydrogenchlorid igennem reaktionsblandingen i om kring 30 sekunder. Reaktionsblandingen blev afkølet natten over. Derefter sattes 20 ml vand til methylenchlorid-opløsningen. Den resulterende tofase-blanding blev omrørt kraftigt i 5 minutter. Derpå skiltes methylenchloridfasen 10 fra og vaskedes med 20 ml vand. Den vandige fase og vaskevandet blev kombineret, vasket med ethylacetat og derefter indstillet til pH 3,8 ved hjælp af en mættet am-moniumbicarbonatopløsning. Efter 30 minutter ved isbadstemperatur blev den vandige opslæmning, filtreret, hvilket 15 gav 1,5 g (83%) 7-ACA (vakuumtørret).
(B) Dihydratet af natriumsaltet af cephalosporin C (4,8 g, 10 mmol) blev suspenderet i 80 ml tetrahydrofuran (tørret over 5A molekylsier). Der tilsattes 7,4 g (0,80 20 ml, 50 mmol) diethylanilin (tørret over KOH) og 4,7 g (4,3 ml, 60 mmol) acetylchlorid. Blandingen blev omrørt i et vandbad ved omkring 30-40 °C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i omkring 2,5 timer. Ved filtrering fjernedes 5,7 g uopløst materiale. Opløsningen blev afkølet i 25 et is-alkohol-bad, hvorefter der tilsattes -en opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset fremstillet som beskrevet under (A) ovenfor, idet der dog anvendtes tetrahydrofuran som opløsningsmiddel i stedet for methylen-chlorid. Efter blanding af de 2 opløsninger tilsattes 30 dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 3,3 g (22 mmol) diethylanilin i 20 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt i kulden i 2 timer, yderligere afkølet til omkring -35 “C og derefter behandlet med 16 ml propylenglycol. Der ledtes en strøm af tørt hydro-35 genchlorid igennem reaktionsblandingen i omkring 15 sekunder. Reaktionsblandingen blev afkølet natten over. En oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet under 41
DK 163513 B
(A) ovenfor gav 1,2 g (45%) 7-ACA.
(C) Monohydratet af quinolinsaltet af N-chloracetyl-cephalosporin C (3,3 g, 5 mmol) blev suspenderet i 40 ml 5 methylenchlorid (stabiliseret med cyclohexan og tørret over 4A molekylsier). Der tilsattes 3,0 g (20 mmol) di-ethylanilin tørret over KOH og 1,9 g (1,8 ml, 25 mmol) acetylchlorid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningen afkøledes i et is-alkohol-bad, 10 hvorefter den sattes til triphenylphosphit-chlorkomplek-set, som var fremstillet i opløsning som beskrevet ovenfor under (A) ved anvendelse af 3,4 g (11 mmol) tri-phenylphosphit· 15 Efter blanding af de to opløsninger beskrevet ovenfor tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 1,6 g (11 mmol) diethylanilin i 10 ml tør methylenchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt i kulden i 2 timer og derefter yderligere afkølet til omkring -35 °C. Ved 20 denne temperatur behandledes blandingen med 3,7 ml iso-butanol (tørret over 3A molekylsier). Der ledtes en strøm af hydrogenchlorid igennem opløsningen i omkring 15 sekunder. Derefter afkøledes blandingen natten over. Ved at oparbejde blandingen som beskrevet ovenfor under (A) iso-25 leredes 730 mg (54%) 7-ACA.
EKSEMPEL 18 2',2',2'-trichlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carb-30 oxylat-hydrochlorid i benzen_ (A) 3,16 ml (12 mmol) triphenylphosphit blev samtidig med chlorgas sat til 45 ml benzen ved 10-15 °C. Der opretholdtes en svagt gul farve i opløsningen, indtil den sid-35 ste phosphit klarede opløsningen. Til denne opløsning sattes 4,64 g (10 mmol) 2' ,21,2'-trichlorethyl-7-phenyl-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Efter omrøring 42
DK 163513 B
af reaktionsblandingen i 5 minutter ved 10-15 °C tilsattes i løbet af 15 minutter en opløsning af 1,1 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml benzen. Efter at reaktionsblandingen ialt var omrørt i 45 minutter tilsattes 5,1 ml 5 (55 mmol) isobutanol, og der blæstes HC1 igennem reak tionsblandingen i omkring 90 sekunder. Herved udkrystalliserede titelforbindelsen, og reaktionsblandingen omrør-tes ved stuetemperatur i 2 timer. Ved filtrering opnåedes 3,5 g (91,6%) af kerneesterhydrochloridet med smeltepunkt 10 179 °C (dekomponering).
NMR (DMSO d-6) 6 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2 J=16 Hz), 5,00 (s, 2) og 5,12 (q, 2, J=4 Hz, Ø-lactam H).
15 (B) Den i eksempel 20 (A) beskrevne procedure blev gen taget med den undtagelse, at alle fremstillinger blev gennemført ved stuetemperatur (20-25 °C) i stedet for 10-15 °C. I dette tilfælde opnåedes 3,26 g (85,4%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 179 °C (dekomponering).
20 EKSEMPEL 19 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid_ 25
Der blæstes gasformig chlor igennem en opløsning af 2,63 ml (10 mmol) triphenylphosphit i 50 ml methylenchlorid ved 0-5 °C indtil der opnåedes en svagt gul farve. Det overskydende chlor, som viste sig ved en gulfarvning af 30 opløsningen, blev fjernet ved dråbevis tilsætning af triphenylphosphit, indtil den gule farve var forsvundet.
Hertil krævedes yderligere 0,47 ml (1,8 mmol) triphenylphosphit, hvilket gav en opløsning af 11,8 mmol af det · kinetiske triphenylphosphit-chlorkompleks. Til denne op-35 løsning sattes 5,04 g (10 mmol) 4-nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat og en opløsning af 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 2 ml methylenchlorid.
43
DK 163513 B
Under tilsætningen af pyridinopløsningen steg reaktionsblandingens temperatur fra 5 til 12 °C. Blandingen omrør-tes ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter der tilsattes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol. I løbet af 10 minutter be-5 gyndte titelforbindelsen at udkrystallisere fra reaktionsblandingen. Efter 1,5 timers forløb blev blandingen filtreret, hvorved der efter tørring opnåedes 3,71 g (91,4%) af titelforbindelsen af næsten hvide krystaller med smeltepunkt 180-181 °C (dekomponering).
10 NMR (DMSO d-6) δ 3,7 (bs, 2), 5,33 (q, 2, Ø-lactam H), 5,46 (s, 2) og 7,5-8,4 (ArH).
EKSEMPEL 20 15 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorld__
Der sattes chlorgas til en opløsning af 2,89 ml (11 mmol) 20 triphenylphosphit i 50 ml methylenchlorid ved 0-5 °C, indtil der opnåedes en blivende gulfarvning af reaktionsblandingen. Derefter tilsattes yderligere 0,17 ml (0,65 mmol) triphenylphosphit til fjernelse af den gule farve.
Til den resulterende opløsning sattes ved 0-5 °C 4,84 g 25 (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat, som skylledes over i reaktionsblandingen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid. Derefter sattes 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin til reaktionsblandingen, hvilket resulterede i en temperaturforøgelse fra 5 til 10 30 °C. Blandingen blev hensat til opnåelse af stuetemperatur og derefter omrørt i 2 timer, hvorefter der tilsattes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol. Efter omkring 20 minutters forløb blæstes en lille mængde HC1 igennem reaktionsblandingen. Produktet begyndte omgående at udkrystallisere.
35 Efter 2,5 timers forløb blev reaktionsblandingen filtreret, hvorved der efter tørring blev opnået 3,29 g (85,3%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 177 °C (dekompone- 44
DK 163513 B
ring).
Yderligere 0,32 g af titelforbindelsen isoleredes efter behandling af filtratet med gasformig HC1. Det totale ud-5 bytte af titelforbindelsen var 93%.
EKSEMPEL 21 4' -ni t robenzy 1 - 7- amino-3 -methyl - 3 - cephem- 4-carboxy1at-10 hydrochlorid_
Der blæstes chlorgas igennem en opløsning af 2,89 ml (11 mmol) triphenylphosphit i 50 ml methylenchlorid ved 5-10 °C, indtil opløsningen blev svagt gul som tegn på, at der 15 var et overskud af chlor tilstede. Tilsætning af 2 dråber triphenylphosphit bevirkede, at farven forsvandt. Til den resulterende opløsning blev ved 5-10 °C sat 4,67 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem- 4-carboxylat efterfulgt af 0,85 ml (10,5 mmol) pyridin.
20 Derefter lod man blandingen opnå stuetemperatur. Efter 2 timers forløb blev blandingen afkølet til 15 °C, og der tilsattes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol. Reaktionsblandingen blev derefter omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, hvorved produktet udkrystalliserede. Ved filtrering op-25 nåedes, i 3 portioner, et totalt udbytte på 3,5 g (90,6%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 188 °C (dekompone-ring).
EKSEMPEL 22 30 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid__
Den i eksempel 21 beskrevne procedure blev gentaget med 35 den undtagelse, at der som substrat anvendtes 4’-nitro-benzyl - 7 -phenoxy acet amido - 3 -methyl - 2 - cephem- 4 - carboxylat (4,84 g, 10 mmol). Der isoleredes ialt 3,27 g (84,7%) af 45
DK 163513 B
titelforbindelsen med smeltepunkt 184 °C (dekomponering).
