CH656385A5 - Procede de preparation de composes beta-lactame. - Google Patents

Description

La présente invention concerne des techniques d'utilisation des dérivés phosphite de triaryl halogène récemment découverts, pour effectuer l'halogénation d'une pénicilline ou céphalosporine ayant un groupement acylamino en C-6 ou C-7.

La présente invention fournit en particulier les modes de réalisation suivants:

1) Un procédé de préparation d'imino-halogénures de pénicilline ou de céphalosporine, qui consiste à faire réagir une 6-acylaminopé-nicilline ou une 7-acylaminocéphalosporine avec environ 1,0 à environ 2,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halo-gène en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30 C ou moins, pourvu que, quand la 6-acylaminopénicil-line ou la 7-acylaminocéphalosporine est substituée par un groupement hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.

La 6-acylaminopénicilline ou la 7-acylaminocéphalosporine est de préférence un composé de formule

4) un groupement de formule — SR,, où R9 est a) un groupement alcanovle en C,-C4:

b) un groupement alkyle en CrC4. phényle ou phényle substitué 5 par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C[-C4, alcoxy en C,-C4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluoromé-thyle: ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à ]0 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C,-C4, alcoxy en CrC4, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en Cj-C4, amino protégé, amino-alkyle en C,-C4 protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C,-C4 protégé, carboxy ,5 protégé, ou carboxy-alkyle en C,-C4 protégé.

2) Un procédé qui consiste à faire réagir le complexe phosphite de triaryle halogène avec un dérivé de 7-acylaminocéphalosporine de formule

20

25

z1 /\

R7C0NH-p, !

/ \/\l

(V)

R7CONH-

Ri 5.

ri

(IV)

\

COOR

dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique;

so Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

R-CO— est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique: et

M est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en C,-C4. méthyle (alkyl en C,-C4) 35 phénylsulfonyloxy ou un groupement de formule — CH;B où B est

1 ) un groupement alcanoyloxy en (\-Ccarbamoyloxy ou (alkyl en C,-C.,)earbamoyloxy;

2) un groupement alcoxy en C,-C4:

3) un atome de chlore ou de brome:

40

4) un groupement de formule — SR„ où R.. est

COOR

dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide carbonique;

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; R-CO — est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; et

Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant

\ /

.CW.3

\

T

7 XCH= ' /\

\

\

-CHs

'CHsB \

ou / ^CHs

7 XCHzB ' ^

où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en C,-C4, méthyle. alcanesulfonyl-oxy en CrC4 ou (alkyl en C,-Cjphênylsulfonyloxy; et B est

1) un groupement alcanoyloxy en C2-C4, carbamoyloxy ou (alkyl en Ci-Cjcarbamoyloxy:

2) un groupement alcoxy en Q-Q:

3) un atome de chlore ou de brome;

a) un groupement alcanovle en C,-C'4:

b) un groupement alkyle en C,-C4. phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radi-

45 eaux alkyle en Ci-C4, alcoxy en Cj-C4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluoromé-thyle: ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le

50 soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en Cj-C4. alcoxy en Cj-C4. chloro, bromo, oxo. halo-alkyle en Cj-C4, amino protégé, amino-alkyle en C,-C4 protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en CrC4 protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en CrC4 protégé.

55

Des exemples des groupements acylamino en positions C-6 et C-7 sont les groupements formamido, acétamido, propionamido. butyramido, chloroacétamido, 2-bromopropionamido, cyanoacét-amido, trifiuorométhylthioacétarnido, 4-t-butoxycarbonylamino-4-t-

60 butoxyearbonylbutyramido, 2-iodobenzamido. 4-benzyloxybenz-amido, 3-cyanobenzamido, 2,6-dichlorobenzamido, 4-trifluormé-thylbenzamido, 3.4-diéthoxybenzamido et 3-méthanesulfonamido-benzamido.

Les composés utilisés dans ces procédés, les complexes phos-

65 phite de triaryle halogène, sont des composés récemment découverts provenant de la réaction de phosphites de triaryle sélectionnés et du chlore ou du brome.

Les phosphites de triaryle de formule

5

656 385

L ,® ».

<o>

0

(H)

dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement alkyle en CrC4 ou alcoxy en C,-C4. réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre pour donner, initialement, des produits cinétiques ayant la formule empirique

. ».

P* Xz

(I)

dans laquelle Z est tel que défini précédemment et X est un atome de chlore ou de brome.

L'expression «alkyle en C]-C4» comprend les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isobutyle. Des exemples de groupements «alcoxy en C,-C4» sont les groupements méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n-butoxy.

Le point (•) dans la formule générale utilisée pour représenter les produits cinétiques utilisés dans les présents procédés est simplement utilisé pour indiquer que des quantités équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut être distinguée de celle existant dans les dérivés stables sur le plan thermodynamique qui sont connus dans la technique et qui sont typiquement représentés sans le point [par exemple (PhO)3PCI2]. La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triarylehalogène décrits ici n'a pas été établie de façon définitive; cependant, les résultats physico-chimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Les termes «composé cinétique», «complexe cinétique», «complexe (composé) phosphite de triaryle halogène», «produits cinétiques» et «composés d'halogénation (de réduction) cinétiques» sont utilisés ici de façon synonyme.

Les phosphites de triaryle appropriés pour la préparation des composés cinétiques utilisés dans les présents procédés comprennent le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophé-nyle), le phosphite de tri(p-tolyle). le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophényle). le phosphite de tri(p-bromophé-nyle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényie), le phosphite de tri(p-t-butylphényle). le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxyphényle), etc. On préfère le phosphite de triphényle, essentiellement en raison de sa disponibilité commerciale.

On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu pour la préparation des composés cinétiques et pour les procédés de réduction et réduction-halogéna-tion décrits ci-dessous. Par «solvant organique inerte», on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation sont susceptibles de réagir avec les composés protoniques, de tels composés comprenant l'eau, les alcools, les aminés (autres que tertiaires), les thiols, les acides organiques et de tels autres composés protoniques, doivent être exclus du milieu réactionnel.

On préfère un solvant organique aprotique essentiellement anhydre. L'expression «essentiellement anhydre» telle qu'utilisée dans la présente description signifie que, bien que l'on préfère généralement des solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute eau présente dans le milieu réactionnel, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser la perte due à l'hydrolyse. On préfère utiliser des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels. 5 Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques et aromatiques, comprenant le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, l'o-, m- ou p-xylène, le mésitylène, etc.; les éthers, cycliques et acyliques comme l'éther diéthylique, l'oxyde de butyle et d'éthyle, 10 le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc.; les esters d'acide carboxylique comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le proprionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc. ; les nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, le 15 butyronitirle, etc.; les hydrocarbures halogénés, qu'ils soient aromatiques ou aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le têtrachlorurure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le l,l-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlorobenzène, le fluoro-20 benzène, l'o-, m- ou p-chlorotoluène, l'o-, m- ou p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc.; et les composés nitrés comme le nitromé-thane, le nitroéthane, le 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc.

Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu pour la préparation des composés cinétiques phosphite de triaryle/halo-gène ou comme milieu pour leur utilisation dans les présents procédés n'est pas déterminant mais, cependant, il faut considérer dans le choix d'un solvant le plus approprié les propriétés du solvant comme la polarité, le point de fusion ou d'ébullition, et la facilité de séparation des produits.

3°

Les solvants préférés pour la préparation des produits cinétiques et pour les présents procédés décrits ci-dessous sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les hydrocarbures halogénés. On préfère nettement les hydrocarbures halogénés 35 autres que le chloroforme. Le chlorure de méthylène est le solvant nettement préféré.

Si on laisse reposer en solution un composé dérivé de la réaction cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, il se transforme ou s'isomérise en composé thermodynamique stable cor-40 respondant à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, du solvant, de l'halogène et de la température de la solution. Les données expérimentales ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle augmentera la vitesse de transformation du 45 produit cinétique en produit thermodynamique.

En utilisant la speclroscopie de résonance magnétique nucléaire de 31p, on détermine que la période (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ so 8 heures. On observe une période d'environ 39 heures pour le complexe cinétique phosphite de triphényle'brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse de transformation) pour un quelconque complexe cinétique décrit ici peut être affectée par le solvant et par la présence d'un hy-55 dracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période plus courte quand le solvant pour la préparation du complexe cinétique n'est pas rigoureusement séché; l'hydracide produit par la réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transfor-60 mation vers la forme stable. Le tableau I donne un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.

( Tableau en tête de la page suivante )

65 L'expression «produit cinétique» est un terme de la technique qui, quand on l'utilise en se référant à des réactions donnant deux produits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynamique. Si une telle réaction

656 385 6

TABLEAU I

Produit cinétique

Produit thermodynamique

1. RMN "p (CHX!,)—3,7 ppm*

2. "/2 = 8 h à la température ambiante dans le chlorure de méthylène

3. ir(CH3C12) 1120-1190(tf), 1070(tf), 1035(f), 1010 (tf), 990 (tf), 640 (m), 625 (m), 580 (fa), 510 (f), 465 (fa)**

4. S'hydrolyse en donnant HCl et (PhO)3PO

5. Réagit avec n-BuOH en donnant HCl, n-BuCI et Ph03P0

1. RMN-Ip(CH2Cl,) + 22,7ppm*

2. Stable à la température ambiante

3. ir(CH2C12) 1130-1210 (tf), 1065 (tf). 1035 (f), 1010 (tf). 980 (tf), 625 (tfa), 590 (m), 505 (f), 460 (f)**

4. S'hydrolyse en donnant entre autres HCl, PhOH (phénol) et (PhO)2PCl

5. Réagit avec n-BuOH en donnant HCl, (phénol). n-BuCl et (PhO)a(BuO)b POCl; où a, b, c, = 0, 1, 2 ou 3 et a+b + c = 3

* Par rapport à "p de H,P04; ( + ) indique un déplacement vers les champs forts;

( — ) indique un déplacement vers les champs faibles.

**tf = très fort; f = fort; m = moyen; fa = faible.

est arrêtée bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est à régulation cinétique car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains cas, comprenant la réaction des phosphites de triaryle avec le chlore ou le brome, la vitesse de formation du produit cinétique et la 25 vitesse de l'équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité significative du produit cinétique ne s'équilibre ou ne s'isomérise en produit thermodynamique stable.

Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit 30 cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régulation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le 35 temps permis pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure peu de temps après sa préparation.

Typiquement, on réunit les réactifs, un phosphite de triaryle et le 40 chlore ou le brome, dans un solvant organique essentiellement inerte à une température inférieure à environ 30 C. Bien que les produits cinétiques se forment à température supérieure, de telles conditions favorisent la formation des produits thermodynamiques. De préférence, on prépare les dérivés phosphite de triaryle halogène à des 45 températures d'environ 30 C ou en dessous. La température minimale de réaction est évidemment déterminée par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ —70 C et environ 0 C. 50

On a trouvé que le phosphite de triaryle lui-même réagit à un certain degré avec son produit de réaction cinétique avec le chlore ou le brome, en augmentant nettement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais ce n'est pas nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le 55 mélange réactionnel pendant la formation des composés cinétiques.

Cela peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une soluution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une quantité de solvant organique inerte à la température désirée. L'ad- 60 dition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans les milieux réactionnels jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître cette couleur. Ou bien on peut éliminer l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, 65 ou les oléfines comprenant les alcènes, les diènes, les cycloalcènes, ou les bicycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un alcène en C2-C6, par exemple l'éthyiène. le propylène, le butylène ou l'amylène.

Les complexes cinétiques phosphite de triaryle. halogène utilisés dans le procédé de la présente invention sont stabilisés en solution par addition d'environ 10 à environ 100% en moles d'une amine tertiaire ayant un pK„ d'environ 6 à environ 10. Si, par exemple, on ajoute environ 50% en moles de pyridine à une solution du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle ou du chlore dans le chlorure de méthylène, on ne peut détecter que des traces du produit d'équilibre thermodynamique par rmn 31p, même après des périodes de temps prolongées à la température ambiante. L'amine tertiaire peut être ajoutée à une solution du complexe phosphite de triaryle halogène fraîchement préparé, ou bien elle peut être utilisée dans le mélange réactionnel de phosphite de triaryle et d'halogène pour obtenir une solution stabilisée du produit cinétique utilisé dans la présente invention.

