CH648318A5 - Procede de preparation de composes beta-lactame. - Google Patents

Description

La présente invention concerne des techniques d'utilisation des dérivés phosphite de triaryle/halogène récemment découverts, pour effectuer a) la réduction d'un sulfoxyde de céphalosporine,

b) la réduction/halogénation en une étape d'un sulfoxyde de 3-hydroxycéphalosporine,

c) la réduction/halogénation en une étape d'un sulfoxyde de 7-acylaminocéphalosporine, et d) la réduction/halogénation en une étape d'un sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycéphalosporine.

La présente invention fournit en particulier les modes de réalisation suivants.

1. Un procédé de réduction d'un sulfoxyde de céphalosporine en céphalosporine correspondante, qui consiste à faire réagir ledit sulfoxyde de céphalosporine avec 1,0 à 1,3 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène, en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30° C ou moins, pourvu que, quand le sulfoxyde de céphalosporine a sur le substituant en C-7 un , groupement amino, hydroxy ou carboxy libre, ces groupements soient protégés par intermédiaire par des groupements protecteurs . appropriés classiques.

Le sulfoxyde de céphalosporine est de préférence un composé de formule n "

Ra I

S

0 II

R2- z_/\

;

1

dans laquelle COOR'

io R' est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupe acide carboxylique,

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

R\ .

/N— est un groupement amino protégé par un

^3

groupement protecteur approprié classique, ou

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et 20 R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, ou bien

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule 0

II

« •

<>

II

30 dans laquelle 0

R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicar-boxylique, et

Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant

V >

A,

ou

Ä "CH2

où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy en Cj-C*, méthyle, 40 alcanesulfonyloxy en Q-Q, (alkyl en C1-C4)-phéylsulfonyloxy ou un groupement de formule —CH2B où B est

1. un groupement alcanoyloxy en C2-C4, carbamoyloxy ou (alkyl en CrC4)-carbamolyoxy,

45 2. un groupement alcoxy en Q-Q,

3. un atome de chlore ou de brome,

4. un groupement (alcoxy en C1-C4)-carbonyle ou (haloalcoxy en C2-C6)-carbonyle, ou

5. un groupement de formule — SR9 où R9 est 50 a) un groupement alcanoyle en CrQ,

b) un groupement alkyle en Cx-C4, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en CrC4, alcoxy en Cj-C^ hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluoro-

55 méthyle, ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en Ci-C4, alcoxy en C1-C4, chloro, bromo, oxo, ha-

60 loalkyle en C1-C4, amino protégé, aminoalkyle en Cj-Q protégé, hydroxy protégé, hydroxyalkyle en Cj-Ct protégé, carboxy protégé ou carboxyalkyle en Ct-C4 protégé,

ou bien il peut s'agir d'un dérivé de sulfoxyde de céphalosporine dans lequel R2 est un groupement acyle de formule R7CO— où R7 65 est

1. un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ct-C6, ha-loalkyle en CrC4, cyanométhyle, trifluorométhylthiométhyle, ou 4-(amino protégé)-4-(carboxy protégé)-butyle,

7

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2. le groupement Ra où Ra est un groupement phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C,-C4, alcoxy en C,-C4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, iodo, nitro, cyano, carbamyle, méthanesulfonamido et trifluorométhyle,

3. un groupement arylalkyle de formule

R0—(Q)m—CQjQ2 —

dans laquelle R° est Ra tel que défini précédemment ou un groupement 1,4-cyclohexadiényle ou un noyau hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, l'azote et le soufre, ledit noyau étant non substitué ou substitué par les radicaux alkyle ou CrC4, alcoxy en Q-Q, chloro, bromo, oxo, amino protégé, aminoalkyle en Cj-C4 protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé,

m vaut 1 ou 0,

Q est un atome d'oxygène ou de soufre, et Q! et Q2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements méthyle,

pourvu que, dans la formule précédente, quand m vaut 1, R° soit limité à Ra,

4. un groupement arylalkyle substitué de formule

R°CH —

I

W

dans laquelle R° est tel que défini précédemment et W est un groupement uréido, amino protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé,

ou

5. un groupement oximino substitué de formule

R° - C-

II

NRb où R° est tel que défini dans le paragraphe 3 qui précède immédiatement et Rb est un groupement alcoxy en Q-Q.

2. Un procédé de préparation d'un composé de formule

/\

u

COOR

par réaction d'un composé de formule

Ra'

Hl i \/\«

COOR

avec 2 à 3 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1 Eq molaire d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30° C ou moins, où dans les formules précédentes Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

R2

R

est un groupement amino protégé par un groupement protecteur classique, ou

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et

R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, ou bien

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule q

II

R<>-

•

II

0

dans laquelle R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique,

R\

pourvu que, quand le substituant N — en position C-7 du

15 R3

sulfoxyde de céphalosporine est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, de tels groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques. 20 3. Un procédé de préparation d'un iminohalogénure de céphalosporine de formule

R?v xHh^ï

«TV

I

COOR

qui consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylaminocéphalo-sporine de formule q

30 „

ßi

R7CONH-?—

(XIV)

(XV)

(VI)

40

(XIII)

I

COOR

avec 2 à 3 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène et de 1 à 2 Eq d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30° C ou moins, où dans les formules précédentes

R est un groupement protecteur d'un groupement acide carboxylique,

Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

R, est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en Q-Qio de formule R7COOH, et

Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant

» I \-CHa

'V - "V " s où A' est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupe-55 ment hydroxy protégé, alcoxy en Q-Q, méthyle, alcanesulfonyloxy en CrC4, (alkyl en C1-C4)-phénylsulfonyloxy, ou un groupement de formule — CH2B où B est

1. un groupement alcanoyloxy en C2-C4, carbamoyloxy ou (alkyl en 60 C,-C4)-carbamoyloxy,

2. un groupement alcoxy en Ci-C4,

3. un atome de chlore ou de brome,

4. un groupement (alcoxy en Q-CJ-carbonyle ou (haloalcoxy en C2-C6)-carbonyle, ou

65 5. un groupement de formule — SR9 où R, est a) un groupement alcanoyle en CrC4,

b) un groupement alkyle en C,-C4, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radi-

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8

eaux alkyle en C1-C4, alcoxy en CrC4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluoro-méthyle, ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en CrC4, alcoxy en CrC4, chloro, bromo, oxo, ha-lo(alkyle en Ct-C«.), amino protégé, aminoalkyle en C,-C4 protégé, hydroxy protégé, hydroxyalkyle en Ci-C4 protégé, carboxy protégé ou carboxyalkyle en CrC4 protégé,

pourvu que quand R7 est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.

4. Un procédé de préparation d'un iminohalogénure de 3-halocé-phalosporine de formule

R

'S,

Ri

J>\- /\

i~

/AÀ

cc

(IX)

-00R

qui consiste à faire réagir un sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxy-céphalosporine de formule n

Ri U

RvCONH^-

Aa cc

(XVII)

Des exemples des groupements acylamino quand R, est un groupement arylalkyle substitué de formule

R°CH —

I

5 W

et quand W est un groupement hydroxy protégé sont les groupements 2-formyloxy-2-phénylacétamido, 2-benzyloxy-2-(4-méthoxy-phényl)acétamido, 2-[4-nitrobenzyloxy-2-(3-chlorophényl)acét-amido], 2-chloroacétoxy-2-(4-méthoxyphényl)acétamido, 2-benzyl-10 oxy-2-phénylacétamido, 2-triméthylsilyloxy-2-(4-chlorophényl)acét-amido, 2-benzhydryloxy-2-phénylacétamido, etc. Des exemples de tels groupements quand W est un groupement amino protégé sont les groupements 2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phénylacét-amido, 2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido, 15 2-chloroacétamido-2-( 1,4-cyclohexadién-1 -yl)acétamido, 2-(4-méth-oxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-méthoxyphényl)acétamido, 2-benzhydryloxycarbonylamino-2-phénylacétamido, 2-( 1 -carbométh-oxy-2-propényl)amino-2-phénylacétamido, 2-(4-nitrobenzyloxycar-bonylamino)-2-(2-thiényl)acétamido, etc.

Quand W est un groupement carboxy protégé, le groupement R7CONH — peut être un groupement 2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thiényl)acétamido, 2-benzhydryloxycarbonyl-2-phénylacét-amido, 2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2-(4-chlorophényl)acét-amido, 2-t-butoxycarbonyl-2-(4-benzyloxyphényl)acétamido ainsi 25 que des groupements similaires.

Les groupements imido représentés par la formule

0

II

20

.00R

avec 3 à 5 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène, en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène et de 2,0 à 35 5,0 Eq d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température d'environ 30° C ou moins, où dans les formules précédentes

R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, 40 R! est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

X est un atome de chlore ou de brome, et R7 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en C,-C20 de formule R7COOH,

pourvu que, quand R7 est substitué par des groupements hydroxy, 45 amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.

Des exemples des groupements acylamino en positions C-6 et C-7 sont les groupements formamido, acétamido, propionamido, butyramido, chloroacétamido, 2-bromopropionamido, cyanoacét- 50 amido, trifluorométhylthioacétamido, 4-t-butoxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbutyramido, 2-iodobenzamido, 4-benzyloxybenz-amido, 3-cyanobenzamido, 2,6-dichlorobenzamido, 4-trifluoro-méthylbenzamido, 3,4-diéthoxybenzamido et 3-méthanesulfon-amidobenzamido. 55

Quand R7 est un groupement R°—(Q)m—CQ^—, des groupements acylamino types sont les groupements phénylacétamido, 4-bromophénylacétamido, 3,5-dinitrophénylacétamido, 4-benzyloxy-phénylacétamido, phénoxyacétamido, 4-chlorophénoxyacétamido, 2-propoxyphénoxyacétamido, 4-carbamylphénoxyacétamido, cyclo- 60 hexadiénylacétamido, phénylthioacétamido, 2,5-dichlorophénylthio-acêtamido, 3-nitrophénylthioacétamido, 2-trifluorométhylphényl-thioacétamido, 2-phénylpropionamido, 2-phénoxypropionamido, 2-phényl-2-méthylpropionamido, 2-(4-chlorophényl)propionamido, 2-furylacétamido, 2-thiénylacétamido, 5-isoxazolylacétamido, 2-thia- 65 zolylacétamido, 2-thiénylpropionamido, 5-thiazolylacétamido, 2-chloroacétamidothiazol-5-ylacétamido, 5-bromothién-2-ylacét-amido, l-tétrazolylacétamido, 5-tétrazolylacétamido, etc.

3° /V

RS>

•

II 0

sont les groupements maléiimido, 3-éthylmaléimido, 3-4-diméthyl-malémido, succinimido, phtalimido et 3,4,5,6-tétrahydrophtalimido.

Les exemples de Re dans la formule XII en tant que noyau hétérocyclique non substitué sont les groupements pyridyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, 1,2,4-triazinyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazo-lyle, 1,3,4-oxadiazolyle, lH-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc.

Un groupe préféré de noyaux hétérocycliques représentés par R9

comprend les groupements de formule n—'

,-a . -V-a n—n -•

/

W—n

"V"a

1

w—W -v-a

-%>

V et

WAT"°a v\

I

a

V

V

r-K "V

1

a kJ

V

>\

V

S-Oa

Ak

—a

9

648 318

où a est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC4.