NMR (DMSO d-6) 6 1,96 (s, ), 5,12 (bs, 2) 5,4 (m), 6,34 (bs, 1) og 7,6-8,4 (ArH).
5 EKSEMPEL 23 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-methylencepham-4-carboxylat-hydrochlorid_ 10
Den i eksempel 23 beskrevne procedure blev gentaget med den undtagelse, at der som substrat anvendtes 4,83 g (10 mmol) 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham- 4-carboxylat. Der isoleredes ialt 3,58 g (92,8%) kernels ester-hydrochlorid med smeltepunkt 176,5-177 °C (dekomponering). NMR-spektret af produktet var identisk med spektret for det i eksempel 9 beskrevne produkt.
EKSEMPEL 24 20 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-acetoxy-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid_
Der blæstes chlorgas igennem en opløsning bestående af 25 2,89 ml (11 mmol) triphenylphosphit i 50 ml methylenchlo- rid ved 5-10 °C, indtil den gule farve, som skyldtes chlor, var blivende. Derefter fjernedes farven ved tilsætning af 3 dråber triphenylphosphit. Kølebadet blev fjernet, og der tilsattes 5,28 g (10 mmol) 4'-nitrobenz-30 yl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxy-3-cephem-4-carboxylat og 0,85 ml (10,5 mmol) pyridin. Derefter blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter der tilsattes 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanol. I løbet af 8 minutter begyndte produktet at udkrystallisere fra reak-35 tionsblandingen. Efter 2 timers forløb filtreredes blandingen, hvorved der opnåedes 2,57 g (59,9%) af det i overskriften nævnte hydrochlorid i form af klare hvide 46
DK 163513 B
krystaller med smeltepunkt 160 °C (dekomponering). Tilstedeværelsen af en yderligere mængde produkt i filtratet blev bemærket, men der blev ikke gjort noget forsøg på at isolere dette materiale.
5 NMR (DMSO d-6) δ 2,2 (s, 3) 3,93 (bs, 2), 5,45 (m) og 7,6-8,4 (ArH).
EKSEMPEL 25 10 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hy-drochlorid ved brug af tri(p-chlorphenyl)phosphit-chlor-kompleks_ 15 Til 5,17 g (12,5 mmol) tri-(p-chlorphenyl)phosphit og 0,27 ml (3,28 mmol) pyridin i 25 ml methylenchlorid ved -70 °C blev sat gasformig chlor. Der tilsattes 0,40 ml amylen for at fjerne overskydende chlor. Til den resulterende opløsning blev dråbevis sat 2,42 g (5 mmol) 4'-20 nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carb- oxylat og 0,79 ml (9,22 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid i løbet af 11 minutter. Efter 3 timers forløb blev kølebadet fjernet, og der blev tilsat 6,49 ml iso-butanol. Da reaktionsblandingen havde opnået en tempera-25 tur på omkring -10 °C, blæstes HCl-gas igennem blandingen i omkring 1 minut. Efter 15 minutters forløb blev reaktionsblandingen filtreret, hvorved der opnåedes 1,86 g (96%) af titel forbindelsen i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 184-185 °C (dekomponering).
30 EKSEMPEL 26
Benzyl -7-( 1 -chlor- 2 -phenylethy 1 iden) imino- 7 -methoxy- 3 - acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat_
Til en opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset fremstillet ud fra chlor og 12,3 mmol triphenylphosphit i 35 47
DK 163513 B
nærværelse af 0,1 ml pyridin i 45 ml methylenchlorid ved -15 °C blev sat 5,11 g (10 mmol) benzyl-7-phenylacetami-do-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat samt dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 1,01 ml 5 (12,5 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid. Efter 50 mi nutter ved -15 til -10 °C tilsattes 2,1 ml (30 mmol) pro-pylenoxid. Efter yderligere 10 minutters forløb, hvorunder reakt ions temperatur en steg til 0 °C, blev reak tionsblandingen vasket med 25 ml isvand, tørret over 10 CaCl2 og inddampet i vakuum til opnåelse af 11 g af en sirupagtig substans. Produktet blev tritureret 3 gange under carbontetrachlorid og derefter opsamlet i 50 ml ether. Den herved opnåede etheropløsning blev dekanteret fra 0,5 g bundfald og derefter inddampet i vakuum til om-15 kring 25 ml. Herved opnåedes et olieagtigt produkt, som fortyndedes med 25 ml hexan. Olien blev vasket to gange med en blanding af lige dele hexan og ether, hvorefter den 2 gange blev opløst i carbontetrachlorid og inddampet, i vakuum til et skum. Der opnåedes 2,5 g af titelfor-20 bindeisen.
IR (CHC13) 1780 og 1730 cm'1.
NMR (CDClg, pyridin d-5) δ 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 25 (s, 1), 5,25 (s, 1) og 7,3 (ArH).
EKSEMPEL 27 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-30 hydrobromid_
Til en opløsning af 25,4 ml af et triphenylphosphit-brom-kompleks, som fremstilledes ved at omsætte 6,67 ml (25,4 mmol) triphenylphosphit og 1,30 ml (25,4 mmol) brom i 35 nærværelse af 2,10 ml (26 mmol) pyridin i 100 ml methylenchlorid ved -10 til -15 °C, sattes 9,67 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4- 48
DK 163513 B
carboxylat. Efter 1 times forløb ved -10 til -15 °C blev reaktionsblandingen fjernet fra kølebadet. Der tilsattes 13,88 ml (150 mmol) isobutanol. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret til 5 opnåelse af 4,76 g (55,3%) af titelforbindelsen, hvis smeltepunkt var 179-181 °C (dekomponering).
Analyse beregnet for C^gH^gN^OgSBr: 10 C 41,87; H 3,75; N 9,77; S 7,45; Br 18,57.
Fundet: C 42,04; H 3,57; N 9,54; S 7,54; Br 18,37.
NMR (DMSO d-6) δ 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2, 0-lactam-H), 5,42 (s, 2) og 7,6-8,4 (m, 4, ArH).
15 EKSEMPEL 28
Benzhydryl-7-(a-chlor-4-methylbenzylidenimino)-7-methoxy- 3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)-methyl-l-dethia-1-20 oxa-3-cephem-4-carboxylat_
Til en opløsning af 200 mg benzhydryl-7-(4-methylbenz-amido)-7-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml deu-25 terochloroform ved 0 til -15 °C blev i løbet af en periode på adskillige timer sat 4 ækvivalenter triphenyl-phosphit-chlorkompleks (fremstillet på sædvanlig måde) og 4 ækvivalenter pyridin. Det store overskud af kompleks og pyridin var formentlig påkrævet på grund af urenheder i 30 oxa-cephem-forbindelsen, som benyttedes som udgangsmate riale. Udfældning af salte og urenheder ved hjælp af car-bontetrachlorid efterfulgt af ether førte til olier ved inddampning af opløsningsmidlet. Et NMR-spektrum af olien fra etherekstrakten viste signaler for triphenylphosphit 35 udover signalerne for titelforbindelsen.
49
DK 163513 B
NMR (CDC13) δ 2,25 (s, 3), 3,53 (s, 3), 3,65 (s, 3), 4,16 (s, 2), 4,53 (bs, 2) og 5,16 (s, 1, C-6 H).
EKSEMPEL 29 5 4' -nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carb-oxylat__
Der ledtes chlor Igennem en opløsning af 2,89 ml (11 10 mmol) triphenylphosphit i 50 ml methylenchlorid ved -15 °C, indtil den farve, som angav et overskud af chlor, var blivende. Derefter fjernedes farven ved tilsætning af to dråber triphenylphosphit. Til den resulterende opløsning af triphenylphosphit-chlor-reagenset blev sat 5,54 g (10 15 mmol) 4' -nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat samt, dråbevis i løbet af 40 minutter, en opløsning af 0,89 ml (11 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid. Under tilsætningen af pyridinopløsningen blev reaktionsblandingens temperatur holdt ved -15 til -10 °C.
20 Derefter blev reaktionsblandingen omrørt ved -15 0 til -10 °C i yderligere 60 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev fjernet fra kølebadet. Der tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre med det formål at hydrolysere den lille mængde iminochlorid, som var dannet. Efter omrøring 25 af reaktionsblandingen i 30 minutter ved stuetemperatur blev blandingen fortyndet med 100 ml ethanol, omrørt i 15 minutter og derefter filtreret til opnåelse af 2,67 g (54,7%) af titel forbindelsen i form af hvide krystaller, som smeltede ved 214 °C under dekomponering. Der opnåedes 30 endnu et udbytte af titelforbindelsen ved koncentration af filtratet under reduceret tryk til et volumen på omkring 50 ml. Herved isoleredes 1,52 g (31,1%) af titelforbindelsen. Totalt udbytte: 85,8%. 1 NMR (DMSO d-6) δ 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d, 1, J=5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J=5 og 8 Hz) og 7,2-8,4 (ArH).
DK 163513B
50
Analyse beregnet for C22H^gN3°gSCl: C 54,16? H 3,72? N 8,61? Cl 7,27? S 6,57.
