LU82120A1 - Procede de preparation de composes b-lactame - Google Patents

Procede de preparation de composes b-lactame Download PDF

Info

Publication number
LU82120A1
LU82120A1 LU82120A LU82120A LU82120A1 LU 82120 A1 LU82120 A1 LU 82120A1 LU 82120 A LU82120 A LU 82120A LU 82120 A LU82120 A LU 82120A LU 82120 A1 LU82120 A1 LU 82120A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
group
formula
protected
alkyl
chlorine
Prior art date
Application number
LU82120A
Other languages
English (en)
Inventor
J Fisher
L Hatfield
L Blaszczak
C Bunnell
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LU82120(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/008,647 external-priority patent/US4226986A/en
Priority claimed from US06/008,470 external-priority patent/US4211702A/en
Priority claimed from US06/008,645 external-priority patent/US4223133A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of LU82120A1 publication Critical patent/LU82120A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

D. 5ο.978 ^ X-5147M i
Y^Y “5--η-% GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N6 <L .....I.....A J- du ....3.1 ...janvier. 19 8o Monsieur le Ministre __ , , (¾¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................ v*
Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG
» Demande de Brevet d’invention I. Requête .......La s.Q.ci£t#....Mte: ELI..LILm...ÆR..CQmMŒ..t. ....................(1) .......Street,.....A.....INDIANAPOLIS,.....Etat de.....Indiana,.....Etats-Unis.....d'Amérique, .......représentée... par ...Monsieur. Jacques.....de .3'uys.er,......agiss.ant....en........................(2) .......qualité... de... .........................................................................................................................................................................................
dépose........ ce ...trente.-et-.un.....janvier.....19oo quatre-vingt................................(3) à...........1.5............heures, au Ministère de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......."Procédé de ..préparation de composés ß-.lactame"...,..............................................................(4> déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .......voir au verso....................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de...................................................................... le ........................................................................
3. la description en langue .... .française....................................de l’invention en deux exemplaires ; 4......II................... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, ie 31 janvier 19 8o..........................................................„..............................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..........................brevet..........................................déposée®Md).....aux Etats-Unis d'Amérique..................
le.....1er. février. 197.9.........{No,...8.t47o)...^.........(No......8,.647).....aux.......(8,
.........Daté jäte. Lowell Deloss HAiVlELD, Larry Chris BLASZCZAK et Jack Wayne FISHER
au nom de et le 1er février 1979 (No. 8,645) au non de Charles Arthur...........(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ...............
.........35,.....blé..,.....Royal..........................................................................................................................................................................................................no) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes ' susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à . .........Il..................... ........mois.
le Piandatai re \...........I { \ IL Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 janvier 198o f A -b T) '......... ' · Pr· le Ministre l J I y à ............15......... .. heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, : \ p. d.
LO-fl· \ j A 68007 D. 5o.978
REVENDICATION DE LA PRIORITE X~5147M
de la demande de brevet / d6/irîddWâ’kMÙ/
Bf/ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 1er FEVRIER 1979 (No# 8,47o)
Du 1er FEVRIER 1979 (No. 8,645)
Du 1er FEVRIER 1979 (No. 8,647) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : eli LILLY AND company p0ur . "Procédé de préparation de composésß-lactame".
Des efforts de recherche importants dans le domaine des antibiotiques de type céphalosporine ont donné un certain ' nombre de dérives de céphalosporine importants sur le plan : 5 clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte de' dérivés cëphem substitués directement par un atome d'halogène en position C-3. Un certain nombre de 3-halo-3-céphems ont été décrits dans les brevets des E.U.A. W° 3.925.372, 4.064.343 et 3.962.227.
10 Ces composés antibiotiques puissants sont préparés par halo-génation des 3-hydroxy-3-céphems correspondants. L'halogénation des 3-hydroxy-3-céphems pour obtenir les 3-chloro et 3-bromo-3-céphems a typiquement été effectuée par réaction des dérivés 3-hydroxy-3-céphems avec des agents de bromation 15 ou de chloration comprenant le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle et les halogénures de phosphore comme le trichlorure de phosphore et le tribromure de phosphore, généralement en présence de diméthylformamide.
20 En outre, dans la préparation des antibiotiques semi- synthétiques de type pénicilline et céphalosporine, la plupart des modifications chimiques sont préalablement effectuées sur des substrats de type ß-lactame portant des groupements acylamino en position C-6 ou C-7 qui sont 25 stables dans les· conditions du procédé mais qui ne sont pas préférés pour une activité antibiotique maximale. Ainsi, une étape du procédé commune à la production de la plupart si ce n'est la totalité des pénicillines et céphalosporines connues importantes sur le plan clinique, est la coupure du 30 groupement acylamino en C-6 ou C-7 pour donner les composés amino en C-6 ou C-7 correspondants que l'on peut réacyler si on le désire. Il n'est pas douteux que le procédé le plus largement utilisé pour couper les chaînes latérales acylamino des pénicillines et des céphalosporines est celui 35 dans lequel le dérivé à groupement acylamino en C-6 ou C-7 est d'abord transformé en imino-halogénure correspondant puis en imino-éther qui, par hydrolyse acide ou alcoolyse, donne les dérivés dits "nucléaires" (c'est-à-dire ayant un groupement amino en position C-6 ou C-7). Ce procédé général 2 et des améliorations ont été décrits dans un certain nombre de brevets des E.U.A. comprenant les numéros 3.549.628, 3.575.970, 3.697.515, 3.845.043 et 3.868.368.
Un certain nombre d'halogênures d'acide, en particu-5 lier les chlorures d'acide, dérivés du phosphore, du carbone et du soufre ou de leurs acides oxygénés, ont été décrits comme utiles pour préparer les imino-halogénures intermédiaires du procédé de coupure en trois étapes du groupement amido. L'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de 10 phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène, le chlorure d'oxalyle et le tri-chlorure de catéchylphosphore ont, en particulier, été décrits comme réactifs appropriés de formation d'imino-halogénures . Les expériences en laboratoire ont montré que 15 le pentachlorure de phosphore est le réactif préféré pour la préparation des imino-halogénures intermédiaires.
Les sulfoxydes de céphalosporine sont également des intermédiaires largement utilisés dans la synthèse des antibiotiques de type céphalosporine. Une fois terminés 20 les réactions ou les modes opératoires de synthèse utilisant la forme sulfoxyde d'une céphalosporine, la fonction sulfoxyde est réduite pour obtenir la molécule de céphalosporine sous forme réduite ou sulfure.
Avant cette invention, un procédé préféré de réduc-25 tion des sulfoxydes de céphalosporine était celui du brevet des E.U.A. N° 3.641.014. Selon ce procédé, on réduit les sulfoxydes de céphalosporine avec 1) l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation, 2) des cations stanneux, ferreux, cuivreux ou manganeux, 3) un dithionite, un iodure 30 ou un ferrocyanure, 4) des composés du phosphore trivalent, 5) des halosilanes ou 6) des chlorures de chlorométhylène-iminium, où certains de ces agents réducteurs nécessitent l'utilisation d'un agent d'activation comme le chlorure d'acétyle ou le trichlorure de phosphore. Par exemple,1 le 35 dithionate de sodium est activé par le chlorure d'acétyle dans la réduction. Un autre procédé de réduction des ; sulfoxydes de céphalosporine est décrit dans le brevet des E.U.A. N° 4.044.002 qui décrit la réduction des sulfoxydes de céphalosporine par utilisation de bromures d'acyle en 3 présence d'agents de fixation du brome. Plus récemment, Kukolja et Spry ont décrit la réduction/chloration de sulfoxydes de 3-hydroxycéphem en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le phosgène 5 en présence de diméthylformamide.
On a récemment découvert une nouvelle catégorie de composés qui ne dérivent pas des acides oxygénés du phosphore mais de leurs esters aryliques. Plus particulièrement, on a découvert que des phosphites de triaryle sélectionnées 10 réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome en donnant initialement des produits cinétiques qui, bien qu'instables sur le plan thermodynamiques, peuvent être utilisés avantageusement dans la préparation de dérivés de (3-lactame. Ces nouveaux composés phosphite de triaryle/ 15 halogène sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet n° déposée le même jour que la présente demande.
La présente invention concerne des techniques d'utilisation des dérivés phosphite de triaryle/halogène récemment découverts, pour effectuer : 20 a) 1'halogénation d'une pénicilline ou céphalosporine ayant un groupement acylamino en C-6 ou C-7, b) 1'halogénation d'un 3-hydroxy-3-céphen, c) 1’halogénation en une étape d'un 7-acylamino-3-hydroxy-céphem, 25 d) la réduction d'un sulfoxyde de céphalosporine, e) la réduction/halogénation en une étaped' un sulfoxyde de 3-hydroxy-céphalosporine, f) la réduction/halogénation en une étaped ' un sulfoxyde de 7-acylamino-céphalosporine, 30 g) la réduction/halogénation en une étape d'un sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxy-céphalosporine.
- La présente invention fournit en particulier les modes de réalisation suivants : 1) Un procédé de préparation d'imino-halogénures, de 35 pénicilline ou de céphalosporine, qui consiste à faire réagir une 6-acylaminopénicilline ou une 7-acylamino- ' céphalosporine avec environ 1,0 à environ 2,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une amine 4 tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou moins, pourvu que, quand la 6-acylaminopénicilline ou la 7-acylaminocéphalosporine j 5 est substituée par un groupement hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
La β-acylaminopénicilline ou la 7-acylaminocéphalosporine est un composé de formule 10 Ê'
RvCONH—f—f \ Λ j i
COOR
15 dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide carbonique ; R·1- est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R^CO- est un groupement acyle dérivé d'un acide 20 carboxylique ; et Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant >Γ > . > "s vr= Ni 25 CHs ' S \A S \CH2B ' /\hzB ' * ou/\h2 où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en C^-C^, méthyle, alcanesulfonvloxy en ou (alkyl en C1~C4)phénylsulfonyloxy ; et 30 B est 1) un groupement alcanoyle en C2~C4, carbamoyloxy ou (alkyl en C^-C4)carbamoyloxy ; 2) un groupement alcoxy en C^-C4 ; 3) un atome de chlore ou de brome ; 35 4) un groupement de formule -SR^ où R^ est a) un groupement alcanoyle en C1~C4 ; 1 b) un groupement alkyle en C^-C^ phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C^-C^ 5 alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluorométhyle ? ou ? c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons conte- . 5 nant 1 à 4 hétéro-atomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^-C4, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en C^-C^, amino protégé, 10 amino-alkyle en C^-C^ protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-C4 protégé, carboxy protégé, ou carboxy-alkyle en C1~C4 protégé.
2) Un procédé qui consiste à faire réagir le complexe phosphite de triaryle/halogène avec un dérivé de 7-acylamino-15 céphalosporine de formule * /\ R7CONH—t—» t /A.À v
20 I
COOR
dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; ^ 25 R^CO- est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; et M est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en C^-C^, méthyle, (alkyl en C1-C4)phénylsulfonyloxy ou un groupement de 30 formule -Cï^B ou B est 1) un groupement alcanoyle en C2“C4, carbamoyloxy ou (alkyl en C4-C4)carbamoyloxy ; 2) un groupement alcoxy en C^-C4 ; 3) un atome de chlore ou de brome ; 35 4) un groupement de formule -SRg où Rg est a) un groupement alcanoyle en C^-C^ ; b) un groupement alkyle en C1~C4, phényle ou phënyle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C1~C4, 6 alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluorométhyle ; ou ' c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons conte- 5 nant 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant 1'oxygéné, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^-C4, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en C1~C4, amino protégé, 10 amino-alkyle en C^-C4 protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-C^ protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C^-C^ protégé.
3) Un procédé de préparation d'un composé de formule R ς 15 ΓΗ~ι/χϊ 3 /"\/\
COOR
20 qui consiste à faire réagir un composé de formule
R\ A
^ Li ! v« ✓ \/\η 25 *
COOR
avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent d'un complexe phosphite de triaryle/halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure 30 à environ 30°C, où dans les formules précédentes X est le chlore ou le brome ; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 ; R est un groupement protecteur du groupement acide 35 carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; et
V
7 N- est un groupement amino protégé par un
R3X
groupement protecteur classique ; ou 5 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; et R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; ou R3 et R^ pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés 10 forment un groupement de formule 0
II
R<*> • 15 " 0 où R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique ; pourvu que, quand R2 et sont substitués par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, ces groupe-20 ments soient d'abord protégés par l'un des groupements protecteurs appropriés classiques.
4) Un procédé de préparation d'un dérivé d'imino-halogénure de formule R ς 25 \ /\ pN-pf J Ιχ R7 1—4 1
COOR
30 qui consiste à faire réagir un composé de formule 0 R c " =’ /\ R^-NR-p, t / \Ah 35 ,
COOR
avec environ 2,0 à environ 3,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent 8 d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température inférieure à environ 30°C, où dans les formules précédentes . 5 X est le chlore ou le brome ; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ; R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ? 10 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ? et R^ est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; pourvu que, quand R^ est substitué par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par l'un des groupements protecteurs 15 appropriés classiques.
5) Un procédé de réduction d'une sulfoxyde de céphalosporine en céphalosporine correspondante, qui consiste à faire réagir ledit sulfoxyde de céphalosporine avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent d'un complexe phosphite de 20 triaryle/halogène, en présence d'au moins 1 équivalent d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou moins ; pourvu que, quand le sulfoxyde de céphalosporine a sur le substituant en 07 un groupement amino, hydroxy ou 25 carboxy libre, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
Le sulfoxyde de céphalosporine est un composé de formule 0
II
, 30 n Ri S.
>n >
vV
C00R' 35 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; 9 R9 N- est un groupement amino protégé par un R3^ groupement protecteur approprié classique ; ou 5 1*2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; ou bien 1*2 et Rg pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement 10 de formule 0
II
R<>
II
15 0 dans laquelle est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxvlique ; et Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant 20 \ \ Vch3 T I ou ,· Αλ · * où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy en 25 C1~C4' éthyle, alcanesulfonyloxy en C^-C^, (alkyl en C^-C^)phénylsulfonyloxy ou un groupement de formule -CE^B où B est 1) un groupement alcanoyle en C2-C4, carbamoyloxy ou ; 30 (alkyl en C^-C^)carbamoyloxy ; 2) un groupement alcoxy en C -C4 ; - 3) un atome de chlore ou de brome ; 4) un groupement (alcoxy en C^-C^)carbonyle ou (halo-alcoxy en C2-Cg)carbonyle ; ou 35 5) un groupement de formule -SRg où Rg est a) un groupement alcanoyle en- C^-C^ ; b) un groupement alkyle en C1-C4, phënyle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C^-C^, 10 alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et tri-fluor omêthy le ; ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons conte- 5 nant 1 à 4 hêtéroatoraes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène', le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en C^-C^, amino protégé, 10 amino-alkyle en C^-C^ protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-C^ protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C^-C^ protégé, ou bien il s'agit d'un dérivé de sulfoxyde de céphalosporine dans lequel est un groupement acyle de formule R^CO- où 15 R est 7 1) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-Cg, halo-alkyle eh C^-C^,, cyanométhyle, trifluoromëthyl-thiomëthyle, ou 4-(amino protégé)-4-(carboxy protégé)- butyle ; 20 2) le groupement R où R est un aroupement phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, iodo, nitro, cyano, carbamyle, 25 méthanesulfonamido et trifluorométhyle ; 3) un groupement arylalkyle de formule dans laquelle Ru est R^ tel que défini précédemment ou un groupement 1,4-cyclohexadiényle ou un noyau 30 hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, l'azote et le soufre, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C-L-C4, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, amino 35 protégé, amino-alkyle en C^-C^ protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé ; m vaut 1 ou 0 ; Q est un atome d'oxygène ou de soufre, et Q et sont indépendamment des atomes 11 d'hydrogène ou des groupements méthyle ; pourvu que, dans la formule précédente quand m vaut 1, R° soit limité à R ; cl 4) un groupement arylalkyle substitué de formule 5 R°CH- w dans laquelle R° est tel que défini précédemment et W est un groupement uréido, amino protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé ; ou 10 5) un groupement oximino substitué de formule R°-C-
II
NR, O k où R est tel que défini dans le paragraphe (3) qui précède immédiatement et R^ est un groupement alcoxy 15 en C1-C4.
6) Un procédé de préparation d'un composé de formule
R\ =’ A
"vJJ I
20 </ \/\<
COOR
par réaction d'un composé de formule
. O
25 11
Rv-/x * A\Â* xi11
3 0 COOR
avec environ 2 à environ 3 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1. équivalent molaire d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une , 35 température d'environ 30°C ou moins ; où dans les formules précédentes R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R2 12 N- est un groupement amino protégé par un R3 groupement protecteur classque ; ou 5 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, ou bien R2 et pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement 10 de formule 0
II
<>
II
15 0 dans laquelle R^ est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique ;
X
pourvu que, quand le substituant N- en C-7 sur le 20 R^ sulfoxyde de céphalosporine est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, de tels groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
25 7) Un procédé de préparation d'un imino-halogénure de céphalosporine de formule v =ι /"λ
30 * J XIV
COOR
qui consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylamino-35 céphalosporine de formule 13 Ο
II
5’ /λ
R7C0NH-|—I λ XV
5 /“\y
COOR
avec environ 2 à environ 3 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogêne en présence d'au moins 1 10 équivalent d'un agent de fixation d'halogène et d'environ 1 à environ 2 équivalents d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C au moins, où dans les formules précédentes : 15 R est un groupement protecteur d'un groupement acide carboxylique ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R7 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en f°rinule R-yCOOH ; et 20 Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant
\ \ V
I ΐ Γ“3 Λ, - 'V et ^ 25 où A' est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement hydroxy protégé, alcoxy en Cj^-C^, méthyle, alcanesulfonyloxy en C^-C^, (alkyl en Cj^-C^) phénylsulfonyloxy, ou un groupement de formule -CË^B où 30 B est 1) un groupement alcanoyle en carbamoyloxy ou (alkyl en C -C4)carbamoyloxy ; 2) un groupement alcoxy en C^-C^ ; 3) un atome de chlore ou de brome ; 35 4) un groupement (alcoxy en C^C^) carbonyle ou (hal'o- alcoxy en ^2~Ce)carbonyle ; ou 5) un groupement de formule -SR^ où Rg est a) un groupement alcanoyle en C^-C^ ; b) un groupement alkyle en C^-C^, phênyle ou phényle 14 substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et tri-5 fluorométhyle ; ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des 10 radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, halo(alkyle en C^C^), amino protégé, amino-alkyle en C -C^ protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-C^ protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C^-C^ protégé ; pourvu que, 15 quand R7 est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
8) Un procédé de préparation d'un imino-halogënure 20 de 3-halocéphalosporine de formule R,\ 2’ « ' x π
/“VA
25 î
' COOR
qui consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycéphalosporine de formule
30 B1 J
RvCONH^- / \ π l /-\ A*
COOR
35 avec environ 3 à environ 5 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène, en présence d'au moins 1 équivalent d'un agent de fixation d'halogène et d'environ 2,0 à environ 5,0 équivalents d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une 15 température d'environ 30°C ou moins ; où dans les formules précédentes R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; ; 5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; X est un atome de chlore ou de brome ; et R^ est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en de formule R^COOH ? pourvu que, quand R^ est substitué par des groupements 10 hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
Des exemmles des groupements acylamino en positions 06 et 07 sont les groupements formamido, acétamido, 15 propionamido, butyramido, chloroacétamido, 2-bromopropion-amido, cyanoacétamido, trifluorométhylthioacétamido, 4-t-butoxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbutyramido, 2-iodo-benzamido, 4-benzyloxybenzamido, 3-cyanobenzamido, 2,6-dichlorobenzamido, 4-trifluorométhylbenzamido, 3,4-diêthoxy-20 benzamido et 3-méthanesulfonamidobenzamido.
Quand Rj est un groupement R°-(Q)m“CQ^Q2“, des groupements acylamino types sont les groupements phénylacétamido, 4-bromophénylacétamido, 3,5-dinitrophénylacétamido, 4-benzyloxyphénylacétamido, phénoxyacétamido, 4-chlorophénoxy-25 acétamido,'2-propoxyphénoxyacétamido, 4-carbamylphénoxy-acëtamido, cyclohexadiénylacétamido, phénylthioacétamido, 2,5-dichlorophénylthioacétamido, 3-nitrophénylthioacétamido, 2-trifluoromêthylphênylthioacëtamido, 2-phénylpropionamido, 2-phénoxypropionamido, 2-phênyl-2-méthylpropionamido, 2—(4— 30 chlorophényl)propionamido, 2-furylacétamido, 2-thiényl-acétamido, 5-isoxazolylacétamido, 2-thiazolylacétamido, 2-thiénylpropionamido, 5-thiazolylacétamido, 2-chloro-acëtamidothiazol-5-ylacétamido, 5-bromo-thién-2-ylacétamido, 1-tétrazolylacétamido, 5-tétrazolylacétamido, etc...
35 Des exemples des groupements acylamino quand R^ est un groupement arylalkyle substitué de formule R°-CH- et
W
quand W est un groupement hydroxy protégé sont les groupements 2-formyloxy-2-phénylacétamido, 2-benzyloxy-2-(4- 16 méthoxyphényl)acétamido, 2-(4-nitrobenzyloxy-2-(3-chloro-phényl)acétamido, 2-chloroacétoxy-2-(4-méthoxyphényl)-acétamido, 2-benzyloxy-2-phénylacétamido, 2-triméthyl-silyloxy-2-(4-chlorophényl)acétamido, 2-benzhydryloxy-2-5 phénylacétamido, etc ... Des exemples de tels groupements quand W est un groupement amirio protégé sont les groupements 2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacêtamido, 2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2-phénylacëtamido, 2-chloroacétamido-2- ( 1,4-cyclohexadiën-l-yl) acétamido, 2- (.4-10 méthoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-méthoxyphényl)acétamido, 2-benzhydryloxycarbonylamino-2-phënylacétamido, 2-(1-carbo-méthoxy-2-propényl)amino-2-phênylacétamido, 2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -2-(2-thiényl)acétamido, etc ...
Quand W est un groupement carboxy protégé, le 15 groupement R^CONH- peut être un groupement 2-(4-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-2-(2-thiényl)acétamido, 2-benzhydryloxycarbonyl- 2- phénylacëtamido, 2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2-(4-chlorophênyl)acétamido, 2-t-butoxycarbonyl-2-(4-benzyloxy-phényl)acétamido ainsi que des groupements similaires.
20 Les groupements imido représentés par la formule 0
II
R<> -sont les groupements maléimido, 3-éthylmaléimido, •
II
25 0 3- 4-diméthylmaléimido, succinimido, phtalimido et 3,4,5,6-tétrahydrophtalimido.
Les exemples de dans la formule XII en tant que noyau hétérocyclique non substitué sont les groupements 30 pyridyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, 1,2,4-triazinyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle,.
1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, lH-tétrazolyle, 35 2H-tétrazolyle, etc ...
Un groupe préféré de noyaux hétérocycliques représentés par Rg comprend les groupements de formule : 17 N—j N—3_a W" 'V · V ' Y\> a 5 K—j N L, ( \ 'V ' Y ' Ύ 10 a
ti—ff ÎMJ
-v a ' V ' a 15 /% ψ=*} il—if î7 xft~°a
-%/ - -v* · V
a 20
f X* et fV
"V V
25 où a est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC4·
Les composés utilisés dans ces procédés, les complexes phosphite de triaryle/halogène, sont des composés récemment découverts provenant de la réaction de phosphites 30 de triaryle sélectionné et du chlore ou du brome.
Les phosphites de triaryle de formule |^o> ' 35 L — - » dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène bu un groupement alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre pour 18 donner, initialement, des produits cinétiques ayant la formule empirique _ V/χχ
P*Xs I
5 ·—· _ _ 3 dans laquelle Z est tel que defini précédemment et X est un atome de chlore ou de brome.
Le terme "halogène" dans la définition de Z comprend 10 le chlore, le brome ou l'iode. L'expression "alkyle en crc4" comprend les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isobutyle. Des exemples de groupements "alcoxy en C1-C4" sont les groupements méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n-butoxy.
15 Le point (.) dans la formule générale utilisée pour représenter les produits cinétiques utilisés dans les présents procédés est simplement utilisé pour indiquer que des quantités équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut 20 être distinguée de celle existant dans les dérivés stables sur le plan thermodynamique qui sont connus dans la technique et qui sont typiquement représentés sans le point [par exemple (PhO)3PCl2l. La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène décrits 25 ici n'a pas été établie de façon définitive ; cependant, les résultats physico-chimiques indiquent que' le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Les termes "composé cinétique", "complexe cinétique", "complexe 30 (composé) phosphite de triaryle/halogène", "produits cinétiques" et "composés d'halogénation (de réduction) cinétiques" sont utilisés ici de façon synonyme.
Les phosphites de triaryle appropriés pour la préparation des composés cinétiques utilisés dans les présents 35 procédés comprennent le phosphite de triphényle, le - phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o- chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophënyle), le phosphite de tri- 19 (p-bromophényle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri-(p-t-butylphênyle), le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxyphënyle), etc ... On préfère 5 le phosphite de triphényle, essentiellement en raison de sa disponibilité commerciale.
On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu pour la : préparation des composés cinétiques et pour les procédés de 10 réduction et réduction-halogénation décrits ci-dessous.
Par "solvant organique inerte", on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation sont suscepti-15 blés de réagir avec les composés protoniques, de tels composés comprenant l'eau, les alcools, les amines (autres que tertiaire), les thiols, les acides organiques et de tels autres composés protoniques, doivent être exclus du milieu réactionnel.
20 On préfère un solvant organique aprotique essentiel lement anhydre. L'expression "essentiellement anhydre" telle qu'utilisée dans la présente description signifie que, bien que l'on préfère généralement des solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve 25 souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute eau présente dans le milieu réactionnel, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser la 30 perte due à l'hydrolyse. On préfère utiliser des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels.
Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques et aromatiques, comprenant lé 35 pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane,' le - cyclopentane, le benzène, le toluène, l'o-, m- ou p- xylène, le mésitylène, etc — ; les éthers, cycliques et acyliques comme l'éther diëthylique, l'oxyde de butyle et d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, 20 etc ... ; les esters d'acide carboxyligue comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, 5 etc ... ; les nitriles comme 1'acétonitrile, le propio-nitrile, le butyronitrile, etc... ; les hydrocarbures halogénës, qu'ils soient aromatiques ou aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure d'éthylène), 10 le 1,1,2-trichloroéthane, le 1,l-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlorobenzène, le fluorobenzëne, l'o-, m- ou p- chlorotoluëne, l'o-, m- ou p- bromotoluëne, le dichlorobenzène, etc ... ; et les composés nitrés comme le nitrométhane, le nitroêthane, le 15 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc ...
Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu pour la préparation des composés cinétiques phosphite de triaryle/halogène ou comme milieu pour leur utilisation dans les présents proédés n'est pas déterminant mais, 20 cependant, il faut considérer dans le choix d'un solvant le plus approprié les propriétés du solvant comme la polarité, le point de fusion ou d'ébullition, et la facilité de séparation des produits.
Les solvants préférés pour la préparation des produits 25 cinétiques et pour les présents procédés décrits ci-dessous sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les hydrocarbures halogénés. On préfère nettement les hydrocarbures halogénés autres que le chloroforme. Le chlorure de méthylène est le solvant nettement 30 préféré.
Si on laisse reposer en solution un composé dérivé de la réaction cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, il se transforme ou s'isomérise en : composé thermodynamique stable correspondant à des vitesses 35 variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, du solvant, de l'halogène et de la température de la solution. Les données expérimentales ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle augmentera la vitesse de transformation 21 du produit cinétique en produit thermodynamique.
En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique 31 nucléaire de p, on détermine que la période (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction du phosphite de 5 triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ 8 heures. On observe une période d'environ 39 heures pour le complexe cinétique phosphite de triphënyle/brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse 10 de transformation) 'pour un quelconque complexe cinétique décrit ici peut être affectée par le solvant et par la présence d'un hydracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période plus courte quand le solvant pour la préparation du complexe 15 cinétique n'est pas rigoureusement séché ; 1'hydracide produit par la réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation vers la forme stable. Le Tableau I donne un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit 20 thermodynamique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.
22 *-> oo - fi r-,ρ $ pp o P en
0) - N
m H ή I
0) m ™ P u »
P CD ^ PH S (dH
G o - (OU -~-fi rH *—*. p P O *· ·*-
K H P (D M PÆO
ËrQ - -P * fi fi p en PE -—>' "K -fi O fi'- Il -fi ft m p — g p g ρ
Pop 0 cm o-fi«· o r- Q) — oo — ^ flot) m * fi en p CN fi O O fi P fi H - en CM -fi H »ID (0 0) 0 U rQ Pi 0 CÖ CN . NT fi fi g fi +fi h P fi^MpQ- (d D1 '0 IP*· OH Ο I fi p -fi r-* P O — rfi Q fifi 00 o E cn g ooifi ficQ/fi fi H 0 h o '— fi \0 I v ο II en fi U-fi-H.fi 0 p fi ~ 0
>i (N o in P H U 0 H
P ffi fi ^-srfio 0— ü O i—i 0 UH CNinen 0 c u + en E H >1 ffi > \<D O fi fi (fi U - H O fi P P P 0 0P 0 Xi P > æ h 0 p c E g p p ^ p+ -fi OO i—! U — tfi -fi— -fi , _ λ >i * tniu o fi fi -fi S fi oo o p H fi O fi 0 •fi % P fion - u «Ufiffl-fi g fi K co HHin co K p p — 0 0. q) 'fi υ en h P fi 0 Λ fi · · · H H -fi 01 rH CSJ oo m pp ns
\0 -fi P
H 'fifi P fi 4-1 " ^ fi en fi
P PP
m ' W - fi 0 <1 0 -X ÎJ1 p B -P *· E * H ü fi fi Γ0 0 fi H fi fi en >i H P O P - -H 0 0 n w ,φ — ,-h rH g g CD U -—- fi ο ιη K + en || H *-lO '—fi 0 0 O p P 0 g fi fi rH P 0 £ fi K fi /0 p v 0 **.
g PH *· — r-N H fi -jrp
P fi >1 — pu fi o fi P
P fi P P o — m O p 0 fi '0 P P en <d oo g o
H P \0 — en o P ffi0 P
* Ë £ H fi fi Q
000 o^infi 0 00 H
P 0 en fi rfi H
1 'ÔHpKfiœ pp fi H P r, O O p\0 r^.H0 I— finfi fiO h Ό cn fi o p pQ p oo H Cfi fi CN O — fi 100 fi p 0U fiHrH 0 fi O /fifi fi fi CN p O H O O p 0 G1!!! H h co 0 u P p 0 p •H U co p CN p en 0 fifi P — G H » >-, > P 0 CT 0 '0 _ U -"- ** HO fi 0 p-fi /0 fi P 0 CNP r~. o P pr0 fi •HH II H K — g fi 00 PH fifi p
0 00 U — ed —s H U fi H
CN en — P >iO tr> fi II
•G g \ G oo Ln PP G PO fi -—N
-H S H fi fi O CN - P \0 | fil p fi WPTd-fiHVDOO— pfi p —· p i 'd 0
fi .... . -X
P H CN 00 LO -X -X: 23 L’expression "produit cinétique" est un terme de la technique qui, quand on l'utilise en se référant à des réactions donnant deux produits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité 5 thermodynamique. Si une telle réaction est arrêtée bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est à régulation cinétique car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains cas, comprenant la réaction des phosphites de 10 triaryle avec le chlore ou le brome, la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité significative du produit cinétique ne s'équilibre ou ne s'isomérise en produit 15 thermodynamique stable.
Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, 20 on obtient les conditions pour la régulation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps permis pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ulté-25 rieure peu de temps après sa préparation.
Typiquement, on réunit les réactifs, un phosphite de triaryle et le chlore ou le brome, dans un solvant organique essentiellement inerte à une température inférieure à environ 30°C. Bien que les produits cinétiques se forment à 30 température supérieure, de telles conditions favorisent la formation des produits thermodynamiques. De préférence, on prépare les dérivés phosphite de triaryle/halogène ä des températures d'environ 30°C ou en-dessous. La température minimale de réaction est évidemment déterminée par le point 35 de congélation du solvant utilisé pour la préparation. ' Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ -70°C et environ 0°C.
On a trouvé que le phosphite de triaryle lui-même réagit à un certain degré avec son produit de réaction 24 cinétique avec le chlore ou le brome, en augmentant nettement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais ceci n'est pas nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le 5 mélange réactionnel pendant la formation des composés cinétiques. Ceci peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une quantité de solvant 10 organique inerte a la température désirée. L'addition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans les milieux réactionnels jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître cette couleur. Ou bien, on 15 peut éliminer l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, ou les oléfines comprenant les alcènes, les diènes, les cyclo-alcènes, ou les bicycloalcênes. Un agent de fixation préféré est un alcène en C2~^6' Par exemP^e l'éthylène, le 20 propylène, le butylène ou l'amylène.
Les complexes cinétiques phosphite de triaryle/ halogène utilisés dans le procédé de la présente invention sont stabilisés en solution par addition d'environ 10 à environ 100 % en moles d'une amine tertiaire ayant un pK^ 25 d'environ 6 à environ 10. Si, par exemple, on ajoute environ 50 % en moles de pyridine à une solution du produit cinétique de.la réaction du phosphite de triphényle ou du chlore dans le chlorure de méthylène, on ne peut détecter que des traces du produit d'équilibre thermodynamique par 31 30 rmn p, même après des périodes de temps prolongées à la température ambiante. L'amine tertiaire peut être ajoutée à une solution du complexe phosphite de triaryle/halogène fraîchement préparé, ou bien elle peut être utilisée dans le mélange réactionnel de phosphite de triaryle et d'halo-35 gène pour obtenir une solution stabilisée du produit cinétique utilisé dans la présente invention.· ! L'agent de fixation d'halogène
Au cours du procédé de réduction de la présente . invention, du chlore ou du brome (selon le complexe 25 phosphite de triaryle/halogène utilisé) se forme comme sous-produit. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables entre ce sous-produit et la céphalosporine recherchée, on utilise un agent de fixation d'halogène dans le mélange 5 réactionnel qui réagit ou inactive le chlore ou le brome dès qu'il se forme. L'expression "agent de fixation d'halogène" telle qu'utilisée ici dans la description de la présente invention, désigne les substances organiques qui réagissent facilement avec le chlore ou le brome et qui ne 10 réagissent pas avec le complexe phosphite de triaryle/ halogène utilisé comme agent réducteur dans le présent procédé. Des exemples des agents de fixation d'halogène que l'on peut utiliser dans le présent procédé sont les alcènes, les cycloalcènes, les bicycloalcènes, les diênes, 15 les cyclodiènes, les bicyclodiènes, les alcynes ou les hydrocarbures aromatiques substitués qui subissent facilement une substitution électrophile par le brome ou le chlore, par exemple les monophénols et les éthers et esters des monophénols et polyphénols. Des exemples de ces agents de 20 fixation d'halogène comprennent les alcènes en C2-C10' COlTime l'éthylène, le propylène, le butène-1, le butène-2, l'isobutylène, le pentène-1, le pentëne-2, le 2-mëthylbutène-l, le 3-méthylbutène-l, l'hexène-1, l'heptène-l, l'octène-l, les nonènes isomères, etc ... ; les cycloalcènes ayant de 25 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle comme le cyclopentène, le cyclohexène, le cycloheptëne et le cyclooctène ; les diènes et cyclodiènes en C^-Cg ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, par exemple, le pentadiène, l'hexa-diène, 1'heptadiène, le cyclopentadiène, le cyclohexadiène, 30 le cyclooctadiène, le 2,3-diméthylbutadiène, le 1,3- isoprène, etc ... ; les alcènes ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme l'acétylène, le mëthylacêtylène, l'ëthyl'acétylène, le diméthylacétylène, le pentyne-1, le pentyne-2, les hexynes isomères, le 3-méthylbutyne-l, le 3,3-diméthyl-35 butyne-1, et les acétylènes similaires dans lesquels la liaison acétylénique additionnera rapidement le chlore ou le brome (on a trouvé que le phénylacétylène n'est pas un agent de fixation du chlore satisfaisant) ; les hydrocarbures insaturés bicycliques comme le camphène et le pinène ; et 26 les éthers de phénols, les éthers de phénols substitués et les esters alcanoyliques inférieurs des phénols, représentés par la formule 0-R' I 4 5 /\ f _._R; XVII! «λ/ 6 10 dans laquelle est un groupement alkyle en C-^-C^ ou alcanoyle en et sont indépendamment des atomes d’hydrogène ou des groupements alcoxy en C^-C^, alcanoyle en C2-C5 ou alkyle en C^C^. Des exemples de tels dérivés comprennent l’éther monomêthylique de 1’hydroquinone, 15 l’éther diméthylique de 1’hydroquinone, l’anisole, le phénétole, le m-diméthoxybenzène, le vératrole, le propionate de phényle, l’acétate de phênyle, le diacétate de résorcinol, et les esters et éthers de phénols similaires qui réagissent facilement avec le chlore et le brome.
20 Les agents de fixation d’halogène préférés sont les alcènes en -Cg, Par exemple l’éthylène, le propylène, le butylène, l’amylène, le cyclopentône ou le cyclohexène.
Comme théoriquement au moins 1 équivalent molaire d’halogène est produit pour chaque équivalent de sulfoxyde 25 réduit dans le présent procédé, on utilise au moins une quantité équivalente molaire d’agent de fixation d’halogène dans le procédé de réduction des sulfoxydes de céphalosporine pour chaque équivalent de sulfoxyde de céphalosporine de départ. Typiquement, on utilise environ 1 à 30 environ 3 équivalents molaires d’agent de fixation d’halogène pour chaque équivalent de substance de départ ; on peut, cependant, utiliser des quantités plus importantes d’agent de fixation d’halogène sans modifier le procédé de „ réduction.
35 Les 7-acylaminocéphalosporines et les 6-acylamino- pénicillines de départ pour le présent procédé d’halogénation sont tous des composés connus, ou bien elles peuvent être obtenues à partir de composés connus selon des modes opératoires classiques. La littérature chimique et la 27 littérature brevet est très abondante en ce qui concerne la préparation des dérivés de pénicillines et de céphalosporines qui peuvent être utilisés dans le présent procédé. Par exemple, les dérivés 3-exométhylènecéphams sont décrits 5 dans les brevets des E.U.A. N° 3.932.393, 4.052.387 et 4.060.688. Les dérivés 2-méthyl-3-céphems sont décrits dans Journal of the American Chemical Society, 97 5020 (1975) et 98^ 2342 (1976). Le livre Penicillins and Cephalosporins, E.H. Flynn, ed., Academie Press, New York, 10 1972, décrit également une grande variété de pénicillines et de céphalosporines et leurs préparations.
Les substances de départ pour le présent procédé peuvent être représentées par la formule générale
15 ? /-S
R,C0NH Λ IV A.7 .
i
COOR
1 7 20 dans laquelle R, R , R et Y sont tels que défini précédemment. Pour autant qu'il n'y ait pas de groupements amino, hydroxy, carboxy non protégés ou d'autres substituants protoniques sur ces substances de départ, la nature des variables R, Y et R^ n'est pas déterminante vis-à-25 vis du présent procédé. C'est la fonction amido en C-6 ou C-7 qui est modifiée dans les conditions du présent procédé,
X
en passant de la formule -CONH- à la formule ^C=N- où X est le chlore ou le brome. R, R^, R^ et Y restent typi-30 quement non modifiés. Evidemment, comme avec la plupart des autres processus chimiques, les rendements en imino-halogénures ou esters "nucléaires" qui en dérivent peuvent varier d'un substrat à un autre.
La 7-acylaminocéphalosporine de départ pour le 35 présent procédé peut être un composé 1-oxa-déthiacéphem de formule 28
§’ A
R7CONH f t I v
Aa 5 1
COOR
dans laquelle R, et R^ sont tels que défini précédemment et M est -A ou -CH2B tel que défini précédemment. Ce sont également des composés connus ou bien on peut les obtenir 10 à partir de composés connus par des modes opératoires classiques. Ces composés, ainsi que les 1-carba-dêthiacéphems et 1-aza-déthiacéphems correspondants qui peuvent également être utilisés dans le présent procédé, sont décrits dans le brevet des E.U.A. N° 4.123.528.
15 Chacun des modes de réalisation de procédés décrits précédemment est effectué en présence d'une amine tertiaire. On utilise typiquement d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent, et de préférence environ 1,0 équivalent d'une amine tertiaire, pour chaque équivalent d'agent d'halogénation.
20 Les amines tertiaires préférées pour ce procédé et la combinaison halogénation d'énol/halogénation du groupement imino décrites ci-dessous sont celles ayant un pK^ d'environ 1 â environ 10. Nettement préférées sont les amines tertiaires ayant un pK^ d'environ 6 à environ 10. Des exemples 25 des amines tertiaires appropriées pour l'utilisation dans la présente invention sont les trialkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, 1'éthyldiméthylamine, la benzyldiëthylamine, etc ... ; les dialkylarylamines comme la diméthylaniline, la diéthyl-30 aniline, la N,N-diéthyi-4-méthylaniline, la N-méthyl-N- ëthylaniline, la Ν,Ν-diméthyltoluidine, etc ... ? les amines tertiaires cycliques et bicycliques comme la pyridine, la collidine, la quinoléine, 1'isoquinoléine, la 2,6-lutidine, la 2,4-lutidine, le 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN), 35 le 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undécène-5 (DBU), la triéthylène-diamine, etc ... ; et les amines tertiaires basiques polymères comme le copolymère formé à partir du divinylbenzène et de la vinylpyridine décrit par Hallensleben et Wurm dans Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976) . La pyridine 29 est une amine tertiaire préférée.
Le sulfoxyde de céphalosporine
Le présent procédé peut s'appliquer généralement à la réduction de l'un quelconque d'une grande variété de 5 sulfoxydes de céphalosporine connus. Des exemples des sulfoxydes de céphalosporine que l'on peut réduire en dérivés de céphalosporine correspondants sont les sulfoxydes de céphalosporine de formule 0
10 5’ X
>-t-T y XI1 - /Av , r COOR' 15 12 3 dans laquelle R , R , R , R’ et Y sont tels que definis précédemment.
Pour autant qu’il n'y ait pas de groupements amino non protégés ou hydroxy non-ênoliques sur ces substances de 20 départ, la nature des variables R , R2, R^ et Y n'est pas déterminante. Les groupements R^, R2, R^ et Y ne sont généralement pas modifiés par le présent procédé. Evidemment, comme avec la plupart des autres processus chimiques, les rendements en céphalosporines recherchées dans les présents 25 procédés varieront d'une céphalosporine à une autre.
Les sulfoxydes utilisés dans ce mode de réalisation ont été 'décrits dans des brevets des E.U.A. Si l'on se réfère à la formule précédente XII, les composés dans lesquels A est un groupement (alcoxy en C^-C^)carbonyle ou 30 (haloalcoxy en C2-Cg)carbonyle sont décrits dans le brevet des E.U.A. N° 3.953.436. Les sulfoxydes de 3-hydroxy-3-céphem et les sulfoxydes de 3-exométhvlènecépham sont décrits dans les brevets des E.U.A. N° 3.917.587 et 4.052.387. Les sulfoxydes dans lesquels A est un groupement 35 alcanesulfonyloxy en ou un groupement phényl- ou ; phényl substituê-sulfonylxoy sont préparés par le procédé décrit dans le brevet des E.U.A. N° 3.985.737. Les 2- mëthyl-3-cëphems sont décrits dans Journal of the American Chemical Society, 97, 5020 (1975) et 98, 2342 (1976). En 30 outre, le brevet des E.U.A. N° 3.647.786 décrit un procédé généralement applicable à la synthèse de sulfoxydes de céphalosporines.
Un groupe préféré de sulfoxydes de céphalosporine - 5 dans le présent procédé comprend les sulfoxydes ayant la formule précédente dans laquelle : R' est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogêne ? 10 R2 est un atome d’hydrogène et R^ est un groupement acyle de formule R7C0- où R7 est un groupement aryl-alkyle de formule R°-(0)m-CQlQ2- .
où R est un groupement 2-thienyle, phényle ou 15 phényle substitué, Q est un atome d'oxygène, m vaut 0 ou 1, et et 0^ sont des atomes d'hydrogêne ; et Y est un radical divalent de formule \ \ I ou f 20 /Ah.
où A est tel que défini précédemment.
Quand on utilise des acides carboxyliques de céphalosporine dans le présent procédé, les rendements sont 25 nettement inférieurs car le complexe cinétique réagit non seulement avec la partie sulfoxyde mais également avec le groupement carboxy pour former l'halogénure d'acide correspondant qui, dans les conditions d'isolement normales du produit, est hydrolysé en acide. De préférence, la fonction 30 carboxy en C-4 du sulfoxyde de céphalosporine est protégée avant sa réduction dans le présent procédé. Pour augmenter - les rendements de la réduction quand on utilise des acides de sulfoxydes de céphalosporine dans le présent procédé, on peut utiliser un équivalent supplémentaire du complexe 35 cinétique. Un traitement aqueux du milieu réactionnel ; permettra d'isoler l'acide de céphalosporine correspondant.
L'expression "amino protégé" telle qu'utilisée dans la définition précédente se réfère à un groupement amino substitué par l'un des groupements de blocage du groupement 31 amino couramment utilisés comme le groupement t-butoxy-carbonyle(t-BOC), benzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxy-carbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyle, ou le groupement l-carbomêthoxy-2-propényle formé . 5 avec 1'acétoacétate de méthyle. On verra que conviennent des groupements protecteurs du groupement amino similaires comme ceux décrits par J.W. Barton dans Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press,
New York, N.Y., 1973, Chapitre 2.
10 L'expression "hydroxy protégé" se réfère aux groupe ments que l'on peut facilement couper et qui sont formés sur un groupement hydroxy, comme le groupement formyloxy, chloroacëtoxy, benzyloxy, benzhydryloxv, trityloxy, 4-nitro-benzyloxy, triméthylsilyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, 15 méthoxyméthoxy, tétrahydropyranyloxy, etc .... D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C. B. Reese dans Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Chapitre 3, doivent être considérés comme faisant partie de l'expression "hydroxy protégé" 20 telle qu'utilisée ici.
L'expression "groupement protecteur du groupement acide carboxylique" se réfère aux groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique tandis que l'on effectue des réactions 25 sur d'autres sites fonctionnels du composé. De tels groupements protecteurs sont remarqués pour leur facilité de coupure par des procédés d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse en. acide carboxylique correspondant. Des exemples de groupements protecteurs formant esters d'acide carboxylique 30 comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyloxyméthyle en C2~C6' 2-iodoéthyle, ; 4-nitrobenzyle, diphénylméthyle(benzhydryle), phénacylé, 4-halophénacyle, diméthylallyle, 2,2,2-trichloroéthyle,, ! tri(alkyle en C^-C^)silyle, succinimidométhyle et des ' 35 groupements formant esters similaires. En plus de la protection des groupements carboxy par des groupements : esters, ces groupements carboxy peuvent également être protégés sous forme de l'anhydride mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acétvle, le chlorure de propionyle, le 32 chlorure d' isobutyryle et les chlorures d'acides similaires, en présence d'une amine tertiaire. D'autres groupements protecteurs connus des groupements carboxy comme ceux décrits par E. Haslam dans Protective Groups in Organic 5 Chemistry, supra, Chapitre 5, seront reconnus comme appropriés. La nature de tels groupements formant esters n'est pas déterminante.
Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy, amino et carboxy ne 10 sont pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements fonctionnels réactifs pendant les présents procédés et ils peuvent ensuite être enlevés à un quelconque point ultérieur dans le temps sans briser le reste de la molécule. Un grand nombre de groupe-15 ments protecteurs sont connus dans le domaine, et l'utilisation d'autres groupements protecteurs qui ne sont pas mentionnés spécifiquement ci-avant peut également se faire pour les substrats utilisés dans les procédés de la présente invention.
20 Les complexes phosphite de triphényle/halogène (Z=H) sont les agents d'halogénation préférés dans les procédés d'halogénation de cette invention. Le complexe cinétique phosphite de triphênyle/chlore est nettement préféré pour les présents procédés. Pour le procédé d'halogénation des 25 énols, on observe les meilleurs résultats quand on utilise environ 1,1 à environ 1,2 équivalent de réactif d'halogénation par équivalent de substrat énolique. Pour le procédé halogénation d'énol/halogénation du groupement amino en combinaison, on utilise de préférence environ 2,2 à environ 30 2,4 équivalents, et nettement mieux environ 2,3 équivalents, de composés d'halogénation pour chaque équivalent de substrat énolique.
Les conditions de réaction
On effectue de préférence les procédés d'halogénation 35 de cette invention à une température d'environ 0°C ou én-dessous. On préfère nettement une température de réaction d'environ -10°C ou moins. Généralement, on n'effectue'pas les présents procédés à une température inférieure à environ - 70°C. On préfère très nettement une température de 33 réaction d'environ - 10 à environ - 70°C. On notera que les présents procédés de chloration peuvent être effectués, bien que ceci ne soit pas avantageux, à des températures supérieures à 30° et inférieures à - 70°C. Le point de congëla-5 tion du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants à basses', températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique est la considération principale dans le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, 10 si l’agent d’halogénation a été stabilisé en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l’intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable bien moins critique ; des températures supérieures pourraient facilement être utilisées sans perte significa-15 tive en agent d'halogénation et sans nuire au processus d'halogénation lui-même.
Le mode de réalisation de formation d'imino-halogé-nures des présents procédés est généralement effectué à une température d'environ 30°C ou moins. Le présent procédé 20 est de préférence effectué à une température d’environ 0°C
ou moins, et mieux encore à environ -10°C ou moins. Généralement, le procédé n'est pas effectué à une température inférieure à environ -70°C. On préfère très nettement un intervalle de température d'environ -10°C à environ -70°C.
25 On notera que le mode de réalisation formant des imino-halogénures du procédé de la présente invention peut être effectué à des températures supérieures à 30° et inférieures à -70°. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs 30 limitants possibles à basses températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique et des imino-halogénures produits sont 'les considérations principales pour éviter de choisir des températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent 35 d'halogénation a été stabilité en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l'intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une ' variable moins critique ; on peut utiliser une température supérieure sans perte significative en agent d'halogénation 34 et sans nuire au processus d'halogénation lui-même.
Le mode de réalisation de réduction du procédé de .la présente invention est effectué dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre. De tels solvants ont été 5 décrits et cités à titre d'exemples ci-dessus pour la description des complexes phosphite de triaryle/halogène.
Les solvants préférés pour le présent procédé sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques et les hydrocarbures halogénés. Les hydrocarbures halogènes 10 autres que le chloroforme sont nettement préférés. Le chlorure de méthylène est le solvant encore plus nettement préféré.
Ce mode de réalisation est généralement effectué à une température d'environ 30°C ou moins. Il est de préfé-15 rence effectué à une température d'environ 10°C ou moins.
Il n'est généralement pas effectué à une température inférieure a environ -50°C. On préfère très nettement un intervalle de températures d'environ 0° à environ -30°C.
On·notera que le mode de réalisation de réduction du 20 procédé de la présente invention peut être effectué à des températures supérieures à 30°C et inférieures à -50°C. Le point de congélation du milieu réactionnel, la solubilité du substrat et les vitesses de réaction sont les facteurs limitants possibles à basses températures tandis que la 25 stabilité du complexe phosphite de triaryle/halogène thermodynamiquement instable et des céphalosporines obtenues est la considération principale pour éviter le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, si le complexe phosphite de triaryle/halogène a été stabilisé en solution 30 par une amine tertiaire comme décrit précédemment, l'intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable moins critique ; des températures supérieures peuvent facilement être utilisées sans perte significative de l'agent réducteur et sans nuire à la 35 réduction elle-même.