Les composés utilisés dans ces procédés, les complexes phosphite de triaryle/halogène, sont des composés récemment découverts provenant de la réaction de phosphites de triaryle sélectionnés et du chlore ou du brome. 5

Les phosphites de triaryle de formule

(II)

dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en Q-C* ou alcoxy en CVC4, réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome, dans un solvant orga- is nique inerte essentiellement anhydre pour donner, initialement, des produits cinétiques ayant la formule empirique

•\Ö)-°

P-Xa

(I)'

dans laquelle Z est tel que défini précédemment et X est un atome de chlore ou de brome. 25

Le terme halogène dans la définition de Z comprend le chlore, le brome ou l'iode. L'expression alkyle en Q-Q. comprend les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isobutyle. Des exemples de groupements alcoxy en Cj-C4 sont les groupements méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n- 30 butoxy.

Le point (•) dans la formule générale utilisée pour représenter les produits cinétiques utilisés dans les présents procédés est simplement utilisé pour indiquer que des quantités équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement et d'une façon 35 qui peut être distinguée de celle existant dans les dérivés stables, sur le plan thermodynamique, qui sont connus dans la technique et qui sont typiquement représentés sans le point (par exemple (PhO)3PCl2). La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène décrits ici n'a pas été établie de façon définitive; ce- 40 pendant, les résultats physico-chimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Les termes composé cinétique, complexe cinétique, complexe (composé) phosphite de triaryle/halogène, produits cinétiques et composés d'halogénation (de réduction) ciné- 45 tiques sont utilisés ici de façon synonyme.

Les phosphites de triaryle appropriés pour la préparation des composés cinétiques utilisés dans les présents procédés comprennent le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chloro- 50 phényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophényle), le phosphite de tri(p-bromo-phényle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri(p-t-butylphényle), le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxyphényle), etc. On 55 préfère le phosphite de triphényle, essentiellement en raison de sa disponibilité commerciale.

On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu pour la préparation des composés cinétiques et pour les procédés de réduction et réduction/halogéna- 60 tion décrits ci-dessous. Par solvant organique inerte, on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation sont susceptibles de réagir avec les composés protoniques, de tels composés comprenant 65 l'eau, les alcools, les aminés (autres que tertiaires), les thiols, les acides organiques et de tels autres composés protoniques doivent être exclus du milieu réactionnel.

On préfère un solvant organique aprotique essentiellement anhydre. L'expression essentiellement anhydre telle qu'utilisée dans la présente description signifie que, bien que l'on préfère généralement des solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute eau présente dans le milieu réactionnel, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser la perte due à l'hydrolyse. On préfère utiliser des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels.

Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques et aromatiques, comprenant le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, l'o-, m- ou p-xylène, le mésitylène, etc.; les éthers, cycliques et acyliques comme l'éther diéthylique, l'oxyde de butyle et d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc.; les esters d'acide carboxylique comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc.; les nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, le bu-tyronitrile, etc.; les hydrocarbures halogénés, qu'ils soient aromatiques ou aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le l,l-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlorobenzène, le fluoro-benzène, l'o-, m- ou p-chlorotoluène, l'o-, m- ou p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc., et les composés nitrés comme le nitrométhane, le nitroéthane, le 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc.

Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu pour la préparation des composés cinétiques phosphite de triaryle/halogène ou comme milieu pour leur utilisation dans les présents procédés n'est pas déterminant, mais il faut considérer, cependant, dans le choix d'un solvant le plus approprié les propriétés du solvant telles que la polarité, le point de fusion, ou d'ébullition, et la facilité de séparation des produits.

Les solvants préférés pour la préparation des produits cinétiques et pour les présents procédés décrits ci-dessous sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les hydrocarbures halogénés. On préfère nettement les hydrocarbures halogénés autres que le chloroforme. Le chlorure de méthylène est le solvant nettement préféré.

Si on laisse reposer en solution un composé dérivé de la réaction cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, il se transforme ou s'isomérise en composé thermodynamique stable correspondant à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, du solvant, de l'halogène et de la température de la solution. Les données expérimentales ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle augmentera la vitesse de transformation du produit cinétique en produit thermodynamique.

En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de 31p, on détermine que la période (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ 8 h. On observe une période d'environ 39 h pour le complexe cinétique phosphite de triphényle/brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse de transformation) pour un complexe cinétique décrit ici peut être affectée par le solvant et par la présence d'un hydracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période plus courte quand le solvant pour la préparation du complexe cinétique n'est pas rigoureusement séché; l'hydracide produit par la réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation vers la forme stable. Le tableau I donne un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.

648318

10 Tableau I

Produit cinétique

Produit thermodynamique

1. RMN3Ip(CH2Cl2) -3,7ppm*

2. l'/z = 8 h à la température ambiante dans le chlorure de méthylène

3. IR (CH2C12) 1120-1190 (tf), 1070 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 990 (tf), 640 (m), 625 (m), 580 (fa), 510 (f), 465 (fa)**

4. S'hydrolyse en donnant HCl et (PhO)3PO

5. Réagit avec n-BuOH en donnant HCl, n-BuCl et Ph03P0

1. RMN 31p (CH2C12) +22,7 ppm*

2. Stable à la température ambiante

3. IR (CH2C12) 1130-1210 (tf), 1065 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 980 (tf), 625 (tfa), 590 (m), 505 (0,460 (f)**

4. S'hydrolyse en donnant entre autres HCl, PhOH (phénol) et (PhO)2PCl

5. Réagit avec n-BuOH en donnant HCl, PhOH (phénol), n-BuCl (PhO)a—(BuO)b POClc où a, b, c = 0,1,2 ou 3 et a+b+c = 3

* Par rapport à 31p de H3P04; (+) indique un déplacement vers les champs forts; (—) indique un déplacement vers les champs faibles. ** tf = très fort; f = fort; m = moyen; fa = faible.

L'expression produit cinétique est un terme de la technique qui, quand on l'utilise en se référant à des réactions donnant deux pro- 20 duits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynamique. Si une telle réaction est arrêtée bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est à régulation cinétique car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains 25 cas, comprenant la réaction des phosphites de triaryle avec le chlore ou le brome, la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité significative du produit cinétique ne s'équilibre ou ne s'isomérise en produit thermo- 30 dynamique stable.

Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régu- 35 lation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps permis pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure peu de temps après sa préparation. 40

Typiquement, on réunit les réactifs, un phosphite de triaryle et le chlore ou le brome, dans un solvant organique essentiellement inerte à une température inférieure à environ 30° C. Bien que les produits cinétiques se forment à température supérieure, de telles conditions favorisent la formation des produits thermodynamiques. De préfé- 45 rence, on prépare les dérivés phosphite de triaryle/halogène à des températures d'environ 30° C ou en dessous. La température minimale de réaction est évidemment déterminée par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre —70 et 0° C. 50

On a trouvé que le phosphite de triaryle lui-même réagit à un certain degré avec son produit de réaction cinétique avec le chlore ou le brome, en augmentant nettement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère don c, mais ce n'est pas nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le 55 mélange réactionnel pendant la formation des composés cinétiques. Cela peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une quantité de solvant organique inerte à la température désirée. L'ad- 60 dition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans les milieux réactionnels jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître cette couleur. Ou bien on peut éliminer l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, 65 ou les oléfînes comprenant les alcènes, les diènes, les cycloalcènes, ou les bicycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un alcène en C2-C6, par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.

Les complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène utilisés dans le procédé de la présente invention sont stabilisés en solution par addition d'environ 10 à 100% en moles d'une amine tertiaire ayant un pKb d'environ 6 à environ 10. Si, par exemple, on ajoute environ 50% en moles de pyridine à une solution du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle ou du chlore dans le chlorure de méthylène, on ne peut détecter que des traces du produit d'équilibre thermodynamique par RMN 3Ip, même après des périodes de temps prolongées à la température ambiante. L'amine tertiaire peut être ajoutée à une solution du complexe phosphite de triaryle/halogène fraîchement préparé, ou bien elle peut être utilisée dans le mélange réactionnel de phosphite de triaryle et d'halogène pour obtenir une solution stabilisée du produit cinétique utilisé dans la présente invention.

L'agent de fixation d'halogène

Au cours du procédé de réduction de la présente invention, du chlore ou du brome (selon le complexe phosphite de triaryle/halogène utilisé) se forme comme sous-produit. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables entre ce sous-produit et la céphalosporine recherchée, on utilise un agent de fixation d'halogène dans le mélange réactionnel qui réagit ou inactive le chlore ou le brome dès qu'il se forme. L'expression agent de fixation d'halogène, telle qu'utilisée ici dans la description de la présente invention, désigne les substances organiques qui réagissent facilement avec le chlore ou le brome et qui ne réagissent pas avec le complexe phosphite de triaryle/halogène utilisé comme agent réducteur dans le présent procédé. Des exemples des agents de fixation d'halogène que l'on peut utiliser dans le présent procédé sont les alcènes, les cycloalcènes, les bicycloalcènes, les diènes, les cyclodiènes, les bicyclo-diènes, les alcynes ou les hydrocarbures aromatiques substitués qui subissent facilement une substitution électrophile par le brome ou le chlore, par exemple les monophénols et les éthers et esters des monophénols et polyphénols. Des exemples de ces agents de fixation d'halogène comprennent les alcènes en C2-C10, comme l'éthylène, le propylène, le butène-1, le butène-2, l'isobutylène, le pentène-1, le pentène-2, le 2-méthylbutène-l, le 3-méthylbutène-l, l'hexène-1, l'heptène-1, l'octène-1, les nonènes isomères, etc.; les cycloalcènes ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle comme le cyclo-pentène, le cyclohexène, le cycloheptène et le cyclooctène; les diènes et cyclodiènes en Q.-Ca ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, par exemple, le pentadiène, l'hexadiène, l'heptadiène, le cyclo-pentadiène, le cyclohexadiène, le cyclooctadiène, le 2,3-diméthyl-butadiène, le 1,3-isopropène, etc.; les alcènes ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme l'acétylène, le méthylacétylène, l'éthylacétylène, le diméthylacêtylène, le pentyne-1, le pentyne-2, les hexynes isomères, le 3-méthylbutyne-l, le 3,3-diméthylbutyne-l, et les acétylènes similaires dans lesquels la liaision acétylénique additionnera rapidement le chlore ou le brome (on a trouvé que le phénylacétylène n'est pas un agent de fixation du chlore satisfaisant); les hydrocarbures

11

648 318

insaturés bicycliques comme le camphène et le pinène, et les éthers de phénols, les éthers de phénols substitués et les esters alcanoyli-ques inférieurs des phénols représentés par la formule

O-R'

I 4

/\

I tt Rs (XVIII)

rA/

g dans laquelle

R'4 est un groupement alkyle en Cj-Ct ou alcanoyle en C2-C5, et

R'5 et R'6 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy en Ci-C4, alcanoyle en C2-Cs ou alkyle en Cr C4.

Des exemples de tels dérivés comprennent l'éther monométhyli-que de l'hydroquinone, l'éther diméthylique de l'hydroquinone, l'anisole, le phénétole, le m-diméthoxybenzène, le vératrole, le propinate de phényle, l'acétate de phényle, le diacétate de résorcinol et les esters et éthers de phénols similaires qui réagissent facilement avec le chlore et le brome.