Fundet: C 53,91? H 3,92? N 8,44? Cl 7,27? S 6,55.
5 EKSEMPEL 30 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat_ 10
Ved at følge den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes det kinetiske triphenylphosphit-chlor-kom-pleks ud fra 6,31 ml triphenylphosphit og chlor i 45 ml methylenchlorid ved -15 °C. Til denne opløsning sattes 15 ved -15 til -10 °C 5,24 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, og denne forbindelse skylledes over i reaktionsblandingen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid. Derefter tilsattes dråbevis 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid i 20 løbet af 30 minutter. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 2 timer ved -10 °C tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre. Efter yderligere 30 minutters omrøring blev reaktionsblandingen vasket med 3 gange 100 ml vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til en olie, 25 som derefter udkrystalliseredes fra 100 ml .ethanol (2B) til opnåelse af 4,19 g (83,2%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 142,5-146 °C.
NMR (CDClg) δ 3,7 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 30 (d, 1, J=5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J=5 og 9 Hz) og 6,8-8,4 (ArH).
Analyse beregnet for C22H18N3°7SC1: 35 C 52,44? H 3,60? N 8,34? S 6,36? Cl 7,04.
Fundet: C 52,67? H 3,73? N 8,12? S 6,15? Cl 6,95.
EKSEMPEL 31
DK 163513B
51 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ved brug af tri(o-tolyl)phosphit-chlorkompleks 5
Der ledtes chlorgas igennem en opløsning af 3,91 g (10 mmol) tri(o-tolyl)phosphit i 45 ml methylenchlorid ved -10 °C indtil en blivende gulfarvning af opløsningen. Derefter blev farven fjernet ved tilsætning af omkring 10 0,5 mmol phosphit. Til den resulterende opløsning blev ved -10 °C sat 5,4 g (10 mmol) 4*-nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, som skylledes over i opløsningen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid.
Derpå tilsattes 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin. Efter om-15 røring af opløsningen i 90 minutter ved -10 °C tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre, og efter yderligere 30 minutters omrøring vaskedes reaktionsblandingen successivt med 2 gange 25 ml vand og 25 ml fortyndet vandig natri-umchlorid. Blandingen tørredes over natriumsulfat og ind-20 dampedes i vakuum til en olie, som krystalliserede fra 50 ml ethanol (2B), hvilket gav 3,35 g (66,5%) af titelforbindelsen. Et NMR-spektrum af produktet var identisk med spektret af produktet opnået i eksempel 30.
25 EKSEMPEL 32 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat_ 30 (A) Chlorering uden base
En opløsning af triphenylphosphit-chlor-komplekset blev fremstillet som beskrevet i eksempel 29 ud fra 2,89 ml triphenylphosphit i methylenchlorid ved -10 °C. Til denne 35 opløsning blev sat 4,86 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat. Reak tionsblandingen blev omrørt ved -10 °C i 2 timer. Ved 52
DK 163513 B
komparativ tyndtlagschromatografi blev det vist, at chlo-reringen efter omkring 2 timers forløb var ca. 50%. Der bemærkedes også en vis mængde iminochlorid.
5 (B) 2,6-lutidin
Til reaktionsblandingen beskrevet ovenfor under (A) blev sat 1,2 ml (10,5 mmol) 2,6-lutidin. Efter omrøring af reaktionsblandingen ved -10 °C i 60 minutter tilsattes 1 ml 10 koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen blev derefter fjernet fra kølebadet og omrørt i yderligere 30 minutter, hvorefter den blev vasket successivt med 2 gange ml vand og 100 ml fortyndet vandig natriumchlorid. Derefter blev reaktionsblandingen tørret over magnesiumsulfat og ind-15 dampet i vakuum til en olie, som udkrystalliserede fra 75 ml ethanol (2B), hvilket gav 3,38 g (76%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 124-126 °C.
EKSEMPEL 33 20 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid_ (A) Methylenchlorid, pyridin 25
Der blæstes chlorgas igennem en opløsning af 6,31 ml (25 mmol) triphenylphosphit i 45 ml methylenchlorid ved -10 °C, indtil den gule farve var blivende. Farven blev derefter fjernet ved tilsætning af nogle dråber triphenyl-30 phosphit. Til denne opløsning af triphenylphosphit-chlor-reagens ved -15 °C blev sat 4,86 g (10 mmol) 4'-nitro-benzyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat. Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 40 minutter 2,02 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid. Efter om-35 røring af reaktionsblandingen i 30 minutter ved -10 °C tilsattes 9,25 ml (100 mmol) isobutanol. Reaktionsblandingen blev derefter fjernet fra kølebadet og behandlet 53
DK 163513 B
med gasformig HC1 i omkring 30 sekunder. Selv om produktet begyndte at udkrystallisere i løbet af 5 minutter, blev reaktionsblandingen omrørt ved ca. 20 °C og derefter filtreret, hvilket gav 3,3 g (82%) af det i overskriften 5 nævnte kerneester-hydrochlorid med smeltepunkt 181 °C
(dekomponering).
NMR (DMSO d-6) 6 4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J=4,5 Hz, 0- lactam H), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (ArH) og 8,6 (meget bred 10 s, -nh+3).
(B) 1,2-dichlorethan, pyridin
Den ovenfor beskrevne procedure blev gentaget med den æn-15 dring, at opløsningsmidlet methylenchlorid blev erstattet med 1,2-dichlorethan. Herved isoleredes ialt 3,10 g (76,4%) af titelforbindelsen.
(C) Methylenchlorid, quinolin 20
Den under (A) beskrevne procedure blev gentaget med den undtagelse, at pyridin-basen blev erstattet med quinolin.
Der isoleredes ialt 3,2 g (79,8%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 181 °C (dekomponering).
25 (D) Methylenchlorid, isoquinolin
Den ovenfor under (A) beskrevne procedure blev gentaget med den undtagelse, at der i stedet for pyridin blev an-30 vendt isoquinolin som base. Reaktionsblandingen var betydeligt mørkere end i de foregående eksperimenter. Der isoleredes ialt 2,29 g (56,4%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 181 °C (dekomponering).
35
DK 163513B
54 (E) Methylenchlorid, N,N-dimethylanilin
Den ovenfor under (A) beskrevne procedure blev gentaget, idet der som base anvendtes N, N-dimethylanilin i stedet 5 for pyridin. Der isoleredes ialt 0,91 g (22,4%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 182 °C (dekomponering).
(F) Acetonitril, pyridin 10 Der blæstes gasformig chlor igennem en blanding af 7,9 ml (30 mmol) triphenylphosphit i 45 ml acetonitril ved -10 °C. På grund af, at blandingen størknede, lod man temperaturen stige til 10 °C, hvorved blandingen igen blev flydende. Tilsætningen af chlor blev opretholdt, indtil 15 en gul farve vedblivende var tilstede i blandingen. Derpå tilsattes 0,1 ml triphenylphosphit til affarvning af opløsningen (der dannedes omkring 30,4 mmol kinetisk tri-phenylphosphit-chlorforbindelse). Til denne opløsning blev sat 5,4 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacet-20 amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat. Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 30 minutter 2,42 ml (30 mmol) pyridin i 8 ml acetonitril, idet blandingens temperatur holdtes på 0-10 °C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1 time blev kølebadet fjernet, og reaktionsblandingen blev 25 omrørt ved stuetemperatur i 90 minutter. Derpå tilsattes 9,25 ml (100 mmol) isobutanol. Efter 90 minutters forløb ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret, hvilket gav 0,95 g (23,4%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 186 °C (dekomponering).
30 (G) Fra 4,-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-ce- phem-4-carboxylat_
Der fremstilledes en opløsning af den kinetiske triphe-35 nylphosphit-chlorforbindelse i overensstemmelse med den under (A) beskrevne procedure, idet der anvendtes chlor og 2,89 ml (11 mmol) triphenylphosphit i 45 ml methylen- 55
DK 163513 B
chlorid. Til denne opløsning sattes 2,3 g (5 mmol) 4'-ni-trobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-oxylat. Derefter tilsattes dråbevis under omrøring ved -15 til -10 °C i løbet af 15 minutter en opløsning af 5 0,89 ml (11 mmol) pyridin og 5 ml methylenchlorid. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 1,5 timer ved -15 til -10 °C blev kølebadet fjernet, og der blev tilsat 6 ml (64,8 mmol) isobutanol. Blandingen blev omrørt i 1 time, hvorunder temperaturen steg til 23 °C og produktet ud-10 krystalliserede fra reaktionsblandingen. Ved filtrering af blandingen opnåedes 1,5 g (78,3%) af kerneester-hydrochloridet i form af hvide krystaller med smeltepunkt 188 °C (dekomponering).
15 (H) Anvendelse af det kinetiske tri(o-tolyl)phosphit- chlorkompleks_
Der blæstes chlorgas igennem en opløsning af 9,24 g (26 mmol) tri(o-tolyl)phosphit i 45 ml methylenchlorid ved 20 —10 °C, indtil der opnåedes en vedblivende gulfarvning af opløsningen. Derefter sattes 0,5 mmol phosphit til blandingen til fjernelse af overskydende chlor. Derpå tilsattes 5,44 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, som skylledes over i reak-25 tionsblandingen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid. En opløsning af 2,58 ml (32 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid sattes dråbevis til reaktionsblandingen ved -10 "C i løbet af en periode på 30 minutter. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 30 minutter ved -10 °C tilsattes 9,25 30 ml (100 mmol) isobutanol. Derpå fjernedes reaktionsblandingen fra isbadet, og der blæstes HCl-gas igennem blandingen i ca. 60 sekunder. Derefter omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 90 minutter, hvorpå den blev filtreret til opnåelse af 3,31 g (81,5%) af titel-35 forbindelsen med smeltepunkt 183 °C (dekomponering).