..... Typiquement, le mode de réalisation de réduction· du procédé est effectué simplement en ajoutant le sulfoxyde de céphalosporine sous forme d'un solide ou en solution à un mélange du complexe phosphite de triaryle/halogène (environ 35 1 à environ 1,3 équivalent molaire par équivalent du sulfoxyde) et d'un agent de fixation d'halogène (environ 1 a environ 3 équivalents molaires par équivalent de sulfoxyde) dans un solvant organique inerte à la température 5 désirée. On peut suivre le cours de la réaction, par exemple par chromatographie comparative sur couche mince.
La réduction est généralement terminée après environ 30 minutes à environ 2 heures dans les conditions de réaction préférées. L'isolement et la purification des céphalo-10 sporines obtenues peuvent être effectués par des techniques de laboratoire classiques comprenant, par exemple, l'extraction, la cristallisation et la recristallisation, la filtration et la trituration. Les céphalosporines obtenues sont des composés connus utiles comme antibiotiques (après 15 élimination des groupements protecteurs) ou comme intermédiaires conduisant à d'autres dérivés de céphalosporines.
Les complexes phosphite de triaryle/halogëne utilisés comme agents réducteurs dans le présent procédé sont également des agents d'halogénation puissants. Ils peuvent être 20 utilisés pour transformer les groupements hydroxy énoliques en chlorures vinyliques correspondants et, en présence d'une base, pour transformer les groupements amido en imino-halogénures correspondants. La réactivité multiple des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogëne est 25 exploitée dans chacun des modes de réalisation de la présente invention. La présente invention concerne donc également la réduction/halogénation des sulfoxydes de céphalosporine. Ces aspects supplémentaires de la présente invention sont, illustrés et résumés par les schémas de 30 réaction I et II : 36
Schema I : Réduction/halogénation de l'énol 0 rn. = /\ R\ - /\ "vV-
I I
XIII COOR COOR
Schema II : Réduction/halogénation du groupement imino 10 0 ixA >f Λ ;λ.; ' v-v 15 î
XV COOR C00R
Schéma III : Réduction/halogénation de 11énol/halogénation du groupement imino 0 20 11 z /\ R\ /\
RvCONH-f—f Ψ _\ C=N-J—Ψ f A/U 7 ' /Λ/-χ i i 25 COOR COOR :
Dans les formules précédentes, R est un groupement protecteur du groupement carboxy et R^, R£, R3, , X et Y sont tels que définis précédemment, pourvu que, quand Y est un 30 radical de formule , A ne soit pas un groupement hydroxy. Les imino-halogënures obtenus dans les réactions décrites dans les schémas II et III peuvent être isolés ou transformés par des modes opératoires connus (par 35 alcoolyse par l'intermédiaire de 1'imino-éther) en esters nucléaires correspondants 37
5’ A A
HX-HsN-t—t ,> HX-HsN-t—j · i IJ, i y respectivement.
of-\J “ /~\/
5 ' ' 1 * b xx COOR m COOR
Dans la réduction/halogénation d' énols illustrée par le schéma I ci-dessus, on prépare une 3-halo-céphalosporine par réaction d'un sulfoxyde de 3-hydroxy-céphalosporine 10 avec environ 2 à environ 3 équivalents du complexe cinétique phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1 équivalent molaire d'un agent de fixation dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou moins.
15 Si l'on se réfère au Schéma II ci-dessus, représentant un autre mode de réalisation de la présente invention, on prépare des imino-halogènures de céphalosporine en faisant réagir des sulfoxydes de 7-acylamino-céphalosporine avec environ 2 à environ 3 équivalents de complexes cinétiques 20 phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1 équivalent d'agent de fixation d'halogène et d'environ 1,0 à environ 2,0 équivalents d'une amine tertiaire dans un solvant organique essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou moins.
25 Le Schéma III ci-dessus représente un mode de réali sation préféré de la présente invention dans lequel on prépare un imino-halogénure de 3-halocéphalosporine par réaction d'une 7-acylamino-3-hydroxy-céphalosporine avec environ 3 à environ 5 équivalents de complexes phosphite de 30 triaryle/halogène, en présence d'au moins 1 équivalent d'un agent de fixation d'halogène et d'environ 2 à environ 5 équivalents d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou moins. On a observé les meilleurs résultats pour 35 le procédé du Schéma III quand on utilise environ 4,4 équivalents de complexe cinétique phosphite de triaryle/chlore et environ 3,8 équivalents de pyridine pour chaque équivalent de sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycéphalosporine de départ, en utilisant comme solvant du chlorure de méthylène.
38
Les modes de réalisation de procédés en une seule étape et ä plusieurs effets de la présente invention, illustrés sur les Schémas I à III ci-dessus, sont effectués dans essentiellement les mêmes conditions que celles détaillées 5 ci-avant pour la réduction générale des sulfoxydes de céphalosporine en utilisant des complexes phosphite de triaryle/halogène. A l'exception des exigences de structure particulière pour les réactifs sulfoxyde de céphalosporine, la nécessité de la présence d'une amine tertiaire 10 dans les procédés des Schémas II et III, et la stoechio- mëtrie particulière pour les différents procédés à plusieurs effets, tous les paramètres de réaction pour les procédés à plusieurs effets des Schémas I à III sont identiques à ceux décrits pour le procédé de base de cette invention. Ceci 15 comprend les intervalles de températures susmentionnés, les solvants, les complexes cinétiques phosphite de triaryle/ halogène, les agents de fixation d'halogène et les conditions particulières préférées mentionnées précédemment.
Les céphalosporines obtenues dans les présents procé-20 dés peuvent être isolées et purifiées par des techniques de laboratoire classiques comprenant, par exemple, l'extraction, la cristallisation et la recristallisation et la trituration. Comme les imino-halogénures obtenus sont sensibles à l'alcoolyse ou l'hydrolyse à catalyse acide et à l'attaque 25 nucléophile, il faut prendre certaines précautions pendant l'isolement du produit pour éviter d'exposer les produits à des conditions dans lesquelles de telles réactions de l’imino-halogénure pourraient avoir lieu. Par exemple, dans les conditions neutres obtenues en maintenant une concentration 30 d'un agent de fixation d’acide non-nuclëophile comme l'oxyde de propylène, on peut laver des solutions des imino-halogénures obtenus avec de l'eau et une saumure et les évaporer, généralement sous pression réduite, pour obtenir le produit sous forme essentiellement pure.
35 Comme l'utilité principale des imino-halogénures' obtenus est leur utilisation comme intermédiaires donnant les 7-aminocéphalosporires correspondantes, on fait réagir de préférence les imino-halogénures obtenus dans le présent procédé, sans les isoler du mélange réactionnel de réduction/ 39 halogénation, avec un excès d'un alcool aliphatique en et, de préférence, un alcool aliphatique primaire β-substituê ou un 1,2- ou 1,3-diol pour former les esters nucléaires correspondants.
; 5 L'alcoolyse améliorée des imino-halogénures de céphem passant par un imino-éther intermédiaire en utilisant les alcools aliphatiques β-substitués et les 1,2- ou 1,3-diols pour obtenir des esters nucléaires de céphem est décrite.dans le brevet des E.U.A. N° 3.845.043.
10 On préfère pour 11imino-éthérification et l’alcoolyse ultérieure des imino-halogénures un alcool aliphatique primaire β-substitué en C4~C22' un lf3_di°l aliphatique en C3~C15 ou un 1,2-diol aliphatique en C2~C12·
Les alcools aliphatiques primaires β-substitués 15 appropriés sont les composés de formule
^CHCHaOH
Ry dans laquelle chacun de Rx et Ry est un groupement alkyle 20 tel que l'alcool aliphatique primaire β-substitué comporte de 4 à environ 12 atomes de carbone, ou bien Rx et Rx sont pris avec l'atome de carbone auquel ils sont liés et forment un groupement cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone. Des exemples de tels alcools sont 1'isobutanol, le 2-méthyl-25 butanol, le 2-éthylbutanol, le 2-éthylhexanol, l'hydroxy-méthylcyclopentane, l'hydroxyméthylcyclohexane, le 2-n-butyloctanol, le 2-n-propylhexanol et les alcools similaires. Des 1,2- ou 1,3-diols appropriés sont ceux de formules
30 HOCH-CHOH et HOCH^C^CHOH
il il
Rc Rd _ Rw Rz dans lesquelles Rc et Rd sont des atomes d'hydrogène ou; des groupements alkyle de sorte que le 1,2-diol a de 2 à 12; 35 atomes de carbone et où Rw et Rz sont chacun des atomes d'hydrogène, ou des groupements méthyle ou éthyle, et chacun de Re et Rf est un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné de sorte que le 1,3-diol a de 3 à 15 atomes de carbone. Des exemples des 1,2-diols sont le 1,2-propylène- 40 glycol, le 2,.3-butanediol, le 1,2-butanediol, le 3,4-pentanediol et le 3,4-hexanediol. Des exemples des 1,3-diols sont le 1,3-propanediol, le 1,3-butanediol, le 1,3-pentanediol, le 2,2-dimêthyl-l,3-propanediol, le 2,2-5 diëthy1-1,3-propanediol, le 2,4-pentanediol et le 2,2- diphényl-1,3-propanediol. Les alcools ou diols nettement préférés pour la coupure des imino-halogénures des présents procédés sont 11isobutanol, le 1,2-propanediol et le 1,3-propanediol.
10 On utilise un excès de l'alcool ou du diol pour la coupure des imino-halogénures obtenus dans les procédés de la présente invention. La quantité d'alcool ou de diol en excès n'est pas déterminante. Quand on utilise les 1,2-ou 1,3-diols susmentionnés, un excès de 2 à 3 fois suffira. 15 Quand on utilise un alcool aliphatique primaire ß-disubsti-tué, on utilisera généralement un excès d'environ 3 à 6 fois. Evidemment, des quantités plus importantes de l'alcool ou du diol peuvent être utilisées sans modifier le cours de la réaction. On utilise souvent un excès de 10 à 20 15 fois de l'alcool ou du diol préféré. En général, on préfère un excès de 3 à 15 fois de l'alcool ou du diol.
Quand on utilise des alcools aliphatiques autres que ceux mentionnés précédemment comme étant préférés pour couper les imino-halogénures du présent procédé, on utilisera typique-25 ment des excès importants, d'environ 10 à 100 fois.
Généralement, l'alcool ou le diol est siplement ajouté au mélange réactionnel d'halogénation dans lequel on a préparé 1'imino-halogénure selon le procédé de la présente invention.
30 L'alcoolyse de 1'imino-halogénure (par l'intermédiai re de la formation d'un imino-éther) se fait par catalyse acide. Le mélange réactionnel est pour lui-même généralement suffisamment acide pour que l'alcoolyse se produise par addition d'alcool ou de diol sans addition d'acide au 35 mélange réactionnel. Cependant, pour améliorer la vitesse d'alcoolyse et donc la vitesse de formation de l'ester nucléaire, on acifie de préférence le mélange réactionnel avec, par exemple, de l'acide chlorhydrique après avoir, ajouté l'alcool ou le diol au mélange réactionnel. Ceci 41 peut être effectué simplement en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant une courte période de temps. On peut cependant utiliser d'autres acides, organiques et minéraux. Typiquement, on ajoute au 5 moins environ 1 équivalent d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel pour promouvoir la formation de l'ester nucléaire.
Les esters nucléaires obtenus peuvent souvent être isolés sous forme de leurs chlorhydrates cristallins, simplement en filtrant le produit cristallisé du mélange 10 réactionnel. Les esters nucléaires non-cristallins produits selon le présent mode opératoire peuvent être isolés du mélange réactionnel en utilisant des techniques de laboratoire classiques. Ou bien, on peut faire réagir (acyler) les esters nucléaires en solution, sans les isoler. L'acyla-15 tion des esters nucléaires par utilisation de techniques de laboratoire bien connues donnent des esters de 7-acyl-amino-céphalosporines qui peuvent être déestérifiës pour donner des antibiotiques connus ou bien qui peuvent être utilisés comme intermédiaires pour d'autres modifications 20 chimiques.
En combinant le procédé de rëduction/halogênation énol-imino décrit précédemment (Schéma III ci-dessus), utilisant un complexe phosphite de triaryle/chlore, avec l'alcoolyse ultérieure de 11imino-chlorure résultant, on 25 obtient un procédé amélioré de préparation des esters d'acides 7-amino-3-chloro-3-cêphem-4-carboxyliques à partir des sulfoxydes d'esters d'acides 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxyliques. Avant cette invention, la transformation totale des 3 fonctions était effectuée en 3 30 étapes séparées, c'est-à-dire réduction, chloration et coupure de la chaîne latérale, ou en deux étapes, soit en combinant la réduction et la chloration (voir le brevet'des E.U.A. N° 3.115.643) avec une coupure ultérieure de la chaîne latérale soit en combinant la chloration et la cou-35 pure de la chaîne latérale après réduction de la partie' sulfoxyde, par exemple en utilisant le procédé décrit dans le brevet des E.U.A. N° 4.044.002. Avec la découverte du présent procédé, les transformations de réduction, chloration et coupure peuvent être effectuées avec des rendements 42 excellents dans un seul récipient de réaction sans isoler les intermédiaires.
Les esters nucléaires de 3-halocêphems sont des composés connus. Ils peuvent être acylés en utilisant des 5 techniques d'acylation classiques et déestérifiés ensuite pour obtenir des composés antibiotiques connus. Est particulièrement importante l'utilité de ces esters nucléaires intermédiaires dans la préparation de l'acide 7-(D-2-phényl- 2-amino)acétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique, un 10 antibiotique relativement nouveau et important sur le plan clinique.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de la présente invention, on prépare un chlorhydrate d'ester d'acide 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique de formule 15 /\ HCI-HaN-*—-J f
>—K J-ci XIX
é \/ i
20 C00R
a) en faisant réagir un sulfoxyde d'ester d'acide 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylique avec environ 4,0 à environ 5,0 équivalents du produit cinétique de la réaction de quantités équivalentes 25 de phosphite de triphényle et de chlore dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, en présence d'environ 3,5 à environ 4,0 équivalents de pyridine et d'environ 1 à environ 3 équivalents d'un alcène en C^-C^ dans un solvant orga- 30 nique inerte essentiellement anhydre, à une tempé rature d'environ -10° à environ -30°C. ; b) en ajoutant environ 3 à environ 15 équivalents d'isobutanol, de 1,3-propanediol ou de 1,2-propanediol au mélange réactionnel une fois ter- 35 minée la formation de 1'imino-chlorure de 3- ; chloro-3-cêphem ; et 1 c) en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique.
43
Un solvant organique inerte nettement préféré est le chlorure de méthylène.
Les substrats préférés sulfoxydes de 3-hydroxy-3- cêphem sont ceux portant les groupements carboxamido clas- 5 siques des pénicillines et des céphalosporines en position C-7. Un groupe particulièrement préféré de sulfoxydes de 3-hydroxy-3-céphem sont ceux portant un groupement acylamino de formule R°-(0) -CQ.CUCONH- où R° est un groupement 2- m j. £ thiênyle, phënyle ou phényle substitué, 0 est un atome 10 d'oxygène, m vaut 1 ou 0 et et sont des atomes d'hydrogène. On préfère nettement pour des raisons économiques et non nécessairement pour leur réactivité les substituants en C-7 phénylacétamido, phénoxyacétamido et 2-thiênylacétamido. De même, le groupement 4-nitrobenzyle est 15 un groupement protecteur préféré pour le groupement carboxy dans le mode de réalisation préféré du présent procédé en raison de la nature cristalline du chlorhydrate obtenu et donc de la facilité de séparation d'un ester nucléaire de pureté élevée.
20 Les exemples suivants sont donnés pour mieux illus trer la présente invention. Il est entendu que cette invention n'est pas limitée par l'un quelconque de ces exemples. Dans les exemples et préparations suivants, les spectres de résonance magnétique nucléaire sont abrégés en RMN. Les 25 spectres de résonance magnétique nucléaire sont obtenus sur un spectromètre Varian Associates T-60 en utilisant le tétraméthylsilane comme étalon de référence. Les déplacements chimiques sont exprimés en 6 par parties par million (ppm) et les constantes de couplage (J) sont exprimés en 30 Hz.
Exemple 1 7-(l-chloro-2-phényléthylidène)imino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle
Dans 50 ml de chlorure de méthylène à -15°C, on fait 35 barboter du chlore gazeux tout en ajoutant simultanément goutte à goutte à la solution 3,2 ml-(12,3 mmoles) de ; phosphite de triphényle (TPP). On combine le chlore et’le TPP à une vitesse telle que la couleur jaune clair du chlore puisse être constatée dans le mélange réactionnel pendant 44 toute l'addition simultanée. Près de la fin de l'addition de TPP, on arrête l'addition du chlore. Puis on ajoute du TPP jusqu'à ce que la couleur jaune du mélange réactionnel se dissipe. On ajoute alors du chlore supplémentaire et le 5 reste de TPP au mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de TPP dissipé la couleur de chlore.
A la solution résultante du complexe cinétique phosphite de triphënyle/chlore ainsi préparé (TPP/C) à -15°C, on ajoute 4,68 g (10 mmoles) de 7-phénylacêtamido-3-10 méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle et, goutte à goutte en 12 minutes, une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) dé pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à une température de -10 à -15°C pendant 15 minutes supplémentaires, après quoi on ajoute 2,1 ml 15 d'oxyde de propylène. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires pendant que la température monte à environ 0°C. On lave le mélange réactionnel avec 25 ml d’eau, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté et on l'évapore sous 20 vide jusqu'à un sirop qui cristallise ensuite. On pulvérise le produit ainsi obtenu sous 25 ml d'éther diéthylique contenant six gouttes d'oxyde de propylène, on le filtre, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide à la température ambiante, ce qui donne 4,58 g (94,2) du produit cité 25 en titre sous forme de cristaux blanc neige, p.f. 132-133°C.
RMN (CDCl^ , pyridine d-5) 6 2,18 (s, 3), 3,37 (ABq, 2, J=16 Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,5 (d, l, J=5 Hz), 7,3 (s, 5, H aromatiques), et 7,4-8,4 (m, 4, H aromatiques).
30 Analyse calculée pour c 2 3^20^3^½^^ : C, 56,35 ? H, 4,15 ; N, 8,65 ; S, 6,60 ; Cl, 7,30.
Trouvée : C, 56,60 ; H, 4,25 ; N, 8,83 ; S, 6,49 ; Cl, 7,07.
Exemple 2 ; 6-(l-chloro-2-phényléthylidëne) imino-pénlcillanate de 2'', 35 21,21-trichloroéthyle - On prépare une solution d'environ 12,3 mmoles du· complexe phosphite de triphényle/chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1. A cette solution à -30°C, on ajoute 4,66 g 45 (10 mmoles) de 6-phénylacétamidopénicillinate de 2',2',2'-trichloroêthyle. On utilise 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène pour introduire l'ester de pénicilline par lavage dans le mélange réactionnel. A la solution 5 résultante, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à une température de -20 a -30 °C pendant environ 15 minutes, après quoi on ajoute au mélange 2,1 ml d'oxyde de propylène 10 pour détruire tout HCl ou tout excès de réactif de chloration restant dans le mélange réactionnel. Après avoir laissé le mélange réactionnel se réchauffer à environ 0°C pendant 15 minutes, on lave la solution avec 25 ml d'eau glacée et on la sèche sur chlorure de calcium dihydraté.
15 L'évaporation sous vide de la solution séchée donne 11 g d'une huile qui cristallise par addition d'environ 1 ml d'éther diéthylique. On ajoute au produit cristallisé 25 ml d'éther diéthylique contenant 4 gouttes d'oxyde de propylène. Après agitation à la température ambiante 20 pendant 5 minutes, on filtre le produit cristallisé blanc, on le lave avec 25 ml d'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite à la température ambiante. On obtient 2,52 g du produit cité en titre, p.f. 84-85,5°C.
On obtient une récolte supplémentaire de 1,06 g du produit 25 cité en titre en évaporant le filtrat sous vide jusqu'à une suspension de 12 grammes que l'on dilue avec 20 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. Rendement total, 74 %.
RMN (CC14) 5 1,56 (s, 3), 1,68 (s, 3), 3,96 (s, 2), 4,57 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,3 (s, 1, J=4 Hz), 3,93 (d, 1, 30 J=4 Hz) et 7,3 (s, 5).
Analyse calculée pour C}8HigN2°3SC^4 : ^ C, 44,65 ; H, 3,75 ; N, 5,78 ; S, 6,62; Cl, 29,29.
Trouvée : C, 44,76 ; H, 3,84 ; N, 5,90 ;S, 6,71; Cl, 29,06. s Exemple 3 35 7-(l-chloro-2-phénoxyéthylidëne)imino-3-chloro-3-cépham-4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On prépare selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 une solution d’environ 12,3 mmoles du complexe phosphite de triphényle/chlore dans 45 ml de chlorure de 46 méthylène. A cette solution à -15°C, on ajoute 5,04 g (10 immoles) de 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit par lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml supplémentaires de 5 chlorure de méthylène. Immédiatement, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes au mélange réactionnel une solution de 1,01 ml (12,5 immoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires à une température de -10 à -15°C, 10 on ajoute 2,1 ml d'oxyde de propylëne. On enlève le bain de refroidissement et on laisse la température du mélange monter à environ 0°C en 15 minutes, après quoi on lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté puis on l'évapore sous 15 vide jusqu'à environ 20 grammes de cristaux. On n'observe pas de cristaux après addition d'environ 50 ml d'éther diéthylique au résidu obtenu. Après décantation de l'éther du résidu obtenu, on sèche le résidu de façon plus poussée sous vide jusqu'à'11 g d'une huile épaisse. On lave ce 20 résidu trois fois avec des portions de 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. La trituration de l'huile épaisse résultante avec 25 ml d'éther diéthylique entraîne la cristallisation du produit. On filtre le produit cristallisé, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide à la 25 température ambiante, ce qui donne 3,58 g (68,6 %) du produit cité en titre sous forme de cristaux de couleur claire ; p.f. 94-97°C.
RMN (CDCl^, pyridine d-5) 6 3,56 (ABq, 2, J=l8 Hz), 4,8 (s, 2), 5,13 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d large, 30 1, J=5 Hz) et 6,8-8,3 (m, 9).
Analyse calculée pour C22Hi7N3°6SC^2 : C, 50,59 ; H, 3,28 ; N, 8,04 ; S, 6,14 ; Cl, 13,57. Trouvée : C, 50,32 ; H, 3,36 ; N, 8,20 ; S, 5,92 ; Cl, 13,57.
: Exemple 4 35 6-(l-chloro-2-phénoxyéthylidëne)iminopénicillate de 4'- nitrobenzyle !
On sèche sur chlorure de calcium dihydraté pendant environ 15 minutes une solution de 9,71 g (20 mmoles) de 6-phënoxyacétamidopénicillinate de 4'-nitrobenzyle dans 47
75 ml de chlorure de méthylène. On filtre la solution et on l'évapore à environ 40 ml pour l'ajouter à la préparation TPP/C. On prépare une solution d'environ 24,3 mmoles du complexe phosphite de triphényle/chlore dans environ 50 ml ; 5 de chlorure de méthylène à une température de -15 à -20°C
selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1. On refroidit la solution de TPP/C à -40°C et on ajoute la solution d'ester de pénicilline préparée précédemment. La température du mélange réactionnel monte a environ -22°C.
10 Puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes au mélange réactionnel, à une température de -20 à -30°C, une solution de 2,02 ml (25 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange pendant environ 15 minutes, on ajoute 4,2 ml d'oxyde de propylène (60 mmoles). 15 Après avoir laissé le mélange réactionnel se réchauffer à 0°C en environ 15 minutes, on le lave rapidement avec 50 ml d'eau glacée et on le sèche sur chlorure de calcium dihydra-té. On filtre la solution séchée et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à environ 27 g de solution. Puis on 20 ajoute successivement 50 ml d'éther et deux fois 20 ml de tétrachlorure de carbone ; à chaque fois, on évapore la solution résultante sous vide jusqu'à un produit huileux.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce produit brut montre qu'il s'agit du produit cité en titre contaminé 25 par du phosphate de triphënyle.
RMN (CDC13) δ 1,33 (s, 3), 1,46 (s, 3), 4,46 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,3 (d, 1, J=4 Hz), 5,57 (d, 1, J=4 Hz), et 6,7-8,3 (m, 9) .
Exemple 5 30 7-(1-chloro-l-phénoxyéthylidëne)imino-3-acétoxy-3-céphem-4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On fait barboter du chlore gazeux dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidi à -10°C, tout en ajoutant simultanément goutte à goutte 3,16 ml (12 mmoles) de 35 phosphite de triphényle. On contrôle l'addition simultanée de ces réactifs de façon à maintenir une couleur jaune clair (excès de chlore) pendant toute la préparation jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite ajoutée dissipe .la couleur jaune. A la solution résultante, on ajoute 5,28 g 48 (10 mmoles) de 7-phënoxyacétamido-3-acétoxy-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle qu'on introduit par lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes au 5 mélange réactionnel à -10°C 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange pendant 15 minutes supplémentaires à -10°C, on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après agitation pendant 10 minutes à 0°C, on lave le mélange avec 10 50 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile. Les essais de cristallisation du produit dans l'éther ne réussissent pas. Après évaporation sous pression réduite de tous les solvants du résidu obtenu, on ajoute 25 ml de tétrachlorure de 15 carbone et on évapore à nouveau à siccitê la solution résultante. Un spectre RMN du produit non purifié montre qu'il s'agit de 1'imino-chlorure cité en titre.
RMN (CDC13) δ 2,06 (s, 3), 3,41 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 20 5,56 (d large, 1, J=5 Hz) et 6,8-8,3 (m, H aromatiques).
Exemple 6 7-[l-chloro-2-(2-thiényl)éthylidëne]imino-3-méthyl-3-céphem- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, 25 on prépare une solution d'environ 12 mmoles du complexe phosphite de triphényle/chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène. A cette solution à -10°C, on ajoute 4,74 g (10 mmoles) de 7-(2-thiénylacëtamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit par lavage 30 dans le mélange réactionnel avec 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte en 20-30 minutes 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à -10°C pendant environ 30 minutes, après quoi 35 on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la tem'pé-. . rature ambiante et sous agitation pendant environ 2 heures.