Les agents de fixation d'halogène préférés sont les alcènes en C2-C6, par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène, l'amylène, le cyclopentène ou le cyclohexène.

Comme théoriquement au moins 1 Eq molaire d'halogène est produit pour chaque équivalent de sulfoxyde réduit dans le présent procédé, on utilise au moins une quantité équivalente molaire d'agent de fixation d'halogène dans le procédé de réduction des sulfoxydes de céphalosporine pour chaque équivalent de sulfoxyde de céphalosporine de départ. Typiquement, on utilise 1 à 3 Eq molaires d'agent de fixation d'halogène pour chaque équivalent de substance de départ; on peut, cependant, utiliser des quantités plus importantes d'agent de fixation d'halogène sans modifier le procédé de réduction.

Les 7-acylaminocéphalosporines et les 6-acylaminopénicillines de départ pour le présent procédé d'halogénation sont tous des composés connus, ou bien elles peuvent être obtenues à partir de composés connus selon des modes opératoires classiques. La littérature chimique et la littérature brevet est très abondante en ce qui concerne la préparation des dérivés de pénicillines et de céphalosporines qui peuvent être utilisés dans le présent procédé. Par exemple, les dérivés 3-exométhylènecéphams sont décrits dans les brevets EUA Nos 3932393, 4052387 et 4060688. Les dérivés 2-méthyl-3-céphems sont décrits dans «Journal of the American Chemical Society», 97, 5020 (1975) et 98, 2342 (1976). Le livre «Penicillins and Cephalosporins», E.H. Flynn, Ed. Academic Press, New York (1972), décrit également une grande variété de pénicillines et de céphalosporines et leurs préparations.

Le sulfoxyde de Cephalosporine

Le présent procédé peut s'appliquer généralement à la réduction de l'un quelconque d'une grande variété de sulfoxydes de céphalosporine connus. Des exemples des sulfoxydes de céphalosporine que l'on peut réduire en dérivés de céphalosporine correspondants sont les sulfoxydes de céphalosporine de formule

VÂ

>-f î Y (XII)

i

COOR'

dans laquelle R,, R2, R3, R' et Y sont tels que définis précédemment.

Pour autant qu'il n'y ait pas de groupements amino non protégés ou hydroxy non énoliques sur ces substances de départ, la nature des variables RIt R2, R3 et Y n'est pas déterminante. Les groupements Rj, R2, R3 et Y ne sont généralement pas modifiés par le présent procédé. Evidemment, comme avec la plupart des autres processus chimiques, les rendements en céphalosporines recherchées dans les présents procédés varieront d'une céphalosporine à une autre.

Les sulfoxydes utilisés dans ce mode de réalisation ont été décrits dans des brevets des EUA. Si l'on se réfère à la formule précédente XII, les composés dans lesquels A est un groupement (alcoxy en CrC4)-carbonyle ou (haloalcoxy en C2-C6)-carbonyle sont décrits dans le brevet des EUA N° 3953436. Les sulfoxydes de 3-hydr-oxy-3-céphem et les sulfoxydes de 3-exométhylènecépham sont décrits dans les brevets des EUA Nos 3917587 et 4052387. Les sulfoxydes dans lesquels A est un groupement alcanesulfonyloxy en C,-C4 ou un groupement phényl- ou phényl substitué-sulfonyloxy sont préparés par le procédé décrit dans le brevet des EUA N° 3985737. Les 2-méthyl-3-céphems sont décrits dans «Journal of the American Chemical Society», 97, 5020 (1975) et 98, 2342 (1976). En outre, le brevet des EUA N° 3647786 décrit un procédé généralement applicable à la synthèse de sulfoxydes de céphalosporine.

Un groupe préféré de sulfoxydes de céphalosporine dans le présent procédé comprend les sulfoxydes ayant la formule précédente dans laquelle

R' est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique,

R, est un atome d'hydrogène,

R2 est un atome d'hydrogène, et

R3 est un groupement acyle de formule R7CO— où R7 est un groupement arylalkyle de formule R°—(Q)m —CQjQ2— où

R° est un groupement 2-thiényle, phényle ou phényle substitué, Q est un atome d'oxygène,

m vaut 0 ou 1, et

Q, et Q2 sont des atomes d'hydrogène, et Y est un radical divalent de formule

\ \ I - I

/ NA / ^CHs où A est tel que défini précédemment.

Quand on utilise des acides carboxyliques de céphalosporine dans le présent procédé, les rendements sont nettement inférieurs, car le complexe cinétique réagit non seulement avec la partie sulfoxyde mais également avec le groupement carboxy pour former l'ha-logênure d'acide correspondant qui, dans les conditions d'isolement normales du produit, est hydrolysé en acide. De préférence, la fonction carboxy en C-4 du sulfoxyde de céphalosporine est protégée avant sa réduction dans le présent procédé. Pour augmenter les rendements de la réduction quand on utilise des acides de sulfoxydes de céphalosporine dans le présent procédé, on peut utiliser un équivalent supplémentaire du complexe cinétique. Un traitement aqueux du milieu réactionnel permettra d'isoler l'acide de céphalosporine correspondant.

L'expression amino protégé telle qu'utilisée dans la définition précédente se réfère à un groupement amino substitué par l'un des groupements de blocage du groupement amino couramment utilisés comme le groupement t-butoxycarbonyle (t-BOC), benzyloxycar-bonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, ou le groupement 1-carbométhoxy-2-propényle formé avec l'acétoacétate de méthyle. On verra que conviennent des groupements protecteurs du groupement amino similaires comme ceux décrits par J.W. Barton dans «Protective Groups in Organic Chemistry», J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, chapitre 2.

L'expression hydroxy protégé se réfère aux groupements que l'on peut facilement couper et qui sont formés sur un groupement hydroxy, comme le groupement formyloxy, chloroacétoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, triméthylsilyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, méthoxyméthoxy, tétrahydropyranyloxy,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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etc. D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C.B. Reese dans «Protective Groups in Organic Chemistry», supra, chapitre 3, doivent être considérés comme faisant partie de l'expression hydroxy protégé telle qu'utilisée ici.

L'expression groupement protecteur du groupement acide carboxylique se réfère aux groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique tandis que l'on effectue des réactions sur d'autres sites fonctionnels du composé. De tels groupements protecteurs sont remarqués pour leur facilité de coupure par des procédés d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse en acide carboxylique correspondant. Des exemples de groupements protecteurs formant esters d'acide carboxylique comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyl-oxyméthyle en C2-C6, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, diphénylméth-yle(benzhydryle), phénacyle, 4-halophénacyle, diméthylallyle, 2,2,2-trichloroéthyle, tri(alkyle en Ci-C3)-silyle, succinimidométhyle et des groupements formant esters similaires. En plus de la protection des groupements carboxy par des groupements esters, ces groupements carboxy peuvent également être protégés sous la forme de l'anhydride mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'isobutyryle et les chlorures d'acides similaires, en présence d'une amine tertiaire. D'autres groupements protecteurs connus des groupements carboxy comme ceux décrits par E. Haslam dans «Protective Groups in Organic Chemistry», supra, chapitre 5, seront reconnus comme appropriés. La nature de tels groupements formant esters n'est pas déterminante.

Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy, amino et carboxy ne sont pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements fonctionnels réactifs pendant les présents procédés et ils peuvent ensuite être enlevés à un quelconque point ultérieur dans le temps sans briser le reste de la molécule. Un grand nombre de groupements protecteurs sont connus dans le domaine, et l'utilisation d'autres groupements protecteurs qui ne sont pas mentionnés spécifiquement ci-avant peut également se faire pour les substrats utilisés dans les procédés de la présente invention.

Les complexes phosphite et triphényle/halogène (Z=H) sont les agents d'halogénation préférés dans les procédés d'halogénation de cette invention. Le complexe cinétique phosphite de triphényle/ chlore est nettement préféré pour les présents procédés. Pour le procédé d'halogénation des énols, on observe les meilleurs résultats quand on utilise environ 1,1 à environ 1,2 Eq de réactif d'halogénation par équivalent de substrat énolique. Pour le procédé halogéna-tion d'énol/halogénation du groupement amino en combinaison, on utilise de préférence environ 2,2 à environ 2,4 Eq, et nettement mieux environ 2,3 Eq, de composés d'halogénation pour chaque équivalent de substrat énolique.

Les conditions de réaction

On effectue de préférence les procédés où intervient une halogé-nation à une température de 0° C ou en dessous. On préfère nettement une température de réaction d'environ —10° C ou moins. Généralement, on n'effectue pas les présents procédés à une température inférieure à —70° C. On préfère très nettement une température de réaction d'environ —10 à environ —70° C. On notera que les présents procédés de chloration peuvent être effectués, bien que cela ne soit pas avantageux, à des températures supérieures à 30 C et inférieures à — 701 C. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants à basses températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique est la considération principale dans le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent d'halogénation a été stabilisé en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l'intervalle de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable bien moins critique; des températures supérieures pourraient facilement être utilisées sans perte significative en agent d'halogénation et sans nuire au processus d'halogénation lui-même.

Le mode de réalisation où intervient la formation d'imino-halogénures est généralement effectué à une température d'environ 5 30° C ou moins. Le présent procédé est de préférence effectué à une température d'environ 0° C ou moins, et mieux encore à environ —10° C ou moins. Généralement, le procédé n'est pas effectué à une température inférieure à environ —70° C. On préfère très nettement un intervalle de température d'environ —10° C à environ —70° C. 10 On notera que le mode de réalisation formant des iminohalogénures du procédé de la présente invention peut être effectué à des températures supérieures à 30° C et inférieures à —70° C. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants possibles à basses températures tandis que la stabilité de l'agent d'halogénation instable sur le plan thermodynamique et des iminohalogénures produits sont les considérations principales pour éviter de choisir des températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent d'halogénation a été stabilisé en solution avec une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, l'intervalle de tem-20 pératures supérieures pour le présent procédé devient une variable moins critique; on peut utiliser une température supérieure sans perte significative en agent d'halogénation et sans nuire au processus d'halogénation lui-même.

25 La réduction de la présente invention est effectuée dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre. De tels solvants ont été décrits et cités à titre d'exemples ci-dessus pour la description des complexes phosphite de triaryle/halogène. Les solvants préférés pour le présent procédé sont les hydrocarbures, en particulier les hy-30 drocarbures aromatiques et les hydrocarbures halogénés. Les hydrocarbures halogénés autres que le chloroforme sont nettement préférés. Le chlorure de méthylène est le solvant encore plus nettement préféré.

Ce mode de réalisation est généralement effectué à une tempéra-35 ture d'environ 30° C ou moins. Il est de préférence effectué à une température d'environ 10° C ou moins. Il n'est généralement pas effectué à une température inférieure à environ — 50° C. On préfère très nettement un intervalle de températures d'environ 0 à environ — 30° C.

40 On notera que la réduction de la présente invention peut être effectuée à des températures supérieures à 30° C et inférieures à —50° C. Le point de congélation du milieu réactionnel, la solubilité du substrat et les vitesses de réaction sont les facteurs limitants possibles à basses températures tandis que la stabilité du complexe 45 phosphite de triaryle/halogène thermodynamiquement instable et des céphalosporines obtenues est la considération principale pour éviter le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, si le complexe phosphite de triaryle/halogène a été stabilisé en solution par une amine tertiaire comme décrit précédemment, l'intervalle so de températures supérieures pour le présent procédé devient une variable moins critique; des températures supérieures peuvent facilement être utilisées sans perte significative de l'agent réducteur et sans nuire à la réduction elle-même.