56 EKSEMPEL 34
DK 163513 B
4'-nitrobenzy1- 7 -(l-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-3- chlor-3-cephem-4-carboxylat_ 5
Den i eksempel 33 A beskrevne procedure blev gentaget med den undtagelse, at man i stedet for at sætte isobutanol til reaktionsblandingen tilsatte 4,2 ml propylenoxid, hvorefter reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter 10 ved 0 °C. Derefter blev reaktionsblandingen vasket med 50 ml isvand og tørret over calciumchlorid-dihydrat. Ved inddampning af den tørrede opløsning i vakuum opnåedes 21 g af en mørk farvet sirupagtig substans. Tilsætningen af diethylether (indeholdende nogle få dråber propylenoxid) 15 til inddampningsresten afsatte en lille mængde tjære. Derefter sattes 5 ml methylenchlorid til blandingen, og den resulterende opløsning blev dekanteret fra omkring 1 g af en sort tjære. Inddampning af opløsningen i vakuum gav en sirup, som blev tritureret under 50 ml 1:1 ether/-20 hexan og dekanteret 3 gange, hvilket gav en delvis fast forbindelse, som efter opbevaring i køleskab i adskillige dage blev tritureret under ether til opnåelse af 1,08 g af et fast stof, der ved NMR-spektroskopi kunne identificeres som 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-25 cephem-4-carboxylat. Ved inddampning af filtratet i vakuum opnåedes et skum, som blev opløst i nogle få ml methylenchlorid. Den resulterende opløsning blev fortyndet med ether og derefter med omkring 50 ml alkohol (2B, indeholdende nogle få dråber propylenoxid). Det i over-30 skriften nævnte iminochlorid (0,24 g) med smeltepunkt 97-98 °C udkrystalliserede fra opløsningen. Strukturen af produktet blev bekræftet ved dettes NMR-spektrum.
NMR (CDClg, pyridin d-5) 6 3,56 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,8 35 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2) 5,53 (d, 1, J=5
Hz) og 6,9-8,3 (ArH).
EKSEMPEL 35
DK 163513 B
57 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat- hydrochlorid_ 5 (A) Der fremstilledes en opløsning af omkring 25,5 mmol triphenylphosphit-chlorforbindelse ved at blæse gasformig chlor igennem en opløsning af 6,31 ml (24 mmol) triphe-nylphosphit i 45 ml methylenchlorid ved -10 °C, indtil 10 der kunne bemærket et overskud af chlor. Der sattes yderligere triphenylphosphit (omkring 1,5 mmol) til opløsningen til fjernelse af den gule farve. Til den resulterende opløsning blev sat 5,24 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl- 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, som 15 blev skyllet over i reaktionsblandingen ved hjælp af yderligere 5 ml methylenchlorid. Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 40 minutter en opløsning af 2,02 ml pyridin i 8 ml methylenchlorid. Temperaturen i reaktions-blandingen blev holdt på -10 til -15 °C. Efter omrøring 20 af reaktionsblandingen i 25 minutter ved -10 til -15 °C sattes 9,25 ml (100 mmol) isobutanol til reaktionsblandingen. Umiddelbart derefter blev reaktionsblandingen fjernet fra kølebadet, og der blæstes gasformig HC1 igennem blandingen i omkring 30 sekunder. Derpå blev reak-25 tionsblandingen podet og omrørt ved 20 °C i omkring 2 timer. Filtrering gav 3,49 g (86%) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller. Smeltepunkt: 179-180 °C (under dekomponering). 1 35 (B) Den ovenfor under (A) beskrevne procedure blev i det væsentlige gentaget, idet der dog anvendtes 3,61 ml 1,3-propandiol i stedet for isobutanol. Der isoleredes ialt 3,25 g (80%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 182 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 36-48 58
DK 163513B
Ved at følge den generelle fremgangsmåde beskrevet i eksempel 29 gennemførtes de følgende omsætninger ved anven-5 delse af halogeneringsforbindelser opnået fra det angivne triarylphosphit og halogen.
EKSEMPEL 36 10 2' ,2',2'-trichlorethyl-7-phenylacetamido-3-chlor-3-ce- phem-4-carboxylat ud fra 2',2',2'-trichlorethyl-7-phenyl-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphos-phit-chlor.
15 EKSEMPEL 37
Benzhydryl“7-formamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat ud fra benzhydry 1 - 7 - formamid-3 -hydroxy- 3 -cephem- 4-carboxy- lat; triphenylphosphit-brom.
20 EKSEMPEL 38 tert-butyl-7-acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra tert-butyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy-25 lat; tri(4-methoxyphenyl)phosphit-chlor.
EKSEMPEL 39 41 -methoxybenzyl-7-benzamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxy-30 lat ud fra 4'-methoxybenzyl-7-benzamido-3-hydroxy-3-ce- phem-4-carboxylat; tri(o-tolyl)phosphit-chlor.
EKSEMPEL 40 35 2-iodethyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxy- lat ud fra 2-iodethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat; triphenylphosphit-chlor.
59 EKSEMPEL 41
DK 163513 B
4'-nitrobenzyl-7-methoxy-7-phenylacetamido-3-brom-3-ce-phem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-methoxy-7-phe-5 nylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenyl- phosphitbrom.
EKSEMPEL 42 10 4'-chlorphenacyl-7-(2-phenylpropionamido)-3-chlor-3-ce- phem-4-carboxylat ud fra 4'-chlor-phenacyl-7-(2-phenylpropionamido )-3-hydroxy-3-cepham-4-caboxylat; tri(4-ethylphenyl)phosphit-chlor.
15 EKSEMPEL 43
Benzyl-7-methoxy-7-(2-thienyl )acetamido-3-chlor-3-cephem- 4-carboxylat ud fra benzyl-7-methoxy-7-(2-thienyl)acet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphosphit-20 chior.
EKSEMPEL 44 4'-nitrobenzyl-7-(5-tetrazolyl)acetamido-3-chlor-3-ce-25 phem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-(5-tetrazolyl)- acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(2-ethoxy-phenyl)phosphit-chlor.
EKSEMPEL 45 30
Pivaloyloxymethyl-7-[2-tert-butoxy-carbonylamino-2-phe-nylacetamido]-3-brom-3-cephem-4-carboxylat ud fra pivalo-yloxymethyl-7-[2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacet-amido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(p-propylphe-35 nyl)phosphit-brom.
60 EKSEMPEL 46
DK 163513 B
4'-nitrobenzyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-5 nitrobenzyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phe- nylacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenyl-phosphit-chlor.
EKSEMPEL 47 10 4'-nitrobenzyl-7-[2-chloracetamidothiazol-5-ylacetamido]- 3- chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-[2-chloracetamidothiazol-5-ylacetamido]-3-hydroxy-3-cephem- 4- carboxylat; tri(o-tolyl)phosphit-chlor.
15 EKSEMPEL 48 2',2',2'-trichlorethyl-7-chloracetamido-3-brom-3-cephem- 4-carboxylat ud fra 2',2',2'-trichlorethyl-7-chloracet-20 amido-3-hydroxy-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphe- nylphosphit-brom.
EKSEMPEL 49-57 25 Ved at anvende den i eksempel 33 A anførte fremgangsmåde fremstilledes 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid ud fra de i det følgende anførte 3-hydroxy-cephem-forbindelser ved anvendelse af et chlo-reringsmiddel opnået ud fra chlor og det anførte triaryl-30 phosphit.
EKSEMPEL 49 4'-nitrobenzyl-7-formamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy-35 lat; triphenylphosphit.
61 EKSEMPEL 50
DK 163513 B
4' -nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(o-tolyl)phosphit.
5 EKSEMPEL 51 4'-nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat; triphenylphosphit.
10 EKSEMPEL 52 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
15 EKSEMPEL 53 4' -nitrobenzyl-7-benzamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy-lat; triphenylphosphit.
20 EKSEMPEL 54 4' -nitrobenzyl-7-phenylthioacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat; tri(o-tolyl)phosphit.
25 EKSEMPEL 55 4' -nitrobenzyl-7- [2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-phenyl-acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenyl-30 phosphit.
EKSEMPEL 56 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-3 5 carboxylat; tri(p-methoxyphenyl)-phosphit.
62
DK 163513B
EKSEMPEL 57 4' -nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(p-tolyl)phosphit.
5 EKSEMPEL 58-65
Ved at følge den generelle fremgangsmåde beskrevet i eksempel 33A gennemførtes de følgende omsætninger ved an-10 vendelse af et halogeneringsmiddel opnået ud fra chlor eller brom og det anførte triarylphosphit.
EKSEMPEL 58 15 tert-butyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra tert-butyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-oxylat; triphenylphosphit.