L'agent de fixation d'halogène

Au cours du procédé de réduction de la présente invention, du chlore ou du brome (selon le complexe phosphite de triaryle halogène utilisé) se forme comme sous-produit. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables entre ce sous-produit et la céphalosporine recherchée, on utilise un agent de fixation d'halogène dans le mélange réactionnel qui réagit ou inactive le chlore ou le brome dès qu'il se forme. L'expression «agent de fixation d'halogène» telle qu'utilisée ici dans la description de la présente invention désigne les substances organiques qui réagissent facilement avec le chlore ou le brome et qui ne réagissent pas avec le complexe phosphite de triaryle halogène utilisé comme agent réducteur dans le présent procédé. Des exemples des agents de fixation d'halogène que l'on peut utiliser dans le présent procédé sont les alcènes, les cycloalcènes, les bicycloalcènes, les diènes, les cyclodiènes, les bicyclodiènes, les alcynes ou les hycrocarbures aromatiques substitués qui subissent facilement une substitution électrophile par le brome ou le chlore, par exemple les monophénols et les éthers et esters des monophénols et polyphé-nols. Des exemples de ces agents de fixation d'halogène comprennent les alcènes en C2-C10, comme l'éthyiène, le propylène, le butène-1, le butène-2, l'isobutylène, le pentène-1, le pentène-2, le 2-méthylbutène-1. le 3-méthylbutène-l, l'hexène-1, l'heptène-1, l'octène-1. les nonènes isomères, etc.; les cycloalcènes ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle comme le cyclopentène, le cyclo-hexène, le cycloheptène et le cyclooctène; les diènes et cyclodiènes en C4-C8 ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, par exemple, le pentadiène, l'hexadiéne, l'heptadiène, le cyclopentadiène, le cyclo-hexadiène. le cyclooctadiène, le 2,3-diméthylbutadiène, le 1,3-iso-prène, etc. ; les alcènes ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme l'acéthylène, le mêthylacétylène, l'éthylacétylène, le diméthylacéty-lène, le pentyne-1, le pentyne-2. les hexynes isomères, le 3-méthylbu-tyne-1. le 3,3-diméthylbutyne-l, et les acétylènes similaires dans lesquels la liaison acétylénique additionnera rapidement le chlore ou le

7

656 385

brome (on a trouvé que le phénylacétylène n'est pas un agent de fixation du chlore satisfaisant); les hydrocarbures insaturés bicycli-ques comme le camphéne et le pinéne; et les éthers de phénols, les éthers de phénols substitués et les esters alcanoyliques inférieurs des phénols représentés par la formule

O-R'

l 4 ,%

/ V

-R' s

(XVIII)

A/

R' •

6

dans laquelle R'4 est un groupement alkyle en C]-C4 ou alcanoyle en C2-C5, R'5 et R'6 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy en C]-C4, alcanoyle en C2-C5 ou alkyle en CrC4. Des exemples de tels dérivés comprennent l'éther mono-méthylique de l'hydroquinone, l'éther diméthylique de l'hydroqui-none, l'anisole, le phénétole, le m-diméthoxybenzène, le vératrole, le propionate de phényle, l'acétate de phényle, le diacétate de résorci-nol, et les esters et éthers de phénols similaires qui réagissent facilement avec le chlore et le brome.

Les agents de fixation d'halogène préférés sont les alcènes en C2-Cfi, par exemple l'éthyiène, le propylène, le butylène, l'amylène, le cyclopentène ou le cyclohexène.

Comme théoriquement au moins 1 équivalent molaire d'halogène est produit pour chaque équivalent de sulfoxyde réduit dans le présent procédé, on utilise au moins une quantité équivalente molaire d'agent de fixation d'halogène dans le procédé de réduction des sulfoxydes de céphalosporine pour chaque équivalent de sulfoxyde de céphalosporine de départ. Typiquement, on utilise environ 1 à environ 3 équivalents molaires d'agent de fixation d'halogène pour chaque équivalent de substance de départ; on peut, cependant, utiliser des quantités plus importantes d'agent de fixation d'halogène sans modifier le procédé de réduction.

Les 7-acylaminocéphalosporines et les 6-acylaminopénicillines de départ pour le présent procédé d'halogénation sont tous des composés connus, ou bien elles peuvent être obtenues à partir de composés connus selon des modes opératoires classiques. La littérature chimique et la littérature brevet est très abondante en ce qui concerne la préparation des dérivés de pénicillines et de céphalosporines qui peuvent être utilisés dans le présent procédé. Par exemple, les dérivés 3-exométhylènecéphams sont décrits dans les brevets des E.U.A. Nos 3.932.393, 4.052.387 et 4.060.688. Les dérivés 2-méthyl-3-céphems sont décrits dans Journal of the American Chemical Society, 97, 5020 (1975) et 98, 2342 (1976). Le livre Penicillins and Cephalosporins, E.H. Flynn, ed., Academic Press, New York, 1972, décrit également une grande variété de pénicillines et de céphalosporines et leurs préparations.

Les substances de départ pour le présent procédé peuvent être représentées par la formule générale

Ri S.

R7C0NH—y—I ,»—N

(IV)

\

•

1

COOR

dans laquelle R. R1, R" et Y sont tels que défini précédemment. Pour autant qu'il n'y ait pas de groupements amino, hydroxy, carboxy non protégés ou d'autres substituants protoniques sur ces substances de départ. la nature des variables R, R,, Y et R- n'est pas déterminante vis-à-vis du présent procédé. C'est la fonction amido en C-6 ou C-7 qui est modifiée dans les conditions du présent procédé, en passant de la formule —CONH— à la formule

X\

yC = N — ou X est le chlore ou le brome. R, Rj, R7 et Y restent typiquement non modifiés. Evidemment, comme avec la plupart des autres processus chimiques, les rendements en imino-halogénures ou esters «nucléaires» qui en dérivent peuvent varier d'un substrat à un autre.

La 7-acylaminocéphalosporine de départ pour le présent procédé peut également être un composé 1-oxa-dêthiacéphem de formule

Z /\

R7CONH—»—? 9

I i I (V)

/ \/\

COOR

20 dans laquelle R, Rj et R, sont tels que défini précédemment et M est — A ou — CH2B tel que défini précédemment. Ce sont également des composés connus ou bien on peut les obtenir à partir de composés connus par des modes opératoires classiques. Ces composés, ainsi que les 1-carba-déthiacéphems et 1-aza-dêthiacéphems correspon-25 dants qui peuvent également être utilisés dans le présent procédé, sont décrits dans le brevet des E.U.A. N° 4.123.528.

Chacun des modes de réalisation de procédés décrits précédemment est effectué en présence d'une amine tertiaire. On utilise typiquement d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent, et de préférence 30 environ 1,0 équivalent d'une amine tertiaire, pour chaque équivalent d'agent d'halogénation. Les aminés tertiaires préférées pour ce procédé et la combinaison halogénation d'énol/halogénation du groupement imino décrites ci-dessous sont celles ayant un pKb d'environ 1 à environ 10. Nettement préférées sont les aminés tertiaires 35 ayant un pKb d'environ 6 à environ 10. Des exemples des aminés tertiaires appropriées pour l'utilisation dans la présente invention sont les trialkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, l'éthyldiméthylamine, la benzyldiéthylamine, etc.; les dialkylarylamines emme la diméthylaniline, la diéthylani-40 line, la N,N-diéthyl-4-méthylaniline, la N-méthyl-N-éthylaniline, la N,N-diméthyltoluidine, etc.; les aminés tertiaires cycliques et bicycli-ques comme la pyridine, la collidine, la quinoléine, l'isoqumolêine, la 2,6-lutidine, la 2,4-lutidine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN), le l,5-diazabicyclo[5.4.0]undécène-5 (DBU), la triéthylène-45 diamine, etc.; et les aminés tertiaires basiques polymères comme le copolymère formé à partir du divinylbenzène et de la vinylpyridine décrit par Hallensieben et Wurm dans Angew. Chetn. Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976). La pyridine est une amine tertiaire préférée.

L'expression «amino protégé» telle qu'utilisée dans la définition 50 précédente se réfère à un groupement amino substitué par l'un des groupements de blocage du groupement amino couramment utilisés comme le groupement t-butoxycarbonyle (t-BOC), benzyloxycarbo-nyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, ou le groupement 1-carbométhoxy-55 2-propényle formé avec l'acétoacétate de méthyle. On verra que conviennent des groupements protecteurs du groupement amino similaires comme ceux décrits par J.W. Barton dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, chapitre 2.

60 L'expression «hydroxy protégé» se réfère aux groupements que l'on peut facilement couper et qui sont formés sur un groupement hydroxy, comme le groupement formyloxy, chloroacétoxy, benzyl-oxy. benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, triméthylsilyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, méthoxyméthoxy, tétrahydropyranyloxy, 65 etc. D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C.B. Reese dans Protective Groups in Organic Chemistry, supra, chapitre 3, doivent être considérés comme faisant partie de l'expression «hydroxy protégé» telle qu'utilisée ici.

656 385

8

L'expression «groupement protecteur du groupement acide carboxylique» se réfère aux groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique tandis que l'on effectue des réactions sur d'autres sites fonctionnels du composé. De tels groupements protecteurs sont remarqués pour leur facilité de coupure par des procédés d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse en acide carboxylique correspondant. Des exemples de groupements protecteurs formant esters d'acide carboxylique comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alca-noyloxyméthyle en C,-C6, 2-iodoêthyle, 4-nitrobenzyle, diphénylmé-thyle(benzhydryle), phénacyle, 4-halophénacyle, diméthylallyle, 2,2,2-trichloroéthyle, tri(alkyle en C,-C3)silyle, succinimidométhyle et des groupements formant esters similaires. En plus de la protection des groupements carboxy par des groupements esters, ces groupements carboxy peuvent également être protégés sous la forme de l'anhydride mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'isobutyryle et les chlorures d'acides similaires, en présence d'une amine tertiaire. D'autres groupements protecteurs connus des groupements carboxy comme ceux décrits par E. Haslam dans Protective Groups in Organic Chemistry, supra, chapitre 5, seront reconnus comme appropriés. La nature de tels groupements formant esters n'est pas déterminante.

Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy, amino et carboxy ne sont pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements fonctionnels réactifs pendant les présents procédés et ils peuvent ensuite être enlevés à un quelconque point ultérieur dans le temps sans briser le reste de la molécule. Un grand nombre de groupements protecteurs sont connus dans le domaine, et l'utilisation d'autres groupements protecteurs qui ne sont pas mentionnés spécifiquement ci-avant peut également se faire pour les substrats utilisés dans les procédés de la présente invention.

Les complexes phosphite de triphényle halogène (Z = H) sont les agents d'halogénation préférés dans les procédés d'halogénation de cette invention. Le complexe cinétique phosphite de triphényle chlore est nettement préféré pour les présents procédés. Pour le procédé d'halogénation des énols, on observe les meilleurs résultats quand on utilise environ i.l à environ 1,2 équivalent de réactif d'halogénation par équivalent de substrat énolique. Pour le procédé ha-logénation d'énoi halogénation du groupement amino en combinaison, on utilise de préférence envirion 2,2 à environ 2,4 équivalents, et nettement mieux environ 2,3 équivalents, de composés d'halogénation pour chaque équivalent de substrat énolique.

Les conditions de réaction

On effectue de préférence les procédés d'halogénation de cette invention à une température d'environ 0 C ou en dessous. On préfère nettement une température de réaction d'environ —10 C ou moins. Généralement, on n'effectue pas les présents procédés à une température inférieure à environ —70 C. On préfère très nettement une température de réaction d'environ —10 à environ —70 C. On notera que les présents procédés de chloration peuvent être effectués, bien que cela ne soit pas avantageux, à des températures supérieures à 30 et inférieures à —70 C. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants à basses températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique est la considération principale dans le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent d'halogénation a été stabilisé en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l'intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable bien moins critique: des températures supérieures pourraient facilement être utilisées sans perte significative en agent d'halogénation et sans nuire au processus d'halogénation lui-même.