Typiquement, le mode de réalisation de réduction est effectué 55 simplement en ajoutant le sulfoxyde de céphalosporine sous la forme d'un solide ou en solution à un mélange du complexe phosphite de triaryle/halogène (environ 1 à environ 1,3 Eq molaire par équivalent du sulfoxyde) et d'un agent de fixation d'halogène (environ 1 à environ 3 Eq molaires par équivalent de sulfoxyde) dans un solvant ®> organique inerte à la température désirée. On peut suivre le cours de la réaction, par exemple par Chromatographie comparative sur couche mince. La réduction est généralement terminée après environ 30 min à environ 2 h dans les conditions de réaction préférées. L'isolement et la purification des céphalosporines obtenues peuvent être 65 effectués par des techniques de laboratoire classiques comprenant, par exemple, l'extraction, la cristallisation et la recristallisation, la filtration et la trituration. Les céphalosporines obtenues sont des composés connus utiles comme antibiotiques (après élimination des

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groupements protecteurs) ou comme intermédiaires conduisant à d'autres dérivés de céphalosporines.

Les complexes phosphite de triaryle/halogène utilisés comme agents réducteurs dans le présent procédé sont également des agents d'halogénation puissants. Ils peuvent être utilisés pour transformer les groupements hydroxyénoliques en chlorures vinyliques correspondants et, en présence d'une base, pour transformer les groupements amido en iminohalogénures correspondants. La réactivité multiple des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène est exploitée dans chacun des modes de réalisation de la présente invention. La présente invention concerne donc également la réduction/ halogénation des sulfoxydes de céphalosporine. Ces aspects supplémentaires de la présente invention sont illustrés et résumés par les schémas de réaction I et II:

Schéma I : Réduction/halogénation de l'ênol 0

II

Ra

>T-T f

-OH

/ Ra

? /\

(XIII)

1

coor coor

Schéma II: Réduction/halogénation du groupement imino 0 II

ri

0 II

r?cnh-

Jl/\

R7.

tf

\

\

/"TI </'

(xv)

coor coor

Schéma III : Réduction/halogénation de l'ênol/halogénation du groupement imino r7c0„jl.a.

J~\ /"m

\

/

7\ /\

x^TÎ I

\/U

</

i i coor coor

Dans les formules précédentes, R est un groupement protecteur du groupement carboxy et Rj, R2, R3, R7, X et Y sont tels que définis précédemment, pourvu que, quand Y est un radical de formule \

T

'V

A ne soit pas un groupement hydroxy. Les iminohalogénures obtenus dans les réactions décrites dans les schémas II et III peuvent être isolés ou transformés par des modes opératoires connus (par al-coolyse par l'intermédiaire de l'iminoéther) en esters nucléaires correspondants

J' A

HX'HaN-

? A

f—f \ HX*HaN-f • f

Il ' i .II I respectivement

:• ftv J Oïl " S* Nv >!,_X

OU J

■\y

(XX) I I (XXI)

COOR COOR

Dans la réduction/halogénation d'énols illustrée par le schéma I ci-dessus, on prépare une 3-halocéphalosporine par réaction d'un sulfoxyde de 3-hydroxycéphaIosporine avec environ 2 à environ

3 Eq du complexe cinétique phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1 Eq molaire d'un agent de fixation dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30° C ou moins.

Si l'on se réfère au schéma II ci-dessus, représentant un autre mode de réalisation de la présente invention, on prépare des iminohalogénures de céphalosporine en faisant réagir des sulfoxyde de 7-acylaminocéphalosporine avec environ 2 à environ 3 Eq de complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène en présence d'au moins 1 Eq d'agent de fixation d'halogène et d'environ 1,0 à environ 2,0 Eq d'une amine tertiaire dans un solvant organique essentiellement anhydre à une température d'environ 30° C ou moins.

Le schéma III ci-dessus représente un mode de réalisation préféré de la présente invention dans lequel on prépare un iminohalogénure de 3-halocéphalosporine par réaction d'un sulfoxyde de 7-acyl-amino-3-hydroxycéphalosporine avec environ 3 à environ 5 Eq de complexes phosphite de triaryle/halogène, en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène et d'environ 2 à environ 5 Eq d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température d'environ 30° C ou moins. On a observé les meilleurs résultats pour le procédé du schéma III quand on utilise environ 4,4 Eq de complexe cinétique phosphite de triary-le/chlore et environ 3,8 Eq de pyridine pour chaque équivalent de sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycéphalosporine de départ, en utilisant comme solvant du chlorure de méthylène.

Les modes de réalisation de procédés en une seule étape et à plusieurs effets de la présente invention, illustrés sur les schémas I à III ci-dessus, sont effectués dans essentiellement les mêmes conditions que celles détaillées ci-avant pour la réduction générale des sulfoxydes de céphalosporine en utilisant des complexes phosphite de triaryle/halogène. A l'exception des exigences de structure particulière pour les réactifs sulfoxyde de céphalosporine, la nécessité de la présence d'une amine tertiaire dans les procédés des schémas II et III, et la stœchiométrie particulière pour les différents procédés à plusieurs effets, tous les paramètres de réaction pour les procédés à plusieurs effets des schémas I à III sont identiques à ceux décrits pour le procédé de base de cette invention. Cela comprend les intervalles de températures susmentionnés, les solvants, les complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène, les agents de fixation d'halogène et les conditions particulières préférées mentionnées précédemment.

Les céphalosporines obtenues dans les présents procédés peuvent être isolées et purifiées par des techniques de laboratoire classiques 45 comprenant, par exemple, l'extraction, la cristallisation et la recristallisation et la trituration. Comme les iminohalogénure obtenus sont sensibles à l'alcoolyse ou l'hydrolyse à catalyse acide et à l'attaque nucléophile, il faut prendre certaines précautions pendant l'isolement du produit pour éviter d'exposer les produits à des conditions 50 dans lesquelles de telles réactions de l'iminohalogénure pourraient avoir lieu. Par exemple, dans les conditions neutres obtenues en maintenant une concentration d'un agent de fixation d'acide non nucléophile comme l'oxyde de propylène, on peut laver des solutions des iminohalogénures obtenus avec de l'eau et une saumure et les 55 évaporer, généralement sous pression réduite, pour obtenir le produit sous forme essentiellement pure.

Comme l'utilité principale des iminohalogénures obtenus est leur utilisation comme intermédiaires donnant les 7-aminocéphalospori-nes correspondantes, on fait réagir de préférence les iminohalogé-60 nures obtenus dans le présent procédé, sans les isoler du mélange réactionnel de réduction/halogénation, avec un excès d'un alcool aliphatique en C,-C15 et, de préférence, un alcool aliphatique primaire P-substitué ou un 1,2- ou 1,3-diol pour former les esters nucléaires correspondants.

L'alcoolyse améliorée des iminohalogénures de céphem passant par un iminoéther intermédiaire en utilisant les alcools aliphatiques P-substitués et les 1,2- ou 1,3-diols pour obtenir des esters nucléaires de céphem est décrite dans le brevet des EUA N° 3845043.

40

65

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On préfère pour Fiminoéthérification et l'alcoolyse ultérieure des iminohalogénures un alcool aliphatique primaire P-substitué en C4-C12, un 1,3-diol aliphatique en C3-Cls ou un 1,2-diol aliphatique en C2-C».

Les alcools aliphatiques primaires P-substitués appropriés sont les composés de formule

\ RXv

^CHCHaOH

Ry dans laquelle chacun de Rx et Ry est un groupement alkyle tel que l'alcool aliphatique primaire P-substitué comporte de 4 à 12 atomes de carbone, ou bien Rx et Ry sont pris avec l'atome de carbone auquel ils sont liés et forment un groupement cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone. Des exemples de tels alcools sont l'isobutan-ol, le 2-méthylbutanol, le 2-éthylbutanol, le 2-éthylhexanol, l'hydr-oxyméthylcyclopentane, Phydroxyméthylcyclohexane, le 2-n-butyl-octanol, le 2-n-propylhexanol et les alcools similaires. Des 1,2- ou 1,3-diols appropriés sont ceux de formules

HOCH-CHOH et HOCH-^C-OHOH Il II

Rc Rd Rw Rz dans lesquelles Rc et Rd sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle de sorte que le 1,2-diol a de 2 à 12 atomes de carbone et où Rw et Rz sont chacun des atomes d'hydrogène, ou des groupements méthyle ou éthyle, et chacun de Re et Rf est un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné de sorte que le 1,3-diol a de 3 à 15 atomes de carbone. Des exemples des 1,2-diols sont le 1,2-propylèneglycol, le 2,3-butanediol, le 1,2-butanediol, le 3,4-pentane-diol et le 3,4-hexanediol. Des exemples des 1,3-diols sont le 1,3-pro-panediol, le 1,3-butanediol, le 1,3-pentanediol, le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol, le 2,2-diéthyl-l,3-propanediol, le 2,4-pentanediol et le 2,2-diphényl-l,3-propanediol. Les alcools ou diols nettement préférés pour la coupure des iminohalogénures des présents procédés sont l'isobutanol, le 1,2-propanediol et le 1,3-propanediol.

On utilise un excès de l'alcool ou du diol pour la coupure des iminohalogénures obtenus dans les procédés de la présente invention. La quantité d'alcool ou de diol en excès n'est pas déterminante. Quand on utilise les 1,2- ou 1,3-diols susmentionnés, un excès de 2 à 3 fois suffira. Quand on utilise un alcool aliphatique primaire p-disubstitué, on utilisera généralement un excès de 3 à 6 fois. Evidemment, des quantités plus importantes de l'alcool ou du diol peuvent être utilisées sans modifier le cours de la réaction. On utilise souvent un excès de 10 à 15 fois de l'alcool ou du diol préféré. En général, on préfère un excès de 3 à 15 fois de l'alcool ou du diol. Quand on utilise des alcools aliphatiques autres que ceux mentionnés précédemment comme étant préférés pour couper les iminohalogénures du présent procédé, on utilisera typiquement des excès importants, d'environ 10 à 100 fois.

Généralement, l'alcool ou le diol est simplement ajouté au mélange réactionnel d'halogénation dans lequel on a préparé l'iminohalogénure selon le procédé de la présente invention.

L'alcoolyse de l'iminohalogénure (par l'intermédiaire de la formation d'un iminoéther) se fait par catalyse acide. Le mélange réactionnel est pour lui-même généralement suffisamment acide pour que l'alcoolyse se produise par addition d'alcool ou de diol sans addition d'acide au mélange réactionnel. Cependant, pour améliorer la vitesse d'alcoolyse, et donc la vitesse de formation de l'ester nucléaire, on acidifie de préférence le mélange réactionnel avec, par exemple, de l'acide chlorhydrique après avoir ajouté l'alcool ou le diol au mélange réactionnel. Cela peut être effectué simplement en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant une courte période de temps. On peut cependant utiliser d'autres acides, organiques et minéraux. Typiquement, on ajoute au moins 1 Eq d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel pour promouvoir la formation de l'ester nucléaire.