EKSEMPEL 59 20 4'-nitrobenzyl-7-methoxy-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carb-oxylat ud fra 4’-nitrobenzyl-7-methoxy-7-phenoxyacetami-do-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
25 EKSEMPEL 60 2^2^21 -trichlorethyl-7-amino-3-brom-3-cephem-4-carboxy-lat ud fra 2',2',2'-trichlorethyl-7-acetamido-3-hydroxy- 3-cephem-4-carboxylat; tri-o-tolylphosphit.
30 EKSEMPEL 61
Benzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra benz-yl-7-(4-chlorphenoxyacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-3s oxylat; tri(p-ethoxyphenyl)phosphit.
63
DK 163513B
EKSEMPEL 62
Benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxy-lat ud fra benzhydryl-7-methoxy-7-phenylacetamido-3-hy-5 droxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
EKSEMPEL 63 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat ud 10 fra 4'-nitrobenzyl-7-(3-nitrobenzamido)-3-hydroxy-3-ce- phem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
EKSEMPEL 64 15 4,-methoxybenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-methoxybenzyl-7-[2-formyloxy-2-phenylacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(m-tolyl)phosphit.
EKSEMPEL 65 20 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
25 EKSEMPEL 66-73
Ved at følge den generelle fremgangsmåde beskrevet i eksempel 34 gennemførtes de følgende omsætninger ved anvendelse af et halogeneringsmiddel opnået ud fra chlor eller 30 brom og det anførte triarylphosphit.
EKSEMPEL 66 4' -nitrobenzyl-7-methoxy-7- (α-chlor-benzyliden) imino-3-35 chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra 4' -nitrobenzyl-7-me- thoxy-7-benzamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri phenylphosphit .
EKSEMPEL 67 64
DK 163513 B
Benzyl-7-(l-chlor-2-phenylethyliden)-imino-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat ud fra benzyl-7-phenylacetamido-3-hy-5 droxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(o-tolyl)phosphit.
EKSEMPEL 68 2',2',2'-trichlorethyl-7-[l-chlor-2-(2-thienyl-ethyli-10 den)-imino]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra 2', 2’,2'-trichlorethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
EKSEMPEL 69 15 4'-methoxybenzyl-7-(1-chlorethyliden)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud.fra 4'-methoxybenzyl-7-acetamido-3-hydroxy- 3-cephem-4-carboxylat; tri-7-acetamido-3-hydroxy-3-ce- phem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
20 EKSEMPEL 70 4'-nitrobenzyl-7-(l-brom-2-phenoxyethyliden)imino-3-brom- 3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-phenoxy-25 acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphos phit.
EKSEMPEL 71 30 tert-butyl-7-(l-chlor-2-chloracetoxy-2-phenylethyliden)- imino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra tert-butyl-7-(2-chloracetoxy-2-phenylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; tri(o-methoxyphenyl)phosphit.
35 EKSEMPEL 72 65
DK 163513 B
4'-nitrobenzyl-7-(4-chlor-a-chlorbenzyliden)imino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-(4-5 chlorbenzamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphe- nylphosphit.
EKSEMPEL 73 XO 4'-nitrobenzyl-7-(l-brom-2-phenylethyliden)-imino-3-brom- 3-cephem-4-carboxylat ud fra 4'-nitrobenzyl-7-phenylacet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; triphenylphosphit.
EKSEMPEL 74 15 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, triphenylphosphit-brom_
Til en opløsning af 2,30 ml (4,45 mmol) brom i 90 ml 20 methylenchlorid ved -70 °C blev sat 12,22 ml (46,6 mmol) triphenylphosphit til fjernelse af bromf airven. Til denne opløsning blev sat 10,6 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, som skylledes over i reaktionsblandingen ved hjælp af 10 ml 25 methylenchlorid. Blandingen blev opvarmet til -35 - -30 °C, og der tilsatte dråbevis i løbet af 35 minutter en opløsning af 3,64 ml (45 mmol) pyridin i 16 ml methylenchlorid. Efter 4 timers forløb sattes 50 ml isvand til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning blev 30 omrørt i 1/2 time. Der kunne iagttages 3 faser i blandingen. Methylenchloridfasen, som befandt sig i midten, blev vasket med 50 ml vand og en mættet saltopløsning og derefter tørret med vandfrit NajSO^. Opløsningsmidlet blev bortdampet i vakuum til en vægt af inddampningsres-35 ten på 29,7 g. Tilsætning af 150 ml methanol fremkaldte krystallisation af titelproduktet. Der opnåedes 3,78 g tørret produkt med smeltepunkt 138-139 °C.
DK 163513 B
66 NMR (DMSO d-6) 6 4,0 (ABq, C2~H), 4,65 (s, sidekæde -CH2), 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (S, 2, ester -CH2), 5,8 (q, 1, J=5 Hz og 8 Hz) og 6,9-8,4 (ArH).
5 EKSEMPEL 75
Benzyl-7-(l-chlor-2-phenylethyliden)imino-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat_ 10
Til en opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset fremstillet ud fra chlor og 12,3 mmol triphenylphosphit i nærværelse af 0,1 ml pyridin i 45 ml methylenchlorid ved -15 °C blev sat 5,11 g (10 mmol) benzyl-7-phenylacet-15 amido-7-methoxy-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carboxylat, hvorefter der dråbevis i løbet af 10 minutter tilsattes en opløsning af 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid. Efter 50 minutters forløb ved -15 til -10 °C tilsattes 2,1 ml (30 mmol) propylenoxid. Efter yder-20 ligere 10 minutters forløb, hvorunder reaktionsblandingens temperatur steg til 0 °C, blev reaktionsblan dingen vasket med 25 ml isvand, tørret over CaCl2 og inddampet i vakuum til opnåelse af 11 g sirup. Produktet blev tritureret tre gange under carbontetrachlorid og 25 derefter opsamlet i 50 ml ether. Etheropløsningen blev dekanteret fra 0,5 g bundfald og derefter inddampet i vakuum til omkring 25 ml. Ved fortynding af den resulterende etheropløsning med 25 ml hexan opnåedes et olieagtigt produkt. Olien blev vasket to gange med hexan/ether (1:1) 30 og derefter inddampet to gange i vakuum fra carbontetra-chlorid-opløsninger til et skum, som gav 2,5 g af titelforbindelsen.
IR (CHC13) 1780 og 1730 cm-1.
NMR (CDClg, pyridin d-5) δ 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1) 5,25 (s, 1) 35 67
DK 163513 B
og 7,3 (ArH)..
EKSEMPEL 76 5 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathy- drochlorld ved anvendelse af tri(p-chlorphenyl)phosphit-chlor-komplekset_
Til 10,34 g tri(p-chlorphenyl)phosphit og 0,53 ml (6,5 10 mmol) pyridin i 50 ml methylenchlorid ved -70 °C blev sat chlor i 15 ml methylenchlorid. Der tilsattes 0,52 ml amy-len til fjernelse af overskydende chlor. Til den resulterende opløsning af tri(p-chlorphenyl)phosphit-chlor-kom-plekset blev sat 5,28 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacet-15 amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, idet der benytte des 10 ml methylenchlorid til at skylle substratet over i reaktionsblandingen. Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 33 minutter 1,57 ml (19,5 mmol) pyridin i 9 ml methylenchlorid. Efter 2 timers forløb lod man reaktionsblan-20 dingens temperatur stige til 2 °C. Der tilsattes 6,94 ml isobutanol, og der blæstes HCl-gas igennem blandingen i 2 minutter. Blandingen inddampedes i vakuum til en sirup, hvortil der sattes 50 ml ethylacetat. Det resulterende gummi blev tri tureret med omkring 100 ml methanol. Der 25 frafiltreredes et hvidt fast stof, nærmere bestemt tri(p-chlorphenyl)-phosphat. Filtratet blev inddampet i vakuum til tørhed. Til inddampningsresten blev sat 15 ml toluen/ethylacetat (1:1) samt en mængde af methanol, som netop var tilstrækkelig til at opløse den gummiagtige ind-30 dampningsrest. Efter omkring 5 minutters henstand udkrystalliserede 0,97 g af titelproduktet i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 184-186 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 77 35 4'-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat_
DK 163513 B
68
Til 75 ml methylenchlorid ved -20 °C sattes gasformig chlor og 10 ml triphenylphosphit med en sådan hastighed, at der opretholdtes en svagt grøn farve i reaktionsmediet under hele tilsætningen. Temperaturen i reaktionsmediet 5 blev holdt på -20 til -25 °C. Da denne tilsætning var fuldstændig, tilsattes 3 ml amylen. Den resulterende opløsning af det kinetiske triphenylphosphit-chlorkompleks (TPP-C) blev opbevaret ved -30 °C.
10 Til en omrørt blanding af 5,0 ml af den ovenfor beskrevne TPP-C-opløsning og 0,5 ml amylen sattes 500 mg 4’-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxy-lat-l-oxid. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 45 minutter ved -10 °C tilsattes 2 ml methanol. Blandingen 15 blev inddampet i vakuum til tørhed. Inddamningsresten blev udrørt med ether, hvorefter filtrering gav 410 mg af titelforbindelsen.
NMR-data for dette produkt og fra produkterne fra eksem-20 pierne 78-84 er anført på tabelform i den efterfølgende tabel II.