Au mélange réactionnel, on ajoute alors 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 10 minutes, on lave le mélange avec 50 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium 49 dihydraté et on 1'évapore sous pression réduite jusqu'à une huile. On cristallise l'huile obtenue en ajoutant un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'éther. La filtration du mélange de cristallisation donne 2,03 g (41,3 %) du produit 5 cité en titre, p.f. 129-132°C. On obtient 1,95 g supplémentaires (39,6 %) du produit cité en titre, par évaporation du filtrat du mélange de cristallisation. Rendement total : 80,9 %) .
RMN (CDC13) δ 2,16 (s, 3), 3,33 (ABq, 2, J=18 Hz), 10 4,16 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=4 Hz), 5,33 (s, 2), 5,5 (d large, 1, J=4 Hz), et 6,8-8,4 (m, H aromatiques).
Analyse calculée pour ^21^18^^5^^ : C, 51,27 ; H, 3,69 ; N, 8,54 ; S, 13,03.
Trouvée : C, 51,30 ? H, 3,72 ; N, 8,31 ; S, 12,91.
15 Exemple 7 7-(α-chlorobenzylidëne)imino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène en 20 utilisant 3,16 ml (12 mmoles) de phosphite detriphényle selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 ci-dessus.
A cette solution à -10°C, on ajoute 4,14 g (10 mmoles) de 7-benzamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. On enlève le 25 mélange réactionnel du bain de glace et il monte immédiatement à 0°C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 3 minutes, 1'imino-chlorure commence à cristalliser. Après une heure à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient un produit cristallin 30 qu'on lave avec de l'éther et qu'on sèche. On isole 2,28 g (48,3 %) du produit cité en titre, p.f. 175°C.
On dilue avec du chlorure de méthylène le filtrat obtenu précédemment et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution diluée de 35 chlorure de sodium puis on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté. L'évaporation sous vide de la solution séchée résultante donne une huile qui, par trituration avec de' l'éther diêthylique, donne une seconde récolte de cristaux du produit cité en titre qu'on filtre, qu'on lave à l'éther 50 et qu'on sèche. On isole ainsi du filtrat 1,72 g (36,4 %) du produit cité en titre. Rendement total : 84,7 %, RMN (CDC13) δ 2,20 (s, 3), 3,43 (ABq, 2, J=8 Hz), 5,15 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,75 (d, 1, J=5 Hz) et 5 7,2-8,4 (m, H aromatiques).
Analyse calculée pour C22H18N3-05SC1 : C, 55,99 ; H, 3,84 ; N, 8,90 ; S, 6,79 ; Cl, 7,51.
Trouvée : C, 56,16 ; H, 4,06 ; N, 9,00 ; S, 6,54 ; Cl, 7,67.
Exemple 8 10 7-(l-chloro-2-phénoxyéthylidène)imino-l-méthyl-3-céphem-4- carboxylate de 41-nitrobenzyle
On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène à partir de 3,95 ml (15 mmoles) de phosphite de triphényle et 15 de chlore selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1.
A cette solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxy-acétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis, on 20 ajoute goutte à goutte en 30 minutes au mélange réactionnel à -10°C 1,3 ml (15,6 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse sous agitation pendant • 30 minutes, après quoi on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde 25 de propylène. Après 10 minutes, on lave le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium dihydraté et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile qui cristallise par addition de 50 ml d'éther'diéthy-lique. La filtration donne 3,44 g (68,6 %) du produit cité 30 en titre : p.f. 110°-111°C.
RMN (CDCl^, pyridine d-5) δ 2,16 (s, 3), 3,26 (ABq, 2, J=l8 Hz), 4,83 (s, 2), (5,01 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,52 (d large, 1, J=5 Hz) et 6,7-8,2 (m, H aromatiques). Exemple 9 35 7-(l-chloro-2-phénoxyëthylidëne)imino-3-méthylènecépham*4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle/chlorhydrate de 7-amino-3-méthylënecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On prépare une solution d'environ 12,3 mmoles de composé phosphite de triphényle/chlore selon le mode opéra- 51 toire décrit dans l'Exemple 1. A cette solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecépham- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et goutte à goutte en 15 minutes une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine 5 dans 4 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant environ 15 minutes à une température de -10 à -15°C avant d'ajouter 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 15 minutes, on lave rapidement le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur chlorure de calcium 10 dihydraté pendant environ 5 minutes et on l'évapore sous vide, ce qui donne environ 11 g d'une huile épaisse que l'on dissout dans 25 ml de tétrachlorure de carbone. Le spectre RMN du produit obtenu en évaporant la solution de tétrachlorure de carbone montre que le produit est 1'imino-15 chlorure cité en titre contaminé seulement par du phosphate de triphényle.
RMN (CC14) δ 3,4 (ABq, 2), 4,87 (s, 2), 5,30 (m, 3), 5,45 (s, 2) et 6,7-8,4 (m, H aromatiques).
On dissout l'imino-chlorure non purifié dans 50 ml 20 de chlorure de méthylène et on le traite par 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol et de gaz chlorhydrique. La température du mélange réactionnel monte d'environ 20 à environ 30°C avant qu'on mette le mélange de cristallisation dans un bain de refroidissement. Après deux heures à la température 25 ambiante, on filtre le produit, on le lave et on le sèche, ce qui donne 3,58 g (92,7 %) de cristaux presque blancs de chlorhydrate de 7-amino-3-méthylènecêpham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, p.f. l80-l8l°C.
RMN (DMSO d-6) δ 3,67 (s large, 2),5,0 (d, 1, J=5 Hz), 30 5,35-5,53 (m,6) et 7,6-8,4 (m, H aromatiques)
Exemple 10 - chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle A une solution de 4,1 ml d'isobutanol (44 mmoles) 35 dans 40 ml de chlorure de méthylène à 25°C, on ajoute 2,89 g (8 mmoles) de 7-(l-chloro-2-phényléthylidène)imino-3-méthyl- 3-cépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle préparé dans ' l'Exemple 1. On traite la solution résultante par du gaz chlorhydrique à un débit modéré pendant environ 1 minute et 52 15 secondes. Le chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre commence à précipiter sous forme d'un solide gélatineux qui cristallise rapidement et remplit la solution sous forme d'une pâte. Comme l'agitation est inefficace, on 5 dilue le mélange réactionnel avec 40 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. On agite à la température ambiante pendant 2 heures le mélange d'alcoolyse dilué résultant puis on le filtre, ce qui donne 2,52 g (81,6 %) du produit cité en titre ; p.f. 183,5°C. Quand on le traite par du gaz 10 chlorhydrique, le filtrat donne 0,47 g supplémentaire du produit cité en titre (p.f. 183,5°C). Rendement combiné pour l'alcoolyse : 96,8 %.
RMN (DMSO d-6) δ 2,21 (s, 3), 3,65 (ABq, 2, J=16 Hz), 5,18 (q, 2, J=4 Hz, H du (3-lactame), 5,41 (s, 2) et 7,6-8,4 15 (m, H aromatiques).
Exemple 11
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthvl-3- céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (A) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthvl-3-20 céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle.
On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore en faisant barboter du chlore dans une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphênyle dans 50 ml de chlorure de méthylène à -15°C. A cette solu-25 tion, on ajoute 5,02 g (10 mmoles) de 7-phênoxyacétamido- 3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,85 ml (11,5 mmoles) de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température de -15 à -10°C, après quoi on ajoute 6,0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. On enlève le 30 bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 2 heures.
On filtre le chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre, qui commence à cristalliser au bout d'environ 15 mn, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche.
35 On obtient un total de 3,55 g (92 %) du produit cité en: titre sous forme de cristaux blancs ,- p.f. 189°C avec , décomposition.
53 (B) A partir du 7-heptanoylamido-3-mêthyl-3-céphem- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On répète le mode opératoire expérimental décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus en détail, en utilisant 4,61 g 5 (10 mmoles) de ?-heptanoylamido-3-méthyl-3-céphem-4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle comme substrat. On isole un total de 6,32 g (93,8 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire sous forme de cristaux blanc neige, p.f. 188,5°C avec décomposition.
10 (C) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle dans le tétrahydro- furanne
On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore en faisant barboter du chlore dans une 15 solution de 11 mmoles de phosphite de triphényle dans du tétrahydrofuranne (THF) à -10°C. A la solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute au mélange réactionnel 0,95 ml (11 mmoles) de pyridine. Puis on laisse 20 le mélange réactionnel sous agitation à -10°C pendant une heure, après quoi on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante et sous agitation pendant 2 heures supplémentaires. Puis on ajoute 6,0 ml (65 mmoles) d'isobutanol. Après 2 heures, on filtre le mélange réac-25 tionnel. On lave avec du THF et on sèche le chlorhydrate de l'ester nucléaire cristallin ainsi obtenu. Rendement total : 3,03 g (78,5 %) ? p.f. 151-153°C avec décomposition.
(D) A partir du 7-phënoxyacëtamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle dans 1'acétonitrile 30 On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore en faisant barboter du chlore dans une solution d'environ 11 mmoles de phosphite de triphényle dans 45 ml d'acétonitrile à -10°C. A cette solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthÿl-3-35 céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle puis 0,95 ml (11 mmoles) de pyridine à -10°C. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures à -10°C, on enlève le bain de glace. Après 2 heures supplémentaires, on ajoute au mélange réactionnel 6,0 ml (65 mmoles) 54 d'isobutanol. Après ensemencement, le produit cristallise et, après une heure d'agitation, on le filtre, on le lave avec de 1 *acétonitrile et on le sèche ; on obtient au total 2,55 g (66,1 %) ; p.f. 184°C avec décomposition.
5 (E) A partir du 7-phénoxyacëtamido-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylate de 41 -nit'robenzyle dans l'acétate d'éthyle
On suit le même mode opératoire que celui décrit dans le paragraphe (D) ci-dessus mais on utilise l'acétate 10 d'éthyle comme solvant pour la formation du réactif phosphi-te de triphényle/chlore et pour le procédé de coupure. On obtient au total 2,48 g (64,2 %) ; p.f. 177-179°C avec décomposition.
(F) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-mëthyl-3-15 céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri-o-tolyle/chlore
On prépare comme suit une solution du complexe phosphite de tri-o-tolyle/chlore : on ajoute 3,91 g (11 mmoles) de phosphite de tri-o-tolyle à 45 ml de chlorure de 20 méthylène et on refroidit à -10°C sous atmosphère d'azote.
On fait barboter du chlore gazeux dans la solution jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. Puis on ajoute environ 0,5 mmole de phosphite de tri-o-tolyle pour éliminer la couleur jaune. A la solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) 25 de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 10 minutes, après quoi on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Le produit commence à cristalli-30 ser environ 5 minutes après que l'on a fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel. Après 90 mn, on filtre le mélange réactionnel. On lave le produit avec 25 ml de chlorure de méthylène et on le sèche sous pression réduite. On obtient au total 3,46 g (rendement de 89,6: %) ; 35 p.f. 184°C avec décomposition.
- (G) A partir du 7-phénoxvacétamido-3-méthyl-3- ! céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant comme base le copolymère divinylbenzône-vinylpyridine
On prépare une solution du complexe cinétique 55 phosphite de triphényle/chlore dans 50 ml de chlorure de méthylène à -10°C en faisant d'abord barboter du chlore dans la solution puis en ajoutant goutte à goutte du ; phosphite de triphényle.à une vitesse telle que le jaune du 5 chlore persiste toujours. Quand 1'addition goutte à goutte du phosphite de triphényle est’ presque terminée, on arrête l'addition du chlore. Puis on ajoute du phosphite de triphényle jusqu'à décoloration de la solution. On utilise un total de 3,0 ml (11,4 mmoles) de phosphite de triphényle. 10 A cette solution, on ajoute 5,0 g (10,3 mmoles) de 7- phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle puis immédiatement 5,0 g de copolymère divinyl-benzène-vinylpvridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 2 heures à la 15 température ambiante. Puis on filtre le polymère et on le lave avec environ 20 ml de chlorure de méthylène. On traite le filtrat par 6,0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. Puis on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 2 minutes. Le chlorhydrate du produit nucléaire 20 commence à cristalliser en environ 3 minutes et, après une heure, on le filtre du mélange, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. On isole un total de 2,98 g (75 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire ; p.f. 183°C avec décomposition.
25 (H) A partir du 7-phénoxyacétàmido-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényle)/chlore.
On prépare comme suit une solution du complexe s phosphite de tri(p-mëthoxyphényle)/chlore : on ajoute goutte 30 à goutte à 45 ml de chlorure de méthylène à une température de -10 à-20°C 4,6. g (11,5 mmoles) de phosphite de tri (p-méthoxyphényle) dans environ 5 ml de chlorure de méthylène, avec addition simultanée de chlore jusqu'à un point final incolore. Après l'addition de tout le réactif phosphite, 35 on ajoute du chlore supplémentaire pour donner une couleur jaune clair ; la couleur de l'excès de chlore se dissipe rapidement sans addition de davantage de phosphite. A la solution résultante, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'- 56 nitrobenzyle qu'on lave dans le mélange réactionnel avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 15 minutes une solution de ' 1,01 ml de pyridine (12,5 mmoles) dans 4 ml de chlorure de 5 méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à -10°C, on ajoute au mélange réactionnel 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel, et peu après, on enlève le bain de refroidissement. Après 2 heures à la 10 température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,89 g (23 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire ; p.f. 173-174°C.
(I) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, en utilisant la 15 triëthylamine comme base.
On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de triphënyle/chlore en ajoutant du chlore gazeux en même temps que 3,16 ml (12 mmoles) de phosphite de triphényle à 45 ml de chlorure de méthylène à -10°C. Une 20 couleur jaune clair se maintient pendant toute la préparation. On ajoute 0,5 mmole supplémentaire de phosphite de triphényle pour dissiper la couleur jaune du chlore. A la solution résultante, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-mëthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-25 nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange par lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Après 5 minutes, on ajoute en 15 minutes 1,8 ml (13 mmoles) de triëthylamine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à -10°C, on enlève 30 le bain de refroidissement du mélange réactionnel et on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Puis on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel · pendant environ 3 minutes. On ensemence le mélange réactionnel et on le laisse se réchauffer jusqu'à la tempé-35 rature ambiante. Après 2 heures à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 1,28 g (33,2 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire, p.f. 180,5°C avec décomposition.
57 (J) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-mêthyl-3-céphein-4-carboxylate de 4 ’-nitrobenzyle en utilisant le DBU comme base.
On suit le même mode opératoire expérimental que 5 celui décrit dans le paragraphe (I) ci-dessus mais on utilise, à la place de la triëthylamine, 1,95 ml (13 mmoles) du l,5-diazabicyclo[5.4.o}undéc-5-ène (DBU). On isole 0,59 g (15,3 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire ; p.f. 181°C avec décomposition.
10 (K) A partir du 1-oxyde du 6-phénoxyacétamido- pênicillanate de 4'-nitrobenzyle.
On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 5,02 g (10 mmoles) du 1-oxyde de 6-phénoxyacétamido-pénicillanate de 41-nitrobenzyle et de 0,25 g (1 mmole) de 15 dichlorométhanephosphonate de pyridinium dans 88 ml de 1,1,2-trichloroêthane. On évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume d'environ 44 ml.
On prépare une solution de 12 mmoles du réactif phosphite de triphényle/chlore en faisant barboter du chlore 20 gazeux dans une solution de 3,15 ml de phosphite de tri-phényle dans 44 ml de 1,1,2-trichloroéthane à -10°C. On fait barboter le chlore gazeux dans la solution jusqu'à persistance d'une couleur jaune. Puis on chasse la couleur jaune par addition d'une goutte de phosphite de triphényle. 25 Puis on ajoute la solution du premier paragraphe ci- dessus à la solution (à -10°C) du réactif phosphite de triphényle/chlore. Puis on ajoute au mélange réactionnel à -10°C 0,89 ml (11 mmoles) de pyridine. Après 30 minutes à cette température, on enlève le mélange réactionnel du bain 30 de glace et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 30 minutes, on ajoute 0,42 ml (5 mmoles) supplémentaire de pyridine. Après agitation du· mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires, on ajoute 9,25 ml (100 mmoles) d'isobutanol. Le produit cfis-35 tallise pendant que l'on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. La filtration donne 2,67 g (69,2 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire ; p.f. 183°C avec décomposition.
58 (L) A partir du 1-oxyde de 6-phênoxvacétamido-pénicillanate de 4'-nitrobenzyle, en utilisant la 2,6-lutidine coirane base
On suit le même mode opératoire expérimental que dans 5 le paragraphe (K) ci-dessus, mais on utilise à la place de la pyridine 1,25 ml (11 mmolesj de 2,6-lutidine. On fait également barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant environ 60 secondes après l'addition de 1'isobutanol. Le produit commence à cristalliser 10 environ 2 à 3 minutes après 1'addition du gaz chlorhydrique. On isole un total de 2,47 g (64 %) du chlorhydrate d'ester nucléaire ; p.f. 173°C avec décomposition.
Exemple 12
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate de 15 4'-nitrobenzyle
On fait barboter du chlore dans une solution agitée de 0,4 ml (1,5 mmole) de phosphite de triphényle dans 10 ml de chlorure de méthylène à -10°C jusqu'à persistance de la couleur jaune vert clair de l'excès de chlore. Une petite 20 goutte de phosphite de triphényle fait totalement disparaître la couleur. A La solution résultante, on ajoute 0,5 g (1 mmole) de 7-phénoxyacêtamido-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle puis 0,12 ml (1,5 mmole) de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de 25 refroidissement et on l'agite une heure et demie à la température ambiante, après quoi on ajoute 0,6 ml (6,4 mmoles) d'isobutanol. Le chlorhydrate du produit nucléaire cité en titre commence à cristalliser dans le mélange réactionnel dans les 5 minutes après l'addition de l'alcool. Après 30 .1 heure et demie, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,3 g (75 %) du produit cité en titre sous forme de cristaux blanc sale ; p.f. 185°C avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) δ 3,92 (s large, 2), 4,0 (s, 3), 5,02 (d, 1, J=5 Hz), 5,32 (d, 1, J=5 Hz), 5,45 (s, 2) et 35 7,6-8,4 (m, H aromatiques)
Analyse calculée pour C15H16N3°6SC1' C, 44,84 ; H, 4,01 ; N, 10,46; Cl, 8,82 ; S,:7,98. Trouvée : C, 44,69 ; H, 4,17 ; M, 10,34; Cl, 9,05 ; S, 7,77.
59
Exemple 13
Chlorhydrate du 7-amino-3-mëthylënecëpham-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle A une solution de 5,02 g (10 mmoles) de 1-oxyde de 5 7-phénoxyacétamido-3-:méthylènecépham-4-carboxylate de 4'- nitrobenzyle et de 2,4 ml (22/5 mmoles) d'amylène dans 50 ml de chlorure de méthylène à 15°C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 1,67 ml (22,5 mmoles) de bromure d'acétvle.
On refroidit le mélange réactionnel à 0°C, on ajoute 25 ml 10 d'eau glacée et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave successivement avec 25 ml d'eau et avec 25 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous 15 vide jusqu'à un volume de 25 ml.
On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore en faisant barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 25 ml de chlorure de méthylène à -10°C 20 jusqu'à persistance de la couleur jaune. On ajoute à la solution pour éliminer la couleur jaune 0,12 ml supplémentaire (0,46 mmole) de phosphite de triphényle. A la solution résultante à -10°C, on ajoute la solution préparée selon le paragraphe précédent. Puis on ajoute 0,93 ml 25 (11,5 mmoles) de pyridine. On enlève alors le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après une heure, on ajoute au mélange réactionnel 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Le : produit commence à cristalliser dans le mélange réactionnel 30 après environ 10 minutes. Après agitation du mélange réactionnel 90 minutes à la température ambiante, on le filtre et on obtient 3,17 g (82,1 %) du chlorhydrate de' j l'ester nucléaire du titre ; p.f. 182°C avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) <5 3,6 (s large, 2), 4,95 (d, 2, 35 J=5 Hz), 5,33-5,7 (m, 6), et 7,6-8,4 (m, H aromatiques)1.
Exemple 14 ; 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle
A une solution de 1,39 g (1,5 mmole) de l'ester dibenzhydrylique de la 2,4-dichlorobenzoylcëphalosporine C
60 dans 10 ml de chlorure de méthylène à -35°C, on ajoute 0,484 ml de pyridine (6 mmoles). A la solution résultante, on ajoute une solution du réactif phosphite de triphényle/ chlore préparé à -10°C à partir de 1,57 ml (6 mmoles) de 5 phosphite de triphényle et de chlore dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après 150 minutes à environ 18°C, on refroidit le mélange réactionnel à -5°C et on le traite par 3,0 ml d'isobutanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer ä une température d'environ 20 °C, après quoi on 10 évapore le solvant du mélange réactionnel, ce qui laisse un sirop brun foncé. On dissout le résidu résultant dans 20ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau. On ajuste à 0,9 avec de l’acide chlorhydrique le pH de la couche aqueuse. Puis on sépare la couche de chlorure de méthylène et on 15 l'extrait avec de l'eau à pH 7,5. Puis on sèche la couche de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à environ 3,5 g d'un sirop brun très foncé que l'on dissout dans 3,5 ml d'une solution 3:7 d'acétate d'éthyle et de toluène et que l'on applique à la 20 surface de 40 g de gel de silice dans une colonne de 9 mm. Une chromatographie utilisant au départ un mélange d'éluant 3:7 d'acétate d'éthyle et de toluène puis un mélange d'éluant 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle donne un total de 0,24 g (36 %) du produit cité en titre.
25 Exemple 15
Acide 7-amino-3-acëtoxyméthyl-3-céphem-4-carboxyligue (7-ACA) A une suspension de 2,94 g (5 mmoles) de 2,4-dichloro-benzoylcéphalosporine C, de 0,16 ml (1,34 mmole) de 30 quinoléine et de 2,39 ml (15 mmoles) de N,N-diéthylaniline dans 30 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,45 ml (34,5 mmoles) de chlorure d'acétyle. Après refroidissement du mélange réactionnel à -25°C, on ajoute 0,6 ml (3,75 mmoles) de diéthylaniline et 35 une solution du réactif phosphite de triphênyle/chlore obtenu à partir de 3,68 ml (14 mmoles) de phosphite de triphényle dans 15 ml de chlorure de méthylène. Puis ori enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 61 2 heures. Après refroidissement du mélange à -15°C, on ajoute 8,5 ml (116 mmoles) de propylèneglycol. On agite le mélange réactionnel pendant environ une demi-heure à 20°C, après- quoi on le refroidit à -15°C puis on le combine avec 5 25 ml d'eau glacée. On sépare la couche aqueuse dont on ajuste le pH à 3,5 avec 3,3 ml' d'hydroxyde d'ammonium.
Après agitation pendant 1 heure et demie dans un bain de glace, on filtre la solution aqueuse et l'on obtient 0,4 g (29 %) de 7-ACA.
10 Exemple 16
Acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (7-ADCA).
A une suspension de 3,40 g (10 mmoles) d'acide 7-phénoxyacétamido-3-mëthvl-3-céphem-4-carboxylique, de 0,158 ml (1,34 mmole) de quinoléine et de 2,38 ml (15 mmoles) 15 de Ν,Ν-diéthylaniline dans 30 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,46 ml (34,5 mmoles) de chlorure d'acétyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 6 heures à une température de 18 à 22°c. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 20 -15°C. Puis on ajoute 0,6 ml (3,75 mmoles) de N,N-diéthyl- aniline et une solution du réactif phosphite de triphényle/ chlore provenant de 3,68 ml de phosphite de triphényle et de chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et 25 on le laisse se réchauffer à presque la température ambiante pendant les 7 minutes suivantes. Puis on refroidit le mélange réactionnel à -20°C et l'on ajoute 10,7 ml (116 mmoles) d'isobutanol. On enlève à nouveau le mélange réactionnel du bain de refroidissement. Environ 45 minutes 30 après l'addition de l'alcool, on note une quantité abondante d'un précipité solide. Après une demi-heure supplémentaire à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à 0°C et on le filtre, ce qui donne 1,95 g (73 %) de 7-ADCA. Quelques impuretés sont visibles sur un spectre 35 RMN du produit.
Exemple 17
Acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxyligue (7'-ACA.) A une suspension de 4,18 g (9,76 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de 62 sodium, de 0,154 ml (1,31 mmole) de quinoléine et de 2,91 ml (18,2 mmoles) de Ν,Ν-diêthylaniline dans 29 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,40 ml (33,6 mmoles) de chlorure d'acëtyle. Après 1 heure et 15 5 minutes à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel à -35°C. A ce mélange, on ajoute une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore préparé à partir de 3,6 ml (13 mmoles) de phosphite de triphényle et de chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite 10 le mélange réactionnel à une température de -25 à -20°C pendant environ 60 minutes, après quoi on ajoute 10,5 ml d'isobutanol. On laisse le mélange se réchauffer à 0°C, température à laquelle on l'agite pendant 2 heures. Puis on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 50 g de glace 15 et d'eau. On sépare la couche aqueuse et on ajuste son pH à 3,5. Puis on agite la solution aqueuse pendant 1 heure dans un bain de glace sous courant d'azote. La filtration de la solution aqueuse donne 2,7 g (78 %) de 7-ACA.
Exemple 18 20 Acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxyligue (7-ACA)
On met en suspension 4,55 g du sel de sodium de la céphalosporine C dans 142 ml de chloroforme inhibé par de l'amylène. On distille la solution jusqu’à un volume de 25 67 ml. Puis on refroidit à 26°C la suspension de sel de sodium de céphalosporine C dans le chloroforme. A cette solution, on ajoute 0,464 ml (3,94 mmoles) de quinolêine, 6,95 ml (43,5 mmoles) de diéthylaniline et 9,30 ml (131 mmoles) de chlorure d'acétyle. Puis on réchauffe le 30 mélange en l'agitant jusqu'à environ 35°C en 7 minutes, après quoi on enlève la source de chaleur. Après 2 heures d'agitation, on filtre le mélange réactionnel en utilisant Hyflo sur papier sur papier de verre dans un entonnoir Buchner.
35 On ajoute une solution du réactif de phosphite de triphényle/chlore préparé à -20°C en ajoutant du chlore* et du phosphite de triphényle (8,9 ml, 34 mmoles) simultanément à 35 ml de chloroforme, à un mélange du filtrat obtenu précédemment à -30°C et de 3,2 ml (20 mmoles) de diéthyl- 63 aniline. On agite le mélange réactionnel à une température de -20 à -15°C pendant 60 minutes, après quoi on le refroidit à -35°C. Puis on ajoute 15 ml de propvlèneglycol.
Après agitation du mélange réactionnel pendant 2 heures à 5 0°C, on le verse sur 51 g de glace. On sépare la couche chloroformique et on l'extrait à nouveau avec 5 g supplémentaires d'eau glacée. On réunit les extraits aqueux et on ajuste leur pH à 3,5 avec environ 7,5 ml d'hydroxyde d'ammonium. Puis on agite la solution aqueuse pendant 60 10 minutes dans un bain de glace avec un courant d'air soufflé sur la surface pour chasser le chloroforme résiduel. Puis on filtre la suspension et on lave le produit successivement avec 6 ml d'eau, 15 ml de mëthanol et 5 ml d'acétone.
On obtient au total 1,87 g (73 %) de 7-ACA (séché à l'air). 15 Exemple 19
Acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (7-ACA) (A) On met 4,8 g (10 mmoles) du sel de sodium de céphalosporine C dihydraté en suspension dans 80 ml de 20 chlorure de méthylène (stabilisé par du cvclohexane, séché sur un tamis moléculaire 4A). On ajoute 7,4 g (8 ml, 50 mmoles) de diéthylaniline séchée sur KOH et 4,7 g (4,3 ml, 60 mmoles) de chlorure d'acêtyle. On agite le mélange dans un bain de glace à 30 - 40°C pendant une heure puis à la 25 température ambiante pendant 2 heures. Une filtration enlève 1,65 g de substance non dissoute. On refroidit la solution de réaction dans un bain de glace et d'alcool avant addition à une solution du composé cinétique phosphite de triphënyle/chlore préparé comme suit : on ajoute 6,8 g 30 (5,8 ml, 22 mmoles) de phosphite de triphényle à 100 ml de chlorure de méthylène sec et on refroidit à la température glace-alcool avant addition de chlore gazeux jusqu'à persistance d'une coloration jaune. L'addition de quelques gouttes de phosphite de triphényle donne une solution inco-35 lore. Après mélange des deux solutions décrites précédemment - à la température du bain glace-alcool, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 3,3 g (3,5 ml, 22 mmoles) de diéth'yl-aniline dans 20 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 2 heures, puis on 64 le refroidit à nouveau à environ -35°C et on le traite par 6,0 g (7,4 ml, 80 mmoles) d'isobutanol séché sur tamis moléculaire 3A. Puis on fait passer dans le mélange réactionnel pendant environ 30 secondes un courant de gaz 5 chlorhydrique sec. On réfrigère le mélange réactionnel pendant une nuit. Puis on ajoute 20 ml d'eau à la solution de chlorure de méthylène. On agite vigoureusement pendant 5 minutes le mélange à 2 phases résultant. On sépare la couche de chlorure de méthylène et on la lave avec 20 ml 10 d'eau. On réunit la couche aqueuse et l'eau de lavage, on les lave avec de l'acétate d'éthvle puis on ajuste leur pH à 3,8 avec une solution saturée de bicarbonate d'ammonium. Après 30 minutes à la température du bain de glace, on filtre la suspension aqueuse et l'on obtient 1,5 g (séché 15 sous vide, 83 %) de 7-ACA.
(B) On met 4,8 g (10 mmoles) de sel de sodium dihydraté de céphalosporine C en suspension dans 80 ml de tétrahydrofuranne (séché sur un tamis moléculaire 5A). On ajoute 7,4 g (8,0 ml, 50 mmoles) de diéthylaniline séchée 20 sur KOH et 4,7 g (4,3 ml, 60 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange dans un bain-marie à environ 30 - 40°C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant environ 2 heures et demiç.. La filtration permet d'enlever 5,7 g de substance non dissoute. On refroidit la solution 25 réactionnelle dans un bain de glace et d'alcool avant addition à une solution du complexe phosphite de triphényle/ chlore préparée comme dans le paragraphe (A) ci-dessus, mais en utilisant du tétrahydrofuranne comme solvant à la place du chlorure de méthylène. Après mélange des deux solutions, 30 on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 3,3 g (22 mmoles) de diéthylaniline dans 20 ml de tétra-. hydrofuranne sec. On agite le mélange réactionnel froi'd pendant 2 heures, on le refroidit encore à environ -35°C, puis on le traite par 16 ml de propvlèneglycol. On fait 35 passer dans le mélange réactionnel pendant environ 15 secondes un courant de gaz chlorhydrique sec. On réfrigère pendant une nuit la solution réactionnelle. Le traitement comme décrit dans le paragraphe (A) qui précède fournit 1,2 g (45 %) de 7-ACA.
65 (C) On met 3,3 g (5 mmoles). du sel de quinoléine monohydraté de N-chloroacétylcéphalosporine C en suspension dans 40 ml de chlorure de méthylène (stabilisé par du cyclo-hexane et séché sur tamis moléculaire 4A). On ajoute 3,0g 5 (20 mmoles) de diéthylaniline séchée sur KOH et 1,9 g (1,8 ml, 25 mmoles) de chlorure d'acétyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On refroidit la solution de réaction dans un bain de glace et d'alcool avant addition au complexe phosphite de triphényle/ 10 chlore dont on a préparé une solution comme dans le paragraphe (A) ci-dessus, en utilisant 3,4 g (11 mmoles) de phosphite de triphényle.
Après mélange des deux solutions décrites dans le paragraphe précédent, on ajoute goutte à goutte en 10 mn 15 une solution de 1,6 g (11 mmoles) de diéthylaniline dans 10 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel au froid pendant 2 heures, puis on le refroidit de façon plus poussée à environ - 35°C et on le traite par 3,7 ml d'isobutanol (séché sur tamis moléculaire 3A). On 20 fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution réactionnelle pendant environ 15 minutes. Puis on réfrigère le mélange réactionnel pendant une nuit. Après le mode opératoire de traitement décrit dans le paragraphe A ci-dessus, on isole 730 mg (54 %) de 7-ACA.
25 Exemple 20
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3~céphem-4-carboxylate de 21,21,21-trichloroéthyle, dans le benzène.
(A) On ajoute simultanément du chlore gazeux et 3,16 ml (12 mmoles) de phosphite de triphényle à 45 ml de 30 benzène à 10 - 15°C. Une couleur jaune clair se maintient dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite ajoutée éclaircisse la solution. A cette solution, on ajoute 4,64 g (10 mmoles) de 7-phénylacêtamido- 3-mêthyl-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle. 35 Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 minutes à 10-15°c, on ajoute en 15 minutes une solution de 1,1 ml, (12,5 mmoles) de pyridine dans 8 ml de benzène. Après agitation du mélange réactionnel pendant un total de 45 minutes, on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol, et on fait 66 barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant environ 90 secondes. Le produit cite en titre cristallise pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. La filtration 5 donne 3,5 g (91,6 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre ; p.f. 179°C avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) δ 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2, J=16 Hz), 5.00 (s, 2), et 5,12 (q, 2, J=4 Hz, H du ß-lactame).
(B) On répète le même mode opératoire que dans le 10 paragraphe (A) de l'Exemple 20 mais on effectue toutes les préparations à la température ambiante (20-25°C) au lieu de 1Û-15°C. On isole un total de 3,26 g (85,4 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre ; p.f. 179°C avec décomposition.
15 Exemple 21
Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,63 ml (10 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50ml 20 de chlorure de méthylène à 0-5°C jusqu'à obtention d'une couleur jaune. On dissipe l'excès de chlore, mis en évidence par la couleur jaune de la solution, en ajoutant du phosphite de triphényle goutte a goutte jusqu'à disparition de la couleur jaune. Ceci nécessite 0,47 ml supplémentaire 25 (1,8 mmole), ce qui donne une solution de 11,8 mmoles du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore. A cette solution, on ajoute 5,04 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido- 3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle et une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 2 ml de 30 chlorure de méthylène. Avec l'addition de la solution de pyridine, la température du mélange réactionnel passe de 5 à 12°C. Puis on laisse la solution sous agitation à la' température ambiante pendant 2 heures, après quoi on ajoute 5.1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. En 10 minutes, le chlor-35 hydrate cité en titre commence à cristalliser dans le mélange réactionnel. Après une heure et demi?, on filtre le mélange et l'on obtient, après séchage, 3,71 g (91,4 %)'. du produit cité en titre sous forme de cristaux presque blancs; p.f. 180-l8l°C avec décomposition.
67 RMN (DMSO d-β) δ 3,7 (s large, 2), 5,33 (q, 2, H du ß-lactame) , 5,46 (s, 2) et 7,.5-8,4 (H aromatiques).
Exemple 22
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl·-3-céphem-4-carboxyl·ate de 5 4'-nitrobenzyle
On ajoute du chlore gazeux à une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène ä 0-5°C jusqu'à persistance d'une couleur jaune dans le mélange réactionnel. Puis on ajoute 0,17 ml 10 supplémentaire (0,65 mmole) de phosphite de triphényle pour éliminer la couleur jaune. A la solution résultante, à 0-5°C, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido- 3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit par lavage dans le mélange réactionnel avec 5 ml 15 de chlorure de méthylène. Puis on ajoute au mélange réactionnel 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine, ce qui entraîne une augmentation de la température de 5° à 10°C. Puis on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et sous agitation pendant 2 heures, après quoi on 20' ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Après environ 20 minutes, on fait barboter une trace de gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel. Le produit commence à cristalliser immédiatement. Après 2 heures et demie, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient, après séchage, 25 3,29 g (85,3 %) du chlorhydrate de l'ester cité en titre, p.f. 177°C avec décomposition.
On isole 0,32 g supplémentaire du produit cité en titre après traitement du filtrat précédent avec du gaz chlorhydrique supplémentaire. Le rendement total en produit 30 cité en titre est de 93 %.
Exemple 23
Chorhydrate de 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle
On fait barboter du chlore gazeux dans une solution 35 de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène et à 5-lO°C jusqu'à ce que la solution prenne une couleur jaune pâle indiquant la présence d'un excès de chlore. On ajoute deux gouttes :de phosphite de triphényle pour éliminer la couleur. A la 68 solution résultante à 5-10°C, on ajoute 4,67 g (10 mmoles) de 7-phénylacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, puis 0,85 ml (10,5 mmoles) de pyridine. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante.
5 Après 2 heures, on refroidit le mélange à 15°C avant d'ajouter 5,1 ml (55 mmoles) d'isobutanol. Puis, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à. la température ambiante, période pendant laquelle le produit cristallise.
La filtration donne, en 3 récoltes, un total de 3,5 g 10 (90,6 %) du chlorhydrate cité en titre ; p.f. 188°C avec décomposition.
Exemple 24
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-2-cëphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle 15 On utilise le même mode opératoire que celui de l'Exemple 23 ci-dessous mais on utilise comme substrat le 7-phénoxyacëtamido-3-méthyl-2-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, 4,84 g (10 mmoles). On isole un total de 3,27 g (84,7 %) du chlorhydrate cité en titre ; p.f. 184°C 20 avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) δ 1,96 (s, ), 5,12 (s large, 2), 5,4 (m), 6,34 (s large, 1) et 7,6-8,4 (H aromatiques)
Exemple 25
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthylënecépham-4-carboxylate de 25 41-nitrobenzyle
On suit le même mode opératoire que celui de l'Exemple 23 ci-dessus, mais on utilise comme substrat le 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, 4,83 g (10 mmoles). On isole un total de 30 3,58 g (92,8 %) du chlorhydrate cité en titre ; p.f. 176,5°- 177°C avec décomposition. Le spectre RMN du produit est identique à celui décrit pour le produit dans l'Exemple 9 ci-dessus.
Exemple 26 35 Chlorhydrate du 7-amino-3-acëtoxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle >
On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphënyle dans 50ml de chlorure de méthylène à 5-10°C jusqu'à persistance de la 69 couleur jaune du chlore. Puis on chasse la couleur par addition de 3 gouttes de phosphite de triphényle. On enlève le bain de refroidissement avant d'ajouter 5,28 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-acétoxy-3-céphem-4-5 carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,85 ml (10,5 mmoles) de pyridine. Puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on ajoute 6,0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. Dans les 8 minutes, le produit commence à cristalliser dans le mélange réactionnel. 10 Après 2 heures, on filtre le mélange et l'on obtient 2,57g (59,9 %) du chlorhydrate cité en titre sous forme de cristaux blancs brillants ; p.f. 160°C avec décomposition.
On note l'apparition d'un produit supplémentaire dans le filtrat mais aucun essai d'isolement de cette substance 15 n'a été effectué.
RMN (DMSO d-6) δ 2,2 (s, 3), 3,93 (s large, 2), 5,45 (m) et 7,6-8,4 (H aromatiques).
Exemple 27
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 20 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore A 5,17 g (12,5 mmoles) de phosphite de tri(p-chlorophény le) et 0,27 ml (3,28 mmoles) de pyridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à -70°C, on ajoute du chlore gazeux. 25 On ajoute.0,40 ml d'amylène pour faire disparaître l'excès de chlore. A la solution résultante, on ajoute 2,42 g (5 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle et 0,79 ml (9,22 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte 30 en 11 minutes. Après 3 heures, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6,94 ml d'isobutanol. Après réchauffement du mélange réactionnel à environ -10°C, on fait ‘ barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 1 minute. Après 15 minutes, on filtre le mélarige 35 réactionnel et l'on obtient 1,86 g (96 %) du produit ci:té en titre sous forme d'un solide blanc ; p.f. 184-185°C avec décomposition.
70
Exemple 28 7- (l-chloro-2-phényléthylidëne) imino-7-méthoxy-3-acétoxy-mëthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle A une solution du complexe phosphite de triphényle/ 5 chlore préparé à partir du chlore et de 12,3 mmoles de = phosphite de triphényle en présence de 0,1 ml de pyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène à -15°C, on ajoute 5,11 g (10 mmoles) de 7-phénylacétamido-7-méthoxy-3-acétoxy-méthyl-l-cêphem-4-carboxylate de benzyle et, goutte ä goutte 10 en 10 minutes, une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après 50 mn à une température de -15 à-10°C, on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylëne. Après 10 minutes supplémentaires (température de réaction à 0°C), on lave le mélange réac-15 tionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur CaC^ et on l'évapore sous vide jusqu'à 11 g de sirop. On triture le produit 3 fois sous tétrachlorure de carbone puis on le reprend dans 50 ml d'éther. On décante la solution étherée de 0,5 g de précipité, puis on l'évapore sous vide à environ 20 ' 25 ml. On obtient un produit huileux lorsque l'on dilue la solution éthérée résultante avec 25 ml d'hexane. On lave l'huile deux fois avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, puis on l'évapore sous vide jusqu'à une mousse deux fois à partir de solutions dans le tétrachlorure de carbone, et 25 l'on obtient 2,5 g du produit cité en titre : IR (CHC13) 1780 et 1730 cm"1.
RMN (CDC13 , pyridine d-5) δ 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) et 7,3 (H aromatiques).
3Ö Exemple 29
Bromhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle A une solution de 25,4 ml de complexe phosphite de triphényle/brome préparé en faisant réagir 6,67 ml (25,4 35 mmoles) de phosphite de triphényle et 1,30 ml (25,4 mmoles) de brome en présence de 2,10 ml (26 mmoles) de pyridine! dans 100 ml de chlorure de méthylène à une température de -10 à -15°C, on ajoute 9,67 g (20 mmoles) de 7-phénoxy-acétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle.
71
Apres une heure à une température de -10 à -15°C, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on ajoute 13,88 ml (150 mmoles) d'isobutanol. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, on filtre le mélange 5 réactionnel et l'on obtient 4,76 g (55,3 %) du produit cité en titre, p.f. 179-181°C avec décomposition.
Analyse calculée pour ci5Hi6N3°5SBr : C, 41,87 ; H, 3,75 ; N, 9,77 ; S, 7,45 ? Br, 18,57. Trouvée : C, 42,04 ; H, 3,57 ; N, 9,54 ; S, 7,54 ; Br, 18,37. 10 RMN (DMSO d-6) δ 2,2 (s, 3), 3,65 (s large, 2), 5,27 (m, 2, H du ß-lactame), 5,42 (s, 2) et 7,6-8,4 (m, 4, H aromatiques)
Exemple 30 7-(a-chloro-4-méthylbenzylidènimino)-7-méthoxy-l-(1-méthyl-15 1,2,3,4-tétrazol-5-ylthio)méthyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle.
A une solution de 200 mg de 7-(4-méthylbenzamido)-7-méthoxy-3-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-ylthio)méthyl-1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle dans 20 10 ml de deutérochloroforme à une température de 0 à -15°C, on ajoute en quelques heures 4 équivalents de complexe phosphite de triphényle/chlore (préparé de la manière habituelle) et 4 équivalents de pyridine. Le grand excès du complexe de pyridine est nécessaire vraisemblablement en 25 raison de la présence d'impuretés dans l'oxa-céphem de départ. La précipitation des sels et des impuretés avec CC14 puis avec de l'éther donne par évaporation du solvant une huile. Un spectre RMN de l'huile provenant de 1'extrait éthéré présente des signaux correspondant au phosphite de 30 triphényle en plus de ceux correspondant au produit cité en titre.
RMN (CDC13) 6 2,25 (s, 3), 3,53 (s, 3), 3,65 (sr 3), 4,16 (s, 2), 4,53 (s large, 2) et 5,16 (s, 1, H en C-6).. Exemple 31 35 7-phénylacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle !
On fait barboter du chlore dans une solution de ' 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 .ml de chlorure de méthylène à -15°C jusqu'à persistance de la 72 couleur jaune indiquant un excès de chlore. Puis on élimine la couleur par addition de 2 gouttes de phosphite de triphényle. A la solution résultante du réactif phosphite de triphényle/chlore, on ajoute 4,54 g (10 mmoles) de 7-5 phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'- nitrobenzyle et, goutte à goutte en 40 minutes, une solution de 0,89 ml (11 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Pendant l'addition de la solution de pyridine, on maintient la température du mélange réactionnel à une 10 valeur de -15 à -10°C. Puis on agite le mélange réactionnel à une température de -15 à -10°C pendant 60 minutes supplémentaires, après quoi on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement. Puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange pour effectuer l'hydro-15 lyse de la petite quantité d'imino-chlorure qui s'est formée. Après agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange avec 100 ml d'éthanol 3A, on l'agite pendant 15 minutes, puis on le filtre, ce qui donne 2,67 g (54,7 %) du produit 20 cité en titre sous forme de cristaux blancs ; p.f. 214°C avec décomposition. On obtient une seconde récolte du produit cité en titre en concentrant le filtrat sous pression réduite en un volume d'environ 50.ml. On isole 1,52 g supplémentaire (31,1 %) du produit cité en titre. Rendement 25 total : 85,8 %.
RMN (DMSO d-6) δ 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d, 1, J=5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q,, 1, J=5 et 8 Hz) et 7,2-8,4 (H aromatiques).
Analyse calculée pour C22Hi8N3°6SC1 : 30 C, 54,16 ; H, 3,72 ; N, 8,61 ; Cl, 7,27 ; S, 6,57.
Trouvée : C, 53,91 ; H, 3,92 ; N, 8,44 ; Cl, 7,27 ; S, 6,55.
Exemple 32 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4,'-nitrobenzyle 35 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 31, on prépare le produit cinétique phosphite de triphényle/chlore à partir de 6,31 ml de phosphite de triphényle et de chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène à ••15°C. A cette solution à une température de -15 à-10°C, on ajoute 5,24 g 73 (10 immoles) de 7-phénoxyacêtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et on l'introduit dans le mélange réactionnel en lavant avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte à la solution en 5 30 minutes 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 2 heures à -10°C, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, on lave le mélange réactionnel avec trois 10 portions de 100 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile que l'on cristallise ensuite dans 100 ml d'éthanol 2B, ce qui donne 4,19 g (83,2 %) du produit cité en titre ; p.f. 142,5-146°C.
15 RMN (CDC13) δ 1,7 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,91 (q, 1, J=5 et 9 Hz), et 6,8-8,4 (H aromatiques).
Analyse calculée pour ^-22^18^3^75^ : C, 52,44 ; H, 3,60 ; N, 8,34 ; S, 6,36 ; Cl, 7,04. 20 Trouvée : C, 52,67 ; H, 3,73 ; N, 8,12 ; S, 6,15 ; Cl, 6,95. Exemple 33 7-phénoxyacétamido-3“Chloro-3"Cëphem-4-carboxylate de 4’-nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri(o-' tolyle)/chlore.
25 On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 3,91 g (10 mmoles) de phosphite de tri(o-tolyle) dans 45 ml de chlorure de méthylène à -10°C jusqu'à persistance d'une couleur jaune. Puis on fait disparaître la couleur par addition d'environ 0,5 mmole du phosphite. A la solution 30 résultante à -10°C, on ajoute 5,4 g (10 mmoles) de 7- phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on lave dans la solution avec 5 ml de ' chlorure de méthylène. Puis on ajoute 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous 35 agitation pendant 90 minutes a -10°C, on ajoute au mélange réactionnel 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Apres agitation pendant 30 minutes supplémentaires, on lave le mélange réactionnel successivement avec deux portions de 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution diluée de chlorure de 74 sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile qui cristallise dans 50 ml d'éthanol 2B en donnant 3,35 g (66,5 %) du produit cité en titre. Un spectre RMN du produit est identique à celui du 5 produit obtenu dans l'Exemple 32.
Exemple 34 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 41 -nitrobenzyle (A) Chloration sans base. On prépare une solution 10 du réactif phosphite de triphényle/chlore comme décrit dans l'Exemple 31 ci-dessus ä partir de 2,89 ml de phosphite de triphényle dans le chlorure de méthylène à -10°C. A cette solution, on ajoute 4,86 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. On 15 agite le mélange réactionnel à -10°C pendant 2 heures. Une chromatographie sur couche mince comparative montre que la chloration après environ 2 heures est terminée à environ 50 % ; on note également la présence d'un peu d'imino-chlorure.
20 (B) 2,6-lutidine. Au mélange réactionnel décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus, on ajoute 1,2 ml (10,5 mmoles) de 2,6-lutidine. Après agitation du mélange réactionnel à —10°C pendant 60 minutes, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis on enlève le mélange rëac-25 tionnel du bain de refroidissement et on l'agite 30 minutes supplémentaires, après quoi on le lave successivement avec deux portions de 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium. Puis on sèche le mélange’ réactionnel sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous 30 vide jusqu'à une huile qui cristallise dans 75 ml d'éthanol 2B en donnant 3,83 g (76 %) du produit cité en titre ; p.f. 124-126 °C.
Exemple 35
Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 35 4'-nitrobenzyle (A) Chlorure de méthylène, pyridine !
On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 6,31 ml (25 mmoles) de phosphite de triphényle dans : 45 ml de chlorure de méthylène à -10°C jusqu'à persistance 75 de la couleur jaune de l'excès de chlore. Puis on chasse la couleur par addition de plusieurs gouttes de phosphite de triphényle. A cette solution de réactif phosphite de · triphényle/chlore à -15°C, on ajoute 4,86 g (10 mmoles) de 5 7-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle. Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 40 minutes 2,02 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes à -10°C, on ajoute 9,25 ml 10 (100 mmoles) d'isobutanol. Puis on chasse le mélange réactionnel du bain de glace et on le traite par du gaz chlorhydrique pendant environ 30 secondes. Bien que le produit commence à cristalliser au bout de 5 minutes, on agite le mélange réactionnel à environ 20° pendant 2 heures 15 puis on le filtre, ce qui donne 3,33 g (82 %) du chlorhydrate de l'ester nucléaire cité en titre ; p.f. 181°C avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) δ 4,06 (s large, 2), 5,33 (q, 2, J=4,5 Hz, H du ß-lactame), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (H aromati-20 ques) et environ 8,6 (s très large, -NH*).
(B) 1,2-dichloroêthane, pyridine
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 35 (A) ci-dessus mais on remplace le chlorure de méthylène par le 1,2-dichloroéthane comme solvant. On isole un total 25 de 3,10 g (76,4 %) du produit cité en titre.
(C) Chlorure de méthylène, quinolêine
On suit le même mode opératoire que dans le paragraphe (A) ci-dessus mais on remplace la pyridine par de la quinoléine. On isole un total de 3,2 g (79,8 %) du 30 produit cité en titre ; p.f. 181°C avec décomposition.
(D) Chlorure de méthylène, isoquinoléine
On suit le même mode opératoire que dans le paragraphe (A) ci-dessus, mais on utilise de 1'isoquinoléine à la place de la pyridine. Le mélange réactionnel est : 35 nettement plus foncé que dans les expériences précédentes. On isole un total de 2,29 g (56,4 %)- du produit cité en titre ; p.f. 181°C avec décomposition.
(E) Chlorure de méthylène, N,N-dimêthylaniline
On suit le même mode opératoire que dans le para- 76 graphe (A) ci-dessus mais on utilise de la N,N-dimëthyl-aniline à la place de la pyridine. On isole un total de 0,91 g (22,4 %) du produit cité en titre ; p.f. 182°C avec décomposition.
5 (F) Acétonitrile, pyridine
On fait barboter du chlore gazeux dans un mélange de 7,9 ml (30 mmoles) de phosphite de triphényle dans 45 ml d'acétonitrile à -10°C. Comme le mélange se solidifie, on le laisse se réchauffer à 10°C où le mélange réactionnel se 10 liquéfie à nouveau. On poursuit l'addition de chlore gazeux jusqu'à persistance d'une couleur jaune dans le mélange. Puis on ajoute 0,1 ml de phosphite de triphényle pour décolorer la solution (environ 30,4 mmoles du composé cinétique phosphite de triphényle/chlore sont formées). A 15 cette solution, on ajoute 5,4 g (10 mmoles) de 7-phënoxy-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle. Puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 2,42 ml (30 mmoles) de pyridine dans 8 ml d'acétonitrile, la température du mélange réactionnel étant de 0 à 10°c.
20 Après agitation du mélange réactionnel pendant 1 heure, on enlève le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes. Puis on ajoute 9,25 ml (100 mmoles) d'isobutanol. Après 90 minutes à la température ambiante, 25 on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,95 g (23,4 %) du chlorhydrate cité en titre ; p.f. 186°C avec décomposition.
(G) A partir du 7-phénylacëtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 30 On prépare une solution du composé cinétique phosphite de triphényle/chlore selon le mode opératoire décrit dans le paragraphe 35 (A) ci-dessus en utilisant' du chlore et 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 45 ml de chlorure de méthylène. A cette solution/ on 15 ajoute 2,3 g (5 mmoles) de 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute goutte à goutte en agitant à une température de -15 à -'10°C, en 15 minutes, une solution de 0,89 ml (11 mmoles) de pyridine et de 5 ml de chlorure de méthylène. Après avoir 77 agité le mélange réactionnel pendant une heure et demie à une température de -15 à -10°C, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. Pendant que l'on agite le mélange durant l'heure suivante, 5 ce mélange se réchauffant à 23°C, le produit cristallise.
La filtration du mélange donne 1,59 g (78,3 %) du chlorhydrate cité en titre sous forme de cristaux blancs ; p.f. 188°C avec décomposition.
(H) En utilisant le complexe cinétique phosphite de 10 tri(o-tolyle)/chlore
On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 9,24 g (26 mmoles) de phosphite de tri(o-tolyle) dans 45 ml de chlorure de méthylène à -10°C jusqu'à persistance d'une couleur jaune. Puis on ajoute environ 0,5 mmole de 15 phosphite au mélange pour consommer l'excès de chlore. A la solution, on ajoute 5,44 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido- 3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte 20 au mélange réactionnel à -10°C en 30 minutes une solution de 2,58 ml (32 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -10°C, on ajoute 9,25 ml (100 mmoles) d'isobutanol. Puis on enlève le mélange réactionnel du bain de 25 glace et l'on fait barboter du gaz chlorhydrique pendant environ 60 secondes. Puis on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes, après quoi on le filtre, ce qui donne 3,31 g (81,5 %) du chlorhydrate cité en titre ; p.f. 183°C avec décomposition. 30 Exemple 36 7-(l-chloro-2-phénoxyéthylidëne)imino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ’
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 35 (A) mais au lieu d'ajouter de 1'isobutanol au mélange 35 réactionnel, on ajoute 4,2 ml d'oxyde de propylène. Puis, on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 'mn à 0°C. On lave ensuite le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau glacée, puis on le sèche sur du chlorure de calcium dihydraté. L'évaporation sous vide de la solution séchée 78 donne 21 g d'un sirop de couleur foncée. L'addition d'ëther diéthylique (contenant quelques gouttes d'oxyde de propylène) au résidu fait déposer une petite quantité de goudron. Puis, : on ajoute au mélange 5 ml de chlorure de méthylène et on 5 décante la solution résultante d'environ 1 g de goudron noir. L'évaporation sous vide de la solution donne un sirop que l'on triture sous 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane que l'on décante trois fois, ce qui donne un semi-solide qui, après conservation au réfrigérateur pendant plusieurs jours, 10 est trituré sous de l'éther pour obtenir 1,08 g d'un solide identifié par RMN comme étant le 7-phënoxyacétamido-3-chloro- 3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. L'évaporation du filtrat sous vide donne une mousse que l'on dissout dans quelques millilitres de chlorure de méthylène. On dilue la 15 solution résultante avec un peu d'éther puis avec environ 50 ml d'alcool 2B (contenant quelques gouttes d'oxyde de propylène). L'imino-chlorure cité en titre (0,24 g) cristallise de la solution et a un point de fusion de 97-98°C.
La structure de ce produit est confirmée par son spectre 20 RMN.
RMN (CDClg, pyridine d-5) δ 3,56 (ABq, 2, J=l8 Hz), 4,8 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d, 1, J=5 Hz) et 6,9-8,3 (H aromatiques).
Exemple 37 25 Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (A) On prépare une solution d'environ 25,5 mmoles du composé phosphite de triphênyle/chlore en faisant barboter du chlore gazeux dans une solution de 6,31ml (24 mmoles) 30 de phosphite de triphényle dans 45 ml de chlorure de méthylène à -10°C jusqu'à mise en évidence d'un excès de chlore. On ajoute du phosphite de triphényle supplémentaire (environ 1,5 mmole) pour éliminer la couleur jaune. : A cette solution, on ajoute 5,24 g (10 mmoles) de 7-phénoxy-35 acétamido-3-hydroxyT3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel par: lavage avec 5 ml supplémentaires de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte en 40 minutes une solution de 2,02 ml de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène.
79
On maintient la température du mélange réactionnel à une valeur de -10° à -15°C. Après agitation du mélange réactionnel pendant 25 minutes à cette même température, on ajoute au mélange réactionnel 9,25 ml d'isobutanol (100 5 mmoles). Immédiatement après, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 30 secondes. Puis on ensemence le mélange réactionnel et on le laisse sous agitation à 20°C pendant environ 2 heures.
10 La filtration donne 3,49 g (86 %) du chlorhydrate cité en titre sous forme de cristaux blancs ; p.f. 179-180°C avec décomposition.
(B) On suit essentiellement le même mode opératoire que décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus mais on utilise 15 3,61 ml de 1,3-propanediol à la place de 1'isobutanol. On isole un total de 3,25 g (80 %) du produit cité en titre ; p.f. 182°C avec décomposition.
Exemples 38-50
En suivant le mode opératoire expérimental général 20 de l'Exemple 11, on effectue les transformations suivantes en utilisant les composés d'halogénation obtenus à partir du phosphite de triaryle et de l'halogène indiqué.
Exemple 38. 7-phénylacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroêthyle à partir du 7-25 phénylacëtamido-3~hydroxy~3-céphem-4-carboxylate de 2',2', 2'-trichloroêthyle ; phosphite de triphênyle/chlore.
Exemple 39. 7-formamido-3-bromo-3-cêphem-.4-carboxylate de benzhydryle à partir du 7-formamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de benzhydryle ; phosphite de triphényle/brome. 30 Exemple 40. 7-acétamido-3-chloro-3~céphem-4-carboxylate de t-butyle à partir du 7-acétamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de t-butyle ; phosphite de tri (4-méthoxyphénylü) / chlore.
Exemple 41. 7-benzamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 1 5 4'-méthoxybenzyle à partir du 7-benzamido-3-hydroxy-3- : céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle ; phosphite de tri(o-tolyle)/chlore.
80
Exemple 42. 7-phënoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 2-iodoéthyle ä partir du 7-phênoxyacétamido- 3- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2-iodoëthyle ; phosphite de triphényle/chlore.
5 Exemple 43♦ 7-méthoxy-7-phénylacétamido-3--bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-méthoxy-7-‘ phénylacétamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle/brome.
Exemple 44. 2-phénylpropionamido-3-chloro-3-cêphem-4-10 carboxylate de 4'-chlorophénacyle à partir du 2-phényl- propionamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-chloro-phénacyle ; phosphite de tri(4-éthylphényle)/chlore.
Exemple 45. 7-méthoxy-7-(2-thiényl)acétamido-3~chloro-3-céphem-4-carboxylate de benzyle à partir du 7-méthoxy-7-(2-15 thiényl) acêtamido-r3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle ; phosphite de triphényle/chlore.
Exemple 46. 7-(5-tétrazolyl)acétamido-3-chloro-3-céphem- 4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7—(5— tëtrazolyl)acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 20 4'-nitrobenzyle ; phosphite de tri(2-éthoxyphényle)/chlore.
Exemple 47. 7-[2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido]- 3-bromo-3-cêphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle à partir du 7-[2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ; 25 phosphite de tri(p-propylphényle)/brome.
Exemple 48. 7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phényl- acêtamido]-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-30 nitrobenzyle ; phosphite de triphényle/chlore.
Exemple 49. 7-[2-chloroacétamidothiazol-5-ylacétamido]-3- chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du' 7-[2-chloroacêtamidothiazol-5-ylacétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle ; phosphite de 35 tri(o-tolyle)/chlore.
Exemple 50. 7-chloroacétamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 21,21,2'-trichloroéthyle à partir du 7-' chloroacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2*^2’,-2'-trichloroéthyle ; phosphite de triphényle/brome.
81
Exemples 51-59
En suivant le mode opératoire expérimental de l'Exemple 35 (A), on prépare le chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir 5 des 3-hydroxycéphems indiqués ci-dessous en utilisant l'agent de chloration dérivé du chlore et du phosphite de triaryle indiqué.
Exemple 51. 7-formamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
10 Exemple 52. 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de tri(o-tolyle). Exemple 53. 7-(2-thiênylacétamido)-3-hydroxy-3-céphem-4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle. Exemple 54. 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-15 carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle. Exemple 55. 7-benzamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 56. 7-phénylthioacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de tri(o-tolyle). 20 Exemple 57. 7-[2-(t-butoxycarbonylamino)-2-phênyl- acétamido]-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 58. 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de tri(p-25 méthoxyphényle).
Exemple 59. 7~phénylacëtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de tri(p-tolyle). Exemples 60-67
En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 30 35 (A), on effectue les transformations suivantes en utili sant le composé d'halogénation dérivé du chlore ou du brome et du phosphite de triaryle indiqué.
Exemple 60. 7-amino-3-chloro-3-cêphem-4-carboxylate de: t-butyle à partir du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-35 carboxylate de t-butyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 61. 7-méthoxy-7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ä partir du 7-méthoxy-7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4\-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
82
Exemple '62. 7-amino-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle à partir du 7-acétamido-3-hydroxy- 3-céphem-4-carboxylate de 2 1 , 2 1 , 2 ' -trichloroéthyle ; phosphite de tri-o-tolyle.
5 Exemple 63. 7-amino-3-chloro"3-céphem-4-carboxylate de benzyle à partir du 7-(4-chlorbphénoxyacétamido)-3-hydroxy- 3-cëphem-4-carboxylate de benzyle ; phosphite de tri(p-ëthoxyphênyle).
Exemple 64. 7-méthoxy-7-amino-3-chloro-3~céphem-4-10 carboxylate de benzhydryle à partir du 7-méthoxy-7-phêriyl-acêtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ; phosphite de triphënyle.
Exemple 65. 7-amino-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-(3-nitrobenzamido)-3-hydroxy-3-15 céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle ; phosphite de triphënyle.
Exemple 66. 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle ä partir du 7-[2-formyloxy-2-phënyl-acétamido]-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-méthoxy-20 benzyle ; phosphite de tri(m-tolyle).
Exemple 67. 7-amino--3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-(2-thiénylacétamido)-3-hydroxy- 3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphënyle.
25 Exemples 68-75
En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 36, on effectue les transformations des composés suivants, en utilisant un agent d'halogénation dérivé du chlore ou du brome et du phosphite de triaryle indiqué.
30 Exemple 68. 7-méthoxy-7-(α-chlorobenzylidène)imino-3- chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-méthoxy-7-benzamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphënyle.
Exemple 69. 7-(l-chloro-2-phényléthylidène)imino-3-chlöro- 35 3-céphem-4-carboxylate de benzyle à partir du 7-phényl-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle ;; phosphite de tri(o-tolyle).
83
Exemple 70. 7-[l-chloro-2-(2-thiényl)ëthylidêne)imino]-3- chloro-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle à partir du 7- (2-thiénylacëtamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 22',2'-trichloroéthyle ; phosphite de 5 triphéyle.
' Exemple 71. 7-(1-chloroéthylidène)imino-3-chloro-3-céphem- 4-carboxylate de 4 ' -méthoxybenzyle ä partir du 7-acétamido- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle ; phosphite de triphényle.
10 Exemple 72. 7-(l-bromo-2-phénoxyéthylidëne)imino-3-bromo- 3- céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle à partir du 7-phénoxyacëtamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 73. 7-(l-chloro-2-chloroacétoxy-2-phényléthylidène)- 15 imino-3-chloro-3-cëphem-4-carboxylate de t-butyle à partir du 7-(2-chloroacétoxy-2-phênylacétamido)-3-hydroxy-3-céphem- 4- carboxylate de t-butyle ; phosphite de tri(o-méthoxy-phényle).
Exemple 74. 7-(4-chloro-a-chlorobenzylidène)imino-3-chloro- 20 3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7—(4 — chlorobenzamido)-3-hydroxy-3-céphem-4-carbpxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 75. 7-(l-bromo-2-phényléthylidène)imino-3-bromo-3- céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle à partir du 7-25 phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 76 7-phénoxyacétamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle/brome.
30 A une solution de 2,30 ml (4,5 mmoles) de brome dans 90 ml de chlorure de méthylène à -70°C, on ajoute 12,22 ml (46,6 mmoles) de phosphite de triphényle pour enlever la couleur du brome. A cette solution, on ajoute 10,6 g (20 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-; 35 carboxylate de 41-nitrobenzyle qu'on introduit dans le ; mélange réactionnel par lavage avec 10 ml de chlorure de méthylène. On réchauffe le mélange à une température de -35 à -30°C et on ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 3,64 ml (45 mmoles) de pyridine dans 16 ml de 84 chlorure de méthylène. Après 4 heures, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'eau glacée. On agite la solution résultante pendant une demi-heure. On note l'apparition de trois ^ couches. On lave la couche moyenne qui est la couche de 5 chlorure de méthylène avec 50 ml d'eau et de saumure et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide jusqu'à 29,7 g· L'addition de 150 ml de mêthanol induit la cristallisation du produit cité en titre; 3,78 g (séché) ; p.f. 139-139°C.
10 RMN (DMSO d-6) δ 4,0 (ABq, C2~H), 4,65 (s, 2, CH2 de la chaîne latérale), 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (s, 2, CH2 de l'ester), 5,8 (q, 1, J=5 Hz et 8 Hz) et 6,9-8,4 (H aromatiques) .
Exemple 77 15 7-(l-chloro-2-phényléthylidëne)imino-7-méthoxy-3-acëtoxy- méthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle.
A une solution du complexe phosphite de triphényle/ chlore préparé à partir de chlore et de 12,3 mmoles de phosphite de triphényle en présence de 0,1 ml de pyridine 20 dans 45 ml de chlorure de méthylène à -15°C, on ajoute 5,11 g (10 mmoles) de 7-phénylacétamido-7-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle et, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après 50 25 minutes à une température de -15 à -10°C, on ajoute 2,1 ml (30 mmoles) d'oxyde de propylène. Après 10 minutes supplémentaires (température de réaction à 0°C), on lave le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau glacée, on le sèche sur , chlorure de calcium et on l'évapore sous vide jusqu'à 11 g 30 de sirop. On triture le produit trois fois sous tétrachlorure de carbone, puis on le reprend dans 50 ml d'éther. On décante la solution éthérëe de 0,5 g de précipité, puis on l'évapore sous vide jusqu'à environ 25 ml. On obtient un produit huileux lorsque l'on dilue la solution éthérée 35 résultante avec 25 ml d'hexane. On lave l'huile deux fois avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, puis on l'évapore sous vide deux fois à partir de solutions dans le tétrachlorure de carbone et l'on obtient une mousse fournissant 2,5 g du produit cité en titre.
85 IR (CHC13) 1780 et 1730 cm“1.
RMN (CDC13, pyridine d-5) δ 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) et 7,3 (H aromatiques).
5 Exemple 78
Chlorhydrate du 7-amino-3-chlôro-3-cëphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle, en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore.
A 10,34 g de phosphite de tri(p-chlorophényle) et . 10 0,53 ml (6,5 mmoles) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à -70°C, on ajoute du chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,52 ml d'amylène pour consommer 1'excès de chlore. A la solution résultante du complexe phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore, on ajoute 15 5,28 g de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-car- boxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant 10 ml de chlorure de méthylène pour introduire le substrat par lavage dans le mélange réactionnel. Puis on ajoute goutte à goutte en 33 minutes 1,57 ml (19,5 mmoles) de pyridine dans 9 ml de 20 chlorure de méthylène. Après 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 2°C. On ajoute 6,94 ml d'iso-butanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 2 minutes. On évapore le mélange sous vide jusqu'à un sirop auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle.
25 On triture la gomme avec environ 100 ml de méthanol. On filtre un solide blanc, le phosphate de tri(p-chlorophényle). On évapore le filtrat sous vide à siccité. Au résidu, on ajoute 15 ml d'un mélange 1:1 de toluène et d'acétate r d'éthyle et juste suffisamment de méthanol pour dissoudre 30 le résidu gommeux. Par repos pendant environ 5 minutes, ? 0,97 g du produit cité en titre cristallise sous forme d'un solide blanc ; p.f. 184-186°C avec décomposition.
Exemple 79 7-phénylacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-35 nitrobenzyle A 75 ml de chlorure de méthylène à -20°C, on ajoute du chlore gazeux et 10 ml de phosphite de triphényle à 'une vitesse telle qu'une couleur vert pâle persiste dans le milieu réactionnel pendant toute l'addition. On maintient 86 la température du milieu réactionnel à une valeur de -20 à -25°C. Une fois l'addition terminée, on ajoute 3 ml d'amylène. On conserve à -30°C la solution résultante de complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore (TPP/C).
5 A un mélange agité de 5,0 ml de la solution de TPP/C
décrite précédemment et de 0,5' ml d'amylène, on ajoute 500 mg de 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-méthylènecëpham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après avoir agité le mélange réactionnel à 10°C pendant 45 minutes, on ajoute 10 2 ml de méthanol. On évapore le mélange à siccité sous vide. On délaie le résidu avec de l'éther et la filtration donne 410 mg du produit cité en titre.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire pour ce produit et les produits des Exemples 80 à 86 dont donnés 15 dans le Tableau II ci-dessous.
Exemple 80 7-phénoxyacëtamido-3-méthylënecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 79, 20 on réduit 500 mg du 1-oxyde de 7-phênoxyacétamido-3- méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et l'on obtient 370 mg du produit cité en titre.
Exemple 81 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-25 nitrobenzyle
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 79, on réduit 500 mg du 1-oxyde de 7-phénoxyacëtamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et l'on = obtient 310 mg du produit cité en titre.
30 Exemple 82 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 79, on réduit 500 mg du 1-oxyde de 7-(2-thiênylacétamido)-35 3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et l'on obtient 260 mg du produit cité en titre. i 87
Exemple 83 7-heptanoylamino-3-mëthyl-3'-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 79, 5 on réduit 500 mg de 1-oxyde 7-heptanoylamino-3-mëthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle et l'on obtient 270 mg du produit cité en titre.
Exemple 84 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 10 4'-méthoxybenzyle
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 79, on réduit 500 mg de 1-oxyde 7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle et l'on obtient 470 mg du produit cité en titre.
15 Exemple 85 7-(2-thiénylacétamido)-3-mëthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle
En suivant le même mode opératoire général que dans l'Exemple 79, on réduit 300 mg de 1-oxyde de 7-(2-thiényl-20 acêtamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle en utilisant 3 ml de la solution décrite de complexe de phosphite de triphényle/chlore et 0,3 ml d'amylène pour obtenir 240 mg du produit cité en titre.
Exemple 86. ‘ 25 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 21,2',21-trichloroéthyle
In suivant le même mode opératoire général que celui décrit dans l'Exemple 79, on réduit 300 mg du 1-oxyde de : 7-phénoxyacétamido-3~méthylènecépham-4-carboxyate de 30 2',2',2'-trichloroéthyle en utilisant 3 ml de la solution de TPP/C et 0,3 ml d'amylène pour obtenir 80 mg du produit cité en titre.
• 0 88 -Ί 5
(D
fj Η onoon οο οο η
(Ö UD U3 Γ-- 00 f-t^UD
m π3 Μ ν ·- *"*»-·- , Η '(D nrrnn η η *τ έ *3 10 nf
Η S
Η è gj Η Ρ
X CQ
Η Η yj Η m u3 m ui co ιο (Ν pq -'r-rrcN'c-crr—1040 ίο Ω ο •l-> vninmininininm en « B g HH u
H P
Ω
D O
H ΠΓ'Οοιηο'ΐηοοΓΟ HP H I rHOHOCDOHi—f
Ω P
HCO (TicnocnooocTicrv
nn >< H
20 HH
K I o ro n oo η n P O mLnoor'CDvovoin O ·* »- * «.
P eu ιηιηιηιηιηιηιηυη H ) l <o ^ f oincNr^r^ f0 u oimoor-iHoom 25 h - ω 0 iniDinininininin 8 ^ § ^ ommornoom g g omuiumi/iinio φ rofoonnmoonn
• X
30
O
s (U- H ΦΟΗΐΜΠ^ιηω
- P OCOfflCOCOOJfflCO
S
(D
X
K : 35 89
Exemple 87 7-phénoxyacétamido-3--méthylënecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le TTP/C stabilité.
A une solution de 0,8 ml (10 mmoles) de pyridine 5 dans 150 ml de chlorure de méthylène à -20°C, on ajoute du chlore gazeux et 20 ml de phosphite de triphényle à une vitesse telle qu’une couleur jaune pâle persiste pendant toute l'addition. On maintient la température du milieu réactionnel à -20°C. A la solution résultante de complexe - 10 cinétique phosphite de triphényle/chlore stabilisé, on ajoute 8 ml d'amylène et 19,13 g de 1-oxyde de 7-phénoxy-acétamido-3-méthylènecëpham-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle. On agite le mélange réactionnel pendant environ 1 heure à une température de -15° à -20°C. Puis on réchauf-15 fe le mélange à la température ambiante et on le concentre sous vide jusqu'à un sirop. On ajoute 40 ml de inéthanol. Après 30 minutes d'agitation, on filtre la solution, ce qui donne 11,58 g du produit cité en titre, ce qui est confirmé par comparaison par RMN avec un matériau authenti-20 que.
Exemple 88 7-phënoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On prépare une solution du complexe TTP/C par addi-25 tion simultanée de 6,1 ml de phosphte de triphényle et de chlore à 45 ml de chlorure de méthylène à -15°C. On ajoute du phosphite de triphényle jusqu'à ce que l'essai amidon-iodure soit négatif au chlore. A la solution résultante à -15°C, on ajoute 3 ml d'amylène et 10,6 g de 1-oxyde de 30 7-phênoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 40 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante puis on1le filtre pour enlever la substance de départ n'ayant pas réagi (5,08 g). On concentre le filtrat sous vide jusqu'à 35 environ 35 ml. Après refroidissement de la solution à 0°C, on ajoute 10 ml d'acide acétique. La filtration donne,, en deux récoltes, 1,81 g du solvat acide acétique du produit cité en titre.
90 RMN (CDCX ) δ 2,05 (s, 3, CH^OOH) , 3,67 (s large, 2), 4,53 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=4 Hz), 5,31 (ABq, 2), 5,65 (q, 1, J=4 et 9 Hz) et 6,8-8,4 (H aromatiques).
Exemple 89 5 7-phénoxyacétamidô-3-chloro-3-céphem-4--carboxylate de 4'-nitrobenzyle
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 88, on utilise 17,1 ml de phosphite de triphényle pour préparer le complexe TPP/C dans 70 ml de chlorure de ' 10 méthylène à -20°C. On ajoute 2,2 ml d'amylène puis 10,6 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. La température du mélange réactionnel monte à -8°C. Après 45 minutes, on commence à ajouter une solution de 3 ml de pyridine dans 15 ml de 15 chlorure de méthylène, l'addition se poursuit pendant 70 minutes. On maintient la température du mélange réactionnel ä une valeur de -10 à -15°C pendant 45 minutes une fois terminée l'addition de pyridine. On concentre le mélange réactionnel sous vide à environ 35 ml et on ajoute 10 ml 20 d'éthanol (2B). Une concentration plus poussée de la solution et l'addition de quelques millilitres d'acide acétique provoquent la cristallisation de 3,2 g (en deux récoltes) du produit cité en titre que l'on isole par filtration. La structure du produit est confirmée par 25 comparaison par RMN avec un échantillon authentique du produit cité en titre.
Exemple 90
Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle 30 On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore en ajoutant du chlore et du phosphite de triphényle (36,8 ml, 3,5 équivalents par équivalent de sulfoxyde de cëphem utilisé ci-dessous - 22,3 g) en même temps à 150 ml de chlorure de méthylène à 35 une température d'environ -20 à environ -10°C, en maintenant une couleur jaune pâle dans le mélange réactionnel pendant toute l'addition. Avec addition des dernières' gouttes de phosphite de triphényle dans le mélange, on obtient un essai amidon-iodure négatif pour le chlore.
91
Après refroidissement du mélange à -25°C, on ajoute 5,1 ml d'amylène puis 22,3 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Apres 25 minutes d'agitation à une température de -15 à -10°C, 5 on commence l'addition goutte à goutte de 11 ml (3,4 équi-; valents par équivalent de sulfoxyde de céphem) de pyridine dans 30 ml de chlorure de méthylène. L'addition de la pyridine se poursuit sur 53 minutes. Quinze minutes une fois terminée l'addition de pyridine, on ajoute 37 ml " 10 (10 équivalents) d'isobutanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant 6 minutes. Le produit cité en titre cristallise dans la solution et on l'isole par filtration, on le lave avec 100 ml de chlorure de méthylène et on le sèche sous vide. On en 15 obtient 6,4 g (37 %).
RMN (DMSO-dg) δ 4,06 (s large, 2), 5,31 (q, 2, j=4,5 Hz, H du ß-lactame), 5,5 (s,2), 7,8-8,3 (H aromatiques) et environ 8,6 (s très large, -NH^).
Exemples 91-134 20 On étudie en détail la réaction décrite dans l'Exemple 90 pour rendre optimales les conditions de réaction. Le Tableau III résume les résultats de ces études. On suit le même mode opératoire général que dans l'Exemple 90 en utilisant les quantités de réactifs et les 25 durées de réaction indiquées dans le Tableau. Le substrat sulfoxyde de céphem et sa quantité (22,3 g) , la quantité de chlorure de méthylène utilisé comme solvant pour la pyridine (30 ml) et la quantité d'isobutanol (37 ml) sont , maintenues constantes dans chacun des exemples du Tableau.
92 \â) vûTj'r-iTiuDoonrHr'rMVDCNœro Ο +j — rHvoininorrmmr-jcn-œ-r-ton •h «. ρι Γ^Γ'Γ^Γ^ιηΓ'^ΓΓ'ΐηηΡ'νϋΐοΓ'Γ' Γχ3^0 \Γν1νθττΟ3Πη(Ν0ΜΠΟΟΐΛΙ>τΤΐη Ο ο τΓ·^,οσ^'3,ΗΓ~Γ0ΐΓ)ττιηνοπΓ^ίη U — - ^
PL, 0\0 kONfONdiNr'rOffltAfnHONIN
ι—f t—! ι—i rH f—i rHrHrHr-HiH
(D > rr(NOOfNJ<NrrOJCOiNOCOrrrrCOCN
Ö -H
•H 3 nn'm'crrrm'a'nTrmnmnmrr 'ϋσ \\\\\\\\\\\\N\\
-h \(D o^omvxjvDOUDmvDr^moomvD
^ H Ik. v *- ·_ ** k- Γ0 >1 rH HrnCNncOrHrOC^mCI\CN«Hi-l<Nm
^ Oh i—t i—| »—I ,—f i—| i—| ?—! rH rH »—! rH rH rH rH
O
(T * * ^ mc^vomcrïcftc'irvimvovommvoc^ ‘^g.tncnr-moïOïLncNtnf-r^intnr^cTv s as
Ph
S
w ^ T1 ooooooooooooooo w P» T ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιτίΐηιηιη
HCH ΉΗγ-Ηγ—II—II—lrHr-(f—lt—IHrH I—| rH rH
HH M —'
HO U
D H
-3! H — H <! * J RH k>
0} jj -H iN(MfNÎOi(MÎNlCJW(N(Nrvj(N(MfNtN
h m C W *H *H rH rH rH rH rH rH rH »—1 rH rH rH rH rH
H M \\\\\\\\\\\\\\\
jH \ · iH rH «H iH «H rH «H «H »H rH *H i—i t—i »H «H
,—| ·* ·» »-·-».*>».». *«.»-·-» ·*- ·- ·- co g g LnininmiOLninLOLninminininin H rtj ~
Q
§ -K C- p ^b inmommininoinootninoin en , ρ. Νΐη>ίΝΐηιηι/ΐτΓθΐτίΗΐηι/ΐ'<ΓΝ H ^
Pi p^jZj- oonHnoo rocoHcoHfHncotHn
OS
E_, -P vûr«CNr'Vor'U)(NVDrMCNr^vocNr^ Γ0 ^34 ^3* ΓΟ ^31 C*~) ^3* CO ^3* ^ co ^34 » __
•K
> p -H ininointnmtnoinooininom
^· ·> *^ »^ »V *« IL ·_·-·_ »A
OtJ1 n-^r,i'f(viH|M,ifrin''q,'în'ff'a' H Ό) H -- o p Or-HOJrorrLnuDr^racnOr-icn m -cr
<TvCTiCr\criCT>cr>CT\CriCriCnOOOOO
rH i—ï i—t rH i—I
X
H
93 m*3· cMr'^HCovooJvorooofMin mm |J ^ , ·» *· U") 4— ·*·*.·-·«».«*&_«_««··"· fc.·-.
h mu tnr-ii 'T-'rcNœmr-mvDHcMm œ oj □ 3i fj- r- r-' tnTrr^r'C^-r'-t^'xivor-r'O^r-
£ O
X X mm mcricocommmmocNmocNco co m i iHUD M^rçncMUDTrm-^rH m va n, 0'3 — -l '· - ~ w.
CM CM I Cnr^CMCOCMMCMiHOCM.m m CM
rH I—( r—| rH I—I I—1 r—I I—l i—! I—! rH i—) >
O) ,,_| covocoO'CMaDracarM^T'^f'^rcooocooooD
P 3 ------------------- m^rmmM'nfomTrmmrommmcNm T3 \CD 1 \ h \ n<r»novonncnM300onnmom
CMrfCMr—(mCMCMtMmt—IrHf—|CMCMCM<TiCM
P_i ‘— i—1 r—] T—ί i—( i—1 i—i i—i r—i r—! r—! i—i i—i t—i 1—! 1—1 t—I
* •X r-, •x P mmmcT\<Timmmr<imc7\criomvomm Λ S LDLn(Tv(T\r-)r— r-r-r- 4J —
CM
d) H ooooooooooooooooo -P (JH mmmmLnmmmLnmmmmmmmo
,p^ . ^ P «H rH rH rH rH rH rH t“4 rH i—l rH rH rH *H iH *H *H
p w —
ü] O
H -—· H *
H CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMtMCMCM N N
p! ï! 5-.1 ΗιΗγΗΗιΗιΗιΗΗΗιΗΗΗ_ΗΗ r—I H
J HHHHiH'HHHHHHHHrH H H
__ i [ ·«· ·— ^ ·» W ·-« mm A· ^ P1 g ininmLnm inmmmmmmmm mm
Eh <j •x ^ Jç J—| oooinmooommmmooooo 4jw 'T'T^riniN'TM'f'iniN'NtM'i rr h H* i—1 iHiHVOCOCOr—Ir-rHfOmrOCO^Hi—IrHrHr-l
Pu g -
£h ·— CMCMi—immCMCMCMr-r-r— VOCMCMCMCMCM
•X
> U -H oootnmooommmmooooo \ P - - - *- - - - -
PnCr* 'cTTrmmm'Tm'^r'rr'q'Trrn-M'-^rM’M'-g’
Ah '0) EH — o !Z LOmr-cocnOrHCMrorrmmr-racrvo^-t
- OOOOOrHr-IHrHHHrHr-IHiHCNCM
* H «H «—t H H r—i H H tH r—ïi—liHrHrHrHrHr-i kS *
M
94 a)
^ G
\(D νΟΟ^Γ-Ό ΟεΟΓ" τΗ tr> ·— — *- .—ί b Ρ ·Η kOOrlin ^IrtrllrtNrl "Η Η -·μ oor^oor'-*mc''coiococoujmr- (ϋ Μ P tn Μ \ ή ί» ’ϋ'-'Ο \ηο. ο\\ιο^ΐΛΛο - & Ο ο cNncnH’^ri-iinooO'çr^'n -Ρ
Μι — -~·-.-Η«-Ηγ-|. CD CD
ρ^ο\οωηηη'3·ηΓθΗ'3,'3' b <Η b f—I pH ι-Η rH r—I ι—I ι—1 Κ
— ω G
> GO
<D ·Η cococococoaocncoo3cococooo ^ ’“!
GP 'QJ P
Hb' mmmmmnnnnnnnm υ 2 •H\ nnnnrnnmnnmnnro f ” χ
G'-j W
pH R CNCNCNCMCMCMOJCNC'JtNCNCMCN n n\ rrt P* i—ti—! i—li—I I—I I—ίιΗι—I *—I «—I »—I i—I i—I χφ η-j ^ tJ >1
X CD
* b vou3vo«ovoovooooooo iH £ * | Γ'^'^'Γ'^-τΤΙ^-'^ΌΌ^ΟνΟΌ UH o P ^ g Ρ Φ ·π ρ ο in G rö
— rG -H
CD CM G îJ P G
T] ri , οοοοσοοοοοοοσ η g '3 cm R mininotnintnoooooo G>ia>
Ul p —· rHrH-HCNrHr-HiHCNCNOlOJCNCS φ 0 & Η
—' U b ·Η I—I
P (d cd Q) -Η H p Η b b σ' H r—< >S Ti CD rd
H * · X G b H
> O -
p ,H cNimmocNinmin.inininini/i p h G G
st; (Dp — — — - — — - ·-»»«.- h OG
tü G b1 rH rH H (N i—( |—| f—1 r—i r—t I—t r—I —I rH p (D Ή G
p «DW Cfl g G b
P3 H \ Η^'ΐΐΛΗ'ί'<Γ^Μι·ν<,'Τΐί P -H G
1¾] ÎGr—) i-^. — r — - — — (LS G b 0) B Ejß ιηνοΌοοιηΌνο'ονονονονονο b 0) b Pj P \<1) — Cfl G H H Gi Φ P Ö * r— !—I o (D as ·
x G ooooooooooooo P OU PH
G g i—IrHrHrHi-Hi—IrHr-Hi—lrH«-H«—l-H > '<D G ,¾
P ~— -H O) d) G
p Cfl g b G
î? Qig O
— 'CD gO (D -H
Gif-! rHrHrHrHrHrHLDLninmconin . (isobP
Oc g — G .p O O
^ ^ CMCNCNCNIfNCNrr^-TTJ'OpTr S m η Ï, .m ^ ^ Jr vqj ^
Cfl H Pi
— P CD -CD
' x G G /p frf .Cn OOOOOOtNCNCNCNTT-^Ol ° ^ §
S &' > W tä UJW
Eh \(D H b » d) Ê — P g · b1 PO pp
\(D P g P G
Ο I
Z
^ rJfO'q'inv£>r'C30CT\OrHCNfrÎTl< * * -X
. cMCNicNCMCMCNfNicMmmmmm χ χ '
ΗγΗγΗΗγΗΗΗΗι—lr—1|—1HH X
M
95
Exemple 135 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore (TPP/C) à partir de 23 ml de phosphite de 5 triphényle et de chlore dans 100 ml de chlorure de méthylène par le mode opératoire décrit'dans l'Exemple 90. A cette solution à une température de -10 à -15°C, on ajoute 5,28 ml de cyclopentène (3,0 équivalents par équivalent de sulfoxyde de céphem de départ), puis 11,15 g de 1-oxyde de 10 7-phénoxyacëtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. On ajoute goutte à goutte en 60 minutes une solution de 6,2 ml de pyridine dans 15 ml de chlorure de méthylène tout en maintenant la température du mélange réactionnel à une valeur de -10 à 15°C. Puis on ajoute 15 18,5 ml d'isobutanol et on fait barboter du gaz chlorhydri que dans le mélange pendant environ 3 minutes. Puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et, après 2 heures, on le filtre pour obtenir le produit cité en titre avec un rendement de 80,4 %.
20 Exemples 136-139
On utilise le même mode opératoire et les mêmes quantités de réactif (en équivalents) que dans l'Exemple 135, mais on fait varier l'agent de fixation d'halogène, le Tableau IV résume les résultats des Exemples 135 à 139.
96 ^—» ο\° •μ C "ί 00 (Ί rf 1/1 φ *· ν ». s "s Ë ο γί οο η ο Φ οο r- p' r» eo
TJ
S
<D
W
ω -μ μ Φ ι—! ίΟ en > en -η Ή μ rM γΗ η ι tr1 ε s ε γη η un \Q) S Ε en οο οο η ο cm ο γη σι < ^ S ». S S, Γ0 LO ID h h h > en —
H H
H \φ P PM -μ S ·Η
WH +J
H X G
WW (Ö iC p
Eh C0 O
H Q
D (Dû) w a a a W0 ιφ ιφ
K -ri -H N
•μ T) μ (fl (Dû) x a) ω -μ λ •h fi <D G O >i
LU /0) fi ιφ ο X
-μ /ω -μ ο ο CD fi !*: ft H £ TJ CD 0) Q) Ο -μ & Xi Jfi >( 'Φ 4-1 Ο Ο Ο 0 Ë fi ι—1 —I ι—I I ·Η φ υ ο ο ιη τ3
Ρη >1 >1 >1 ^ I
< U U U >-η Ε ο
S
Ln LO οο en • en en en en en ·.
^ r*H r-H r—1 «—1 i—J
m 97
Exemple 140
Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle (acëtonitrile) (A) En suivant le mode opératoire général décrit 5 dans l'Exemple 90, on prépare le complexe TPP/C à partir de chlore et de 23,0 ml de phosphate de triphényls dans 100 ml d'acëtonitrile. A cette solution, on ajoute 3,2 ml d'amylène et 11,15 g de 1-oxyde de 7-phênoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on 10 ajoute goutte a goutte 6,2 ml de pyridine dans de l'acéto-nitrile. Une fois terminée l'addition de pyridine, on ajoute 18,5 ml d1isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel, et la température du mélange réactionnel monte alors à 40°C. On utilise un 15 bain de glace pour refroidir le mélange à environ 25°C. Le produit du titre cristallise dans le mélange à 28°C et on l'isole avec un rendement de 46,5 %.
(B) On utilise le même mode opératoire général que dans le paragraphe A ci-dessus mais on utilise comme milieu 20 réactionnel 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute environ 25 ml de chlorure de méthylène au mélange après l'addition de 1'isobutanol et de l'acide chlorhydrique. Rendement en produit du titre : 35,1 %.
Exemple 141 25 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (température ambiante).
On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore en ajoutant du chlore et 22,9 ml de phosphite de triphény le simultanément à un mélange de 0,93 ml 30 de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène à 2l-25°C. On ajoute les réactifs à une vitesse telle qu'une couleur vert pâle persiste dans le mélange réactionnel pendant toute l'addition. A cette solution, on ajoute 4,2 ml d'amylène puis 11,2 g de 1-oxyde 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-35 céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle. La température· du mélange réactionnel monte à environ 30°C. On le refroidit à 22° avant d'ajouter goutte à goutte en 1 heure 5,3 ml· de pyridine dans 15 ml de chlorure de méthylène. Quinze minutes après la fin de l'addition de pyridine, on ajoute 9'8 18,5 ml d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans'la solution pendant 5 minutes. La filtration après 2 heures donne 5,69 grammes du produit cité en titre.
Exemple 142 5 Chlorhydrate du 7-amino-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle
On prépare le complexe phosphite de triphényle/ chlore à partir de chlore et de 31,6 ml de phosphite de triphényle par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 90.
10 On ajoute 5,1 ml d'amylène et 19,13 g de 1-oxyde de 7-phënoxyacétamido-3-méthylènecëpham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 30 minutes, on commence l'addition goutte à goutte de 6,3 ml de pyridine dans 16 ml de chlorure de méthylène. L'addition se poursuit pendant 15 1 heure. Après 15 minutes, on ajoute 3,1 ml supplémentaires de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène en une demi-heure. Quinze minutes après la fin de la dernière addition de pyridine, on ajoute 37 ml d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant 20 6 minutes. La filtration après 2 heures donne 10,5 g (69,5 %) du produit cité en titre.
RMN (DMSO-dg) δ 3,67 (s large, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-5,53 (m, 6) et 7,6-8,4 (m, H aromatiques).
Exemple 143 25 7-phénoxyacetamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle. Complexe cinétique phosphite de triphényle/ brome (A) On prépare une solution du complexe phosphite ? de triphényle/brome en ajoutant 19,9 ml de phosphite de 30 triphényle à 3,9 ml de brome dans 150 ml de chlorure de· méthylène à -30°C. On note une couleur pâle dans le mélange réactionnel même quand un essai amidon-iodure pour le brome est négatif. A cette solution à -45°C, on ajoute 8 ml ; d'amylène puis 19,14 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-35 méthylënecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Une chromatographie comparative sur couche mince indique quë la réduction est terminée au bout de 20 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante avant de le concentrer sous vide à environ 40 ml.
99 A la solution résultante, on ajoute 40 ml de inéthanol. Des cristaux du produit cité en titre commencent à se former en 30 secondes. La filtration donne 14,06 g (76,8 %) du produit .cité en titre ; les données RMN confirment sa 5 structure.
(B) On suit le même mode opératoire que celui décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus, mais on refroidit la solution du complexe phosphite de triphényle/brome à -60°C avant l'addition de l'alymène et du sulfoxyde de 3-méthylêne-10 cépham. On effectue la réaction à une température de -40°C à -45°C. La chromatographie sur couche mince que la réaction est terminée au bout d'une heure. On isole un total de 14,06 g du produit cité en titre.
Exemples 144-153 15 On réduit les sulfoxydes de céphalosporine suivants selon le mode opératoire général de l'Exemple 79 en utilisant le complexe phosphite de triaryle/halogène indiqué. Exemple 144. 1-oxyde de 7-formamido-3-acétoxyméthylcéphem- 4-carboxylate de benzhydryle ; complexe phosphite de 20 triphényle/chlore.
Exemple 145. 1-oxyde de 7-[2-(2-thiényl)acétamido]-3-chloro-3-céphem~4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle ; complexe phosphite de triphényle/brome.
Exemple 146. 1-oxyde de 7-chloroacétamido-3-bromométhyl-3-25 céphem-4-carboxylate de 21,21,2'-trichloroéthyle ; complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényle)/chlore.
Exemple 147. 1-oxyde de 7-benzamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle ; complexe phosphite de triphényle/ chlore.
30 Exemple 148. 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ; complexe phosphite de triphényle/chlore.
Exemple 149. 1-oxyde de 7 —[2—(2-furyl)-2-méthoximino-acétamido]-3-(1-mêthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiomêthyl-3-35 céphem-4-carboxylate de t-butyle ; complexe de phosphite de triphényle/chlore. !
Exemple 150. 1-oxyde de 7-(2-formyloxy-2-phénylacétamido)- 3- (1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl) thiomëthyl-3-céphem-4-: carboxylate de benzhydryle ; complexe phosphite de tri(p- 100 chlorophényle)/chlore.
Exemple 151. 1-oxyde de 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)- 3-mëthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle ; complexe phosphite de tri(tolyle)/chlore ou complexe 5 phosphite de triphênyle/brome.
Exemple 152. 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-acétylthio-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle ; complexe phosphite de triphényle/chlore.
Exemple 153. 1-oxyde de 7-[2-(2-thiényl)acétamidoJ-3-10 mêthoxycarbonyl-3-cëphem-4-carboxylate de benzhydryle ; complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényl)/brome.
Exemples 154-163
Selon le Schéma XI de la description précédente, on transforme les sulfoxydes de 7-acylaminocéphalosporines 15 utilisés comme substances de départ dans les Exemples 144 à 153, d'abord en imino-halogénures de céphalosporine corres-dants puis en esters de 7-aminocéphalosporine correspondants en utilisant le complexe de phosphite de triaryle/halogène indiqué, la pyridine comme base, et 1'isobutanol, le 1,2-20 propanediol ou le 1,3-propanediol pour l’alcoolyse de 11imino-chlorure.
Exemple 163-172
Selon le mode opératoire général de l'Exemple 90 ci-dessus, on transforme les esters de sulfoxyde de 7-acyl-25 amino-3-hydroxy-cêphalosporine désignés ci-dessous en esters de 7-amino-3-chloro-céphalosporines correspondants en utilisant les réactifs indiqués.
0 30 "
A ' A
R7CONH-J—f f \ HsN-f—j ? ' A/Ä /Λ.Λ, ;
1 I
35 COOR C00R
101
i—! i—H i—I i—I
Ο Ο Ο H ο Η Η Η G Ο Η Ο d d Cd Η d ·Η c Φ CD G d Φ d 3 Η G G Ρ φ Η G (D Η Η ο cd φ g c ο ro c ο ο
G p4 ft Η Φ G ' ft ro c G
Φ O. O ÎH G p O -P P p
H G G G G G G G p μ 4J
O p ft ft 4-> G p ft G p p
O G I I \φ I G I I G G
OOCNn E <n o cm η ο O
i—1 W ·* "* I >*£/) -» ·· îO w
Ή I 1 r—1C\J f-H H r-H i—H H H
ÛJ
io ,5 2
G G
Φ 'Φ H
G I H d Φ -H Μ I Cl) Ο Φ -H (L)
G \Φ ÏM H φ £ G G -P G
Ή i I rG >Ί G -H -H H P Ή
G O G CD G H d P d i—i G
Φ -H G «D G -P H -H ÎJ1 H | H
Cfl G H H H G H G O D U VD G
(d>-iPGË-GG>i 05 CQ - >i ffl ft Ο EH cd Q(d P-ι H Q G, cm ft 15
1—1 i—I HH
U H Q OU
CN U CM CM CM
-p KW G! I Φ cm G1G!
G CM U CJ CMU OCH U U CM
p H H CM H H G /Φ U H CMH
>UUH U U ONI U G U
H CM CM U CM CM H G CM CM Cû CM
O G! G! G! G! G! G Φ K G! G! K
G) O U U U U üfl U U U U
20 i i
I >1 >J
Φ O X *
'd GO O
Φ Φ O G Φ CD G Φ
Φ H φ H H 4-1 H φ H 4-1 H
G1 >1 H >( G ^ \φ —. >( H >., \φ
Φ G >i G Φ Φ E Φ G >i G Ë Φ G
G 'Φ H \(D I H ! H \(D H \<D I H \(1)
OcKOg: M- >1 >ï G O G >i G
Φ d» -P ft "" G "P £ ft G p., ^ G ft
25 Ο H H H H 'Φ Η \φ H Η H -H \φ H
£ d H G GG GG GG G GG G
ft G G G G ft G ft G G G G CG G
Φ I H 0) |
Φ H I Pm I —I >i I
G !>i I O G H >( | X H
Φ φ 'Φ G Φ Φ >1 Φ G 1 G >1 N >i CD | O >t Φ
H H Cn \CDH H X H Ο H \φ g G X H N H G H
>1 >i O -h >1 >( O >1 H >c E G (L) 0>) G O O N
£ Ü -fi G N G Gi G C O OG GG Φ G G N
G G 'd GG G GG ü G H G >ι GG G d G G 30 ^ 0 '0 £· 1 '0 0 -fi'0 IGG I X G G I >i td Φ
JU & Λ S G! cmë G ft E ftG ö O Q-t E ÖGÜG
Φ Φ
H rH
κ"ι ÏM I
N Φ Φ N ^ m
G H | H G X H
Φ ÎG H >-t φ O Q) >i
G G G G G Ηφ I HG
O 'G G G ο φ >ι φ H Ο Φ !>i d G >ι IG G H OH>i GH U >i
35 G G CM O G >i H G . G >-) P G
•H N ^ G H N PGP H N G N
fi fi ™ O £ fi ί> G G G G G G
. I Φ "G I Φ ·Η\φ| | φ G Φ
KhGcmo^ g P-i E G m1 G P-i G
•H'p’G'Gt^COCn O H CM
X'£>'»DMO'45C4>U3l4J p* p* p, K »“C Jr-ir-4l—I -H -*H I—( ,—I ,—| 102
Exemple 173
Acide 7- (2-thiénylacétamido) -3-méthyl-3-céphem-4-carboxyligue
On prépare une solution du complexe phosphite de 5 triphënyle/chlore dans le chlorure de méthylène à une température de -20 à -35°C, par addition de 10 ml de phosphite de triphényle à un excès de chlore dans 75 ml de chlorure de méthylène. On utilise 3 ml d'amylène pour consommer l'excès de chlore.
10 A la solution de complexe phosphite de triphényle/ chlore (30 ml, 12,9 mmoles) à 0°C, on ajoute 0,5 ml d'amylène et 0,90 g (2,2 mmoles) de sulfoxyde d'acide 7 —(2— thiénylacétamido)-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylique. Le sulfoxyde se dissout au bout de 5 minutes à 0°-5°C. On 15 agite le mélange réactionnel à cette température pendant 25 minutes, période pendant laquelle se forme un précipité. On ajoute 0,1 ml d'eau et on agite le mélange pendant 5 minutes. Après addition de 50 ml d'éther, on recueille le produit par filtration. Après séchage (45°C, 120 mm) 20 pendant 2 jours, on obtient 0,5 g du sulfure.
RMN (DMSO d-6) δ 8,21 (d, J=8 Hz, NH), 7,38 (m), 6,96 (d, J=4 Hz), 5,67 (d, d, J=5, 8Hz, H?), 4,81 (d, J=5 Hz, Hg), 3,82 (s), 3,60 (AB, H2), 2,03 (s, méthyle).

Claims (46)

103
1. Procédé de préparation d'imino-halogênures de pénicilline ou de céphalosporine, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 6-acylaminopénicilline ou une 5 7-acylaminocéphalosporine avec environ 1,0 à environ 2,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène de formule p-xs 10 \S^/ 1 _ 3 où x est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle 15 en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, qui est le produit ciné tique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule • 2o \0>° p •-· II _ 3 et de chlore ou de brome dans un solvant organique inerte, 25 en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température d'environ 30°C ou moins, pourvu que, quand la 6-acylaminopénicilline ou la 7-acylamino- 30 céphalosporine est substituée par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques. .
2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 6-acylaminopênicil- 35 line ou la 7-acylaminocéphalosporine avec un complexe phosphite de triphényle/chlore.
3. Procédé selon l'une ou 11 autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir.le complexe phosphite de triaryle/halogène avec une 6-acylamino- 104 pénicilline ou 7-acylaminocéphalosporine de formule Z /-N R7C0NH-♦-· \ }\j IV COOR dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; 10. est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy; R^CO est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; et Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant >r >. Λ CHa f \ * 'tfeB ' ' ^CHzB ' * OU \ t 20 /% xCHz où A est un atome d’hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en C^-C^, méthyle, alcanesulfonylxoy en C1-C4 ou (alkyl en 25 C^-C^)phénylsulfonyloxy ; et B est 1. un groupement alcanoyle en > carbamoyloxy ou (alkyl en C^-C^)carbamoyloxy ; 2. un groupement alcoxy en C^-C^ ; 30 3) un atome de chlore ou de brome ; 4. un groupement de formule -SRg, où Rg est a) un groupement alcanoyle en ; ' b) un groupement alkyle en C^-C^, phényle ou . phényle substitué par 1 ou 2 substituants 35 choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C -C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy ' protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyaho, méthanesulfonamido et trifluorométhyle ; pu c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons 105 contenant de 1 à 4 hëtéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non-substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, 5 alcoxy en C -C4, chloro, bromo, oxo, halo- alkyle en C1~C4 amino protégé, amino-alkyle en C2_C4 Prot®9®, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C1~C4 protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C^-C^ protégé.
4. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le complexe phosphite de triaryle/halogène avec une 7-acylamino-céphalosporine de formule A
5 I • COOR caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule 0 II
5 I COOR avec environ 2,0 à environ 3,0 équivalents du complexe phosphite de triphényle/chlore.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise environ 1,1 à environ 1,2 équivalent d'agent d'halogénation par équivalent de 6-acylaminopénicilline ou 7-acylaminocéphalosporine de départ.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise environ 1 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule 20. c R\ =1 >-T-T T Rs i VI ✓ A/N
8. Procédé selon·la revendication 7 pour préparer un composé de formule 5 R " ' <v_=l y\ r/ Ü I VI11 (/ \/\l
9. Procédé selon la revendication 7, pour préparer un dérivé iminohalogénure de formule >τΛ Λ\Λ IX COOR caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule
10 C1~C4, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluorométhyle ; ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le 15 groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C][-C4, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en C1~C4, amino protégé, amino-alkyle en C^-C4 20 protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-C4 protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C^-C^ protégé ; pourvu que, quand R^ est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés 25 par des groupements protecteurs appropriés classiques.
10 Rî\ z1 /\ >Π ! d n/ xoh XIII COOR 15 avec le complexe phosphite de triphényle/chlore.
10 Cl“C6' ïial°”alkyle en Ci“C4' cyanométhyle, trifluorométhylthiométhyle ou 4~(amino protégé)-4“(carboxy protégé)butyle ; 2. le groupement R où R est un groupement phényle cl cl ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants 15 choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, iodo, nitro, cyano, carbamyle, mêthanesulfonamido et trifluorométhyle ; 3. un groupement arylalkyle de formule 2° R°-<Q)m-CQ]Q2- dans laquelle R° est R tel que défini précé-demment, un groupement 1,4-cyclohexadiényle, ou un noyau hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe compre-25 nant l'oxygène, l'azote et le soufre, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C1~C4, alcoxy en chloro, bromo, oxo, amino protégé, amino-alkyle en C^-C^ protégé , hydroxy protégé ou carboxy protégé ; 30. vaut 0 ou 1 ) Q est l'oxygène ou le soufre, et Ql et Q2 sont indépendamment des atomes ’ d'hydrogène ou des groupements méthyle ;; pourvu que, dans la formule précédente, quand 35. vaut 1, R° soit limité à R ; a 4. un groupement arylalkyle substitué de formule R°CH- w dans laquelle R° est tel que défini précédemment 114 et W est un groupement uréido, amino protégé, hydroxy protégé, ou carboxy protégé ; ou 5. un groupement oximino substitué de formule R°-C- 5 .5¾ dans laquelle RO est tel que défini dans le paragraphe (3) qui précède immédiatement et R^ est un groupement alcoxy en C^-C^.
10. Procédé selon la revendication 9, pour préparer un dérivé imino-halogénure de formule eu J: λ R7 “ Î 1 l XI
10 COOR caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule V-ηΛ \ΑΛ ! COOR avec un complexe phosphite de triphényle/chlore.
11. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 10. et 10, caractérisé en ce qu'on utilise environ 2,2 à environ 2,4 équivalents de composé d'halogénation.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9, 10 et 11, caractérisé en ce qu'on effectue le procédé en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une 15 amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise environ 1,0 équivalent d'amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 1 à 13, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pK^ d'environ 6 à environ 10.
15. Procédé de réduction d'un sulfoxyde de céphalosporine en céphalosporine correspondante, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir ledit sulfoxyde de céphalo- 25 sporine avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent d'un complexe phosphite de triaryle/halogëne de formule
0 P*Xs 1 30 __ * * — 3 dans laquelle X est le chlore ou le brome, et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, qui est le produit cinétique de la réaction de quantités équi-35 valentes d'un phosphite de triaryle de formule <£)> - » \-· _ 3 111 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte, en présence d'au moins 1 équivalent d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement 5 anhydre à une température d'environ 30°C ou moins ? pourvu que, quand le sulfoxyde de céphalosporine possède un groue-ment amino, hydroxy ou carboxy libre sur le substituant en position C-7, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
15 RvCONH—j 1 /“~\/\ COOR 20 dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R7CO- est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; et 25. est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en C^C^, méthyle, (alkyl en C^-C^)phénylsulfonyloxy, ou un groupement de formule -CB^B où B est 1. un groupement alcanoyle en carbamoyloxy ou 30 (alkyl en C^C^) carbamoyloxy ; 2. un groupement alcoxy en C^-C^ 7 3. un atome de chlore ou de brome ; 4. un groupement de formule -SRg où Rg est a) un groupement alcanoyle en '> 35 b) un groupement alkyle en C -C^, phényle ou phënyle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C -(3^, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et 106 trifluoromêthyle ; ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit 5 noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en C^-C^, amino protégé, amino-alkyle en protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-C^ protégé, carbôxy protégé 10 ou carboxy-alkyle en C1-C4 protégé.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir ledit sulfoxyde de céphalosporine avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent d'un complexe phosphite de triphényle/chlore.
17. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 15 15 et 16, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le complexe phosphite de triaryle/halogène avec un composé de formule 0 II R2v χιτ r/TJ * /-V COOR' 25 dans laquelle R' est un atome.d1 hydrogène ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement mëthoxy ; R2
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 15, 16 et 17, caractérisé en ce qu'on fait réagir le complexe = phosphite de triaryle/halogène avec un sulfoxyde de céphalo sporine dans lequel R2 est un groupement acyle de formule R^CO- où est 1. un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 15 à 18, caractérisé en ce que le sulfoxyde de céphalo sporine est un sulfoxyde de 3-céphem ou un sulfoxyde de 3-exométhylènecépham.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule 15 "vf/N cf A/\ COOR 20 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule 0 R\, : /\ 25 >Π COOR avec environ 2 à environ 3 équivalents d'un complexe 30 phosphite de triaryle/halogène de formule —y _ 3 35 dans laquelle X est le chlore ou le brome, et Z est un atome d'hydrogène ou halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, qui est le produit cinétique de la réaction de quantités équi-valentes d'un phosphite de triaryle de formule 115 •<Ö>° p 11 •—· * _ a 5 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte, en présence d'au moins 1 équivalent molaire d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou 10 moins ; où dans les formules précédentes est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R? 2\ N- est un groupement amino protégé par un R3 15 groupement protecteur approprié classique ; ou bien R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; ou bien R2 et R3 pris avec l'atome 20 d* azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule 0 II
21. Procédé selon la revendication 20, pour préparer un composé de formule 116 R\- ^ >α ; * (f XCI VIII
22. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 20 et 21, caractérisé en outre en ce qu'on effectue le procédé en présence d'environ 1 à environ 2 équivalents 20 d'une amine tertiaire.
23. Procédé de préparation d'un imino-halogénure de céphalosporine de formule R\ /\ 25 /^TT Y s~K J V 9^ XIV COOR caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 30 sulfoxyde de 7-acylaminocéphalosporine de formule 0 II Ri S XV R7C0NH-p-| Λ 35 /~\J i COOR avec environ 2 à environ 3 équivalents d'un complexe . phosphite de triaryle/halogène de formule 117 χ9~° Ρ’Χζ 1 \-« _ 3 5 dans laquelle X est le chlore ou le brome, et Z es.t un atome d’hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C1~C4, qui est le produit cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule 1<Ü> - > •-· _ 3 et du chlore ou du brome dans un solvant organique 15 inerte, en présence d'au moins un équivalent d'un agent de fixation d’halogène et d'environ 1 à environ 2 équivalents d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30°C ou moins, 20 où dans les formules précédentes R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; R7 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un 25 acide carboxylique en C^-C20 f°rmule R7COOH ; et Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant Ni xi ~ y*
24. Procédé selon la revendication 23 pour préparer un imino-chlorure de céphalosporine de formule 3Ό Z /^\ ^;a ) </ \y xvi : I : COOR 35 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylaminocéphamosporine de formule 119 Ο I! = /Λ R?CONH-f—? γ /-\J ' 1 COOR avec un complexe phosphite de triphényle/chlore.
25 T - COOR avec environ 3 à environ 5 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/halogène de formule 30 \ ·-· Ρ·Χ2 I •-· _ 3 dans laquelle X est le chlore ou le brome, et Z est 35 un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle en ou alcoxy en C^C^, qui est le pro duit cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule 120 A))« , .. •-· • 5 - . - 3 et du chlore et du brome dans un solvant organique inerte, en présence d'au moins 1 équivalent d'un agent de fixation 10 d'halogène et d'environ 2,0 à environ 5,0 équivalents d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30° ou moins ; où dans les formules précédentes : R est un - groupement protecteur du groupement acide 15 carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement mêthoxy ; X est le chlore ou le brome ; et R^ est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en ^e formule R^COOH ; 20 pourvu que, quand R7 est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.
25. Procédé de préparation d’un imino-halogénure de 10 3-halocéphalosporine de formule R D 7\ -1 Λ /=v-A 15 (/ \ ^ f IX COOR caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycéphalosporine de 20 formule „ 1 RvCONK^-_ / \ 1-1 X XVII cf \/ OH
25 II 0 où est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique ; r2. 30 pourvu que, quand le substituant N- en position C-7 du 5 sulfoxyde de céphalosporine est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classi-35 ques.
25 COOR caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un composé de formule R ς VÎ /A * ΛΑ ™ ι COOR avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent d'un complexe' 35 phosphite de triaryle/halogëne de formule p*xs 1 •-· _ 3 107 qui est le produit cinétique de la réaction, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule - _ — _3 II 10 et du chlore ou du brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30°C, où dans les formules précédentes X est le chlore ou le brome ; 15. est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle en ou alcoxy en C^-C^ ' R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; 20 et R2 N- est un groupement amino protégé par un groupement protecteur approprié classique ; ou 25 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; et R^ est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; ou R2 et R^ pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés 30 forment un groupement de formule 0 N <*>- • 35 11 0 dans laquelle R^ est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique ? pourvu que, quand R2 et R3 sont substitués par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, 108 ces groupements soient d'abord protégés par l'un des groupements protecteurs appropriés classiques.
26. Procédé selon la revendication 25, pour préparer 25 un imino-chlorure de 3-chlorocéphalosporine de formule \ B1 ^ >\r_ As, Cl î II l XI
27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'on fait réagir le complexe phosphite de triaryle/ 5 halogène avec un sulfoxyde de céphalosporine dans lequel ; est 1. un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj.-Cg, halo-alkyle en C^-C^, cyanométhyle, trifluorométhylthiométhyle ou 4-(amino protégé)-10 4-(carboxy protégé)butyle ; 2. le groupement R où R est un groupement phényle a a ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, 15 chloro, bromo, fluoro, iodo, nitro, cyano, carbamyle, méthanesulfonamido et trifluorométhylo ; 3. un groupement arylalkyle de formule R°-(Q) -CQ,Q0-m 12 dans laquelle R° est R tel que défini précédem- 3. 20 ment, un groupement 1,4-cyclohexadiényle, ou un noyau hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hêtéroatomes choisis dans le groupe comprenant 1'oxygène,1'azote ou le soufre, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux 25 alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, chloro, bromo, oxo, amino protégé, amino-alkyle en C1~C4 protégé , hydroxy protégé ou carboxy protégé ; m vaut 0 ou 1; Q est l'oxygène ou le soufre, et 30 et C>2 sont indépendamment des atomes d’hydrogène ou des groupements méthyle ; pourvu que, dans la formule précédente, quand m vaut 1, R° soit limité à R ; cl ! 4. un groupement arylalkyle substitué de formule
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25, 26 ou 27, caractérisé en ce qu'on utilise environ 4 à environ 5 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle/ 10 halogène et environ 3,5 à environ 4 équivalents d'une amine tertiaire.
29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'on utilise environ 4,4 équivalents de complexe phosphite de triphénÿle/chlore et environ 3,8 équivalents 15 de pyridine.
30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 29, caractérisé en ce que l'agent de fixation d'halogène est un alcène en ^2^10 ' un cYcl°alc®ne ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, un diène en C,-C0 ou un 4 ö 20 cyclodiène ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, un alcyne ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un dérivé phénolique facilement halogène de formule OR' : ·· Λ- i . 5 XVIII >/ R' s dans laquelle R^ est un groupement alkyle en C^-C^ ou 30 alcanoyle en C2_C^, et R,L et Rg sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy en C^-C alcanoyle en C2_C5 ou alkyle en C^-C^.
30 T COOR caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycëphalosporine de formule
30 Aa, . -^CHS ^ où A' est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy .en C1-C4, méthyle, alcanesulfonyloxy en C^-C^, 35 (alkyl en C^-C^)phënylsulfonyloxy, ou un groupement de formule -CH2B où 1 B est 1. un groupement alcanoyle en C^-C^r carbamoyloxy ou (alkyl en C1“C4)carbamoyloxy ; 118 2. un groupement alcoxy en C1~C^ ; 3. un atome de chlore ou de brome ; 4. un groupement (alcoxy en C1~C4)carbonyle ou (halo- ; alcoxy en C2_cg)carbonyle ; ou 5 5) un groupement de formule-SRg dans laquelle Rg est a) un groupement alcarioyle en C1~C4 ; b) un groupement alkyle en C^-C4, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en
30 C1"C4, alcoxy en C1~C4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluorométhyle ; ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le 35 groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou ' substitué par des radicaux alkyle en alcoxy en C^-C4, chloro, bromo, oxo, halo-alkyle en C^-C4, amino protégé, amino-alkyle en C^-C^ αΐ3 protégé, hydroxy protégé, hydroxy-alkyle en C^-Cq protégé, carboxy protégé ou carboxy-alkyle en C -C^ protégé.
30 N- est un groupement amino protégé par un R3 groupement protecteur approprié classique ; ou R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et
30. R, ς R7^H-i-AT Λνα COOR avec environ 2,0 à environ 3,0 équivalents d'un complexe phosphite de triaryle /halogène de formule 35 109 'XU/ P’X2 1 *—· _ _ 3 5 gui est le produit cinétique de la réaction, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule _ _ 10 &>> p •—* II _ . _ 3 ±x et de chlore ou de brome, en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une 15 amine tertiaire par équivalent de composé d'halogénation utilisé, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température inférieure à environ 30°C, où dans les formules précédentes X est le chlore ou le brome ; 20. est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle en C -C^ ou alcoxy en C^-C^ ; R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ; 25 et est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; pourvu que, quand est substitué par des groupements amino, hydroxy ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par l'un des groupements protecteurs appropriés classiques.
31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'agent de fixation d'halogène est un alcène en
32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 31, caractérisé en ce que la température est d'environ -50° à environ +30°C. 123
33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25, 26 et 27, caractérisé en ce que la température est d'environ -30° à environ 0°C.
34. Procédé selon l'une quelconque des revendica- 5 tions 1, 7, 9, 15, 20, 23 et 25, caractérisé en ce que X est j le brome.
35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que Z est l'hydrogène.
35 C2-C6.
35 R°CH- W ί dans laquelle R° est tel que défini précédemment et.W est un groupement urêido, amino protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé ; ou 122 5. un groupement oximino substitué de formule R°-C- II NR, b ·' dans laquelle R° est tel que défini dans le 5 paragraphe (3) qui précède immédiatement et R^ est un groupement alcoxy en C^-C^.
35 Bl I . R?C°NK= A\ î I T XVII Ah COOR 121 avec environ 3 à environ 5 équivalents d'un complexe phosphite de triphënyle/chlore.
35 R^ est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique ; ou bien R2 et R^ pris avec 1'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule 112 Ο II R\>- II 5 0 dans laquelle est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique -, et Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant 10 \ \ Xj-CHs À « À °U / ? \ ' xCH2 κ où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy en 15 Ci""C4, méthyle, alcanesulfonyloxy en C1~C4, (alkyl en C^-C^)phënylsulfonyloxy, ou un groupement de formule -CH2B dans laquelle B est 1. un groupement alcanoyle en carbamoyloxy ou 20 (alkyl, en C^C^) carbamoyloxy ; 2. un groupement alcoxy en C^-C^ ; 3. un atome de chlore ou de brome ; 4. un groupement (alcoxy en carbonyle ou (halo-alcoxy en C2-Cg)carbonyle ; ou 25 5) un groupement de formule -SRg dans laquelle Rg est a) un groupement alcanoyle en C^-C^ ; b) un groupement alkyle en C^C^, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en
35 C/ \/^I I ! COOR caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule 110 O R ς 11 =’ /\ RtC-NH—j—t J χ /'\Αη
36. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 1/ 7, 9, 15, 20, 23 et 25, caractérisé en ce que X est le chlore.
37. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 36, caractérisé en ce que le complexe phosphite de triaryle/halogène est stabilisé par une amine tertiaire.
38. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 9 à 14, 22 à 27 et 37, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pK^ d'environ 6 ä environ 10.
39. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 37 et 38, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la 20 pyridine.
40. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 39, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.
41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé 25 en ce que le solvant organique inerte est le chlorure de méthylène.
42. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 41, caractérisé en ce que le groupement acyle en position C-6 ou C-7 est un groupement 2-thiénylméthyle, 30 phénoxymêthyle ou benzyle.
43. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 9 à 14, ou 23 à 27, caractérisé en ce que, une fois terminée la formation de 1'imino-chlorure, on ajoute un excès d'au moins trois fois d'un alcool aliphatique en; 35 ci”ci5 et d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel ;pour obtenir un chlorhydrate d'ester nucléaire de formule 124 HCI-HaN^ /S\ î i 1 xix 5 1 • COOR
44. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que, une fois terminée la formation de l'imino-chlorure, on ajoute au mélange réactionnel au moins trois 10 équivalents d’un alcool aliphatique primaire 3-disubstitué en C4“C12' ^'un 1,2-diol en ^2^12 ou ^'un 1,3-diol en et d'acide chlorhydrique pour obtenir un chlorhydrate d'ester nucléaire de formule 15 /\ HCI-HaN—*—f f XIX 0 \#/ ΌΙ COOR
45. Procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce que l'alcool ou le diol est 1'isobutanol, le 1,2-propanediol ou le 1,3-propanediol.
46. Procédé selon l'une quelconque des revendications ? 1 à 45, caractérisé en ce que le complexe phosphite de 25 triphényle/chlore a la formule . 0>° P'C|!! III •-· 30 — — 3 et (a) a un signal de résonance magnétique nucléaire 31 p dans le chlorure de méthylène a -3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique ; ? 35 (b) a, dans le chlorure de méthylène, un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes : 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 125 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible) ; (c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide ; chlorhydrique et du phosphate de triphényle ; 5 et (d) réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.
LU82120A 1979-02-01 1980-01-31 Procede de preparation de composes b-lactame LU82120A1 (fr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/008,647 US4226986A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for halogenation of β-lactam compounds
US06/008,470 US4211702A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides
US864579 1979-02-01
US847079 1979-02-01
US06/008,645 US4223133A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Cephalosporin reduction process
US864779 1979-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU82120A1 true LU82120A1 (fr) 1980-04-23

Family

ID=27358615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU82120A LU82120A1 (fr) 1979-02-01 1980-01-31 Procede de preparation de composes b-lactame

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0014567B1 (fr)
JP (12) JPS55113789A (fr)
KR (1) KR830001901B1 (fr)
AT (1) AT372684B (fr)
AU (1) AU538175B2 (fr)
BE (1) BE881425A (fr)
BG (1) BG35899A3 (fr)
CA (1) CA1133468A (fr)
CH (3) CH652405A5 (fr)
DD (1) DD153374A5 (fr)
DE (1) DE3066119D1 (fr)
DK (2) DK163513C (fr)
ES (1) ES488231A0 (fr)
FI (1) FI74968C (fr)
FR (1) FR2447924A1 (fr)
GB (1) GB2044256B (fr)
GR (1) GR72278B (fr)
IE (1) IE49377B1 (fr)
IL (1) IL59269A (fr)
IT (1) IT1193908B (fr)
LU (1) LU82120A1 (fr)
MA (1) MA18715A1 (fr)
MW (1) MW880A1 (fr)
MY (1) MY8500598A (fr)
NL (1) NL191791C (fr)
NO (1) NO160660C (fr)
NZ (1) NZ192749A (fr)
OA (1) OA06451A (fr)
PH (1) PH15158A (fr)
PL (4) PL129604B1 (fr)
PT (1) PT70744A (fr)
YU (4) YU22580A (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0348124B1 (fr) * 1988-06-22 1994-04-27 Eli Lilly And Company Intermédiaire de 1-carba(déthia)céphalosporine
EP1961636B1 (fr) 2007-02-20 2013-04-24 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Cylindre maître hydraulique et véhicule doté de celui-ci
JP5319035B1 (ja) 2012-03-09 2013-10-16 真一郎 谷 トレーニングラダー
US9741942B2 (en) 2012-10-11 2017-08-22 Merck Patent Gmbh Materials for organic electroluminescent devices
JP6202969B2 (ja) * 2013-10-01 2017-09-27 富士電機株式会社 情報処理装置、暗号化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118506B (da) * 1963-02-18 1970-08-31 Ciba Geigy Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf.
US3641014A (en) * 1968-10-03 1972-02-08 Lilly Co Eli Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IT1193908B (it) 1988-08-31
DK41480A (da) 1980-08-02
JPH0372633B2 (fr) 1991-11-19
IL59269A0 (en) 1980-05-30
DK179991A (da) 1991-10-30
IT8019609A0 (it) 1980-01-31
MY8500598A (en) 1985-12-31
JPH0372631B2 (fr) 1991-11-19
GR72278B (fr) 1983-10-11
EP0014567A1 (fr) 1980-08-20
DE3066119D1 (en) 1984-02-23
FR2447924B1 (fr) 1983-10-21
PL128595B1 (en) 1984-02-29
MA18715A1 (fr) 1980-10-01
PH15158A (en) 1982-08-24
YU22580A (en) 1983-06-30
JPH0649706B2 (ja) 1994-06-29
EP0014567B1 (fr) 1984-01-18
JPH0371435B2 (fr) 1991-11-13
JPH0649705B2 (ja) 1994-06-29
ES8101603A1 (es) 1980-12-16
IE800190L (en) 1980-08-01
JPH0372634B2 (fr) 1991-11-19
PL126947B1 (en) 1983-09-30
JPH04356490A (ja) 1992-12-10
IE49377B1 (en) 1985-10-02
YU16483A (en) 1984-02-29
MW880A1 (en) 1981-09-09
BG35899A3 (en) 1984-07-16
AT372684B (de) 1983-11-10
PL129604B1 (en) 1984-05-31
JPH0334982A (ja) 1991-02-14
JPH0565513B2 (fr) 1993-09-17
FR2447924A1 (fr) 1980-08-29
CH652405A5 (fr) 1985-11-15
CH656385A5 (fr) 1986-06-30
NL191791C (nl) 1996-08-02
DK163513B (da) 1992-03-09
YU18283A (en) 1984-02-29
JPH07121950B2 (ja) 1995-12-25
YU16383A (en) 1984-02-29
JPS55113789A (en) 1980-09-02
JPH04364187A (ja) 1992-12-16
ATA50280A (de) 1983-03-15
DK179991D0 (da) 1991-10-30
AU538175B2 (en) 1984-08-02
NO160660C (no) 1989-05-16
PT70744A (en) 1980-02-01
JPH0517483A (ja) 1993-01-26
JPH089629B2 (ja) 1996-01-31
GB2044256B (en) 1983-05-05
YU44734B (en) 1991-02-28
BE881425A (fr) 1980-07-30
JPH0334981A (ja) 1991-02-14
DD153374A5 (de) 1982-01-06
ES488231A0 (es) 1980-12-16
JPH0565514B2 (fr) 1993-09-17
JPH0334984A (ja) 1991-02-14
OA06451A (fr) 1981-07-31
JPH0372632B2 (fr) 1991-11-19
NL8000545A (nl) 1980-08-05
IL59269A (en) 1984-04-30
JPH0532669A (ja) 1993-02-09
NO160660B (no) 1989-02-06
JPH0334985A (ja) 1991-02-14
GB2044256A (en) 1980-10-15
DK163667B (da) 1992-03-23
NO800251L (no) 1980-08-04
KR830001943A (ko) 1983-05-19
FI74968C (fi) 1988-04-11
JPH054991A (ja) 1993-01-14
FI800303A (fi) 1980-08-02
DK163667C (da) 1992-08-17
PL221744A1 (fr) 1980-12-01
DK163513C (da) 1992-07-27
NZ192749A (en) 1983-06-17
JPH054990A (ja) 1993-01-14
CH648318A5 (fr) 1985-03-15
NL191791B (nl) 1996-04-01
FI74968B (fi) 1987-12-31
AU5502980A (en) 1980-08-07
JPH0334983A (ja) 1991-02-14
JPH0372231B2 (fr) 1991-11-18
CA1133468A (fr) 1982-10-12
PL129399B1 (en) 1984-05-31
KR830001901B1 (ko) 1983-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU85184A1 (fr) Vinylcephalosporines substituees
FR2472574A1 (fr) Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
FR2563832A1 (fr) Nouveaux derives cephem, procede pour la preparation de ces nouveaux composes, compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces composes et intermediaires de synthese pour leur preparation
LU82120A1 (fr) Procede de preparation de composes b-lactame
LU81768A1 (fr) Procede de preparation de 2-chlorosulfinylazetidinones
US4223133A (en) Cephalosporin reduction process
LU82121A1 (fr) Nouveaux derives halogenes de b-lactame et leur procede de preparation
LU81769A1 (fr) Procede de preparation de 3-exomethylenecepham-sulfoxydes
LU82119A1 (fr) Reactifs d&#39;halogenation phosphite de triaryle/halogene et leur procede de preparation
CA1140113A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
KR830001904B1 (ko) 세팔로스포린의 환원 제조방법
LU82122A1 (fr) Procede de stabilisation d&#39;agents d&#39;halogenation phosphitede triaryle/halogene
KR830001907B1 (ko) 3-할로-세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법