Les esters nucléaires obtenus peuvent souvent être isolés sous la forme de leurs chlorhydrates cristallins, simplement en filtrant le produit cristallisé du mélange réactionnel. Les esters nucléaires non cristallins produits selon le présent mode opératoire peuvent être isolés du mélange réactionnel en utilisant des techniques de laboratoire classiques. Ou bien, on peut faire réagir (acyler) les esters nucléaires en solution, sans les isoler. L'acylation des esters nucléaires par utilisation de techniques de laboratoire bien connues donnent des esters de 7-acylaminocéphalosporines qui peuvent être déestéri-fiés pour donner des antibiotiques connus ou bien qui peuvent être utilisés comme intermédiaires pour d'autres modifications chimiques.

En combinant le procédé de réduction/halogénation énolimino décrit précédemment (schéma III ci-dessus), utilisant un complexe phosphite de triaryle/chlore, avec l'alcoolyse ultérieure de l'iminochlorure résultant, on obtient un procédé amélioré de préparation des esters d'acides 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxyliques à partir des sulfoxydes d'esters d'acides 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxyliques. Avant cette invention, la transformation totale des trois fonctions était effectuée en trois étapes séparées, c'est-à-dire réduction, chloration et coupure de la chaîne latérale, ou en deux étapes soit én combinant la réduction et la chloration (voir le brevet des EUA N° 3115643) avec une coupure ultérieure de la chaîne latérale, soit en combinant la chloration et la coupure de la chaîne latérale après réduction de la partie sulfoxyde, par exemple en utilisant le procédé décrit dans le brevet des EUA N° 4044002. Avec la découverte du présent procédé, les transformations de réduction, chloration et coupure peuvent être effectuées avec des rendements excellents dans un seul récipient de réaction sans isoler les intermédiaires.

Les esters nucléaires de 3-halocéphems sont des composés connus. Ils peuvent être acylés en utilisant des techniques d'acyla-tion classiques et déestérifiés ensuite pour obtenir des composés antibiotiques connus. Est particulièrement importante l'utilité de ces esters nucléaires intermédiaires dans la préparation de l'acide 7-(D-2-phényl-2-amino)acétamido-3-chloro-3-céphem-3-carboxylique, un antibiotique relativement nouveau et important sur le plan clinique.

Dans un mode de réalisation préféré du procédé de la présente invention, on prépare un chlorhydrate d'ester d'acide 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique de formule hcl «han-t—•//sv\

/~CI (XIX)

I

coor a) en faisant réagir un sulfoxyde d'ester d'acide 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylique avec environ 4,0 à environ 5,0 Eq du produit cinétique de la réaction de quantités équivalentes de phosphite de triphényle et de chlore dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, en présence d'environ 3,5 à environ .4,0 Eq de pyridine et d'environ 1 à environ 3 Eq d'un alcène en C2-

C6 dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, à une température d'environ —10 à environ —30° C,

b) en ajoutant environ 3 à 15 Eq d'isobutanol, de 1,3-propane-diol ou de 1,2-propanediol au mélange réactionnel une fois terminée la formation de l'iminochlorure de 3-chloro-3-céphem, et c) en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique.

Exemple I:

7-Phénylacëtamido-3-méthylènecéphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle

A 75 ml de chlorure de méthylène à —20° C, on ajoute du chlore gazeux et 10 ml de phosphite de triphényle à une vitesse telle qu'une couleur vert pâle persiste dans le milieu réactionnel pendant toute

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

648 318

l'addition. On maintient la température du milieu réactionnel à une valeur de —20 à —25° C. Une fois l'addition terminée, on ajoute 3 ml d'amylène. On conserve à —30° C la solution résultante de complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore (TPP/C).

A un mélange agité de 5,0 ml de la solution de TPP/C décrite 5 précédemment et de 0,5 ml d'amylène, on ajoute 500 mg de 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-méthylènecéphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle. Après avoir agité le mélange réactionnel à 10° C pendant 45 min, on ajoute 2 ml de méthanol. On évapore le mélange à siccité sous vide. On délaie le résidu avec de l'éther et la filtration donne io 410 mg du produit cité en titre.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire pour ce produit et les produits des exemples 2 à 8 sont donnés dans le tableau II ci-dessous.

15

Exemple2:

7-Phènoxyacètamido-3-mëthylènecëpham-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on réduit 500 mg du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecépham-4- 20 carboxylate de 4'-nitrobenzyle et l'on obtient 370 mg du produit cité en titre.

Exemple 3:

7-Phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro- 25 benzyle

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on réduit 500 mg du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et l'on obtient 310 mg du produit cité 30 en titre.

Exemple 4:

7- ( 2- Thiënylacètamido ) -3-méthyl-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 3J

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on réduit 500 mg du 1-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxyl-ate de 4'-nitrobenzyle et l'on obtient 260 mg du produit cité en titre.

Exemple 5:

7-Heptanoylamino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on réduit 500 mg de 1-oxyde de 7-heptanoylamino-3-méthyl-3-céphem-4-carb-oxylate de 4'-nitrobenzyle et l'on obtient 270 g du produit cité en titre.

Exemple 6:

7- (2-ThiénylacétamidoJ -3-mêthyl-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on réduit 500 mg de 1-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle et l'on obtient 470 mg du produit cité en titre.

Exemple 7:

7-(2-Thiènylacétamido)-3-mêthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle

En suivant le même mode opératoire général que dans l'exemple 1, on réduit 300 mg de 1-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle en utilisant 3 ml de la solution décrite de complexe de phosphite de triphényle/chlore et 0,3 ml d'amylène pour obtenir 240 mg du produit cité en titre.

Exemple 8:

7-Phénoxyacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 2' ,2' ,2'-trichloroèthyle

En suivant le même mode opératoire général que celui décrit dans l'exemple 1, on réduit 300 mg du 1-oxyde de 7-phénoxy-acétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloro-éthyle en utilisant 3 ml de la solution de TPP/C et 0,3 ml d'amylène pour obtenir 80 mg du produit cité en titre.

Tableau II

RMN (CDC13) 5 pour les produits des exemples 1 à 8

Exemple N°

H en C-2

H en C-6

H en C-7

NH

CH2 de l'ester

CH2 de la chaîne latérale

1

3,60

5,27

5,50

9,13

5,45

3,60

2

3,53

~5,3

~5,5

9,07

-5,4

4,63

3

3,93

5,30

5,83

9,18

5,26

3,78

4

3,60

5,15

5,73

9,05

5,45

3,83

5

3,55

5,12

5,68

8,67

5,45

6

3,50

5,07

5,63

9,05

5,18

3,78

7

3,50

5,07

5,63

9,13

5,26

3,78

8

3,63

-5,3

~5,5

9,13

5,02

4,63

Exemple 9:

7-Phénoxyacêtamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle en utilisant le TTPjC stabilisé

A une solution de 0,8 ml (10 mmol) de pyridine dans 150 ml de chlorure de méthylène à —20" C, on ajoute du chlore gazeux et 20 ml de phosphite de triphényle à une vitesse telle qu'une couleur jaune pâle persiste pendant toute l'addition. On maintient la température du milieu réactionnel à —20° C. A la solution résultante de complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore stabilisé, on ajoute 8 ml d'amylène et 19,13 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacét-amido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. On agite le mélange réactionnel pendant environ 1 h à une température de —15 à —20' C. Puis on réchauffe le mélange à la température ambiante et on le concentre sous vide jusqu'à un sirop. On ajoute 40 ml de méthanol. Après 30 min d'agitation, on filtre la solution, ce 60 qui donne 11,58 g du produit cité en titre, ce qui est confirmé par comparaison par RMN avec un matériau authentique.

Exemple 10:

7-Phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-65 benzyle

On prépare une solution du complexe TTP/C par addition simultanée de 6,1 ml de phosphite de triphényle et de chlore à 45 ml de chlorure de méthylène à —15° C. On ajoute du phosphite de triphé-

648 318

16

nyle jusqu'à ce que l'essai amidon/iodure soit négatif au chlore. A la solution résultante à —15J C, on ajoute 3 ml d'amylène et 10,6 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacêtamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 40 min, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le filtre pour enlever la 5 substance de départ n'ayant pas réagi (5,08 g). On concentre le filtrat sous vide jusqu'à environ 35 ml. Après refroidissement de la solution à 0e C, on ajoute 10 ml d'acide acétique. La filtration donne, en deux récoltes, 1,81 g du solvat acide acétique du produit cité en titre.

RMN (CDC13) S 2,05 (s, 3, CH3COOH), 3,67 (s large, 2), 4,53 10 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=4 Hz), 5,31 (ABq, 2), 5,65 (q, 1, J=4 et 9 Hz) et 6,8-8,4 (H aromatiques).

Exemple 11:

7-Phénoxyacêtamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 10, on utilise 17,1 ml de phosphite de triphényle pour préparer le complexe TPP/C dans 70 ml de chlorure de méthylène à —20° C. On ajoute 2,2 ml d'amylène puis 10,6 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydr-oxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. La température du mélange réactionnel monte à — 8° C. Après 45 min, on commence à ajouter une solution de 3 ml de pyridine dans 15 ml de chlorure de méthylène, l'addition se poursuit pendant 70 min. On maintient la température du mélange réactionnel à une valeur de —10 à —15° C pendant 45 min une fois terminée l'addition de pyridine. On concentre le mélange réactionnel sous vide à environ 35 ml et on ajoute 10 ml d'éthanol (2B). Une concentration plus poussée de la solution et l'addition de quelques millilitres d'acide acétique provoquent la cristallisation de 3,2 g (en deux récoltes) du produit cité en titre que l'on isole par filtration. La structure du produit est confirmé par comparaison par RMN avec un échantillon authentique du produit cité en titre.

20

Exemple 12:

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle

On prépare une solution du complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore en ajoutant du chlore et du phosphite de triphényle (36,8 ml, 3,5 Eq par équivalent de sulfoxyde de céphem utilisé ci-dessous, 22,3 g) en même temps à 150 ml de chlorure de méthylène à une température d'environ —20 à environ —10'C, en maintenant une couleur jaune pâle dans le mélange réactionnel pendant toute l'addition. Avec addition des dernières gouttes de phosphite de triphényle dans le mélange, on obtient un essai amidon/iodure négatif pour le chlore. Après refroidissement du mélange à —25" C, on ajoute 5,1 ml d'amylène puis 22,3 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacét-amido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 25 min d'agitation à une température de —15 à —10° C, on commence l'addition goutte à goutte de 11 ml (3,4 Eq par équivalent de sulfoxydde de céphem) de pyridine dans 30 ml de chlorure de méthylène. L'addition de la pyridine se poursuit sur 53 min. 15 min une fois terminée l'addition de pyridine, on ajoute 37 ml (10 Eq) d'isobu-tanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant 6 min. Le produit cité en titre cristallise dans la solution et on l'isole par filtration, on le lave avec 100 ml de chlorure de méthylène et on le sèche sous vide. On en obtient 6,4 g (37%).

RMN (DMSO-d6) 8 4,06 (s large, 2), 5,31 (q, 2, J = 4,5 Hz, H du ß-lactame), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (H aromatiques) et environ 8,6 (s très large, — NHf).

Exemple 13:

On étudie en détail la réaction décrite dans l'exemple 12 pour rendre optimales les conditions de réaction. Le tableau III résume les résultats de ces études. On suit le même mode opératoire général que dans l'exemple 12 en utilisant les quantités de réactifs et les durées de réaction indiquées dans le tableau. Le substrat sulfoxyde

30

45

de céphem et sa quantité (22,3 g), la quantité de chlorure de méthylène utilisé comme solvant pour la pyridine (30 ml) et la quantité d'isobutanol (37 ml) sont maintenus constantes dans chacun des exemples du tableau. ,, , ,

(Tableau en tete de la page suivante)

Exemple 57:

7-Amino-3-chloro-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/chlore (TPP/C) à partir de 23 ml de phosphite de triphényle et de chlore dans 100 ml de chlorure de méthylène par le mode opératoire décrit dans l'exemple 12. A cette solution à une température de —10 à —15° C, on ajoute 5,28 ml de cyclopentène (3,0 Eq par équivalent de sulfoxyde de céphem de départ), puis 11,15 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle. On ajoute goutte à goutte en 60 min une solution de 6,2 ml de pyridine dans 15 ml de chlorure de méthylène tout en maintenant la température du mélange réactionnel à une valeur de —10 à 15° C. Puis on ajoute 18,5 ml d'isobutanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 3 min. Puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et,

après 2 h, on le filtre pour obtenir le produit cité en titre avec un rendement de 80,4%.

Exemples 58-61 :

On utilise le même mode opératoire et les mêmes quantités de réactif (en équivalents) que dans l'exemple 57, mais on fait varier l'agent de fixation d'halogène. Le tableau IV résume les résultats des exemples 57 à 61.

Tableau IV Résumé des exemples 57 à 61

35

Exemple N°

Agent de fixation

Quantité (3,0 Eq)

Rendement (%)

57

Cyclopentène

5,28 ml

80,4

58

Cyclohexène

6,08 ml

72,8

59

Cycloheptène

7,1 ml

78,2

60

1,5-Cyclooctadiène

7,4 ml

73,4

61

m-Diméthoxybenzène

7,9 ml

60.5

Exemple 62:

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-ni-trobenzyle (acétonitrile)

A) En suivant le mode opératoire général décrit dans l'exemple 12, on prépare le complexe TPP/C à partir de chlore et de 23,0 ml de phosphite de triphényle dans 100 ml d'acétonitrile. A cette solution, on ajoute 3,2 ml d'amylène et 11,15 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de4'-nitro-benzyle. Puis on ajoute goutte à goutte 6,2 ml de pyridine dans de l'acétonitrile. Une fois terminée l'addition de pyridine, on ajoute 18,5 ml d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel, et la température du mélange réactionnel monte alors à 40 C. On utilise un bain de glace pour refroidir le mélange à environ 25 C. Le produit du titre cristallise dans le mélange à 28 C et on l'isole avec un rendement de 46,5%.

B) On utilise le même mode opératoire général que dans le paragraphe A ci-dessus mais on utilise comme milieu réactionnel 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute environ 25 ml de chlorure de méthylène au mélange après l'addition de l'isobutanol et de l'acide chlorhydrique. Rendement en produit du titre: 35,1%.

Exemple 63:

7-Amino-3-chloro-3-cèphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (température ambiante)

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/ chlore en ajoutant du chlore et 22,9 ml de phosphite de triphényle

17

648 318

Tableau III

Résumé des résultats des exemples 12 à 56

Exemple

TPP/C

TPP

ta**

Amylène

CH2C12

tb***

Pyridine

Produit

N°

(Eq*)

(ml)

(min)

(ml/Eq *)

(ml)

(min)

(ml/Eq)

(g, % corrigé)

12

3,5

36,8

25

5,1/1,2

150

53

11,0/3,4

6,4/37,0

13

4,5

47,3

55

5,1/1,2

150

99

13,6/4,2

12,42/71,6

14

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

13,06/76,4

15

4,5

47,3

25

5,1/1,2

150

53

13,6/4,2

12,94/75,7

16

3,5

36,8

55

5,1/1,2

150

99

13,6/4,2

9,48/55,9

17

4,5

47,3

55

5,1/1,2

150

99

11,0/3,4

12,13/70,6

18

3,5

36,8

§5

5,1/1,2

150

53

13,6/4,2

7,73/44,8

19

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

122

12,3/3,8

13,32/78,3

20

3,5

36,8

25

5,1/1,2

150

53

13,6/4,2

9,52/55,1

21

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

76

9,7/3,0

5,43/31,7

22

4,0

42,1

10

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

13,58/79,2

23

4,5

47,3

55

5,1/1,2

150

53

11,0/3,4

11,65/68,6

24

3,5

36,8

55

5,1/1,2

150

53

11,0/3,4

10,37/61,2

25

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

12,24/70,8

26

4,5

47,3

25

5,1/1,2

150

99

13,6/4,2

12,35/73,3

27

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

12,85/75,5

28

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

76

14,9/4,6

12,36/71,4

29

3,0

31,6

40

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

-/~ 5

30

3,5

36,8

55

5,1/1,2

150

99

11,0/3,4

9,15/54,2

31

3,5

36,8

25

5,1/1,2

150

99

13,6/4,2

7,69/44,7

32

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

12,18/72,1

33

5,0

52,7

40

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

13,48/78,8

34

4,0

42,1

70

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

12,93/75,6

35

4,5

47,3

55

5,1/1,2

150

53

13,6/4,2

13,25/77,2

36

4,5

47,3

25

5,1/1,2

150

53

11,0/3,4

12,66/73,6

37

4,5

47,3

25

5,1/1,2

150

99

11,0/3,4

11,45/66,3

38

3,5

36,8

25

5,1/1,2

150

99

11,0/3,4

10,70/61,8

39

4,0

42,1

40

5,1/1,2

150

30

12,3/3,8

12,42/72,2

40

4,0

42,1

0

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

13,16/76,5

41

4,0

42,1

40

0

150

76

12,3/3,8

0/0

42

4,0

42,1

10

5,1/1,2

150

76

9,0/2,8

3,32/18,3

43

4,0

42,1

40

5,1/2,1

100

76

12,3/3,8

12,68/72,3

44

4,0

42,1

10

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

8,2/48,4

45

4,0

42,1

10

6,4/1,5

150

76

12,3/3,8

13,33/78,6

46

4,0

42,1

10

6,4/1,5

150

76

12,3/3,8

13,90/81,0

47

4,0

42,1

10

8,5/2,0

200

76

12,3/3,8

13,19/75,4

48

4,0

42,1

10

5,1/1,2

150

76

12,3/3,8

14,4/83,1

49

4,0

42,1

10

6,4/1,5

150

40

12,3/3,8

13,16/75,7

50

4,2

44,5

10

6,4/1,5

150

76

12,3/3,8

13,54/81,6

51

4,2

44,5

10

6,4/1,5

200

40

12,3/3,8

11,05/65,0

52

4,2

44,5

10

6,4/1,5

200

60

12,3/3,8

14,09/82,8

53

4,2

44,5

10

6,4/1,5

200

60

12,3/3,8

14,00/81,7

54

4,4

46,3

10

6,4/1,5

200

60

12,3/3,8

14,16

55

4,4

46,3

10

6,4/1,5

200

60

12,3/3,8

14,35

56

4,2

44,5

10

6,4/1,5

200

60

12,3/3,8

13,77

* Equivalents par équivalent de sulfoxyde de céphem de départ.

** ta désigne le temps écoulé entre l'addition du sulfoxyde de céphem et le moment où l'on commence l'addition de la pyridine. . *** tb est la période de temps pendant laquelle on ajoute la solution de pyridine au mélange réactionnel.

simultanément à un mélange de 0,93 ml de pyridine dans 100 ml de hydrique dans la solution pendant 5 min. La filtration après 2 h chlorure de méthylène à 21-25 C. On ajoute les réactifs à une vitesse 60 donne 5,69 g du produit cité en titre.

telle qu'une couleur vert pâle persiste dans le mélange réactionnel pendant toute l'addition. A cette solution, on ajoute 4,2 ml d'amy- Exemple 64:

lène puis 11,2 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-

céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. La température du Chlorhydi ate du 7-amino-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4 -ni-

mélange réactionnel monte à environ 30 C. On le refroidit à 22 C 65 trobenzyle avant d'ajouter goutte à goutte en 1 h 5,3 ml de pyridine dans 15 ml On prépare le complexe phosphite de triphényle/chlore à partir de chlorure de méthylène. 15 min après la fin de l'addition de pyri- de chlore etde31,6mlde phosphite de triphényle par le mode opé-

dine, on ajoute 18,5 ml d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlor- ratoire décrit dans l'exemple 12. On ajoute 5,1 ml d'amylène et

648 318

18

19,13 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 10 min, on commence l'addition goutte à goutte de 6,3 ml de pyridine dans 16 ml de chlorure de méthylène. L'addition se poursuit pendant 1 h. Après 15 min, on ajoute 3,1 ml supplémentaires de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène en 'A h. 15 min après la fin de la dernière addition de pyridine, on ajoute 37 ml d'isobutanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant 6 min. La filtration après 2 h donne 10,5 g (69,5%) du produit cité en titre.

RMN (DMSO-d6) 8 3,67 (s large, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-5,53 (m, 6) et 7,6-8,4 (m, H aromatiques).

Exemple 65:

7-Phênoxyacêtamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle. Complexe cinétique phosphite de triphényle/brome

A) On prépare une solution du complexe phosphite de triphén-yle/brome en ajoutant 19,9 ml de phosphite de triphényle à 3,9 ml de brome dans 150 ml de chlorure de méthylène à —30° C. On note une couleur pâle dans le mélange réactionnel même quand un essai ami-don-iodure pour le brome est négatif. A cette solution à —45° C, on ajoute 8 ml d'amylène puis 19,14 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacét-amido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Une Chromatographie comparative sur couche mince indique que la réduction est terminée au bout de 20 min. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante avant de le concentrer sous vide à environ 40 ml. A la solution résultante, on ajoute 40 ml de méthanol. Des cristaux du produit cité en titre commencent à se former en 30 s. La filtration donne 14,06 g (76,8%) du produit cité en titre; les données RMN confirment sa structure.

B) On suit le même mode opératoire que celui décrit dans le paragraphe A ci-dessus, mais on refroidit la solution du complexe phosphite de triphényle/brome à — 60° C avant l'addition de l'amy-lène et du sulfoxyde de 3-méthylènecépham. On effectue la réaction à une température de —40 à —45° C. La Chromatographie sur couche mince indique que la réaction est terminée au bout de 1 h. On isole un total de 14,06 g du produit cité en titre.

Exemples 66 à 75:

On réduit les sulfoxydes de céphalosporine suivants selon le mode opératoire général de l'exemple 10 utilisant le complexe phosphite de triaryle/halogène indiqué.

Exemple 66:

1-Oxyde de 7-formamido-3-acétoxyméthylcéphem-4-carboxylate de benzhydryle; complexe phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 67:

1-Oxyde de 7-[2-(2-thiényl)acétamido]-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle; complexe phosphite de triphényle/brome.

Exemple 68:

1-Oxyde de 7-chloroacétamido-3-bromométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 2',2/,2'-trichloroéthyle; complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényle)/chlore.

Exemple 69:

1-Oxyde de 7-benzamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzyle; complexe phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 70:

1-Oxyde de 7-phénoxyacêtamido-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; complexe phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 71 :

1-Oxyde de 7-[2-(2-furyl)-2-méthoximinoacétamido]-3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butyle ; complexe de phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 72:

1-Oxyde de 7-(2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle; complexe phosphite de tri(p-chlorophényle/chlore.

Exemple 73:

1-Oxyde de 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-méthoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle; complexe phosphite de tri(tolyle)/chlore ou complexe phosphite de triphényle/ brome.

Exemple 74:

1-Oxyde de 7-phénylacétamido-3-acétylthiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-méthoxybenzyle; complexe phosphite de triphényle/chlore.

Exemple 75:

1-Oxyde de 7-[2-(2-thiényl)acétamido]-3-méthoxycarbonyl-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle; complexe phosphite de tri(p-méthoxyphényl)/brome.

Exemples 76-85:

Selon le schéma II de la description précédente, on transforme les sulfoxydes de 7-acylaminocéphalosporines utilisés comme substances de départ dans les exemples 66 à 75, d'abord en iminohalogénures de céphalosporine correspondants puis en esters de 7-aminocé-phalosporine corrspondants en utilisant le complexe de phosphite de triaryle/halogène indiqué, la pyridine comme base, et l'isobutanol, le 1,2-propanediol ou le 1,3-propanediol pour l'alcoolyse de l'iminochlorure.

Exemples 86-94:

Selon le mode opératoire général de l'exemple 12 ci-dessus, on transforme les esters de sulfoxyde de 7-acylamino-3-hydroxycé-phalosporine désignés ci-dessous en esters de 7-amino-3-chloro-céphalosporine correspondants en utilisant les réactifs indiqués.

0 I!

R,com;i: A —>

</ OH Cl

1 I COOR COOR

( Tableau en page suivante)

Exemple 95:

Àcide 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-cêphem-4-carboxylique

On prépare une solution du complexe phosphite de triphényle/ chlore dans le chlorure de méthylène à une température de —20 à — 35° C, par addition de 10 ml de phosphite de triphényle à un excès de chlore dans 75 ml de chlorure de méthylène. On utilise 3 ml d'amylène pour consommer l'excès de chlore.

A la solution de complexe phosphite de triphényle/chlore (30 ml, 12,9 mmol) à 0° C, on ajoute 0,5 ml d'amylène et 0,90 g (2,2 mmol) de sulfoxyde d'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique. Le sulfoxyde se dissout au bout de 5 min à 0-5° C. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 25 min, période pendant laquelle se forme un précipité. On ajoute 0,1 ml d'eau et on agite le mélange pendant 5 min. Après addition de 50 ml d'éther, on recueille le produit par filtration. Après séchage (45° C, 120 mm) pendant 2 d, on obtient 0,5 g du sulfure.

RMN (DMSO-d6) 8 8,21 (d, J=8 Hz, NH), 7,38 (m), 6,96 (d, J=4 Hz), 5,67 (d, d, J = 5, 8 Hz, H7), 4,81 (d, J=5 Hz, Hs), 3,82 (s), 3,60 (AB, H2), 2,03 (s, méthyle).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

648318

Exemple N°

R

R

Phosphate de

Solvant

Base

Alcool

85

4-nitrobenzyle benzyle triphényle ch2c12

Pyridine isobutanol

86

benzhydryle méthyle tritolyle ch2cich2ci

Quinoléine

1,2-propanediol

87

2,2,2-trichoroéthyle hydrogène triphényle chci2chci

Triéthylamine

1,3-propanediol

88

4-nitrobenzyle

2-thiénylméthyle tri(4-chlorophényle)

ch2ci2

Diéthylaniline

2-méthylbutanol

89

benzyle benzyle tri(4-méthoxyphényle)

ch2cich2ci

Pyridine

1,2-butanediol

90

pivaloyloxyméthyle phénoxyméthyle triphényle chlorobenzène

Isoquinoléine isobutanol

91

t-butyle

4-chlorophényl-

tritolyle

CH2-C12

DBU

1,2-propanediol

thiométhyle

92

4-nitrobenzyle a-formyloxybenzyle triphényle ch2cich2ci

Pyridine

1,3-butanediol

93

phénacyle phénoxyméthyle tri(4-méthoxyphényle)

CHBr2CH2Cl

2,6-Lutidine isobutanol

94

benzhydryle a-benzhydroloxy-

triphényle

CH2CI2

Pyridine isobutanol

carbonylbenzyle

Claims (6)

648 318

1. un groupement alcanoyloxy en C2-C4, carbamoyloxy ou (alkyl en Ci-C4)-carbamoyloxy,

1

coor

30 caractérisé en ce qu'on fait réagir un sulfoxyde de 7-acyl-aminocéphalosporine de formule q

II

ri

35

r7conh-

7k

(XV)

groupement protecteur approprié classique; ou bien

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; et

R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique; ou bien

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule

II

I

coor avec 2 à 3 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène de formule (I) décrit à la revendication 1, en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène et de 1 à 2 Eq d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température de 30° C ou moins, où dans les formules (XIV) et (XV)

R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique,

R[ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

R7 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en Q-C20 de formule R7COOH, et

Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant

V \-CHa et

X

A' ' xCHa '

où A' est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy protégé, alcoxy en CrC4, méthyle, alcanesulfonyl-oxy en Q-C^ (alkyl en C1-C4)-phénylsulfonyloxy, ou un groupe-60 ment de formule — CH2B où B est

1

(VIII)

Cl coor caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

0 II

n- a

%= A >n ra

(XIII)

I

(VI)

I

coor caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule

0 II

r .a

(XIII)

D Ri

ï>i~

/-kA.

I

coor avec 2 à 3 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène de formule (I) décrit à la revendication l, en présence d'au moins 1 Eq molaire d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température de 30° C ou moins, où dans les formules (VI) et (XIII)

R! est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy;

R2

R

\ /

;N— est un groupement amino protégé par un

O

•

II 0

où R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicar-boxylique;

R\

pourvu que, quand le substituant N— en position C-7 du

R3

sulfoxyde de céphalosporine est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.

7. Procédé selon la revendication 6, pour préparer un composé de formule

•

I

coor avec le complexe phosphite de triphényle/chlore.

8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en 20 ce qu'on effectue le procédé en présence de 1 à 2 Eq d'une amine tertiaire.

9. Procédé de préparation d'un iminohalogénure de céphalosporine de formule

« - /x )

(XIV)

1. un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Q-Cj, halo-alkyle en C!- C4, cyanométhyle, trifluorométhylthiométhyle ou 4-(amino protégé)-4-(carboxy protégé)butyle,

1. un groupement alcanoyloxy en C2-C4, carbamoyloxy ou (alkyl en C, -C4)-carbamoyloxy,

1

45

dans laquelle COOR'

R' est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique,

R! est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

r2\

N — est un groupement amino protégé par un

R3

groupement protecteur approprié classique, ou

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, et

R3 est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, ou bien

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupement de formule q

II

\

/

V

\

f-CH:

CHz

11 0

où A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy en C,-C4, méthyle, alcanesulfonyloxy en CrC4, (alkyl en C,-C4)-phénylsulfonyloxy, ou un groupement de formule —CH2B dans laquelle B est:

1,3 Eq d'un complexe phosphite de triphényle/chlore selon la formule (I).

1. Procédé de préparation d'une céphalosporine à partir d'un sulfoxyde de la céphalosporine correspondante, caractérisé en ce qu'on fait réagir ledit sulfoxyde de céphalosporine avec 1,0 à 1,3 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène de formule (I)

dans laquelle R4 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide dicarboxylique, et

Y est un radical divalent choisi dans le groupe comprenant

5ÖV

P-Xz

(I)

dans laquelle

X est le chlore ou le brome, et

Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en Q-C4 ou alcoxy en Q-C4, qui est le produit cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule

^Ö>

(II)

et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte, en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température de 30° C ou moins, pourvu que, quand le sulfoxyde de céphalosporine possède un groupement amino, hydroxy ou carboxy libre sur le substituant en position C-7, ces groupements soient protégés pendant la réaction par des groupements protecteurs appropriés classiques.

2. un groupement alcoxy en C,-C4,

«53. un atome de chlore ou de brome,

2. le groupement Ra où Ra est un groupement phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en CVQ, alcoxy en CrC4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, iodo, nitro, cyano, carbamyle, méthanesulfonamido et trifluorométhyle,

2. un groupement alcoxy en Q-Q,

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir ledit sulfoxyde de céphalosporine avec 1,0 à

2

REVENDICATIONS

3. un groupement arylalkyle de formule ri

> \/\ coor

(IX)

(f caractérisé en ce qu'on fait réagir un sulfoxyde de 7-acyl-amino-3-hydroxycéphalosporine de formule

(XVII)

R°-(Q)mCQiQ2-

dans laquelle R° est Ra tel que défini précédemment, un groupement 40 1,4-cyclohexadiényle, ou un noyau hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, l'azote ou le soufre, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C!-C4, alcoxy en Q-Q, chloro, bromo, oxo, amino protégé, aminoalkyle en Cj-C4 protégé, hydroxy 45 protégé ou carboxy protégé,

m vaut 0 ou 1,

Q est l'oxygène ou le soufre, et

Qi et Q2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements méthyle,

50 pourvu que, dans la formule précédente, quand m vaut 1, R° soit limité à Ra,

3

648 318

3. un groupement arylalkyle de formule

R°-(Q)m-CQ1Q2 —

dans laquelle

R° est Ra tel que défini précédemment, un groupement 1,4-cyclo-hexadiényle, ou un noyau hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, l'azote et le soufre, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en Q-C4, alcoxy en CVC4, chloro, bromo, oxo, amino protégé, aminoalkyle en C1-C4 protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé,

m vaut 0 ou 1 ;

Q est l'oxygène ou le soufre; et

Q! et Q2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements méthyle;

pourvu que, dans la formule précédente, quand m vaut 1, R° soit limité à Ra;

3. un atome de chlore ou de brome,

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le complexe phosphite de triaryle/halogène de formule (I) avec un composé de formule q

40

(XII)

4. un groupement arylalkyle substitué de formule

55

R°CH-I

W

avec 3 à 5 Eq d'un complexe phosphite de triaryle/halogène de formule (I) décrit à la revendication 1, en présence d'au moins 1 Eq d'un agent de fixation d'halogène et de 2,0 à 5,0 Eq d'une amine tertiaire dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température de 30°C ou moins; où dans les formules précédentes:

R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique,

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy,

X est le chlore ou le brome, et

R7 est le reste d'un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique en Cj-Cîo de formule R7COOH,

dans laquelle R° est tel que défini précédemment et W est un groupement uréido, amino protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé,

ou

60 5. un groupement oximino substitué de formule

R° - C-

II

NRb dans laquelle R° est tel que défini dans le paragraphe 3 qui précède 65 immédiatement et Rb est un groupement alcoxy en CVC4.

14. Procédé selon l'une des revendication 11 à 13, caractérisé en ce qu'on utilise 4 à 5 Eq du complexe phosphite de triaryle/halogène de formule (I) et 3,5 à 4 Eq d'une amine tertiaire.

4

a) un groupement alcanoyle en CrC4,

b) un groupement alkyle en C,-C4, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en Cj-C4, alcoxy en CrC4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluoro-méthyle, ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en C^Q, alcoxy en Q-Q, chloro, bromo, oxo, haloalkyle en C,-C4, amino protégé, aminoalkyle en CrC4 protégé, hydroxy protégé, hydroxyalkyle en Cx-C4 protégé, carboxy protégé ou carboxyalkyle en C,-C4 protégé;

pourvu que, quand R7 est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.

10. Procédé selon la revendication 9 pour préparer un imino-chlorure de céphalosporine de formule

I

pourvu que, quand R7 est substitué par des groupements hydroxy, amino ou carboxy, ces groupements soient d'abord protégés par des groupements protecteurs appropriés classiques.

12. Procédé selon la revendication 11, pour préparer un imi-5 nochlorure de 3-chlorocéphalosporine de formule

Cl

\ B*

Cr

>=cx cc

(xi)

Ì00R

caractérisé en ce qu'on fait réagir un sulfoxyde de 7-acyl-15 amino-3-hydroxycéphalosporine de formule

R7v

(XVI)

ri

RtCONH^-}

"A.

Lor

(XVII)

coor caractérisé en ce qu'on fait réagir un sulfoxyde de 7-acylamino-céphamosporine de formule q

= /N

R7CONH-J—t y cf coor avec un complexe phosphite de triphényl/chlore de formule (I).

11. Procédé de préparation d'un iminohalogénure de 3-halocé-phalosporine de formule avec 3 à 5 Eq d'un complexe phosphite de triphényle/chlore. 25 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir le complexe phosphite de triaryle/halogène avec un sulfoxyde de céphalosporine dans lequel R7 est 1. un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^Cq, haloalkyle en CrC4, cyanométhyle, trifluorométhylthiométhyle ou 4-30 (amino protégé)-4-(carboxy protégé)-butyle,

(XV) 2. le groupement Ra où Ra est un groupement phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en Cj-C^., alcoxy en Cj-Q., hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, iodo, nitro, cyano, carbamyle, 35 méthanesulfonamido et trifluorométhyle,

4. un groupement (alcoxy en C1-C4)-carbonyle ou (haloalcoxy en C2-C6)-carbonyle, ou

4. un groupement arylalkyle substitué de formule

R°CH—

I

W

dans laquelle R° est tel que défini précédemment et W est un groupement uréido, amino protégé, hydroxy protégé ou carboxy protégé,

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le complexe phosphite de triaryle/halogène avec un sulfoxyde de céphalosporine dans lequel R2 est un groupement acyle de formule R7CO— où R, est

4. un groupement (alcoxy en C,-C4)-carbonyle ou (haloalcoxy en C2-C6)-carbonyle, ou

5

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15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on utilise environ 4,4 Eq de complexe phosphite de triphényle/chlore et environ 3,8 Eq de pyridine.

16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que l'agent de fixation d'halogène est un alcène en C2-C10, un cy-cloalcène ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, un diène en C4-Cg ou un cyclodiène ayant de 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, un alcyne ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un dérivé phé-nolique facilement à halogéner de formule

OR'

31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'alcool ou le diol est l'isobutanol, le 1,2-propanediol ou le 1,3-pro-panediol.

32. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31, caractérisé en 5 ce que le complexe phosphite de triphényle/chlore utilisé à la formule i

<o>°

P-Clz

(III)

R'

6

et dans laquelle

R'4 est un groupement alkyle en Cj-C4 ou alcanoyle en C2-C

R'5 et R'e sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy en Q-Q, alcanoyle en C2-C5 ou alkyle en Cr q.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'agent de fixation d'halogène est un alcène en C2-C6.

18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température est de —50 à +30° C.

19. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que la température est d'environ —30 à 0° C.

20. Procédé selon l'une des revendications 1, 6, 9 ou 11, caractérisé en ce que X est le brome.

21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que Z est l'hydrogène.

22. Procédé selon l'une des revendications 1, 6, 9 ou 11, caractérisé en ce que X est le chlore.

23. Procédé selon l'une des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que le complexe phosphite de triaryle/halogène est stabilisé par une amine tertiaire.

24. Procédé selon l'une des revendications 8 à 13 et la revendication 23, caractérisé en ce que l'amine tertiaire à un pKb de 6 à 10.

25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine.

26. Procédé selon l'une des revendications 1 à 25, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.

27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chlorure de méthylène.

28. Procédé selon l'une des revendications 3 à 27, caractérisé en ce que le groupement acyle en position C-6 ou C-7 est un groupement 2-thiénylméthyle, phénoxyméthyle ou benzyle.

29. Procédé pour préparer un chlorhydrate d'ester nucléaire de formule c

HCI-HzN^

n. !

a) a un signal de résonance magnétique nucléaire 31p dans le (XVIII) chlorure de méthylène à — 3,7 ppm par rapport à celui de l'acide

15 phosphorique,

b) a, dans le chlorure de méthylène, un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes: 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible),

20 c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphényle, et d) réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.

, et

"V/A,

(XIX)

Cl i

COOR

dans laquelle R est un groupement protecteur du groupe acide carboxylique, à partir d'un iminochlorure obtenu par les procédés selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que, une fois terminée la formation de l'iminochlorure, on ajoute un excès d'au moins trois fois d'un alcool aliphatique en Q-C15 et d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel.

30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que, une fois terminée la formation de l'iminochlorure, on ajoute au mélange réactionnel au moins 3 Eq d'un alcool aliphatique primaire ß-disubstitué en C4-C12, d'un 1,2-diol en C2-C12 ou d'un 1,3-diol en C3-C15 et d'acide chlorhydrique.

Des efforts de recherche importants dans le domaine des antibiotiques de type céphalosporine ont donné un certain nombre de dérivés de céphalosporine importants sur le plan clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte 35 de dérivés céphems substitués directement par un atome d'halogène en position C-3. Un certain nombre de 3-halo-3-céphems ont été décrits dans les brevets des EUA Nos 3925372, 4064343 et 3962227. Ces composés antibiotiques puissants sont préparés par halogéna-tion des 3-hydroxy-3-céphems correspondants. L'halogénation des 40 3-hydroxy-3-céphems pour obtenir les 3-chloro et 3-bromo-3-

céphems a typiquement été effectuée par réaction des dérivés 3-hydr-oxy-3-céphems avec des agents de bromation ou de chloration comprenant le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle et les halogénures de phosphore comme le 45 trichlorure de phosphore et le tribromure de phosphore, généralement en présence de diméthylformamide.

En outre, dans la préparation des antibiotiques semi-synthéti-ques de type pénicilline et céphalosporine, la plupart des modifications chimiques sont préalablement effectuées sur des substrats de 50 type ß-lactame portant des groupements acylamino en position C-6 ou C-7 qui sont stables dans les conditions du procédé, mais qui ne sont pas préférés pour une activité antibiotique maximale. Ainsi, une étape du procédé commune à la production de la plupart, si ce n'est la totalité, des pénicillines et céphalosporines connues impor-55 tantes sur le plan clinique est la coupure du groupement acylamino en C-6 ou C-7 pour donner les composés amino en C-6 ou C-7 correspondants que l'on peut réacyler si on le désire. Il n'est pas douteux que le procédé le plus largement utilisé pour couper les chaînes latérales acylamino des pénicillines et des céphalosporines 60 est celui dans lequel le dérivé à groupement acylamino en C-6 ou C-7 est d'abord transformé en iminohalogénure correspondant puis en iminoéther qui, par hydrolyse acide ou alcoolyse, donne les dérivés dits nucléaires (c'est-à-dire ayant un groupement amino en position C-6 ou C-7). Ce procédé général et des améliorations ont été décrits 65 dans un certain nombre de brevets des EUA comprenant les Nos 3549628, 3575970, 3697515, 3845043 et 3868368.

Un certain nombre d'halogénures d'acide, en particulier les chlorures d'acide, dérivés du phosphore, du carbone et du soufre ou de

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5. un groupement de formule — SR9 dans laquelle R9 est

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5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sulfoxyde de céphalosporine est un sulfoxyde de 3-céphem ojt un sulfoxyde de 3-exométhylènecépham.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule

R\='

>n ra

/-\A

5. un groupement oximino substitué de formule

R° - C-

li

NRb dans laquelle

R° est tel que défini dans le paragraphe 3 qui précède immédiatement; et

Rb est un groupement alcoxy en Q-C4.

5. un groupement de formule —SR9 dans laquelle Rg est a) un groupement alcanoyle en Cj-C4,

b) un groupement alkyle en Crc4, phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en Cl-C4, hydroxy protégé, chloro, bromo, fluoro, nitro, cyano, méthanesulfonamido et trifluoromé-thyle, ou c) un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant l'oxygène, le soufre et l'azote, ledit noyau étant non substitué ou substitué par des radicaux alkyle en CrC4, alcoxy en Cj-C4, chloro, bromo, oxo, ha-loalkyle en Cj-Q., amino protégé, aminoalkyle en CVC4 protégé, hydroxy protégé, hydroxyalkyle en CrC4 protégé, carboxy protégé ou carboxyalkyle en Q-C4 protégé.

6

leurs acides oxygénés, ont été décrits comme utiles pour préparer les iminohalogénures intermédiaires du procédé de coupure en trois étapes du groupement amido. L'oxychlorure de phosphore, le pen-tachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène, le chlorure d'oxalyle et le trichlorure de caté-chylphosphore ont été décrits en particulier comme réactifs appropriés de formation d'iminohalogénures. Les expériences en laboratoire ont montré que le pentachlorure de phosphore est le réactif préféré pour la préparation des iminohalogénures intermédiaires.

Les sulfoxydes de céphalosporine sont également des intermédiaires largement utilisés dans la synthèse des antibiotiques de type céphalosporine. Une fois terminés les réactions ou les modes opératoires de synthèse utilisant la forme sulfoxyde d'une céphalosporine, la fonction sulfoxyde est réduite pour obtenir la molécule de céphalosporine sous forme réduite ou sulfure.

Avant cette invention, un procédé préféré de réduction des suif-oxydes de céphalosporine était celui du brevet des EUA N° 3641014. Selon ce procédé, on réduit les sulfoxydes de céphalosporine avec 1) l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation, 2) des cations stan-neux, ferreux, cuivreux ou manganeux, 3) un dithionite, un iodure ou un ferrocyanure, 4) des composés du phosphore trivalent, 5) des halosilanes ou 6) des chlorures de chlorométhyléniminium, où certains de ces agents réducteurs nécessitent l'utilisation d'un agent d'activation comme le chlorure d'acétyle ou le trichlorure de phosphore. Par exemple, le dithionate de sodium est activé par le chlorure d'acétyle dans la réduction. Un autre procédé de réduction des sulfoxydes de céphalosporine est décrit dans le brevet des EUA N° 4044002 qui décrit la réduction des sulfoxydes de céphalosporine j par utilisation de bromures d'acyle en présence d'agents de fixation 1 du brome. Plus récemment, Kukolja et Spry ont décrit la réduction/ chloration de sulfoxyde de 3-hydroxycéphem en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le phosgène en présence de diméthylformamide.

On a récemment découvert une nouvelle catégorie de composés qui ne dérivent pas des acides oxygénés du phosphore, mais de leurs esters aryliques. Plus particulièrement, on a découvert que des phos-phites de triaryle sélectionnés réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome en donnant initialement des produits cinétiques qui, bien qu'instables sur le plan thermodynamique, peuvent être utilisés avantageusement dans la préparation de dérivés de ß-lactame. Ces nouveaux composés phosphite de triaryle/halogène sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet N° 796/ 80 du 31 janvier 1980.