EKSEMPEL 78 25 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat_
Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 500 mg 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-30 pham-4-carboxylat-l-oxid til opnåelse af 370 mg titelfor bindelse.
35 69
DK 163513 B
EKSEMPEL 79 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4- carboxylat_ 5
Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 500 mg 41 -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat-l-oxid til opnåelse af 310 mg titelforbindelse.
10 EKSEMPEL 80 4' -nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido) -3-methyl-3-methyl- 3- cephem-4-carboxylat_ 15
Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 500 mg 4' -nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid til opnåelse af 260 mg titelforbindel-se.
20 EKSEMPEL 81 4' -nitrobenzyl-7-heptanoylamino-3-methyl-3-cephem-4~ carboxylat_ 25
Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 500 mg 4' -nitrobenzyl-7-heptanoylamino-3-methyl-3-cephem- 4- carboxylat-l-oxid til opnåelse af 270 mg titelforbindelse.
30 EKSEMPEL 82 4' -methoxybenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3-methyl-3-ce- phem-4-carboxylat_
Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 500 mg 4' -methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido )-3-methyl- 35
DK 163513 B
70 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid til opnåelse af 470 mg titelforbindelse.
EKSEMPEL 83 5
Benzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-car-boxylat_
Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 10 300 mg benzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4- carboxylat-l-oxid ved brug af 3 ml af den beskrevne opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset og 0,3 ml amylen til opnåelse af titelforbindelse.
15 EKSEMPEL 84 2',2',2'-trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-methylen-ce-pham-4-carboxylat_ 20 Ifølge den i eksempel 77 beskrevne procedure reduceredes 300 mg 2',2', 2'-trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-me- thylencepham-4-carboxylat-l-oxid ved brug af TPP-C-opløs-ningen og 0,3 ml amylen til opnåelse af titelforbindelsen.
25 1 35 71
DK 163513 B
C\J
K
0 Φ 'd 1 o ^ æ ^ co co ιό
Cl) UD UO Ο- GO lS- [S- UD
*rt ·* ·* *s ·* ·* λ λ τΐ ιγ\ <f m to to 4 ^ ra 00 i
Γ" OJ
^ g
" g SSiSSSSiSS
J Q) 4-5 ***·»·**·*·* Η h MiAiniALf\ininiAin § I φ 1
^ ω ro t> 00 1Λ l·- IA (A (O
,¾ HOHOUDOHH
0) JxJ I ·.·»«*·*·»·»·>·»
H| OD OD OD OD 00 OD OD OD
(d U «Η
Q) KO KD m CO ΓΌ KD
SF-lfDlACO IS VO VO IfD
I »*»«»«·>·>
Q> O LfDlXDUDUDliDlfDUDlfD
-P l ( O K o- O ΙΛ (Μ N is
in UDCVJKDKDHHOOKD
Q. I ·*·%#»*»>·**·*
o iniiDiniiDiniAinuD
o < '
'H
*3 KOKDrOvOlAOOKD
x-v CM UD m OD UD lf\ ITl 1Π Ό m i ►««o»*»·'
H O mKDtnKDKDKDKDKD
o Ω o 'w'
cd H
-P 0) ti g tj a I <l)[''COO">Or-4CNJCO’3' cd ΙΟΓ' Γ'Γ'ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
S X
g m 72 EKSEMPEL 85
DK 163513 B
4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat ved brug af stabiliseret TPP-C_ 5
Til en opløsning af 0,8 ml (10 mmol) pyridin i 150 ml me-thylenchlorid ved -20 °C sattes gasformig chlor og 20 ml triphenylphosphit med en sådan hastighed, at der opretholdtes en svagt grøn farve i blandingen under hele til-10 sætningen. Reaktionsmediets temperatur blev holdt på -20 °C. Til den resulterende opløsning af et stabiliseret kinetisk triphenylphosphit-chlorkompleks blev sat 8 ml amy-len og 19,13 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-lencepham-4-carboxylat-l-oxid. Reaktionsblandingen blev 15 omrørt i omkring en time ved -15 til -20 °C. Derefter blev blandingen opvarmet til stuetemperatur og koncentreret i vakuum til en sirup. Der tilsattes 40 ml methanol, og efter omrøring i 30 minutter blev opløsningen filtreret, hvilket gav 11,58 g af titelproduktet, som bekræfte-20 des ved NMR ved sammenligning med autentisk materiale.
EKSEMPEL 86 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-25 carboxylat_
Der fremstilledes en opløsning TPP-C-kompleks ved samtidig tilsætning af 6,1 ml triphenylphosphit og chlor til 45 ml methylenchlorid ved -15 “C. Der tilsattes triphe-30 nylphosphit, indtil en stivelse-iod-prøve var negativ for chlor. Til den resulterende opløsning blev ved -15 °C sat 3 ml amylen og 10,6 g 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid. Efter 40 minutters forløb lod man reaktionsblandingens temperatur stige 35 til stuetemperatur, hvorefter blandingen filtreredes til fjernelse af uomsat udgangsmateriale (5,08 g). Filtratet koncentreredes i vakuum til omkring 35 ml. Efter afkøling
DK 163513B
73 af opløsningen til 0 °C tilsattes 10 ml eddikesyre. Ved filtrering opnåedes, 1 2 portioner, 1,81 g af eddikesyre-solvatet af titelforbindelsen.
5 NMR (CDC13) δ 2,05 (s, 3, CH3C00H), 3,67 (bs, 2), 4,53 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=4 Hz), 5,31 (ABq, 2), 5,54 (q, 1, J=4 og 9 Hz) og 6,8-8,4 (ArH).
EKSEMPEL 87 10 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat_
Ved at følge den i eksempel 86 beskrevne procedure benyt-15 tedes 17,1 ml triphenylphosphit til fremstilling af TPP-C-komplekset i 70 ml methylenchlorid ved -20 °C. Der tilsattes 2,2 ml amylen efterfulgt af 10,6 g 4-nitrobenzyl- 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid. Temperaturen i reaktionsblandingen steg til -8 °C.
20 Efter 45 minutters forløb påbegyndtes tilsætningen af en opløsning af 3 ml pyridin i 15 ml methylenchlorid, hvilken tilsætning fandt sted over en periode på 70 minutter. Reaktionsblandingens temperatur blev holdt på -10 til -15 °C i 45 minutter efter fuldstændig tilsætning af pyridin.
25 Derefter koncentreredes reaktionsblandingen i vakuum til omkring 35 ml, og der tilsattes 10 ml ethanol (2B). En yderligere koncentrering af opløsningen samt tilsætning af adskillige ml eddikesyre resulterede i krystallisation af 3,2 g af titelproduktet (i 2 portioner), som blev iso-30 leret ved filtrering. Produktets struktur blev bekræftet ved NMR-sammenligning med en autentisk prøve af titelforbindelsen.
35 EKSEMPEL 88 74
DK 163513 B
4' -nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (stuetemperatur)_ 5
Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit-chlor-komplekset ved samtidig tilsætning af chlor og 22,9 ml triphenylphosphit til en blanding af 0,93 ml pyridin i 100 ml methylenchlorid ved 21-25 °C. Reaktanterne blev 10 tilsat med en sådan hastighed, at der opretholdtes en svagt grøn farve i reaktionsblandingen under hele tilsætningen. Til denne opløsning blev sat 4,2 ml amylen og derefter 11,2 g 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid. Reaktionsblandingens 15 temperatur steg til omkring 30 °C. Blandingen blev afkølet til 22 °C, hvorefter der dråbevis i løbet af en time tilsattes 5,3 ml pyridin i 15 ml methylenchlorid. 15 minutter efter fuldstændig tilsætning af pyridin tilsattes 18,5 ml isobutanol. Der blæstes HC1 igennem opløs-20 ningen i 5 minutter. Filtrering efter 2 timers forløb gav 5,69 g af titelforbindelsen.
EKSEMPEL 89 25 4' -nitrobenzyl-7-amino-3-methylencepham-4-carboxylat-hy- drochlorid_
Der fremstilledes et triphenylphosphit-chlorkompleks ud fra chlor og 31,6 ml triphenylphosphit. Der tilsattes 5,1 30 ml amylen og 19,13 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3- methylen-cepham-4-carboxylat-l-oxid. Efter 30 minutters forløb påbegyndtes den dråbevise tilsætning af 6,3 ml pyridin i 16 ml methylenchlorid. Tilsætningen strakte sig over en time. Efter 15 minutters forløb tilsattes yder-35 ligere i løbet af 1/2 time 3,1 ml pyridin i 8 ml methylenchlorid. 15 minutter efter den fuldstændige tilsætning af pyridinen tilsattes 37 ml isobutanol. Der blæstes HC1-
DK 163513 B
75 · gas igennem reaktionsblandingen i 6 minutter, og efter 2 timers forløb filtreredes blandingen til opnåelse af 10,5 g (69,5%) af titelforbindelsen.
5 NMR (DMSO-dg) 6 3,67 (bs, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35- 5,53 (m, 6) og 7,6-8,4 (m, ArH).
EKSEMPEL 90 10 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4- carboxylat. Triphenylphosphit-brom-kompleks_ (A) En opløsning af et kinetisk triphenylphosphit-brom-kompleks blev fremstillet ved at sætte 19,9 ml triphenyl-15 phosphit til 3,9 ml brom i 150 ml methylenchlorid ved -30 °C. Der bemærkedes en svag farve i reaktionsblandingen, selv efter at en stivelse-iod-test for brom var negativ.