Le mode de réalisation de formation d'imino-halogénures des présents procédés est généralement effectué à une température d'environ 30 C ou moins. Le présent procédé est de préférence effectué à une température d'environ 0 C ou moins, et mieux encore à environ

— 10 C ou moins. Généralement. le procédé n'est pas effectué à une température inférieure à environ — 70 C. On préfère très nettement un intervalle de températures d'environ — 10 C à environ—70 C. On notera que le mode de réalisation formant des imino-halogénu-5 res du procédé de la présente invention peut être effectué à des températures supérieures à 30 et inférieures à —70 C. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants possibles à basses températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique et 10 des imino-halogénures produits sont les considérations principales pour éviter de choisir des températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent d'halogénation a été stabilisé en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l'intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable moins 15 critique; on peut utiliser une température supérieure sans perte significative en agent d'halogénation et sans nuire au processus d'halogénation lui-même.

Les céphalosporines obtenues dans les présents procédés peuvent être isolées et purifiées par des techniques de laboratoire classiques 20 comprenant, par exemple, l'extraction, la cristallisation et la recristallisation et la trituration. Comme les imino-halogénures obtenus sont sensibles à l'alcoolyse ou l'hydrolyse à catalyse acide et à l'attaque nucléophile, il faut prendre certaines précautions pendant l'isolement du produit pour éviter d'exposer les produits à des conditions 25 dans lesquelles de telles réactions de l'iminohalogénure pourraient avoir lieu. Par exemple, dans les conditions neutres obtenues en maintenant une concentration d'un agent de fixation d'acide non nucléophile comme l'oxyde de propylène, on peut laver des solutions des imino-halogénures obtenus avec de l'eau et une saumure et les 30 évaporer, généralement sous pression réduite, pour obtenir le produit sous forme essentiellement pure.

Comme l'utilité principale des imino-halogénures obtenus est leur utilisation comme intermédiaires donnant les 7-aminocéphalo-sporines correspondantes, on fait réagir de préférence les imino-35 halogénures obtenus dans le présent procédé, sans les isoler du mélange réactionnel d'halogénation, avec un excès d'un alcool aliphatique en C,-C, 5 et. de préférence, un alcool aliphatique primaire P-substitué ou un 1,2- ou 1.3-diol pour fonner les esters nucléaires correspondants.

40 L'alcoolyse améliorée des imino-haiogenures de céphem passant par un imino-éther intermédiaire en utilisant les alcools aliphatiques ß-substitues et les 1.2- ou 1,3-diols pour obtenir des esters nucléaires de céphem est décrite dans le brevet des E.U.A. N'1 3.845.043.

On préféré pour rimino-éthérification et l'alcoolyse ultérieure 45 des imino-halogénures un alcool aliphatique primaire ß-substitue en C4-CI;, un 1,3-diol aliphatique en C,-Ci; ou un 1.2-diol aliphatique en C.-C,,.

Les alcools aliphatiques primaires p-substitués appropriés sont les composés de formule

50

Rx

^CHCHsOH

Ry

55 dans laquelle chacun de Rx et Ry est un groupement alkyle tel que l'alcool aliphatique primaire P-substitué comporte de 4 à environ 12 atomes de carbone, ou bien Rx et Ry sont pris avec l'atome de carbone auquel ils sont liés et forment un groupement cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone. Des exemples de tels alcools sont 60 l'isobutanol, le 2-méthylbutanol, le 2-éthylbutanol, le 2-éthylhexa-nol, l'hydroxyméthylcyclopentane, l'hydroxyméthylcyclohexane, le 2-n-butyloctanol. le 2-n-propylhexanol et les alcools similaires. Des 1.2- ou 1.3-diols appropriés sont ceux de formules es Re Ri

HOCH-CHOH et HOCH-C-CHOH

Il II

Rc Rd Rw Rz

9

656 385

dans lesquelles Re et Rd sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle de sorte que le 1,2-diol a de 2 à 12 atomes de carbone et où Rw et Rz sont chacun des atomes d'hydrogène, ou des groupements méthyle ou éthyle, et chacun de Re et Rf est un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné de sorte que le 1,3-diol a de 3 à 15 atomes de carbone. Des exemples des 1.2-diols sont le 1,2-propylèneglycol, le 2,3-butanedioI, le 1,2-butanediol, le 3,4-pentane-diol et le 3,4-hexanediol. Des exemples des 1.3-diols sont le 1,3-pro-panediol, le 1,3-butanediol, le 1,3-pentanediol, le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol, le 2,2-diéthyl-l,3-propanediol, le 2.4-pentanediol et le 2,2-diphênyl-l,3-propanediol. Les alcools ou diols nettement préférés pour la coupure des imino-halogénures des présents procédés sont l'isobutanol, le 1,2-propanediol et le 1,3-propanediol.

On utilise un excès de l'alcool ou du diol pour la coupure des imino-halogénures obtenus dans les procédés de la présente invention. La quantité d'alcool ou de diol en excès n'est pas déterminante. Quand on utilise les 1,2 ou 1,3-diols susmentionnés, un excès de 2 à 3 fois suffira. Quand on utilise un alcool alipathique primaire ß-disubstitué, on utilisera généralement un excès d'environ 3 à 6 fois. Evidemment, des quantités plus importantes de l'alcool ou du diol peuvent être utilisées sans modifier le cours de la réaction. On utilise souvent un excès de 10 à 15 fois de l'alcool ou du diol préféré. En général, on préfère un excès de 3 à 15 fois de l'alcool ou du diol. Quand on utilise des alcools aliphatiques autres que ceux mentionnés précédemment comme étant préférés pour couper les imino-halogénures du présent procédé, on utilisera typiquement des excès importants, d'environ 10 à 100 fois.

Généralement, l'alcool ou le diol est simplement ajouté au mélange réactionnel d'halogénation dans lequel on a préparé l'imi-no-halogénure selon le procédé de la présente invention.

L'alcoolyse de l'imino-halogénure (par l'intermédiaire de la formation d'un imino-éther) se fait par catalyse acide. Le mélange réactionnel est pour lui-même généralement suffisamment acide pour que l'alcoolyse se produise par addition d'alcool ou de diol sans addition d'acide au mélange réactionnel. Cependant, pour améliorer la vitesse d'alcoolyse et donc la vitesse de formation de l'ester nucléaire, on acidifie de préférence le mélange réactionnel avec, par exemple, de l'acide chlorhydrique après avoir ajouté l'alcool ou le diol au mélange réactionnel. Cela peut être effectué simplement en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant une courte période de temps. On peut cependant utiliser d'autres acides, organiques et minéraux. Typiquement, on ajoute au moins environ 1 équivalent d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel pour promouvoir la formation de l'ester nucléaire.

Les esters nucléaires obtenus peuvent souvent être isolés sous la forme de leurs chlorhydrates cristallins, simplement en filtrant le produit cristallisé du mélange réactionnel. Les esters nucléaires non cristallins produits selon le présent mode opératoire peuvent être isolés du mélange réactionnel en utilisant des techniques de laboratoire classiques. Ou bien on peut fair réagir (acyler) les esters nucléaires en solution, sans les isoler. L'acylation des esters nucléaires par utilisation de techniques de laboratoire bien connues donnent des esters de 7-acylaminocéphalosporines qui peuvent être dêestéri-fiés pour donner des antibiotiques connus ou bien qui peuvent être utilisés comme intermédiaires pour d'autres modifications chimiques.

Les esters nucléaires de 3-halocéphems sont des composés connus. Ils peuvent être acylés en utilisant des techniques d'acyla-tion classiques et déestérifiés ensuite pour obtenir des composés antibiotiques connus. Est particulièrement importante l'utilité de ces esters nucléaires intermédiaires dans la préparation de l'acide 7-(D-2-phényl-2-amino)acétamido-3-chloro-3-céhem-4-carboxylique, un antibiotique relativement nouveau et important sur le plan clinique.

Un solvant organique inerte nettement préféré est le chlorure de méthylène.

Les substrats préférés sulfoxydes de 3-hydroxy-3-céphem sont ceux portant les groupements carboxamido classiques des pénicillines et des céphalosporines en position C-7. Un groupe particulièrement préféré de sulfoxydes de 3-hydroxy-3-céphem sont ceux portant un groupement acylamino de formule R"—(Q)„, — CQ^CONH — où R" est un groupement 2-thiényle, phényle ou phényle substitué, Q est un atome d'oxygène, m vaut 1 ou 0 et Q] et Q, sont des 5 atomes d'hydrogène. On préfère nettement pour des raisons économiques et non nécessairement pour leur réactivité les substituants en C-7 phénylacétamido, phénoxyacétamido et 2-thiénylacétamido. De même, le groupement 4-nitrobenzyle est un groupement protecteur préféré pour le groupement carboxy dans le mode de réalisation io préféré du présent procédé en raison de la nature cristalline du chlorhydrate obtenu et donc de la facilité de séparation d'un ester nucléaire de pureté élevée.

Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. Il est entendu que cette invention n'est pas limitée 15 par l'un quelconque de ces exemples. Dans les exemples et préparations suivants, les spectres de résonance magnétique nucléaire sont abrégés en RMN. Les spectres de résonance magnétique nculéaire sont obtenus sur un spectromètre Varian Associates T-60 en utilisant le tétraméthylsilane comme étalon de référence. Les déplace-20 ments chimiques sont exprimés en 5 par parties par million (ppm) et les constantes de couplage (J) sont exprimés en Hz.

Exemple 1

7-( I-Chloro-2-phènyléthylidène)immo-3-méthyl-3-cêphem-4-carboxy-late ile 4'-nitroben:yle

Dans 50 ml de chlorure de méthylène à — 15 C, on fait barboter du chlore gazeux tout çn ajoutant simultanément goutte à goutte à la solution 3,2 ml (12,3 mmoles) de phosphite de triphényle (TPP). 30 On combine le chlore et le TPP à une vitesse telle que la couleur jaune clair du chlore puisse être constatée dans le mélange réactionnel pendant toute l'addition simultanée. Près de la fin de l'addition de TPP, on arrête l'addition du chlore. Puis on ajoute du TPP jusqu'à ce que la couleur jaune du mélange réactionnel se dissipe. 35 On ajoute alors du chlore supplémentaire et le reste de TPP au mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de TPP dissipe la couleur de chlore.

A la solution résultante du complexe cinétique phosphite de triphényle chlore ainsi préparé (TPP C) a — 15 C, on ajoute 4,68 g 40 (10 mmoles) de 7-phénylacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-earboxy-late de 4-nitrobenzyle et. goutte à goutte en 12 minutes, une solution de 1.01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à une température de — 10 à — 15 C pendant 15 minutes supplémentaires, après quoi on ajoute 45 2,1 ml d'oxyde de propylène. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires pendant que la température monte à environ 0 C. On lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté et on l'évaporé sous vide jusqu'à un sirop qui cris-50 tallise ensuite. On pulvérise le produit ainsi obtenu sous 25 ml d'éther diéthylique contenant six gouttes d'oxyde de propylène, on le filtre, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide à la température amibiante, ce qui donne 4,58 g (94,2) du produit cité en titre sous forme de cristaux blanc neige, p.f. 132-133 C. 55 RMN (CDC13, pyridine d-5) 8 2,18 (s, 3), 3,37 (Abq, 2, J = 16 Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J = 5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,5 (d, 1, J = 5 Hz), 7,3 (s. 5, H aromatiques), et 7,4-8,4 (m, 4, H aromtiques).

Analyse pour C23H20N3O5SCl:

60 Calculé: C 56,35 H 4,15 N 8,65 S 6,60 Cl 7,30

Trouvé: C 56,60 H 4,25 N 8,83 S 6,49 Cl 7,07

Exemple 2

65 6-( l-Chloro-2-phénylùthyUdèneJimino-pénicillanate de 2',2',2'-tri-ehloroêthyle

On prépare une solution d'environ 12,3 mmoles du complexe phosphite de triphényle chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène

656 385

10

selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. A cette solution à —30 C, on ajoute 4,66 g ( 10 mmoles) de 6-phénylacétamidopènicil-linate de 2/,2',2'-trichloroéthyle. On utilise 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène pour introduire l'ester de pénicilline par lavage dans le mélange réactionnel. A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à une température de —20 à — 30 C pendant environ 15 minutes, après quoi on ajoute au mélange 2,1 ml d'oxyde de propylène pour détruire tout HCl ou tout excès de réactif de chloration restant dans le mélange réactionnel. Après avoir laissé le mélange réactionnel se réchauffer à environ 0 C pendant 15 minutes, on lave la solution avec 25 ml d'eau glacée et on la sèche sur chlorure de calcium dihydraté. L'évaporation sous vide de la solution séchée donne 11 g d'une huile qui cristallise par addition d'environ 1 ml d'éther diéthylique. On ajoute au produit cristallisé 25 ml d'éther diéthylique contenant 4 gouttes d'oxyde de propylène. Après agitation à la température ambiante pendant 5 minutes, on filtre le produit cristallisé blanc, on le lave avec 25 ml d'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite à la température ambiante. On obtient 2,52 g du produit cité en titre, p.f. 84-85,5 C. On obtient une récolte supplémentaire de 1.06 g du produit cité en titre en évaporant le filtrat sous vide jusqu'à une suspension de 12 grammes que l'on dilue avec 20 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. Rendement total, 74%.

RMN (CC14) 5 1,56 (s. 3), 1.68 (s, 3), 3,96 (s, 2), 4,57 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,3 (s, 1, J = 4 Hz), 3.93 (d, 1, J = 4 Hz) et 7,3 (s, 5).

Analyse pour CIS!H18N20:>SC14

Calculé: C 44,65 H 3,75 N 5,78 S 6,62 Cl 29,29

Trouvé: C 44,76 H 3,84 N 5,90 S 6,71 Cl 29,06

Exemple 3

7-( I-Chloro-2-phénoxyêthylidène)imino-3-chloro-3-cépham-4-carboxylate de 4'-nitroben:yle

On prépare selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 une solution d'environ 12,3 mmoles du complexe phosphite de triphény-le/chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène. A cette solution à — 15 C, on ajoute 5,04 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit par lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. Immédiatement, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes au mélange réactionnel une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène.

Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires à une température de — 10 à —15 C, on ajoute 2,1 ml d'oxyde de propylène. On enlève le bain de refroidissement et on laisse la température du mélange monter à environ 0 C en 15 minutes, après quoi on lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté puis on l'évaporé sous vide jusqu'à environ 20 grammes de cristaux. On n'observe pas de cristaux après addition d'environ 50 ml d'éther diéthylique au résidu obtenu. Après décantation de l'éther du résidu obtenu, on sèche le résidu de façon plus poussée sous vide jusqu'à 11 g d'une huile épaisse. On lave ce résidu trois fois avec des portions de 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. La trituration de l'huile épaisse résultante avec 25 ml d'éther diéthylique entraîne la cristallisation du produit. On filtre le produit cristallisé, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide à la température ambiante, ce qui donne 3,58 g (68,6 % ) du produit cité en titre sous forme de cristaux de couleur claire; p.f. 94-97 C.

RMN (CDC13, pyridine d-5) 5 3,56 (ABq, J = 18 Hz), 4,8 (s. 2), 5,13 (d, 1. J = 5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d large, 1, J = 5 Hz) et 6.8-8.3 (m, 9).

Analyse pour C^Hj-NjOßSCl,

Calculé: C 50,59 H 3,28 N 8,04 S 6,14 Cl 13,57

Trouvé: C 50,32 H 3,36 N 8,20 S 5,92 Cl 13,57

Exemple 4

6-' I-Chlnro-2-phénoxyéthylidèneiiminopénicillate de 4'-nitrobenzyle

On sèche sur chlorure de calcium dihydraté pendant environ 15 minutes une solution de 9,71 g (20 mmoles) de 6-phénoxyacét-amidopénicillinate de 4'-nitrobenzyle dans 75 ml de chlorure de méthylène. On filtre la solution et on l'évaporé à environ 40 ml pour l'ajouter à la préparation TPP C. On prépare une solution d'environ 24,3 mmoles du complexe phosphite de triphênyle/chlore dans environ 50 ml de chlorure de méthylène à une températrue de —15 à —20 C selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1. On refroidit la solution de TPP, C à —40 C et on ajoute la solution d'ester de pénicilline préparée précédemment. La température du mélange réactionnel monte à environ — 22; C. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes au mélange réactionnel, à une température de — 20 à — 30 C, une solution de 2,02 ml (25 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange pendant environ 15 minutes, on ajoute 4,2 ml d'oxyde de propylène (60 mmoles). Après avoir laissé le mélange réactionnel se réchauffer à 0 C en environ 15 minutes, on le lave rapidement avec 50 ml d'eau glacée et on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté. On filtre la solution séchée et on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à environ 27 g de solution. Puis on ajoute successivement 50 ml d'éther et deux fois 20 ml de tétrachlorure de carbone; à chaque fois, on évapore la solution résultante sous vide jusqu'à un produit huileux. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce produit brut montre q'il s'agit du produit cité en titre contaminé par du phosphate de triphényle.

RMN (CDCI3) 6 1,33 (s, 3), 1,46 (s, 3), 4,46 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,3 (d, 1. J = 4 Hz). 5,57 (d. 1. J = 4 Hz), et 6,7-8,3 (m, 9).

Exemple 5

7-( 1 -Chloro-I-phênoxyéthylidène)imino-3-acétoxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nilroben:yie

On fait barboter du chlore gazeux dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidi à —10" C, tout en ajoutant simultanément goutte à goutte 3,16 ml (12 mmoles) de phosphite de triphényle. On contrôle l'addition simultanée de ces réactifs de façon à maintenir une couleur jaune clair ( excès de chlore) pendant toute la préparation jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite ajoutée dissipe la couleur jaune. A la solution résultante, on ajoute 5,28 g ( 10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-acétoxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle qu'on introduit par lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes au mélange réactionnel à —10 C 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange pendant 15 minutes supplémentaires à —10 C, on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après agitation pendant 10 minutes à 0 C, on lave le mélange avec 50 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide jusqu'à une huile. Les essais de cristallisation du produit dans l'éther ne réussissent pas. Après évaporation sous pression réduite de tous les solvants du résidu obtenu, on ajoute 25 ml de tétrachlorure de carbone et on évapore à nouveau à siccité la solution résultante. Un spectre RMN du produit nonpurifié montre qu'il s'agit de l'imino-chlorure cité en titre.

RMN (CDC1,) ô 2.06 (s, 3), 3,41 (ABq, 2. J = 18 Hz), 4,83 (s, 2). 5.05 (d. 1. J = 5 Hz). 5.28 (s. 2), 5,56 (d large, 1, J = 5 Hz) et 6,8-8,3 (m, H aromatiques).

Exemple 6

7-[ I-Chloro-2-' 2-thiényljéthylidèneJimino-3-méthyl-3-eéphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on prépare une solution d'environ 12 mmoles du complexe phosphite de triphényle chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène. A cette

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

656 385

solution à —10 C, on ajoute 4,74 g ( 10 mmoles) de 7-(2-thiénylacé-tamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit par lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte en 20-30 minutes 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à —10 C pendant environ 30 minutes, après quoi on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiantee et sous agitation pendant environ 2 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute alors 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 10 minutes, on lave le mélange avec 50 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté et on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à une huile. On cristallise l'huile obtenue en ajoutant un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'éther. La filtration du mélange de cristallisation donne 2,03 g (41,3 %) du produit cité en titre, p.f. 129-132 C. On obtient 1,95 g supplémentaires (39,6%) du produit cité en titre, par évaporation du filtrat du mélange de cristallisation. Rendement total: 80,9%).

RMN (CDCy 5 2,16 (s, 3), 3,33 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,16 (s, 2), 5,03 (d, 1, J = 4 Hz), 5,33 (s, 2), 5,5 (d large, 1, J = 4 Hz), et 6,8-8,4 (m, H aromatiques).

Analyse pour C2]H18N305S2C1:

Calculé: C 51,27 H 3,69 N 8,54 S 13,03

Trouvé: C 51,30 H 3,72 N8,31 S 12,91

Exemple 7

7-(a-Chlorobenzylidène)imino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On prépare une solution du complexe phosphite de triphény-le.chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène en utilisant 3,16 ml (12 mmoles) de phosphite de triphényle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ci-dessus. A cette solution à —10 C, on ajoute 4,14 g (10 mmoles) de 7-benzamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de glace et il monte immédiatement à 0 C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 3 minutes, l'imino-chlorure commence à cristalliser. Après une heure à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient un produit cristallin qu'on lave avec de l'éther et qu'on sèche. On isole 2,28 g (48,3 %) du produit cité en titre, p.f. 175 C.

On dilue avec du chlorure de méthylène le filtrat obtenu précédemment et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution diluée de chlorure de sodium puis on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté. L'évaporation sous vide de la solution séchée résultante donne une huile qui, par trituration avec de l'éther diéthylique, donne une seconde récolte de cristaux du produit cité en titre qu'on filtre, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche. On isole ainsi du filtrat 1,72 g (36,4%) du produit cité en titre. Rendement total: 84,7%.

RMN (CDC13) 5 2,20 (s, 3), 3,43 (ABq, 2, J = 8 Hz), 5,15 (d, 1, J = 5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,75 (d, 1, J = 5 Hz) et 7,2-8,4 (m, H aromatiques).

Analyse pour C22H18N305SC1: Calculé: C 55,99 H 3,84 Trouvé: C 56,16 H 4,06

Exemple 8

N 8,90 N 9,00

S 6,79 Cl 7,51 S 6,54 Cl 7,67

7-11-Chloro-2-phênoxyêthylidène zimino-1-mêthy l-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ziitrobenzyle

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène à partir de 3,95 ml ( 15 mmoles) de phosphite de triphényle et de chlore selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. A cette solution, on ajoute 4,84 g

(10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes au mélange réactionnel à —10 C 5 1,3 ml ( 15,6 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse sous agitation pendant 30 minutes, après quoi on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 10 minutes, on lave le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure 10 de calcium dihydraté et on l'évaporé sous vide jusqu'à une huile qui cristallise par addition de 50 ml d'éther diéthylique. La filtration donne 3,44 g (68,6%) du produit cité en titre: p.f. 110 -1 IT C.

RMN (CDCI3, pyridine d-5) 8 2,16 (s, 3), 3,26 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,01 (d, 1, J = 5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,52 (d large, 1, 15 J = 5 Hz) et 6,7-8,2 (m, H aromatiques).

Exemple 9

7-( l-Chloro-2-phénoxyéthylidène)imino-3-méthylènecèpham-4-20 carboxylate de 4'-nitrobenzyle!chlorhydrate de 7-amino-3-méthylène-cèpham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On prépare une solution d'environ 12,3 mmoles de composé phosphite de triphényle/chlore selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. A cette solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phé-25 noxyacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitroben-zyle et goutte à goutte en 15 minutes une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant environ 15 minutes à une température de —10 à —15 C avant d'ajouter 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de pro-30 pylène. Après 15 minutes, on lave rapidement le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté pendant environ 5 minutes et on l'évaporé sous vide, ce qui donne environ 11 g d'une huile épaisse que l'on dissout dans 25 ml de tétrachlorure de carbone. Le spectre RMN du produit obtenu en 35 évaporant la solution de tétrachlorure de carbone montre que le produit est l'iminochlorure cité en titre contaminé seulement par du phosphate de triphényle.

RMN (CC!4) 8 3,4 (ABq, 2), 4,87 (s, 2), 5,30 (m, 3), 5,45 (s, 2) et 6,7-8,4 (m, H aromatiques).

40 On dissout l'imino-chlorure non purifié dans 50 ml de chlorure de méthylène et on le traite par 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol et de gaz chlorhydrique. La température du mélange réactionnel monte d'environ 20 à environ 30e C avant qu'on mette le mélange de cristallisation dans un bain de refroidissement. Après deux heures à la 45 température ambiante, on filtre le produit, on le lave et on le sèche, ce qui donne 3,58 g (92,7%) de cristaux presque blancs de chlorhydrate de 7-amino-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitroben-zyle, p.f. 180-181= C.

RMN (DMSO d-6) 8 3,67 (s large, 2), 5,0 (d, 1, J = 5 Hz), 5,35-50 5,53 (m, 6) et 7,6-8,4 (m, H aromatiques)

Exemple 10

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-eéphem-4-carboxylate de 4'-ni-s5 trobenzyle

A une solution de 4,1 ml d'isobutanol (44 mmoles) dans 40 ml de chlorure de méthylène à 25: C, on ajoute 2,89 g (8 mmoles) de 7-(l-chloro-2-phényléthylidène)imino-3-méthyl-3-cépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle préparé dans l'exemple 1. On traite la solution 60 résultante par du gaz chlorhydrique à un débit modéré pendant environ 1 minute et 15 secondes. Le chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre commence à précipiter sous la forme d'un solide gélatineux qui cristallise rapidement et remplit la solution sous la forme d'une pâte. Comme l'agitation est inefficace, on dilue le mélange 65 réactionnel avec 40 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. On agite à la température ambiante pendant 2 heures le mélange d'alcoolyse dilué résultant puis on le filtre, ce qui done 2,52 g (81,6%) du produit cité en titre; p.f. 183,5= C. Quand on le traite par

656 385

du gaz chlorhydrique, le filtrat donne 0,47 g supplémentaire du produit cité en titre (p.f. 183,5 C). Rendement combiné pour l'alcoolyse: 96,8%.

RMN (DMSO d-6) 5 2,21 (s, 3), 3,65 (ABq, 2, J = 16 Hz), 5.18 (q, 2, J = 4 Hz, H du ß-lactame), 5,41 (s, 2) et 7,6-8,4 (m, H aromatiques).

Exemple 11

Chlorhydrate du 7-amino-3-mêthyl-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-ni-trohenzyle

(A) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle.

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle chlore en faisant barboter du chlore dans une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à —15 C. A cette solution, on ajoute 5,02 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacêtamido-3-méthyl-3-cêphem-4-carboxyIate de 4'-ni-trobenzyle et 0,85 ml ( 11,5 mmoles) de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température de —15 à —10 C, après quoi on ajoute 6,0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. On enlève le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 2 heures. On filtre le chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre, qui commence à cristalliser au bout d'environ 15 min, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. On obtient un total de 3,55 g (92%) du produit cité en titre sous forme de cristaux blancs: p.f. 189 C avec décomposition.

(B) A partir du 7-heptanoylamido-3-méthyl-3-céphem-4-carb-oxylate de 4'-nitrobenzyle.

On répète le mode opératoire expérimental décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus en détail, en utilisant 4,61 g ( 10 mmoles) de 7-heptanoylamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitroben-zyle comme substrat. On isole un total de 6,32 g (93.8 % ) du chlorhydrate de l'ester nucléaire sous forme de cristaux blanc neige, p.f. 188,5 C avec décomposition.

(C) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carb-oxylate de 4'-nitrobenzyle dans le tétrahydrofuranne.

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle chlore en faisant barboter du chlore dans une solution de 11 mmoles de phosphite de triphényle dans du tétrahydrofuranne (THF) à — 10 C. A la solution, on ajoute 4,84 g ( 10 mmoles) de 7-phénoxya-cétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute au mélange réactionnel 0,95 ml ( H mmoles) de pyridine. Puis on laisse le mélange réactionnel sous agitation à —10 C pendant une heure, après quoi on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante et sous agitation pendant 2 heures supplémentaires. Puis on ajoute 6,0 ml (65 mmoles) d'isobutanol. Après 2 heures, on filtre le mélange réactionnel. On lave avec du THF et on sèche le chlorhydrate de l'ester nucléaire cristallin ainsi obtenu. Rendement total: 3,03 g (78,5%); p.f. 151-153 C avec décomposition.

(D) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle dans l'acétonitrile.

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle chlore en faisant barboter du chlore dans une solution d'environ 11 mmoles de phosphite de triphényle dans 45 ml d'acétonitrile à —10 C. A cette solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phén-oxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle puis 0,95 ml ( 11 mmoles) de pyridine à —10 C. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures à —10 C, on enlève le bain de glace. Après 2 heures supplémentaires, on ajoute au mélange réactionnel 6,0 ml (65 mmoles) d'isobutanol. Après ensemencement, le produit cristallise et, après une heure d'agitation, on le filtre, on le lave avec de l'acétonitrile et on le sèche: on obtient au total 2,55 g (66,1 %): p.f. 184 C avec décomposition.

(E) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle dans l'acétate d'éthyle.

12

On suit le même mode opératoire que celui décrit dans le paragraphe ( D) ci-dessus mais on utilise l'acétate d'éthyle comme solvant pour la formation du réactif phosphite de triphényle chlore et pour le procédé de coupure. On obtient au total 2.48 g (64,2%): p.f. 177-5 179 C avec décomposition.

(F) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthy!-3-céphem-4-carboxylate de 4 -nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri-o-tolyle chlore.

On prépare comme suit une solution du complexe phosphite de io tri-o-tolyle chlore: on ajoute 3,91 g (11 mmoles) de phosphite de tri-o-tolyle à 45 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à —10 C sous atmosphère d'azote. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. Puis on ajoute environ 0,5 mmole de phosphite de tri-o-tolyle pour éliminer la 15 couleur jaune. A la solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phé-noxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 10 minutes,

après quoi on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Le produit 20 commence à cristalliser environ 5 minutes après que l'on a fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel. Après 90 min, on filtre le mélange réactionnel. On lave le produit avec 25 ml de chlorure de méthylène et on le sèche sous pression réduite. On obtient au total 3,46 g (rendement de 89,6%); p.f. 184: C avec 25 décomposition.

(G) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant comme base le copoly-mère divinylbenzène-vinylpyridine.

On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de tri-30 phényle chlore dans 50 ml de chlorure de méthylène à —10 C en faisant d'abord barboter du chlore dans la solution puis en ajoutant goutte à goutte du phosphite de triphényle à une vitesse telle que le jaune du chlore persiste toujours. Quand l'addition goutte à goutte du phosphite de triphényle est presque terminée, on arrête l'addition 35 du chlore. Puis on ajoute du phosphite de triphényle jusqu'à décoloration de la solution. Cn utilise un total de 3.0 ml ( i 1,4 mmolesi de phosphite de triphényle. A cette solution, on ajoute 5,0 g 110.3 mmoles i de 7-pheno.\yucélamido-3-mêthy!-3-eéphem-4-carboxylate de 4'-uitrobcnr.i; puis immédiatement 5.0 g de eopolv-•M mere divinylben^cne-vinylpyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 2 heures à la température ambiante. Puis on filtre !e polymère et on le lave uvee environ 30 mi de chlorure de méthylène. On traite le iiitrat par 6.0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. Puis on fait barboter du gaz chlorhydri-45 que dans le mélange pendant environ 2 minutes. Le chlorhydrate du produit nucléaire commence a cristalliser en environ 3 minutes et. après une heure, on le filtre du mélange, on le iave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. On isole un total de 2.98 g (75"o) du chlorhydrate de l'ester nucléaire; p.f. 183 C avec décomposition, so (H) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyie en utilisant le complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényle) chlore.

On prépare comme suit une solution du complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényle) chlore: on ajoute goutte à goutte à 45 ml de 55 chlorure de méthylène à une température de —10 à —20 C 4,6 g (11,5 mmoles) de phosphite de tri(p-méthoxyphényle) dans environ 5 ml de chlorure de méthylène, avec addition simultanée de chlore jusqu'à un point final incolore. Après l'addition de tout le réactif phosphite, on ajoute du chlore supplémentaire pour donner une 60 couleur jaune clair: la couleur de l'excès de chlore se dissipe rapidement sans addition de davantage de phosphite. A la solution résultante, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on lave dans le mélange réactionnel avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ss ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 15 minutes une solution de 1,01 ml de pyridine ( 12.5 mmoles) dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à — 10 C. on ajoute au mélange réactionnel 5,1 ml

Ì3

656 385

(55 mmoles) d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dan; le mélange réactionnel, et peu après, on enlève le bain de refroidissement. Après 2 heures à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,89 g (23 % ) du chlorhydrate de l'ester nucléaire: p.f. 173-174 C.

(I) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, en utilisant la triéthylamine comme base.

On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle chlore en ajoutant du chlore gazeux en même temps que 3,16 ml ( 12 mmoles) de phosphite de triphényle à 45 ml de chlorure de méthylène à — 10 C. Une couleur jaune clair se maintient pendant toute la préparation. On ajoute 0.5 mmole supplémentaire de phosphite de triphényle pour dissiper la couleur jaune du chlore. A la solution résultante, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phé-noxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange par lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Après 5 minutes, on ajoute en 15 minutes 1,8 ml (13 mmoles) de triéthylamine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à —10 C, on enlève le bain de refroidissement du mélange réactionnel et on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Puis on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant environ 3 minutes. On ensemence le mélange réactionnel et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 2 heures à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 1,28 g (33,2%) du chlorhydrate de l'ester nucléaire, p.f. 180,5 C avec décomposition.

(J) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le DBU comme base.

On suit le même mode opératoire expérimental que celui décrit dans le paragraphe (I) ci-dessus mais on utilise, à la place de la triéthylamine. 1,95 ml (13 mmoles) du 1,5-diazabicyclo [5.4.0]undéc-5-ène (DBU). On isole 0,59 g (15,3% du chlorhydrate de l'ester nucléaire; p.f. 181 C avec décomposition.

(K) A partir du 1-oxyde du 6-phénoxyacétamidopénicilIanate de 4-nitrobenzyle.

On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 5,02 g (10 mmoles) du 1-oxyde de 6-phénoxyacétamidopénicillanate de 4'-nitrobenzyle et de 0.25 g (1 rnmole) de dichlorométhanephosphonate de pyridinium dans 88 ml de 1,1.2-trichloroéthane. On évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume d'environ 44 ml.

On prépare une solution de 12 mmoles du réactif phosphite de triphényle chlore en faisant barboter du chlore gazeux dans une solution de 3,15 ml de phosphite de triphényle dans 44 ml de 1,1.2-trichloroéthane à — 10 C. On fait barboter le chlore gazeux dans la solution jusqu'à persistance d'une couleur jaune. Puis on chasse la couleur jaune par addition d'une goutte de phosphite de triphényle.

Puis on ajoute la solution du premier paragraphe ci-dessus à la solution (à —10" C) du réactif phosphite de triphényle chlore. Puis on ajoute au mélange réactionnel à — 10 C 0,89 ml (11 mmoles) de pyridine. Après 30 minutes à cette température, on enlève le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 30 minutes, on ajoute 0,42 ml (5 mmoles) supplémentaire de pyridine. Après agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires, on ajoute 9,25 ml (100 mmoles) d'isobutanol. Le produit cristallise pendant que l'on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. La filtration donne 2,67 g (69,2%) du chlorhydrate de l'ester nucléaire; p.f. 183 C avec décomposition.

(L) A partir du 1-oxyde de 6-phénoxyacêtamidopénicillanate de 4'-nitrobenzyle, en utilisant la 2,6-lutidine comme base.

On suit le même mode opératoire expérimental que dans le paragraphe (K) ci-dessus, mais on utilise à la place de la pyridine 1.25 ml ( 11 mmoles) de 2,6-lutidine. On fait également barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant environ 60 secondes après l'addition de l'isobutanol. Le produit commence à cristalliser environ 2 à 3 minutes après l'addition du gaz chlorhydrique.

; On isole un total de 2,47 g (64%) du chlorhydrate d'ester nucléaire; p.f. 173 C avec décomposition.

Exemple 12

5 Chlorhydrate du 7-amino-3-méthoxy-3-eéphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On fait barboter du chlore dans une solution agitée de 0,4 ml (1,5 mmole) de phosphite de triphényle dans 10 ml de chlorure de 10 méthylène à —10 C jusqu'à persistance de la couleur jaune-vert clair de l'excès de chlore. Une petite goutte de phosphite de triphényle fait totalement disparaître la couleur. A la solution résultante, on ajoute 0,5 g (1 mmole) de 7-phénoxyacêtamido-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle puis 0,12 ml (1,5 mmole) I5 de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite une heure et demie à la température ambiante, après quoi on ajoute 0,6 ml (6,4 mmoles) d'isobutanol. Le chlorhydrate du produit nucléaire cité en titre commence à cristalliser dans le mélange réactionnel dans les 5 minutes après l'addition de 20 l'alcool. Après 1 heure et demie, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,3 g (75%) du produit cité en titre sous forme de cristaux blanc sale; p.f. 185 C avec décomposition.

RMN (DMSO d-6) 5 3,92 (s large, 2), 4,0 (s, 3), 5,02 (d, 1, J = 5 Hz), 5,32 (d, 1, J = 5 Hz), 5,45 (s, 2) et 7,6-8,4 (m, H aromatiques)

25 Analyse pour C, 5H16N306SC1:

Calculé: C 44,84 H 4,01 N 10,46 Cl 8,82 S 7,98

Trouvé: C 44,69 H 4,17 N 10,34 Cl 9,05 S 7,77

so Exemple 13

Chlorhydrate du 7-amino-3-mêthylènecèpham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

A une solution de 5,02 g (10 mmoles) de 1-oxyde de 7-phènoxy-35 acétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de 2,4 ml (22,5 mmoles) d'amylène dans 50 ml de chlorure de méthylène à 15 C. on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 1,67 mi (22,5 mmoles) de bromure d'acétyle. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C, on ajoute 25 ml d'eau glacée et on laisse le mélange 40 réactionnel sous agitation pendant 30 minutes. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec 25 ml d'eau et avec 25 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous vide jusqu'à un volume de 25 ml.

4S On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle chlore en faisant barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,89 ml ( 11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 25 ml de chlorure de méthylène à —10 C jusqu'à persistance de la couleur jaune. On ajoute à la solution pour éliminer la couleur jaune 0,12 ml 50 supplémentaire (0,46 mmole) de phosphite de triphényle. A la solution résultante à — 10 C, on ajoute la solution préparée selon le paragraphe précédent. Puis on ajoute 0,93 ml (11,5 mmoles) de pyridine. On enlève alors le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après une 55 heure, on ajoute au mélange réactionnel 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Le produit commence à cristalliser dans le mélange réactionnel après environ 10 minutes. Après agitation du mélange réactionnel 90 minutes à la température ambiante, on le filtre et on obtient 3,17 g (82,1 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire du titre; p.f. 60 182 C avec décomposition.

RMN (DMSO d-6) 5 3,6 (s large, 2), 4,95 (d, 2, J = 5 Hz), 5,33-5,7 (m, 6), et 7,6-8,4 (m, H aromatiques).

Exemple 14

65 7-Amino-3-acètoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylute de benzhydryle

A une solution de 1,39 g (1.5 mmole) de l'ester dibenzhydrylique de la 2,4-dichlorobenzoylcéphalosporine C dans 10 ml de chlorure de méthylène à —35 C. on ajoute 0,484 ml de pyridine (6 mmoles).

656 385

14

A la solution résultante, on ajoute une solution du réactif phosphite de triphényle chlore préparé à —10 C à partir de 1,57 ml (6 mmoles) de phosphite de triphényle et de chlore dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après 150 minutes à environ 18 C, on refroidit le mélange réactionnel à —5 C et on le traite par 3,0 ml d'isobutanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à une température d'environ 20 C, après quoi on évapore le solvant du mélange réactionnel, ce qui laisse un sirop brun foncé. On dissout le résidu résultant dans 20 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau. On ajuste à 0,9 avec de l'acide chlorhydrique le pH de la couche aqueuse. Puis on sépare la couche de chlorure de méthylène et on l'extrait avec de l'eau à pH 7,5. Puis on sèche la couche de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide jusqu'à environ 3,5 g d'un sirop brun très foncé que l'on dissout dans 3,5 ml d'une solution 3:7 d'acétate d'éthyle et de toluène et que l'on applique à la surface de 40 g de gel de silice dans une colonne de 9 mm. Une Chromatographie utilisant au départ un mélange d'éluant 3:7 d'acétate d'éthyle et de toluène puis un mélange d'éluant 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle donne un total de 0,24 g (36%) du produit cité en titre.

Exemple 15

A ciile 7-amino-3-acétoxymétliyl-3-céphem-4-carboxyUque f 7-A CA)

A une suspension de 2,94 g (5 mmoles) de 2,4-dichlorobenzoylcê-phalosporine C, de 0,16 ml (1,34 mmole) de quinoléine et de 2,39 ml (15 mmoles) de N,N-diéthylaniline dans 30 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,45 ml (34,5 mmoles) de chlorure d'acétyle. Après refroidissement du mélange réactionnel à — 25 C, on ajoute 0,6 ml (3,75 mmoles) de diéthylaniline et une solution du réactif phosphite de triphényle;chlore obtenu à partir de 3,68 ml (14 mmoles) de phosphite de triphényle dans 15 ml de chlorure de méthylène. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 2 heures". Après refroidissement du mélange à —15 C, on ajoute 8,5 ml (116 mmoles) de propylèneglycol. On agite le mélange réactionnel pendant environ une demi-heure à 20 C, après quoi on le refroidit à — 15 C puis on le combine avec 25 ml d'eau glacée. On sépare la couche aqueuse dont on ajuste le pH à 3,5 avec 3,3 ml d'hydroxvde d'ammonium. Après agitation pendant 1 heure et demie dans un bain de glace, on filtre la solution aqueuse et l'on obtient 0,4 g (29 %) de 7-ACA.

Exemple 16

Acide 7-amino-3-mêthyl-3-cèphem-4-carhoxylhpie (7-ADCA )

A une suspension de 3,40 g ( 10 mmoles) d'acide 7-phénoxyacéta-mido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique, de 0,158 ml (1,34 mmole) de quinoléine et de 2,38 ml (15 mmoles) de N-N-diéthylaniline dans 30 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,46 ml (34,5 mmoles) de chlorure d'acétyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 6 heures à une température de 18 à 22 C. Puis on refroidit le mélange réactionnel à —15 C. Puis on ajoute 0,6 ml (3,75 mmoles) de N.N-diéthylaniline et une solution du réactif phosphite de triphényle chlore provenant de 3,68 ml de phosphite de triphényle et de chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on le laisse se réchauffer à presque la température ambiante pendant les 7 minutes suivantes. Puis on refroidit le mélange réactionnel à —20 C et l'on ajoute 10,7 ml (116 mmoles) d'isobutanol. On enlève à nouveau le mélange réactionnel du bain de refroidissement. Environ 45 minutes après l'addition de l'alcool, on note une quantité abondante d'un précipité solide. Après une demi-heure supplémentaire à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à 0 C et on le filtre, ce qui donne 1,95 g ( 73 % ) de 7-ADCA. Quelques impuretés sont visibles sur un spectre RMN du produit.

Exemple 17

Acide 7-iimim>-3-acùtoxyméthyl-3-céphem-4-carhoxylhpie ! 7-ACA )

A une suspension de 4,18 g (9,76 mmoles) de 7-phénoxyacétami-do-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, de 0,154 ml (1,31 mmole) de quinoléine et de 2,91 ml ( 18,2 mmoles) de N,N-diéthylaniline dans 29 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,40 ml (33,6 mmoles) de chlorure d'acétyle. Après 1 heure et 15 minutes à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à — 35 C. A ce mélange, on ajoute une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore préparé à partir de 3.6 ml (13 mmoles) de phosphite de triphényle et de chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à une température de —25 à —20 C pendant environ 60 minutes. après quoi on ajoute 10,5 ml d'isobutanol. On laisse le mélange se réchauffer à 0 C, température à laquelle on l'agite pendant 2 heures. Puis on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 50 g de glace et d'eau. On sépare la couche aqueuse et on ajuste son pH à 3,5. Puis on agite la solution aqueuse pendant 1 heure dans un bain de glace sous courant d'azote. La filtration de la solution aqueuse donne 2,7 g (78 %) de 7-ACA.

Exemple 18

Acide 7-ammo-3-acêtoxymêthyl-3-céphem-4-carboxylique (7-ACA)

On met en suspension 4,55 g du sel de sodium de la céphalosporine C dans 142 ml de chloroforme inhibé par de l'amylène. On distille la solution jusqu'à un volume de 67 ml. Puis on refroidit à 26: C la suspension de sel de sodium de céphalosporine C dans le chloroforme. A cette solution, on ajoute 0,464 ml (3,94 mmoles) de quinoléine, 6,95 ml (43,5 mmoles) de diéthylaniline et 9,30 ml (131 mmoles) de chlorure d'acétyle. Puis on réchauffe le mélange en l'agitant jusqu'à environ 35 C en 7 minutes, après quoi on enlève la source de chaleur. Après 2 heures d'agitation, on filtre le mélange réactionnel en utilisant Hyflo sur papier de verre dans un entonnoir Büchner.

On ajoute une solution du réactif de phosphite de triphényle/ chlore préparé à —20 C en ajoutant du chlore et du phosphite de triphényle (8.9 ml, 34 mmoles) simultanément à 35 ml de chloroforme, à un mélange du filtrat obtenu précédemment à —30 C et de 3,2 ml (20 mmoles) de diéthylaniline. On agite le mélange réactionnel à une température de — 20 à — 15 C pendant 60 minutes, après quoi on le refroidit à —35 C. Puis on ajoute 15 ml de propylèneglycol. Après agitation du mélange réactionnel pendant 2 heures à 0: C, on le verse sur 51 g de glace. On sépare la couche chloroformique et on l'extrait à nouveau avec 5 g supplémentaires d'eau glacée. On réunit les extraits aqueux et on ajuste leur pH à 3,5 avec environ 7,5 ml d'hydroxyde d'ammonium. Puis on agite la solution aqueuse pendant 60 minutes dans un bain de glace avec un courant d'air soufflé sur la surface pour chasser le chloroforme résiduel. Puis on filtre la suspension et on lave le produit successivement avec 6 ml d'eau, 15 ml de méthanol et 5 ml d'acétone. On obtient au total 1,87 g (73%) de 7-ACA (séché à l'air).

Exemple 19

Acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (7-ACA)

(A) On met 4,8 g (10 mmoles) du sel de sodium de céphalosporine C dihydraté en suspension dans 80 ml de chlorure de méthylène (stabilisé par du cyclohexane, séché sur un tamis moléculaire 4A). On ajoute 7.4 g (8 ml, 50 mmoles) de diéthylaniline séchée sur KOH et 4.7 g (4,3 ml, 60 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange dans un bain de glace à 30-40 C pendant une heure puis à la température ambiante pendant 2 heures. Une filtration enlève 1,65 g de substance non dissoute. On refroidit la solution de réaction dans un bain de glace et d'alcool avant addition à une solution du composé cinétique phosphite de triphényle chlore préparé comme suit: on ajoute 6.8 g (5.8 ml, 22 mmoles) de phosphite de triphényle à 100 ml de chlorure de méthylène sec et on refroidit à la tempéra-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

656 385

ture glace-alcool avant addition de chlore gazeux jusqu'à persistance d'une coloration jaune. L'addition de quelques gouttes de phosphite de triphényle donne une solution incolore. Après mélange des deux solutions décrites précédemment à la température du bain glace-alcool, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 3,3 g (3,5 ml, 22 mmoles) de diéthylaniline dans 20 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 2 heures, puis on le refroidit à nouveau à environ —35" C et on le traite par 6,0 g (7,4 ml, 80 mmoles) d'isobutanol séché sur tamis moléculaire 3 A.

Puis on fait passer dans le mélange réactionnel pendant environ 30 secondes un courant de gaz chlorhydrique sec. On réfrigère le mélange réactionnel pendant une nuit. Puis on ajoute 20 ml d'eau à la solution de chlorure de méthylène. On agite vigoureusement pendant 5 minutes le mélange à 2 phases résultant. On sépare la couche de chlorure de méthylène et on la lave avec 20 ml d'eau. On réunit la couche aqueuse et l'eau de lavage, on les lave avec de l'acétate d'éthyle puis on ajuste leur pH à 3,8 avec une solution saturée de bicarbonate d'ammonium. Après 30 minutes à la température du bain de glace, on filtre la suspension aqueuse et l'on obtient 1,5 g (séché sous vide, 83 %) de 7-ACA.

(B) On met 4,8 g (10 mmoles) de sel de sodium dihydraté de céphalosporine C en suspension dans 80 ml de tétrahydrofuranne (séché sur un tamis moléculaire 5A). On ajoute 7,4 g (8,0 ml,

50 mmoles) de diéthylaniline séchée sur KOH et 4,7 g (4,3 ml, 60 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange dans un bain-marie à environ 30-40 C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant environ 2 heures et demie. La filtration permet d'enlever 5,7 g de substance non dissoute. On refroidit la solution réactionnelle dans un bain de glace et d'alcool avant addition à une solution du compexe phosphite de triphényle/chlore préparée comme dans le paragraphe (A) ci-dessus, mais en utilisant du tétrahydrofuranne comme solvant à la place du chlorure de méthylène. Après mélange des deux solutions, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 3,3 g (22 mmoles) de diéthylaniline dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange réactionnel froid pendant 2 heures, on le refroidit encore à environ — 35: C, puis on le traite par 16 ml de propylèneglycol. On fait passer dans le mélange réactionnel pendant environ 15 secondes un courant de gaz chlorhydrique sec. On réfrigère pendant une nuit la solution réactionnelle. Le traitement comme décrit dans le paragraphe (A) qui précède fournit 1,2 g (45%) de 7-ACA.

(C) On met 3,3 g (5 mmoles) du sel de quinoléine monohydraté de N-chloroacétylcéphalosporine C en suspension dans 40 ml de chlorure de méthylène (stabilisé par du cyclohexane et séché sur tamis moléculaire 4A). On ajoute 3,0 g (20 mmoles) de diéthylaniline séchée sur KOH et 1,9 g (1,8 ml, 25 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On refroidit la solution de réaction dans un bain de glace et d'alcool avant addition au complexe phosphite de triphényle/chlore dont on a préparé une solution comme dans le paragraphe (A) ci-dessus, en utilisant 3,4 g (11 mmoles) de phosphite de triphényle.

Après mélange des deux solutions décrites dans le paragraphe précédent, on ajoute goutte à goutte en 10 min une solution de 1,6 g (11 mmoles) de diéthylaniline dans 10 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 2 heures, puis on le refroidit de façon plus poussée à environ —35" C et on le traite par 3,7 ml d'isobutanol (séché sur tamis moléculaire 3A). On fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution réactionnelle pendant environ 15 minutes. Puis on réfrigère le mélange réactionnel pendant une nuit. Après le mode opératoire de traitement décrit dans le paragraphe A ci-dessus, on isole 730 mg (54%) de 7-ACA.

Exemple 20

Chlorhydrate du 7-amino-3-mèthyl-3-cêphem-4-carboxylate de 2'.2',2'-trichloroéthyle, dam le benzène

(A) On ajoute simultanément du chlore gazeux et 3,16 ml {12 mmoles) de phosphite de triphényle à 45 ml de benzène à 10-

15 C. Une couleur jaune clair se maintient dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite ajoutée éclaircisse la solution. A cette solution, on ajoute 4,64 g (10 mmoles) de 7-phé-nylacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloro-5 éthyle. Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 minutes à 10-15 C, on ajoute en 15 minutes une solution de 1,1 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 8 ml de benzène. Après agitation du mélange réactionnel pendant un total de 45 minutes, on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol, et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le io mélange réactionnel pendant environ 90 secondes. Le produit cité en titre cristallise pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. La filtration donne 3,5 g (91,6%) du chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre; p.f. 179e C avec décomposition.

■s RMN (DMSO d-6) 8 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2, J = 16 Hz), 5,00 (s, 2), et 5,12 (q, 2, J = 4 Hz, H du ß-lactame).

(B) On répète le même mode opératoire que dans le paragraphe (A) de l'exemple 20 mais on effectue toutes les préparations à la température ambiante (20-25 C) au lieu de 10-15 C. On isole un total 20 de 3,26 g (85,4% du chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre; p.f. 179e C avec décomposition.

Exemple 21

25 Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-cèphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle

On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,63 ml (10 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0-5:' C jusqu'à obtention d'une couleur jaune. On 30 dissipe l'excès de chlore, mis en évidence par la couleur jaune de la solution, en ajoutant du phosphite de triphényle goutte à goutte jusqu'à disparition de la couleur jaune. Cela nécessite 0,47 ml supplémentaire (1,8 mmole), ce qui donne une solution de 11,8 mmoles du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore. A cette solu-35 tion, on ajoute 5,04 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle et une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 2 ml de chlorure de méthylène. Avec l'addition de la solution de pyridine, la température du mélange réactionnel passe de 5 à 12' C. Puis on laisse la solution sous agitalo tion à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. En 10 minutes, le chlorhydrate cité en titre commence à cristalliser dans le mélange réactionnel. Après une heure et demie, on filtre le mélange et l'on obtient, après séchage, 3,71 g (91,4%) du produit cité en titre sous forme de 45 cristaux presque blancs; p.f. 180-181: C avec décomposition.

RMN (DMSO d-6) 8 3,7 (s large, 2), 5,33 (q, 2, H du ß-lactame), 5,46 (s, 2) et 7,5-8,4 (H aromatiques).

50 Exemple 22

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-cêphem-4-earboxylate de 4'-ni-trobenzyle

On ajoute du chlore gazeux à une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0-55 5" C jusqu'à persistance d'une couleur jaune dans le mélange réactionnel. Puis on ajoute 0,17 ml supplémentaire (0,65 mmole) de phosphite de triphényle pour éliminer la couleur jaune. A la solution résultante, à 0-5 C, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit par 60 lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute au mélange réactionnel 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine, ce qui entraîne une augmentation de la température de 5; à 10 C. Puis on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et sous agitation pendant 2 heures, après quoi on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Après environ 20 minutes, on fait barboter une trace de gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel. Le produit commence à cristalliser immédiatement. Après 2 heures et demie, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient, après séchage.

656 385

16

3.29 g (85,3 % ) du chlorhydrate de l'ester cité en titre, p.f. 177 C avec décomposition.

On isole 0,32 g supplémentaire du produit cité en titre après traitement du filtrat précédent avec du gaz chlorhydrique supplémentaire. Le rendement tota! en produit cité en titre est de 93%.

Exemple 23

Chlorhydrate de 7-amino-3-mêthyl-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène et à 5-10 : C jusqu'à ce que la solution prenne une couleur jaune pâle indiquant la présence d'un excès de chlore. On ajoute deux gouttes de phosphite de triphényle pour éliminer la couleur. A la solution résultante à 5-10= C, on ajoute 4,67 g (10 mmoles) de 7-phényl-acétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, puis 0,85 ml (10,5 mmoles) de pyridine. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante. Après 2 heures, on refroidit le mélange à 15 C avant d'ajouter 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Puis, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, période pendant laquelle le produit cristallise. La filtration donne, en 3 récoltes, un total de 3,5 g (90,6%) du chlorhydrate cité en titre; p.f. 188 C avec décomposition.

Exemple 24

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-2-cêphem-4-carboxylate de 4'-ni-trohenzyle

On utilise le même mode opératoire que celui de l'exemple 23 ci-dessus mais on utilise comme substrat le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-2-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, 4,84 g ( 10 mmoles). On isole un total de 3,27 g (84,7%) du chlorhydrate cité en titre; p.f. 184 C avec décomposition.

RMN (DMSO d-6) û 1,96 (s,), 5,12 (s large, 2), 5,4 (m), 6,34 (s large, 1 ) et 7,6-8,4 (H aromatiques)

Exemple 25

Chlorhydrate du 7-amino-3-mèthylènecépham-4-carboxylitte de 4'-nitrobenzyle

On suit le même mode opératoire que celui de l'exemple 23 ci-dessus, mais on utilise comme substrat le 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxyiate de 4'-nitrobenzyle. 4,83 g (10 mmoles). On isole un total de 3,58 g (92,8 %) du chlorhydrate cité en titre: p.f. 176,5 -177 C avec décomposition. Le spectre RMN du produit est identique à celui décrit pour le produit dans l'exemple 9 ci-dessus.

Exemple 26

Chlorhydrate du 7-amino-3-acétoxy-3-céphem-4-earboxylate de 4-ni-trobenzyle

On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à 5-10 C jusqu'à persistance de la couleur jaune du chlore. Puis on chasse la couleur par addition de 3 gouttes de phosphite de triphényle. On enlève le bain de refroidissement avant d'ajouter 5,28 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-acétoxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,85 ml (10,5 mmoles) de pyridine. Puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on ajoute 6,0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. Dans les 8 minutes, le produit commence à cristalliser dans le mélange réactionnel. Après 2 heures, on filtre le mélange et l'on obtient 2,57 g (59,9%) du chlorhydrate cité en titre sous forme de cristaux blancs brillants: p.f. 160 C avec décomposition. On note l'apparition d'un produii supplémentaire dans le filtrat mais aucun essai d'isolement de cette substance n'a été effectué.

RMN (DMSO d-6) <5 2.2 (s. 3). 3,93 (s large, 2), 5,45 (m) et 7,6-8,4 (H aromatiques).

s

Exemple 27

Chlorhydrate du 7-aminn-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de trû p-chloro-io phényle) chlore

A 5,17 g (12,5 mmoles) de phosphite de tri(p-chlorophényle) et 0,27 ml (3,28 mmoles) de pyridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à —70 C, on ajoute du chlore gazeux. On ajoute 0,40 ml d'amylène pour faire disparaître l'excès de chlore. A la solution ré-15 sultante, on ajoute 2,42 g (5 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0.79 ml (9,22 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte en 11 minutes. Après 3 heures, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6,94 ml d'isobutanol. Après rêchauffe-20 ment du mélange réactionnel à environ —10 C, on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 1 minute. Après 15 minutes, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 1,86 g (96%) du produit cité en titre sous forme d'un solide blanc; p.f. 184-185 C avec décomposition.

25

Exemple 28

7-t 1-Chlor o-2-phényléthylidène )imino-7-méthoxy-3-acétoxymèthyl-3-cèphem-4-carboxylate de benzyle

30 A une solution du complexe phosphite de triphényle chlore préparé à partir du chlore et de 12.3 mmoles de phosphite de triphényle en présence de 0,1 ml de pyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène à — 15 C, on ajoute 5,11 g (10 mmoles) de 7-phénylacétami-do-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl-! -céphem-4-carboxylate de benzyle J-5 et. goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène.

Après 50 min à une température de — 15 à — 10 C. on ajoute 2.1 ml (30 mmoles i d'oxyde de propylène. Après 10 minutes supplémentaires (température de réaction a 0 C). on lave le melange réactionnel 40 avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur CaCL et on l'évaporé sous vide jusqu'à 11 g de sirop. On triture le produit ? fois sous tétrachlorure de carbone puis on le reprend dans 50 m! d'éther. On décante la solution éthéree de 0.5 g de précipité, puis on l'évaporé sous vide à environ 25 ml. On obtient un produit huileux lorsque l'on dilue la 45 solution éthérée résultante avec 25 ml d'hexane. On lave l'huile deux fois avec un mélange ! : 1 d'hexane et d'éther, puis on l'évaporé sous vide jusqu'à une mousse deux fois à partir de solutions dans le tétrachlorure de carbone, et l'on obtient 2.5 g du produit cité en titre: IR(CHC13) 1780 et 1730 cm"1.

50 RMN (CDCI3, pyridine d-5) o 1.96 (s. 3). 3,3 (ABq), 3.43 (s. 2). 3.93 (s, 2), 4.86 (ABq), 4,93 (s, 1 ), 5,25 (s. 1 ) et 7,3 (H aromatiques).

Exemple 29

55 Bromhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-cèphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

A une solution de 25,4 ml de complexe phosphite de triphényle brome préparé en faisant réagir 6,67 ml (25,4 mmoles) de phosphite de triphényle et 1,30 ml (25.4 mmoles) de brome en présence de 60 2,10 ml (26 mmoles) de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène à une température de —10 à — 15 C, on ajoute 9,67 g (20 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle. Après une heure à une température de —10 à — 15 C, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement 65 et on ajoute 13.88 ml (150 mmoles) d'isobutanol. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 4.76 g (55.3%) du produit cité en titre, p.f. 179-181 C avec décomposition.

17

656 385

Analyse pour C15HluN305SBr

Calculé: C 41,87 H 3,75 N 9,77 S 7,45 Br 18,57

Trouvé: C 42,04 H 3,57 N 9,54 S 7,54 Br 18,37

RMN (DMSO d-6) S 2,2 (s, 3), 3,65 (s large, 2), 5,27 (m, 2, H du 5 ß-lactame), 5,42 (s, 2) et 7,6-8,4 (m, 4, H aromatiques)

Exemple 30

7-(a-Chloro-4-méthylbenzylidénimido)-7-méthoxy-l-( 1-méthyl- 10 1,2,3,4-tètrazol-S-ylthio)méthyl-l-déthia-l-oxa-3-cèphem-4-carboxy-late de benzhydryle

A une solution de 200 mg de 7-(4-méthylbenzamido)-7-méthoxy-3-( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazoI-5-ylthio)méthyl-l -déthia- l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle dans 10 ml de deutérochloro- is forme à une température de 0 à —15" C, on ajoute en quelques heures 4 équivalents de complexe phosphite de triphényle/chlore (préparé de la manière habituelle) et 4 équivalents de pyridine. Le grand excès du complexe de pyridine est nécessaire vraisemblablement en raison de la présence d'impuretés dans l'oxa-céphem de 20 départ. La précipitation des sels et des impuretés avec CC14 puis avec de l'éther donne par évaporation du solvant une huile. Un spectre RMN de l'huile provenant de l'extrait éthéré présente des signaux correspondant au phosphite de triphényle en plus de ceux correspondant au produit cité en titre. 25

RMN (CDCI3) 5 2,25 (s, 3), 3,53 (s, 3), 3,65 (s, 3), 4,16 (s, 2), 4,53 (s large, 2) et 5,16 (s, 1, H en C-6).

Exemple 31

7-1 l-Chloro-2-phényléthylidène)imino-7-mèthoxy-3-acètoxyméthyl-3-cêphem-4-carboxylate de benzyle

A une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore préparé à partir de chlore et de 12,3 mmoles de phosphite de triphényle en présence de 0,1 ml de pyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène à — 15 C, on ajoute 5,11 g (10 mmoles) de 7-phénylacétami-do-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle et, goutte à goutte^en 10 minutes, une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène.

Après 50 minutes à une température de — 15 à —10 C, on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 10 minutes supplémentaires (température de réaction à 0 C), on lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide jusqu'à 11 g de sirop. On triture le produit trois fois sous tétrachlorure de carbone, puis on le reprend dans 50 ml d'éther. On décante la solution éthérée de 0,5 g de précipité, puis on l'évaporé sous vide jusqu'à environ 25 ml. On obtient un produit huileux lorsque l'on dilue la solution éthérée résultante avec 25 ml d'hexane. On lave l'huile deux fois avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, puis on l'évaporé sous vide deux fois à partir de solutions dans le tétrachlorure de carbone et l'on obtient une mousse fournissant 2,5 g du produit cité en titre.

IR(CHC13) 1780 et 1730 cm"1.

RMN (CDCI3, pyridine d-5) 8 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) et 7,3 (H aromatiques).

R

Claims (4)

656 385

1 ) un groupement alcanoyloxy en C2-C4, carbamoyloxy ou (alkyle en C,-C4)carbamoyloxy;

40 2) un groupement alcoxy en Ci-C4;

1) un groupement alcanoyloxy en C2-C4. carbamoyloxy ou (alkyl en Ci-Cjcarbamoyloxy:

/\ 1 I

(V)

M

COOR

dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide 30 carboxylique;

R, est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; R-CO— est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique: et

M est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome 35 ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en CrC4, méthyle, (alkyle en C,-C4)phény!sulfonyloxy. ou un groupement de formule — CHUB où B est

\ / / \

,CH3

Cria

T

\

î

CHsB \

Am ou CH2

11

/ \,

'CHsB

-CHs où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en CrC4, méthyle. alcanesulfonyl-oxy en C]-C4 ou (alkyl en C,-C4)phénylsulfonyloxy; et B est

1. Procédé de préparation d'imino-halogénures de pénicilline ou de Cephalosporine, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 6-acylami-nopénicilline ou une 7-acylaminocéphaIosporine avec 1,0 à 2,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle halogène de formule

Z • •

<o>

-0

P-Xs

(I) io où X est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement alkyle en C,-C4 ou alcoxy en C,-C4, qui est le produit cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule

(II)

et de chlore ou de brome dans un solvant organique inerte, en présence de 1,0 à 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température de 30 C ou moins, pourvu que, quand la 6-acylaminopénicilIine ou la 7-acylaminocéphalospo-rine est substituée par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient protégés de façon intermédiaire par des groupements protecteurs appropriés.

2) un groupement alcoxy en CrC4;

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 6-acyIaminopénicilline ou la 7-acylaminocéphalosporine avec un complexe phosphite de triphényl chlore.

2

REVENDICATIONS

3

656 385

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le chlore.

10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le complexe phosphite de triaryle halogène est stabilisé par une amine tertiaire.

11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pKb de 6 à 10.

12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine.

13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.

14. Procédé selon la revendication 13. caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chlorure de méthylène.

15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le groupement acyle en position C-6 ou C-7 est un groupement 2-thiénylméthyle carbonyl, phénoxyméthyle carbonyl ou benzyle carbonyl.

16. Procédé de préparation d'un chlorhydrate d'ester nucléaire de formule c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphényle; et d) réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.

HCI-HsN^ / \

n a M

(XIX)

cf XI

V

•

!

COOR

dans laquelle R a la définition donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 1 pour obtenir un imino-chlorure de céphalosporine et on ajoute un excès d'au moins trois fois d'un alcool aliphatique en CrCi5 et d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel au moins trois équivalents d'un alcool aliphatique primaire P-disubstitué en C4-Ci2, d'un 1,2-diol en C2-C12 ou d'un 1,3-diol en C3-C15 et d'acide chlorhydrique pour obtenir un chlorhydrate d'ester nucléaire de formule

35

HCl"HaN-

/\

• —N.

(XIX)

/ \/X

"CI

45

COOR

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'alcool ou le diol est l'isobutanol, le 1,2-propanediol ou le 1,3-pro-panediol.

19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le complexe phosphite de triphényle,'chlore a la formule

<o>

P-CI

(III)

a) a un signal de résonance magnétique nucléaire 3lp dans le chlorure de méthylène à —3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique;

b) a, dans le chlorure de méthylène, un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes: 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible);

Des efforts de recherche importants dans le domaine des antibiotiques de type céphalosporine ont donné un certain nombre de dérivés de céphalosporine importants sur le plan clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte de dérivés céphem substitués directement par un atome d'halogène en position C-3. Un certain nombre de 3-halo-3-céphems ont été décrits dans les brevets des E.U.A. Nos 3.925.372, 4.064.343 et 3.962.227. Ces composés antibiotiques puissants sont préparés par halogénation des 3-hydroxy-3-céphems correspondants. L'halogéna-tion des 3-hydroxy-3-céphems pour obtenir les 3-chloro- et 3-bro-mo-3-céphems a typiquement été effectuée par réaction des dérivés 3-hydroxy-3-céphems avec des agents de bromation ou de chloration comprenant le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thio-nyle, le bromure de thionyle et les halogénures de phosphore comme le trichlorure de phosphore et le tribromure de phosphore, généralement en présence de diméthylformamide.

En outre, dans la préparation des antibiotiques semi-synthétiques de type pénicilline et céphalosporine, la plupart des modifications chimiques sont préalablement effectuées sur des substrats de type ß-lactame portant des groupements acylamino en position C-6 ou C-7 qui sont stables dans les conditions du procédé mais qui ne sont pas préférés pour une activité antibiotique maximale. Ainsi, une étape du procédé commune à la production de la plupart si ce n'est la totalité des pénicillines et céphalosporines connues importantes sur le plan clinique est la coupure du groupement acylamino en C-6 ou C-7 pour donner les composés amino en C-6 ou C-7 correspondants que l'on peut réacyler si on le désire. Il n'est pas douteux que le procédé le plus largement utilisé pour couper les chaînes latérales acylamino des pénicillines et des céphalosporines est celui dans lequel le dérivé à groupement acylamino en C-6 ou C-7 est d'abord transformé en imino-halogénure correspondant puis en imino-éther qui, par hydrolyse acide ou alcoolyse, donne les dérivés dits «nucléaires» (c'est-à-dire ayant un groupement amino en position C-6 ou C-7). Ce procédé général et des améliorations ont été décrits dans un certain nombre de brevets des E.U.A. comprenant les numéros 3.549.628, 3.575.970, 3.697.515, 3.845.043. et 3.868.368.

Un certain nombre d'halogénures d'acide, en particulier les chlorures d'acide, dérivés du phosphore, du carbone et du soufre ou de leurs acides oxygénés, ont été décrits comme utiles pour préparer les 50 imino-halogénures intermédiaires du procédé de coupure en trois étapes du groupement amido. L'oxychlorure de phosphore, le pen-tachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène, le chlorure d'oxalyle et le trichlorure de caté-chylphosphore ont, en particulier, été décrits comme réactifs appro-55 priés de formation d'iminohalogénures. Les expériences en laboratoire ont montré que le pentachlorure de phosphore est le réactif préféré pour la préparation des imino-halogénures intermédiaires.

Avant cette invention, un procédé préféré de réduction des sulfoxydes de céphalosporine était celui du brevet des E.U.A. 60 N° 3.641.014. Selon ce procédé, on réduit les sulfoxydes de céphalosporine avec 1 ) l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation, 2) des cations stanneux, ferreux, cuivreux ou manganeux, 3) un dithionite, un iodure ou un ferrocyanure, 4) des composés du phosphore trivalent, 5) des halosilanes ou 6) des chlorures de chlorométhylène-65 iminium, où certains de ces agents réducteurs nécessitent l'utilisation d'un agent d'activation comme le chlorure d'acétyle ou le trichlorure de phosphore. Par exemple, le dithionate de sodium est activé par le chlorure d'acétyle dans la réduction. Un autre procédé de réduction

656 385

3) un atome de chlore ou de brome;

4) un groupement de formule —SR, où R0 est a) un groupement alcanovle en CrC4;

4S b) un groupement alkyle en C!-C4, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C,-C4. alcoxy en C,-C4. hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano. méthansulfoamido et trifluorométhyle; ou

50 c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de I à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en CrC4, alcoxy en CrC4. chloro. bromo, oxo, halo-alkyle en CrC4. amino protégé, aminoalkyle en CrC4 protégé,

55 hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en CrC4 protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en CrC4 protégé, ou avec, respectivement, le composé 1-carba-ou 1 -azadéthiacéphem correspondant.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise de 1,1 à 1.2 équivalent d'agent d'halogénation par équi-

60 valent de 6-acylaminopénicilline ou 7-acylaminocéphalosporine de départ.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise environ un équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé.

65 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est le brome.

,S. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Z est l'hvdroaène.

3) un atome de chlore ou de brome;

3. Procédé selon la revendication ou 2, caractérisé en ce qu on fait réagir le complexe phosphite de triaryle halogène avec une 6-acylaminopênicilline ou 7-acylaminocéphalosporine de formule

Ri S RvCONH—j—|

X—N

(IV)

I

COOR

dans laquelle R est un groupement protecteur du groupment acide carboxylique;

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; RtCO est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; et Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant

\ V.

4) un groupement de formule — SR„, où R0 est a) un groupement alcanovle en C,-C4;

b) un groupement alkyle en C,-C4, phényle ou phényle substitué par l ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C,-C4. alcoxy en C,-C4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano. méthanesulfonamido et trifiuoro-méthyle; ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de l à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant nonsubstitué ou substitué par des radicaux alkyle en CrC4. alcoxy en C,-C4. chloro, bromo, oxo. haloal-kyle en C,-C4. amino protégé, amino-alkyle en C]-C4 protégé, hydroxy protégé, hydroxyaikyle en C,-C4 protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C|-C4 protégé.

4. Procédé de préparation d'imino-halogénures de l-oxa-déthia-céphalosporines. de l-carba-déthiacéphalosporines ou de l-aza-déthiacéphalosporines, caractérisé en ce qu'on fait réagir le complexe phosphite de triaryle halogène avec une 7-acylamino-l-oxa-déthiacéphalosporine de formule

20

Ri

RTCONK—1

4

des sulfoxydes de céphalosporine est décrit dans le brevet E.U.A. N° 4.044.002 qui décrit la réduction des sulfoxydes de céhalosporine par utilisation de bromures d'acyle en présence d'agents de fixation du brome. Plus récemment, Kukolja et Spry ont décrit la réduction chloration de sulfc-xydes de 3-hydroxycéphem en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le phosgène en présence de diméthylformamide.

On a récemment découvert une nouvelle catégorie de composés qui ne dérivent pas des acides oxygénés du phosphore mais de leurs esters aryliques. Plus particulièrement, on a découvert que des phos-phites de triaryle sélectionnés réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome en donnant initialement des produits cinétiques qui, bien qu'instables sur le plan thermodynamique, peuvent être utilisés avantageusement dans la préparation de dérivés de ß-lactame. Ces nouveaux composés phosphite de triaryle-'halo-gène sont décrits et revendiqués dans le brevet suisse N° 643.855.