Til denne opløsning sattes ved -45 °C 8 ml amylen og derefter 19,14 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-20 lencepham-4-carboxylat-l-oxid. Komparativ tyndtlagschro- matografi viste, at reduktionen var fuldstændig efter 20 minutters forløb. Man lod reaktionsblandingen opnå stuetemperatur, hvorefter den blev koncentreret i vakuum til omkring 40 ml. Til den resulterende opløsning sattes 40 25 ml methanol. I løbet af 30 sekunder begyndte dannelsen af krystaller af titelforbindelsen. Ved filtrering opnåedes 14,06 g (76,8%) af titelforbindelsen. Strukturen af forbindelsen blev bekræftet ved NMR-data. 1 2 3 4 5 6 (B) Den ovenfor under (A) beskrevne procedure blev gen 2 taget med den undtagelse, at opløsningen af triphenyl- 3 phosphit-bromkomplekset blev afkølet til -60 °C inden 4 tilsætningen af amylen og 3-methylen-cephamsulfoxidet.
5
Reaktionen blev gennemført ved -40 til -45 °C. Tyndtlags- 6 chromatografi viste, at reaktionen var fuldstændig efter en times forløb. Der isoleredes ialt 14,06 g af titelforbindelsen.
EKSEMPEL 91-100 76
DK 163513 B
De følgende cephalosporinsulfoxider blev reduceret i overensstemmelse med den generelle fremgangsmåde beskre-5 vet i eksempel 77 ved anvendelse af de anførte triaryl- phosphit-halogenkomplekser: EKSEMPEL 91 10 Benzhydryl-7-formamido-3-acetoxymethyl-cephem-4-carboxy- lat-l-oxid; triphenylphosphit-chlorkompleks.
EKSEMPEL 92 15 4'-methoxybenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-chlor-3-ce- phem-4-carboxylat-l-oxid? triphenylphosphit-bromkompleks.
EKSEMPEL 93 20 2^2^21-trichlorethyl-7-chloracetamido-3-brommethyl-3- cephem-4-carboxylat-l-oxid; tri(p-methoxyphenyl)phosphit-chlorkompleks.
EKSEMPEL 94 25
Benzyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid; triphenylphosphit-chlorkompleks.
EKSEMPEL 95 30 41 -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid; triphenylphosphit-chlorkompleks.
EKSEMPEL 96 35 t-butyl-7-[2—(2-furyl)-2-methoximino-acetamido]-3-(1-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxy- 77
DK 163513 B
lat-l-oxid; triphenylphosphit-chlorkompleks.
EKSEMPEL 97 5 Benzhydryl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid; tri(p-chlorphenyl)phosphit-chlorkompleks.
EKSEMPEL 98 10 4 ’ -nitrobenzyl-7- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-me-thoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid; tri(tolyl)phos-phit-chlorkompleks eller triphenylphosphit-bromkompleks.
15 EKSEMPEL 99 4' -methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid; triphenylphosphit-chlorkom-pleks.
20 EKSEMPEL 100
Benzhydryl-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido] -3-methoxycarbonyl- 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid; tri (p-methoxyphenyl)phos- 25 phit-bromkompleks.
EKSEMPEL 101 7- (2-thienylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre 30
En opløsning af triphenylphosphit-chlorkomplekset i me-thylenchlorid blev fremstillet ved -20 til -35 °C ved at sætte 10 ml triphenylphosphit til et overskud af chlor i 75 ml methylenchlorid. Der benyttedes 3 ml amylen til at 35 fjerne overskydende chlor.
78
DK 163513 B
Til opløsningen af triphenylphosphit-chlorkomplekset (30 ml, 12,9 mmol) ved 0 °C blev sat 0,5 ml amylen og 0,90 g (2,2 mmol) 7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyresulfoxid. Sulfoxidet gik i opløsning efter 5 5 minutters forløb ved 0-5 °C. Blandingen blev omrørt ved 0-5 °C i 25 minutter, hvorefter et bundfald dannedes. Der tilsattes 0,1 ml vand, og blandingen omrørtes i 5 minutter. Efter tilsætning af 50 ml ether blev produktet opsamlet ved filtrering. Der opnåedes 0,5 g sulfid efter 10 tørring (ved 45 "C og 120 mm Hg) i 2 dage.
NMR (DMSO d-6) 6 8,21 (d, J=8 Hz, NH), 7,38 (m), 6,94 (d, J=4 Hz), 5,67 (d, d, J=5, 8 Hz, Η?), 4,81 (d, J=5 Hz,
Hg), 3,82 (s), 3,60 (AB, H2), 2,03 (s, methyl).
15
Sammenligningsforsøg
Dette forsøg viser, at det kinetiske triphenylphosphit-. chlor-kompleks er et effektivt reagens til fraspaltning 20 af C-7-acylamino-sidekæden i 4'-nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, og at den tilsvarende termodynamisk stabile form af dette kompleks ikke er et effektivt reagens.
25 A. Kinetisk triphenylphosphit-chlor-kompleks
En opløsning af triphenylphospshit-chlor-komplekset blev fremstillet ved samtidig tilsætning af 3,20 ml (12,2 mM) triphenylphosphit og gasformigt chlor til 45 ml methylen-30 chlorid ved fra -10 til -15 °C. Overskydende chlor blev fjernet ved tilsætning af 0,12 ml (0,47 mM) triphenylphosphit. Til denne opløsning, som under disse forhold hovedsagelig indeholdt det kinetiske triphenylphosphit-chlor-kompleks, sattes 4,84 g (10 mM) 4-nitrobenzyl-7-35 phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat sammen med 5 ml methylenchlorid.
79
DK 163513 B
Blandingen blev omrørt i 5 minutter ved fra -10 til -15 °C. Derefter, i løbet af 37 min., blev 1,05 ml pyridin i 9 ml methylenchlorid tilsat dråbevis. Efter denne tilsætning blev blandingen omrørt i yderligere 25 min., mens 5 den blev holdt ved fra -10 til -15 °C. Afkølingen af blandingen blev derefter stoppet, og 6,94 ml isobutylal-kohol blev tilsat efterfulgt af gennembobling af 2,4 g HCl-gas i løbet af 1 min. På dette tidspunkt var blandingens temperatur steget til 18 °C. Krystaller begyndte 10 at blive dannet efter omkring 1 min. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur og omrørt ved 20-25 °C i 2 timer. Blandingen blev derefter filtreret. Filterkagen blev vasket med 25 ml methylenchlorid og derefter tørret, hvilket gav 3,88 g af et hvidt, fast stof, som ved hjælp 15 af NMR viste sig at være 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid indeholdende 3,5% methylenchlorid. (97% udbytte).
B. Termodynamisk stabilt triphenylphosphit-chlor-kompleks 20
En opløsning af triphenylphosphit-chlorkompleks blev fremstillet ifølge metoden beskrevet under (A) med undtagelse af, at 0,18 ml triphenylphosphit var nødvendigt for at fjerne overskydende chlor. Inden man fortsatte med 25 metoden under (A) blev opløsningen af triphenylphosphit-chlorkomplekset opvarmet til stuetemperatur og hensat i 21 timer. På grund af, at halveringstiden for triphenyl-phosphit-chlorkomplekset er omtrent 8 timer under disse forhold, blev en væsentlig fraktion af komplekset omdan-30 net til den termodynamisk stabile form i løbet af perioden på 21 timer. Efter denne periode blev opløsningen igen afkølet til fra -10 til -15 °C. Derefter blev 4,84 g 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og 5 ml methylenchlorid tilsat. Efter omrøring 35 i yderligere 3 min. blev 1,05 ml pyridin i 9 ml methylenchlorid tilsat dråbevis i løbet af 35 min. Efter omrøring i yderligere 25 min. ved fra -10 til -15 °C viste TLC, at 80
DK 163513 B
mindst 50% af det ikke-omsatte udgangsmateriale var tilbage. Afkølingen af blandingen blev afbrudt, og 6,94 ml isobutylalkohol blev tilsat efterfulgt af gennembobling af 2,1 g HCl-gas i løbet af et minut. På dette tidspunkt 5 var temperaturen steget til 20 °C. Krystaller begyndte at blive dannet efter omkring 1 min. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og 15 min. og derefter filtreret. Filterkagen blev vasket med 25 ml methylenchlorid og derefter tørret, og dette gav 1,74 g at et hvidt, fast 10 stof, som ved NMR viste sig at være 4'-nitrobenzyl-7-ami-no-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid indehol-dende 3,5% methylenchlorid (43,5% udbytte). Filtratet viste sig ved TLC at indeholde en væsentlig mængde udgangsmateriale .
15 20 25 1 35
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af penicillin- eller 5 cephalosporiniminohalogenider med den almene formel R R 10 γ/' I 1 Y (1) COOR 15 hvori R er en carboxylsyre-beskyttende gruppe; X er chlor eller brom; R^ er hydrogen eller methoxy;
20 Ry er benzyl, phenoxymethyl, phenyl, der eventuelt er substitueret med methyl, eller 2-thienylmethyl, og gruppen
25 J er et divalent radikal valgt blandt 30 -\/CH3 Λ . "S
7 C"3 /\ ^XCH2B /Xch2 og 35 _o ϋ\ N—N N CH3 DK 163513B 82 hvor A er chlor, brom eller acetoxy og B er C2~C^-alka-noyloxy, kendetegnet ved, at man omsætter et C-6-acylaminopenicillin eller et C-7-acylaminocephalospo-rin med den almene formel 5 h R?CONH--"Λ ) (II) ° I 10 1 _ C00R hvori R, R1, R^ og gruppen 15 — 7 har de ovenfor angivne betydninger, med 1,0-5,0 ækviva-20 lenter af et triphenylphosphit-halogenkompleks med formlen <OVo p.x, I111»
25. J 3 hvori X har den ovenfor angivne betydning, hvilket kom-30 pleks er det kinetisk kontrollerede produkt af reaktionen mellem ækvivalente mængder af et triphenylphosphit med formlen 1 {O)-0 P L -J 3 DK 163513 B 83 og chlor eller brom i et inert organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af 1,0-1,2 ækvivalenter af en tertiær amin-base pr. ækvivalent benyttet halogeneringsforbindelse, i det i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsnings-5 middel ved en temperatur på ca. 30 °C eller derunder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender 1,1-1,2 ækvivalenter halogeneringsforbindelse for hver ækvivalent C-6-acylaminopenicillin- 10 eller C-7-acylaminocephalosporin-udgangsmateriale med formlen (II).
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender 2,2-2,4 ækvivalenter halogenerings- 15 forbindelse for hver ækvivalent udgangsmateriale med formlen (II).
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man benytter en tertiær aminbase 20 med en pKb-værdi på 6-10. 25 1 35
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/008,647 US4226986A (en) | 1979-02-01 | 1979-02-01 | Process for halogenation of β-lactam compounds |
US06/008,470 US4211702A (en) | 1979-02-01 | 1979-02-01 | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
US864579 | 1979-02-01 | ||
US847079 | 1979-02-01 | ||
US06/008,645 US4223133A (en) | 1979-02-01 | 1979-02-01 | Cephalosporin reduction process |
US864779 | 1979-02-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK41480A DK41480A (da) | 1980-08-02 |
DK163513B true DK163513B (da) | 1992-03-09 |
DK163513C DK163513C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=27358615
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK041480A DK163513C (da) | 1979-02-01 | 1980-01-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporiniminohalogenider |
DK179991A DK163667C (da) | 1979-02-01 | 1991-10-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyreestere |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK179991A DK163667C (da) | 1979-02-01 | 1991-10-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyreestere |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0014567B1 (da) |
JP (12) | JPS55113789A (da) |
KR (1) | KR830001901B1 (da) |
AT (1) | AT372684B (da) |
AU (1) | AU538175B2 (da) |
BE (1) | BE881425A (da) |
BG (1) | BG35899A3 (da) |
CA (1) | CA1133468A (da) |
CH (3) | CH652405A5 (da) |
DD (1) | DD153374A5 (da) |
DE (1) | DE3066119D1 (da) |
DK (2) | DK163513C (da) |
ES (1) | ES488231A0 (da) |
FI (1) | FI74968C (da) |
FR (1) | FR2447924A1 (da) |
GB (1) | GB2044256B (da) |
GR (1) | GR72278B (da) |
IE (1) | IE49377B1 (da) |
IL (1) | IL59269A (da) |
IT (1) | IT1193908B (da) |
LU (1) | LU82120A1 (da) |
MA (1) | MA18715A1 (da) |
MW (1) | MW880A1 (da) |
MY (1) | MY8500598A (da) |
NL (1) | NL191791C (da) |
NO (1) | NO160660C (da) |
NZ (1) | NZ192749A (da) |
OA (1) | OA06451A (da) |
PH (1) | PH15158A (da) |
PL (4) | PL129604B1 (da) |
PT (1) | PT70744A (da) |
YU (4) | YU22580A (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0348124B1 (en) * | 1988-06-22 | 1994-04-27 | Eli Lilly And Company | Intermediate for 1-carba(dethia)cephalosporin |
EP1961636B1 (en) | 2007-02-20 | 2013-04-24 | Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha | Hydraulic master cylinder and vehicle provided with the same |
JP5319035B1 (ja) | 2012-03-09 | 2013-10-16 | 真一郎 谷 | トレーニングラダー |
US9741942B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-08-22 | Merck Patent Gmbh | Materials for organic electroluminescent devices |
JP6202969B2 (ja) * | 2013-10-01 | 2017-09-27 | 富士電機株式会社 | 情報処理装置、暗号化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK118506B (da) * | 1963-02-18 | 1970-08-31 | Ciba Geigy | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf. |
US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
-
1980
- 1980-01-03 IE IE190/80A patent/IE49377B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-19 YU YU00225/80A patent/YU22580A/xx unknown
- 1980-01-29 AU AU55029/80A patent/AU538175B2/en not_active Expired
- 1980-01-29 NL NL8000545A patent/NL191791C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 PT PT70744A patent/PT70744A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-29 MA MA18912A patent/MA18715A1/fr unknown
- 1980-01-29 IL IL59269A patent/IL59269A/xx unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192749A patent/NZ192749A/xx unknown
- 1980-01-29 GR GR61067A patent/GR72278B/el unknown
- 1980-01-30 CA CA344,679A patent/CA1133468A/en not_active Expired
- 1980-01-30 BG BG046409A patent/BG35899A3/xx unknown
- 1980-01-30 BE BE1/9701A patent/BE881425A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 FR FR8001968A patent/FR2447924A1/fr active Granted
- 1980-01-31 DE DE8080300284T patent/DE3066119D1/de not_active Expired
- 1980-01-31 AT AT0050280A patent/AT372684B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800251A patent/NO160660C/no unknown
- 1980-01-31 JP JP1196680A patent/JPS55113789A/ja active Granted
- 1980-01-31 CH CH1759/84A patent/CH652405A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 DK DK041480A patent/DK163513C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 EP EP80300284A patent/EP0014567B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 GB GB8003295A patent/GB2044256B/en not_active Expired
- 1980-01-31 CH CH1760/84A patent/CH656385A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 IT IT19609/80A patent/IT1193908B/it active
- 1980-01-31 CH CH799/80A patent/CH648318A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 LU LU82120A patent/LU82120A1/fr unknown
- 1980-02-01 MW MW8/80A patent/MW880A1/xx unknown
- 1980-02-01 PL PL1980234320A patent/PL129604B1/pl unknown
- 1980-02-01 PH PH23580A patent/PH15158A/en unknown
- 1980-02-01 KR KR1019800000403A patent/KR830001901B1/ko active
- 1980-02-01 DD DD80218818A patent/DD153374A5/de unknown
- 1980-02-01 PL PL1980234319A patent/PL129399B1/pl unknown
- 1980-02-01 PL PL1980239839A patent/PL128595B1/pl unknown
- 1980-02-01 OA OA57011A patent/OA06451A/xx unknown
- 1980-02-01 ES ES488231A patent/ES488231A0/es active Granted
- 1980-02-01 PL PL1980221744A patent/PL126947B1/pl unknown
- 1980-02-01 FI FI800303A patent/FI74968C/fi not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-25 YU YU00164/83A patent/YU16483A/xx unknown
- 1983-01-25 YU YU00163/83A patent/YU16383A/xx unknown
- 1983-01-26 YU YU182/83A patent/YU44734B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY598/85A patent/MY8500598A/xx unknown
-
1990
- 1990-06-26 JP JP2169650A patent/JPH0334982A/ja active Granted
- 1990-06-26 JP JP2169652A patent/JPH0334984A/ja active Granted
- 1990-06-26 JP JP2169649A patent/JPH0334981A/ja active Granted
- 1990-06-26 JP JP2169651A patent/JPH0334983A/ja active Granted
- 1990-06-26 JP JP2169653A patent/JPH0334985A/ja active Granted
-
1991
- 1991-08-15 JP JP3205224A patent/JPH089629B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 JP JP3205200A patent/JPH07121950B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 JP JP3205221A patent/JPH0517483A/ja active Granted
- 1991-08-15 JP JP3205191A patent/JPH0532669A/ja active Granted
- 1991-08-15 JP JP3205190A patent/JPH0649705B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 JP JP3205194A patent/JPH0649706B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 DK DK179991A patent/DK163667C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK163513B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporiniminohalogenider | |
HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
KR830001906B1 (ko) | β-락탐 화합물의 할로겐화 반응물 제조방법 | |
US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
JP2001089483A (ja) | 3−スルホニルオキシ−3−セフェム化合物の製造方法 | |
EP0015079B1 (en) | Halogenating compounds and a process for their production | |
US4211702A (en) | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides | |
US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
US4271305A (en) | Thiazolinoazetidinones and process therefor | |
EP0002128B1 (en) | Process for preparing azetidinone mercury sulfides | |
JP3265381B2 (ja) | 2−置換メチル−3−セフェム化合物及びその製造法並びに2−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 | |
KR830001904B1 (ko) | 세팔로스포린의 환원 제조방법 | |
KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
NO162723B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreestere. | |
CS203966B2 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinů s volnou amlnoskupinou v poloze 7 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |