PL129399B1 - Process for preparing 3-halocephalosporins - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3^hlorowcoeefalosporyn.W wyniku intensywnych badan nad antybioty¬ kami typu cefalosporyn otrzymano wiele takich antybiotyków o duzym znaczeniu klinicznym. Jed¬ nym z niedawnych odkryc sa zwiazki cefemowe podstawione bezposrednio w pozycji 3 atomem chlo¬ rowca. Wiele takich 3^chlorowco^3-cefemów ujaw¬ niono w opisach patentowych Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr nr 3925 372, 4 064 343 i 3 962 227.Te antybiotyki o silnym dzialaniu wytwarza sie droga chlorowcowania odpowiednich 3-hydroksy-3- -ceferciów. Chlorowcowanie 3-hydroksy-3-cefemów w celu uzyskania 3-chloro- lub 3-bromo-3-cefemów prowadzi sie zazwyczaj droga reakcji zwiazków 3^hydroksy-3-cefemowyeh ze srodkami bromujacy¬ mi lub chlorujacymi, takimi jak fósgen, chlorek oksalitu, chlorek tionylu, bromek tionylu i halogen¬ ki fosforu, takie jak trójchlorek fosforu i trój- bromek fosforu, na ogól w obecnosci dwumetyló- formamidu.W celu uzyskania pólsyntetycznych antybiotyków penicylinowych i cefalosporynowych modyfikacjom chemicznym najczesciej poddaje sie substraty p^lak- tamowe zawierajace w pozycjach 6; lub 7 grupy acyloamfnowe, które sa trwale w warunkach reakcji, lecz nie pozwalaja uzyskac maksymalnego dziala¬ nia antybiotyku. Tak wiec powszechnie stosowa¬ nym etapem procesu wytwarzania wiekszosci, je¬ sli nie wszystkich klinicznie waznych penicylin i 10 15 20 25 cefalosporyn jest etap rozszczepienia grupy acylo- aminówej w pozycji 6 lub 7, prowadzacy do uzy¬ skania odpowiednich zwiazków 6- lub 7-amino- wych, które w razie potrzeby mozna powtórnie zacylowac. Niewatpliwie najczesciej stosowana me¬ toda rozszczepiania bócznycfe acyloaminowych lan¬ cuchów penicylin i cefalosporyn pctfega najpierw na przemianie zwiazku ff- lub 7~acyloaminowego w odpowiedni iminohalogenek, a nastepnie na prze¬ mianie tego iminohalogeftku w iftsinoeter, który w wyniku hydtrolizy kwasowej lub alkoholizy ulega przemianie w pierscieniowy zwiazek 6- lub 7-ami- nowy. Te "ogólna metode i jej ulepszenia opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 549628, 3 575970, 3 697 515, 3 845 043 i 3 868'368.W trójstopniowym etapie rozszczepiania w celu uzyskania przejsciowych infflmóhalogttlków stosu¬ je sie wiele ujawnionych dotychczas chiorków kwasowych, a zwlaszcza chlorków kwasowych otrzymanych z fosforu, wegla i siarki lub ich kwasów tlenowych. Jako odpowiednie reagenty w reakcji otrzymywania intlinohalogenfeów opisano zwlaszcza tlenochloreik fosforu, pieciochloufek? fos¬ foru, trójchlorek fosforu, chlorek tionylu, fosgen, chlorek oksalitu i trójchlorek katechilofosforu. Fró- by laboratoryjne wykazaly, ze najkorzystniejszym takim reagentem jest pieciochlorelc fosforu.Obecnie stwierdzdnoy ze zwiazki p-laktamowfe mozna bardzo- korzystfiie wytwarzac stosujac nó- 129 399129 3 wa klase zwiazków otrzymanych nie z tlenowych kwasów fosforu lecz z arylowych estrów tych kwasów. Odkryto, ze zwiazkami tymi sa nowe ki¬ netycznie kontrolowane, jakkolwiek termodynami¬ cznie nietrwale produkty reakcji wybranych fos- , forynów trójarylu z równowazna iloscia chloru lub bromu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 3- -chlorowcocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, R ozna- v cza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, ta¬ ka jak grupa metylowa, grupa IIIhtz. butylowa, grupa alkanoiloksymetylowa o 2—6 atomach weg- Tlar w-HP©d»iku.-alk^ioilowym, grupa fenacylowa, |gr\il)& 4Jfehlorowco|enacylowa, grupa dwumetylo- r allilowa, grupa trójalkilosililowa o 1—3 atomach Jwejgla w jkazdym \z rodników alkilowych, grupa f^kcynimidometylpwa, grupa 4-nitroibenzylowa, gru- 4paw2;2,2-trójchkro^tylowa, grupa benzhydrylowa, grupa benzylowa, grupa 4nmetoksybenzylowa, gru- 2( pa 2-jodoetyloWa lub grupa piwaloiloksymetylowa, Rx oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza grupe zabez¬ pieczajaca grupe aminowa, taka jak grupa Ill-rz. butoksykarbonylowa, grupa benzyloksykanbonylowa 2j ewentualnie podstawiona w pozycji 4, grupa ben- zylokarbonylowa podstawiona w pozycji 4, grupa 2,2,2,-trójchloroetoksykarbonylowa luib grupa for- mylowa, wzglednie R3 oznacza grupe alkilokar- ibonylowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alki- 3( lowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa- fenylowa, grupa fenoksylowa, grupa tienylo- wa, grupa tetrazolilowa, grupa Ill-rz. butoksykar- bonyloaminowa lub grupa chloroacetamidotiazoli- Iowa.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, Rs i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z okolo 1,0—1,3 równowaznika chlorowco- 4Q wego kompleksu fosforynu trójarylu o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca, "grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a X ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowa- dzi sie w zasadniczo bezwodnym obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym w temperaturze ponizej 30°C.Sposób wedlug wynalazku korzystnie realizuje sie w obecnosci zasady typu trzeciorzedowej ami- 50 ny. Zazwyczaj na 1 równowaznik zwiazku o wzo¬ rze 3 stosuje sie okolo 1,0—1,2, a korzystnie oko¬ lo 1,0 równowaznika tej zasady. Korzystnymi ami¬ nami trzeciorzedowymi sa aminy o wartosci pKb okolo 6—10. Przykladami odpowiednich trzeciorze- 5g dowych amin sa trójalkiloaminy, takie jak trójme¬ tyloamina, trójetyloamina, trój-n-propyloamina, ety- lodwumetyloamina, benzylodwuetyloamina, itp., dwualkiloaryloaminy, np. dwumetyloanilina, dwu- etyloanilina, N,N-dwuetylo-4-metyloanilina, N^me- 60 tylo-N-etyloanilina, N,N-dwumetylotoluidyna, itp., trzeciorzedowe aminy cykliczne i bicykliczne, takie jak pirydyna, kolidyna, chinolina, izochinolina, 2,6- -lutydyna, 2,4-lutydyna, l,5-diazabicyklo[5.4.0]un- decen-5 (DSU), trójetylenodwuamina, itp., a takze 6g 399 "4 polimeryczne aminy trzeciorzedowe, takie jak ko¬ polimer dwuwinylobenzenu i winylopirydyny opi¬ sany przez Hallszlebena i Wurma w Agnew. Chem.Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Korzystna zasada ty¬ pu trzeciarzedowej aminy jest pirydyna.Procesy chlorowcowania realizowane sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze okolo 0°C lub nizszej, korzystnie w tem¬ peraturze okolo —10°C lub nizszej. Na ogól nie prowadzi sie tych procesów w temperaturze po¬ nizej okolo —70°C. Najkorzystniejsza temperatura wynosi od okolo —70°C do okolo —10°C. Mimo to jednak procesy chlorowcowania mozna równiez prowadzic, chociaz nie tak korzystnie, w tempe¬ raturze powyzej 30°C lub ponizej —70°C. Czynni¬ kami ograniczajacymi stosowanie niskich tempe¬ ratur sa temperatura krzepniecia srodowiska reak¬ cji i rozpuszczalnosc substratu, natomiast glównym czynnikiem ograniczajacym stosowanie wysokich temperatur jest termodynamiczna ndetrwalosc srodka chlorowcujacego. Oczywiscie górna granica temperatury staje sie zmienna o mniejszym znacze¬ niu gdy srodek chlorowcujacy zostal poddany sta¬ bilizacji w roztworze za pomoca zasady typu trze¬ ciorzedowej aminy. W tym przypadku wyzsze tem¬ peratury mozna stosowac bez znacznych strat srod¬ ka chlorowcujacego i bez pogarszania przebiegu samego procesu chlorowcowania.Cefalosporyny stanowiace produkty procesów rea¬ lizowanych sposobem wedlug wynalazku mozna wyodrebniac i oczyszczac znanymi metodami, np. droga ekstrakcji, krystalizacji, rekrystalizacji 'i roz¬ cierania w rozpuszczalniku.W procesach chlorowcowania prowadzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku najkorzystniejszym zwiaz¬ kiem chlorowcujacym jest kinetyczny chlorowy kompleks fosforynu trójfenylu. W przypadku chlo¬ rowcowania ugrupowanie enolu najlepsze rezulta¬ ty osiaga sie stosujac okolo 1,1—1,2 równowaznika srodka chlorowcujacego na 1 równowaznik enolo- wego substratu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku chlo¬ rowcowane kompleksy fosforynu trójarylu sa no¬ wymi zwiazkami powstajacymi w reakcji wybra¬ nych fosforynów trójarylu z chlorem lub bromem.Fosforyny trójarylu o wzorze 4, w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, reaguja z równo¬ waznymi ilosciami chloru lub bromu w zasadni¬ czo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, tworzac poczatkowo, kinetycznie kon¬ trolowane produkty o empirycznym wzorze 3, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chloru lub bromu.Okreslenie „atom chlorowca" w definicji pod- stawnika Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la" oznacza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, n-propylowa, n-butyloWa, Il-rz. butylowa i izobuty- lowa. Przykladami „grup alkoksylowych o 1—4 ato¬ mach wegla" sa: grupa metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, Ill-rz. foutoksylowa i n-butoksy- lowa.Kropka {.) uzyta we wzorze 3 oznacza, ze che-129 399 micznemu polaczeniu ulegly równowazne ilosci chlorowca i fosforynu trójarylu i w pewnym sen¬ nie moze to stanowic odróznienie zwiazków o wzo¬ rze 3 od znanych termodynamicznie trwalych po¬ chodnych, których wzory pisze sie zazwyczaj bez 5 kropki <^asteczki kinetycznie kontrolowanych chlorowco¬ wych kompleksów fosforynu trójarylu nie zosta¬ la ostatecznie okreslona, jednak dane fizykoche¬ miczne istotnie wskazuja na fakt, ze w kinetycz- 10 nym produkcie cetrutm fosforowe uzyskuje pewien charakter kationowy. Stosowane tu okreslenie „zwiazek kinetyczny", „kompleks kinetyczny", „chlorowcowy kompleks (zwiazek fosforynu trój¬ arylu", kinetycznie kontrolowany produkt" i „ki- 15 netycznie kontrolowany zwiazek chlorowcujacy (re¬ dukujacy)" sa synonimami.Fosforynami trójarylu odpowiednimi jako sub- straty do wytwarzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków sa fosforyn trójfenylu, fosforyn trój(p- 20 -metoksyfenylu), fosforyn trój(o-chlorofenylu), fos¬ foryn tróKp-chlorofenylu), fosforyn trój(p-tolilu), fos¬ foryn trój)(o-tolilu), fosforyn trój(m^brómafenylu), fosforyn ,{trój(p-bromofenylu), fosforyn tróftp-Jdodo- fenylu), fosforyn trój (p-n^propylofenylu), fosforyn 25 tr6j(p-III. rz. butylofenylu), fosforny trój(ni-tolilu), fosforyn trój zwiazkiem jest fosforyn trójfenylu, zwlaszcza ze wzgledu na jego dostepnosc.Jako srodowisko reakcji syntezy kinetycznie 30 kontrolowanych zwiazków, reakcji redukcji oraz reakcji redukcji — chlorowcowania mozna stoso¬ wac wiele obojetnych rozpuszczalników organicz- " nych. Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik organi¬ czny" oznacza rozpuszczalnik organiczny, który w 35 warunkach reakcji nie reaguje z zadnym z reagen¬ tów lub produktów. Poniewaz srodki chlorowcu¬ jace sa podatne na reakcje ze zwiazkami protono¬ wymi, jako srodowiska reakcji nie nalezy stoso¬ wac wody, alkoholi, amin (oprócz trzeciorz^do- 40 wych), tioli, kwasów organicznych i innych tego typu zwiazków protonowych.Korzystnie stosuje sie „zasadniczo bezwodny" aprotonowy rozpuszczalnik organiczny, co oznacza, ze jakkolwiek zazwyczaj pozadane sa rozpuszczal- 45 niiki bezwodne, to jednak mozna stosowac rozpusz¬ czalniki zawierajace slady wody, co zwykle ma miejsce w przypadku rozpuszczalników handlo¬ wych. Opisane tu kinetyczne produkty reaguja z kazda iloscia wody obecnej w srodowisku reakcji, 50 jednak latwo mozna dodac dodatkowa ilosc rea¬ gentów aby wyrównac straty poniesione w wy¬ niku hydrolizy. W celu osuszenia rozpuszczalni¬ ków i usuwania wilgoci z mieszanin reakcyjnych korzystnie stosuje sie znane techniki laborato- 55 ryjne.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodo¬ ry alifatyczne i aromatyczne, takie jak pentan, heksan, heptan, oktan, cykloheksan, cyklopentan, ^ benzen, toluen, o-, m- i p-ksylen, mezytylen, itp., cykliczne i acykliczne etery, takie jak eter etylowy, eter butyloetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2- dwumetoksyetan, itp., estry kwasów kanboksy- lowych, takie jak octan etylu, mrówczan mety- ^ lu, octan etylu, octan amylu, octan n-butylu, octan Il-rz, butylu, propionian metylu, maslan metylu, itp., nitryle, takie jak acetonitryl, pro- pionitryl, butyronitryl, itp., chlorowcowane weglo¬ wodory aromatyczne i alifatyczne, takie jak chlo¬ roform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, 1,2-dwuchloroetan, 1,1,2^-trójchloroetan, 1,1,-dwu- bromo-2-chloroetan, 2-chloropropan, 1-chlorobu- tan, chlorobenzen, fluorobenzen, o-, m- lub p-chlorotoluen, o-, ma- lub p-bromotoluen, dwu- chlorobenzen, itp. oraz zwiazki nitrowe, takie jak nitrometan, nitroetan, 1-, lub 2Hnitropropan, ni¬ trobenzen, itp.Rodzaj rozpuszczalnika uzyty w reakcji wytwa¬ rzania kontrolowanych kinetycznie zwiazków i w sposobie wedlug wynalazku nie ma decydujacego znaczenia, jednak parzy doborze najodpowiedniej¬ szego rozpuszczalnika bierze sie pod uwage takie wlasciwosci jak polamosc, temperatura wrzenia i topnienia i latwosc wyodrebniania produktów.Korzystnymi rozpuszczalnikami w reakcji wy¬ twarzania fcinetycaiie kontrolowanych zwiazków i innych opisanych tu reakcjach sa weglowodory, zwlaszcza aromatyczne oraz chlorowcowane weglo¬ wodory. Korzysiaaiejsze sa chlorowcowane weglo¬ wodory inne niz chloroform, a najkorzystniejszy jest chlorek metylenu.Gdy zwiazek otrzymany w kinetycznie kontrolo¬ wanej reakcji fosforynu trójarylu i chloru lub bromu pozostawi sie w roztworze, ulega on prze¬ mianie czyli izomeryzacji do odpowiedniego zwiaz¬ ku trwalego termodynamicznie z róznymi predkos¬ ciami, zaleznymi miedzy innymi od rodzaju fos¬ forynu trójarylu, rozpuszczalnika i chlorowca oraz temperatury roztworu. Dane doswiadczalne wyka¬ zaly .ponadto, ze obecnosc kwasu (HX) lub nad¬ miaru fosforynu trójarylu zwieksza predkosc prze¬ miany produktu kinetycznego w produkt termo¬ dynamiczny.Metoda NMR81P stwierdzono, ze*okres polowicz¬ nej przemiany kinetycznie kontrolowanego*produk¬ tu reakcji fosforynu trójarylu i chloru w chlorku metylenu i w temperaturze pokojowej wynosi oko¬ lo 8 godzin. W tych samych warunkach okres po¬ lowicznej przemiany kinetycznego bromowego kompleksu fosforynu trójarylu wynosi okolo 39 go¬ dzin. Jak podano powyzej, okres polowicznej prze¬ miany kinetycznie kontrolowanego produktu reak¬ cji (predkosc przemiany) zalezy od rozpuszczalni¬ ka i obecnosci kwasu chlorowcowodorowego (HX) lub nadmiaru fosforynu trójarylu. Tak wiec np. okres polowicznej przemiany bedzie krótszy gdy rozpuszczalnik stosowany w reakcja wytwarzania kinetycznego kompleksu nie zostanie calkowicie osuszony. Kwas chlorowcowodorowy, powstajacy w reakcji kinetycznego kompleksu z woda obec¬ na w rozpuszczalniku zwieksza predkosc przemia¬ ny do postaci trwalej. W tablicy podano zestawie¬ nie niektórych wlasciwosci produktu kinetycznie kontrolowanego i odpowiedniego produktu termo¬ dynamicznie kontrolowanego, które to produkty otrzymuje sie w reakcji fosforynu trójfenylu i chloru.T ab 1 Lcrau r Produkt kinetyczny 1; M^NMR r —3/Tppm1), 1 2.ti/2 — okoJo 8 godain w temperaturze po¬ kojowej w chlorku I metylenu 3. Widmo IR ' 112<*—119& (Vs), lt)TO (vs), lt)35 (vs; 990 (vs, 640 (m), "'-6S9-(m, 5B0' ' (s), 435 (v)* 4. Hydrolizuje do HCI i (C6H50)3PO 5: Reaguje z n-e4HiOH^ | dodajac HCI, 1 x n-C4H9Cl i CeHjyCHPO 1. | 1 Produkt termodyna- | miczny li 31* NMRCCHiCl2)f+ ; +22,7 pgm 1 2v Trwaly w tempera- 1 ¦i turze pokojowej: 3. Widmo IR (CHfcGl^ 1 113ftr-12il0.(vs),.1065 :r (vs), 1,035, (s) 101O (^a), 9&0 G2&:(vw),-.5Q0 (m, 50& j (s); 4ttM$# 4; H^droli2uje da. mie- [ dzy imnymi HCI, i C^PH i (CeJ^P^BCl \t i &Reaguj? z nrClPePHj dajac HCI, G«HbPH,/ i n-€4H^l.i(Cya50a— —(G4HiO)6POClc, a, b,cy = 0, 1, 2 lub 3, a a+b+c=3 i) W stosunku do HsP04 „+" oznacza przesuniecie w kierunku; dodatnim, a „—" przesuniecie w kierunku ujemnym.^)VS _ bardzo silne, s — silne, m — srednio silne w — slabe. • Okreslenie „kinetycznie kontrolowany produkt" jest terminem stosowanym w odniesieniu do reak¬ cji, w których powstaja dwa prodtikty (lub wie¬ cej) i dotyczy produktu tworzacego sie predzej, przy czym bez. znaczenia jest. tu termodynamicz¬ na: trwalosc tego .produktu. Gdy taka reakcje praarwie sie. na. dlugo zanim, produkty osiagna równowage termodynamiczna, to mówi sie, ze re¬ akcja je*t kinetycznie kontrolowana, gdyz w sro¬ dowisku, reakcji znajduje sie wiecej produktu two¬ rzacego sie szybciej. W pewnych przypadkach, rów¬ niez-; w przypadku reakcji fosforynów trój arylu z chlorkiem: lub bromem, predkosc powstawania ki- netyGameg© produktu, i. predkosc osiagania równo¬ wagi termodynamicznej sa takie, ze kinetycznie ikontrolowariy produkt-mozna uzyskac i wykorzy¬ stac: zananr osiagnie on stan równowagi lub uleg¬ nie izomeryzacji d# produktu trwalego termody- namiczmie.W celu maksymalnego zwiekszenia uzyskiwania i trwalosci kinetycznie kontrolowanego produktu warunki reakcji dobiera sie tak, aby zmniejszyc do minimum prawdopodobienstw® uzyskania przez poczatkowy produkt reakcji równowagi termody¬ namicznej. Najprostsze warunki1 kontrola, ikinstyczr nej uzyskuje sie obnizajac zarówno- temperature; N •reakcji, jak i temperature kinetycznego produktu po jego otrzymaniu, a takze skracajac okres czasu, 129 399 8 w którym, nastapic moze równowaga termodyna¬ miczna, n$x wykorzystujac kinetyczny produkt wkrótce po jego otrzymaniu w kolejnej reakcji.Na, ogól reagenty, to jest fosforyn trójarylu i 5 chlor lub brom, laczy sie w srodowisku zasadniczo bezwodnego, obpjetnegp rozpuszczal&ika organicz¬ nego, w. temperaturze ponizej. okolb 30°)C Jakkol¬ wiek kinetycznie toatrolowane produkty tworza sie w, wyzszej temperaturze, to jednak warunki takie !9 sprzyjaja, powstawaniu tego typu produktów. Chlo¬ rowcowe, zwiazki fosforynu trójarylu wytwarza sie karzy&tiaies w. temperaturze okolo 30GC lub- niz*- saej. Minimalna, temperatura, reakcji zalezy oczy¬ wiscie ad temperatury krzepniecia uzytego roz- 15 puszczakuka*. Najkorzystniej stosuje sie temperatu¬ re, od. okolo —70PC do okolo 0aC.Stwierdzono, ze sam fosforyn trójarylu reaguje w pewnym stopniu z produktem reakcji tego- fos¬ forynu z chlorem lub bromem, zwiekszajac z«8GE- 20 nie predkosc przemiany w odpowiedni produkt* termodynamiczny. Jest zatem korzystne, jfiteted*- wiek nie wymagane, aby w nileszamnie reaftcyj~ nej.. utoymywac" nadmiar chiorowca- w czasie* po¬ wstawania, kmetycznyeh zwiazków; W praktyce- 25 mozna to osiagnac dodajac chlorowiec i fosforan * trójarylu do rozpuszczalnika równoczesnie- i"-w* okreslonej temperaturze. Równoczesne dodawanie- reagentów prowadzi sie z taka predkoscia, by w mieszaninie reakcyjnej utrzymywalo sie zabarwie*- 30 nie pochodzace od chlorowca do chwili gdy ostat^ nia kropla fosforynu trójarylu spowoduje zanik te¬ go zabarwienia. Alternatywnie, nadmiar chlorow¬ ca mozna usunac stosujac znane akceptory chlo¬ rowca, takie jak acetyleny lub takie olefiny jak 35 alkeny, dieny, cykloalkeny lub bicykloalkeny. Ko¬ rzystnym akceptorem jest alken o 2—G atomach wegla, np, etylen, propylen, butylen i amylen.Kinetycznie kontrolowane chlorowcowe komplek¬ sy fosforynu trójarylu stosowane w sposobie we- W dlug' wynalazku stabilizuje sie w roztworze przez dodanie okolo 10^100% molowych zasady typu trze¬ ciorzedowej aminy o wartosci pKc okolo 6—10. Gdy do roztworu kinetycznego produktu reakcji fosfo¬ ryny trójarylu. i. chloru w. chlorku metylenu do- 44 daje sie np, 50%. molowych pirydyny, to metoda 81P NMR stwierdza, sie. jedynie sladowe ilosci pro¬ duktu termodynamicznego, nawet po uplywie dlu¬ giego okresu czasu w temperaturze pokojowej.Zasade typu. trzeciorzedowej aminy mozna doda- 5^ wac ido roztworu swiezo,, sporzadzonego chlorowco¬ wego kompleksu fosforynu trójarylu lub ewentu¬ alnie moze aie: ona znajdowac w mieszaninie re¬ akcyjnej, w. której fosforyn trójarylu reaguje z chlorowcem^ W; rezultacie otrzymuje sie stabilizo- 55 waaiy roztwór kinetycznie kontrolowanego pro¬ duktu. 7--acyloaminocefalosporyny stanowiace zwiazki wyjsciowe w prowadzonej sposobem wedlug wy¬ nalazku reakcji chlorowcowania sa zwiazkami zna¬ nymi lub mozna je otrzymac znanymi, metodami . ze znanych zwiazków. Bogate dane na ten temat znajduja sie w literaturze patentowej i fachowej-.Wiele, cefalosporyn oraz metody ich wytwarzania opisano w ksiazce Penicillins and Cephalosporina9 129 399 10 E. H. Flynn'a wydanej przez Acedemie Press, New York (1972).Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót NMR oznacza widmo magnetycznego rezonansu jadrowego. Widma NMR otrzymywano za 'pomoca spektrometru Variam As¬ sociates T-60 Spectrometer, stosujac jako wzorzec czteronietylosilan. Przesuniecia chemiczne wyrazo¬ no jako wartosci w ppm {czesci na milion), a stale sprzezenia (J) w Hz (cykle/s).Stosowane w przykladach okreslenie „3A eta¬ nol" i„2B etanol" sa symbolami alkoholi denatu- rowych, zatwierdzonymi przez U. S. Treasury De¬ partment, Bureau of Industrial. Alcohol. Okresle¬ nie „3A etanol" stosuje sie w odniesieniu do mie¬ szaniny otrzymanej przez dodanie 18,93 litra tech¬ nicznego metanolu do 378,5 litra 95% etanolu.Okreslenie „23 etanol" stosuje sie w odniesieniu do mieszaniny otrzymanej przez dodanie 1,89 litra benzenu do 378,5 litra 95% etanolu.Przyklad, I. Wytwarzanie 7-fenyloacetqmido- -3-chloro-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitrobenzylu.Przez roztwór 2,89 ml (11 milimoli) fosforynu trójfenylu w 50 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w temperaturze —15°C gazowy chlor, dopóki zólta barwa wskazujaca na nadmiar chloru nie jest trwala. Do roztworu dodaje sie 2 krople fos¬ forynu trójfenylu, co powoduje jego odbarwienie.Do otrzymanego roztworu kompleksu chlorowego fosforynu trójfenylu dodaje sie 4;54 g (10 milimo¬ li) 7-fenylo-acetamido-3-hydTotksy-3-cefemokarbo- ksylanu-4 4'-nitrobenzylu i wkrapla sie w ciagu ponad 40 minut roztwór 0,89 ml (11 milimoli) pi¬ rydyny w 8 ml chlorku metylenu. Podczas doda¬ wania roztworu pirydyny temperature mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie w zakresie temperatur od —15°C do —10°C. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w temperaturze od —15°C do —10°C w ciagu dalszych 60 minut, po czym usu¬ wa sie ja z kapieli oziebiajacej. Nastepnie do mie¬ szaniny dodaje sie 1 ml stezonego HC1 w celu spowodowania hydrolizy niewielkiej ilosci imino chlorku, który zaczyna sie tworzyc. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, po czym rozciencza sie ja 100 ml 3A etanolu miesza sie w ciagu 15 minut i. odsacza, otrzymujac 2,67 g (54,7% wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu w postaci krysz¬ talków bialej barwy topniejacych z rozkladem w temperaturze 214°C. Drugi rzut tytulowego pro¬ duktu otrzymuje sie po stezeniu przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml.Wyodrebnia sie dodatkowo 1,52 g (31,1% wydaj¬ nosci teoretycznej) tytulowego produktu. Wydaj¬ nosc calkowita — 85,8% wydajnosci teoretycznej.Widmo NMR (DMSO d—)# 362 (ABq 2J = 18 Hz), 5,3 (d, 1, J = 5Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J = 5 i 8 Hz), i 7,2 —8,4 (ArH).Analiza elementarna dla C^H^NgOeSCl: Obliczono:- C, 54,16; H,3,72; N,8,61; Cl, 7,27; s, 6,5 ' Stwierdzono: C, 53,91; H, 3,92; N, 8,44; Cl, 7,27; s, 6,5 Przyklad II. Wytwarzanie 7-fenoksyacetami- do^-chloro-3^cefemokarboksylanu-4 4'^nitrobenzylu.Stosujac tok postepowania opisany w przykla¬ dzie I wytwarza sie kinetyczny kompleks chloro¬ wy fosforynu trójfenylu z 6,31 ml fosforynu trój¬ fenylu i chloru w 43 ml chlorku metylenu w tem¬ peraturze —15UC: Do tego roztworu dodaje sie w 5 'temperaturze od —15°C do —10°C 5,24 g (ia mili¬ moli) 7-fenok!syaeetamido-3-hydroksy-3-cefemokar- boksylanu-4 4'-nitrobenzylu, który wprowadza sie dó mieszaniny reakcyjnej z 5 ml chlorku metylu.Nastepnie do roztworu wkrapla sie 1,01 ml (l£;5 10 milimola) pirydyny w 8 ml chlorku metylenu w ciagu ponad 30 minut. Mieszanine miesza sie vtr temperaturze —10CC w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 1' ml stezonego HC1. Mieszanine reakcyjna miesza sie dodatkowo w ciagu 30 minut, prze- 15 mywa trzema 100 ml porcjami wody, suszy za po¬ moca siarczanu magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem ójó oleju, który nastepnie kry¬ stalizuje sie ze 10fr ml 2B etanolu, otrzymujac 4,lflr g (83,2% wydajnosci teoretycznej) tytulowego 20 produktu o temperaturze topnienia 142,5°—14(Tafi.Widmo NMR (CDCUW 3,7 4,6fr (s, 2), 5,12 (d, 1, J = 5Hz), 5,4 (s, 2), 5;9fr (q, 1, J = 5 i 9 Hz) i 6,&—8,4 Analiza elementarna dla CaHigNsOTSCl: 25 Obliczono: C, 52,44; N, 3,0ti; N,8,34; S, 6,36; Cl, 7,04 Stwierdzono: C, 52,67; H, 3,75; N,8,12; S, 5,15; C1,6,S5 Przyklad III. Wytwarzanie 7-fenoksyaceta- mido-3-chloro-3-cefemokarboksylenu-4 4/-nitróberir zylu stosujac kompleks chlorowy fosforynu trótto- 30- -tolilu). - Przez roztwór 3,91 g. (10 milimoli) fosforynu tróji(o-tolilu) w 45 ml chlorku metylenu przepusz-. cza sie w temperaturze ^10°C gazowy chlor, do-*- póki zólta barwa roztworu nie jest trwala. Do roz- 35 tworu dodaje sie okolo 0,5 milimola fosforynu, co powoduje jego odbarwienie. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie w temperaturze —10°C 4,4 g (1P milimoli) 7-fenoksyacetamidom-hydroksyrtf-cefe--- mokarboksylenu-4.4'-nitrobenzylu wprowadzajac, go. 40 do mieszaniny reakcyjnej z 5 ml chlorku metyle-- nu. Nastepnie dodaje sie 1,01. ml (12,5 milimola) pirydyny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie mde^ s^aJ4c w temperaturze —10°C. w: ciagu 90 minuta po czym dodaje sie do niej 1 ml stezonego HCL Mieszanine reakcyjna miesza sie w„ ciagu dalszych -, 30 minut, przemywa kolejno dwiema 25 ml por¬ cjami wody i 25 ml rozcienczonego roztworu chlor¬ ku sodowego, suszy za pomoca. siarczanu sodowe¬ go i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, który nastepnie krystalizuje, sie, z 50 ml ZB etanolu, otrzymujac 3,35 g (66,5% wydajnosci te¬ oretycznej) tytulowego produktu. Widmo NMR otrzymanego produktu jest identyczne jak wid¬ mo produktu otrzymanego w przykladzie II.Przyklad IV. Wytwarzanie 7rfenoksyacetami- do-3-chloro-3-cefemoikarboksylaaau-4 4'-nitrobenzylu* (A) Chlorowanie bez uzycia zasady. Stosujac tok postepowania opisany ,w przykladzie I wytwarza } sie roztwór kompleksu chlorowego fosforynu trój7 fenylu z 2,89 ml fosforynu trójfenylu w chlorku, metylenu w temperaturze —10°C. Do tego roztwo^ ru dodaje sie 4,86 g (10 milimoli) 7-fenoksyaceta- mido-3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitro- 6$ benzylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tern-11 129 399 12 peraturze —10°C w ciagu 2 godzin. Porównawcza chromatografia cienkowairstwowa wskazuje, ze chlo¬ rowanie jest zakonczone w okolo 50% po uplywie 2 godzin. Zauwaza sie równiez niewielka ilosc imi- no chlorku.(B) 2,6-lutydyna. Do mieszaniny reakcyjnej opi¬ sanej w paragrafie A, dodaje sie 1,2 ml (10,5 mili¬ mola) 2,6-lutydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 60 minut, po czym dodaje sie 1 ml stezonego HC1. Nastepnie rpfieszanine usuwa sie z kapieli oziebiajacej, mie¬ sza sie w ciagu dalszych 30 minut i przemywa kolejno dwiema 100 ml porcjami wody i 100 ml rozcienczonego roztworu chlorku sodowego. Mie¬ szanine reakcyjna, suszy sie za pomoca* siarczanu magnezowego i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem do oleju, który nastepnie krystalizuje sie z 75 ml 2B etanolu, otrzymujac 3,83 g i(76% wy¬ dajnosci teoretycznej) tytulowego produktu o tem¬ peraturze topnienia 124°—126°C.Przyklad V. 7^fenyloacetamido-3-chloro-3-ce- femokarboksylan-4 2',2',2,-trójchloroetylu wytwarza sie z 7-fenyloacetomido-3-hydroksy-3-cefemokarbo¬ ksylanu-4 2',2',2,-trójchloroetylu stosujac jako sro¬ dek chlorowcujacy kompleks chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad VI. 7-formamido-3-bromo-3-cefemo- karboksylan-4-benzhydrolu wytwarza sie z 7-for- mamidu-3-hydroksy-3-cefemokartboksylanu-4 benz- hydrylu stosujac jako srodek chlorowcujacy kom¬ pleks bromowy fosforynu trójfenylu.Przyklad VII. 7-acetamido-3-chloro-3-cefemo- karboksylan-4 Ill-rz. butylu wytwarza sie z 7-ace- tamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 stosu¬ jac jako srodek chlorowcujacy kompleks chlorowy fosforynu trój(4-metoksyfenylu).Przyklad VIII. 7-benzamido-3-chloro-3-cefe- mokarboksylan-4 4'-metoksy;benzylu wytwarza sie z 7-benzamidcH3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 4'Hmetoksybenzylu stosujac jako srodek chlorowcu¬ jacy kompleks chlorowy fosforynu trój(o-tolilu).Przyklad IX. 7-fenoksyacetamido-3-chloro-ce- femokarbokfifylan-4- 2-jodoetylu wytwarza sie z 7- -fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksy- lanu-4 2-jodoetylu stosujac jako srodek chlorow¬ cujacy kompleks chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad X. 7nmetoksy-7-fenyloacetamido-3- bromo-3^cefeniokarboksylan-4 4'-nitrobenzylu wy¬ twarza sie z ?-metoksy-7-fenyloacetamido-3-hydrok- sy-3-cefomokarboksylanu-4 4'nnitrobenzylu stosujac jako srodek chlorowcujacy kompleks bromowy fos¬ forynu trójfenylu.Przyklad XI. 2-fenylopropionamido-3-chloro- -3-cefemokarboksylan-4 4'^hlorofenacylu wytwa¬ rza sie z 2-fenylopropionamido-3-hydroksy-3-cefe- mokarboksylanu-4 4'-chlorofenacylu stosujac jako srodek chlorowcujacy kompleks chlorowy fosfory¬ nu tróft-4-etylafenylu).Przyklad XII. 7-metckisy-7-<^tienylo)aicetami do-3-chloro-3-cefemokarboksylan-4 benzylu wytwa¬ rza sie z 7Hmetoksy-7H(2-tienyloacetamido-3-hy- droksy-3-cefemokarboksylanu-4 benzylu stosujac jako srodek chlorowcujacy kompleks chlorowy fo¬ sforynu trójfenylu.Przyklad XIII. 7-(5-tetrazolilo)acetamido-3- -chloro-cefemokarboksylan-4 4,-nitrobenzylu wy¬ twarza sie z 7-{5-tetrazolilo)acetaimido-3-hydroksy- -3-cefemokarboksylanu-4 4'Hnitrobenzylu stosujac 5 jako srodek chlorowcujacy kompleks chlorowy fos¬ forynu trój<2-etoksyfenylu).Przyklad XIV. 7-[2-III-rz. butoksykarbonylo- amino-2-fenyloacetamido]-3-bromo-3-cefemokarbo- ksylan-4 piwaloiloksymetylu wytwarza sie z 7-[2- 10 -III. rz. ibutoksykarbonyloamino-2-fenyloacetamidoJ -3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 piwaloiloksy¬ metylu stosujac jako srodek chlorowcujacy kom¬ pleks bromowy fosforynu trój-{p-propylofenylu).Przyklad XV. 7-PM4-nitrobenzyloksykarbo- 15 nyloamino)-2-fenyloacetamido]-3-chloro-3-cefemo- karboksylan-4 4'nnitrobenzylu wytwarza sie z 7-[2- ^4Hmtrbbenzyloksykarbonyloamino-2-fenyloacetemi- do]-3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 4'-nitroben- zylu stosujac jako srodek chlorowcujacy kompleks 20 chlorowy fosforynu trójfenylu.Przyklad XVI. 7H[2-chloroacetamidotiazol-3-ila- cetamido]-3-chloro-3-cefemokarboksylan-4 4'-nitro- benzylu wytwarza sie z 7-t[2-chloroacetamidotiazol- -5-ilacetamido]-3-hydroksy-3-cefemokarboksylanu-4 25 4'-nitrobenzylu stosujac jako srodek chlorowcujacym kompleks chlorowy fosforynu trój(o-tolilu).Przyklad XVII. 7-chloroacetamido-3-bromo- -3Hcefemokarboksylan-4 2',2',2'^trójchloroetylu wy¬ twarza sie z 7-chloroacetaimido-3-hydroksy-3-cefe- 30 mokarboksylanu-4 2,,2',2'-trójchloroetylu wytwarza sie z 7-chloroacetamido-3-hydroksy^3-cefemokarbo- ks^lanu-4 2',2',2',-trójchloroetylu stosujac jako sro- ^dek chlorowcujacy kompleks bromowy fosforynu. trójfenylu. 35 Przyklad XVIII. Wytwarzanie 7-fenoksyaceta- mido-3-bromo-3-cefemokarboksylanu-4 4,-nitroben- zylu stosujac kompleks bromowy fosforynu trój¬ fenylu.Do roztworu 2,30 ml (4,5 milimola) bromu w 40 90 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperatu¬ rze —70°C 12,22 ml (46,6 milimola) fosforynu trój¬ fenylu w celu odbarwienia roztworu. Do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 10,6 g (20 milimoli) 7-fe- noksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksylaniU- -4 4,-nitrobenzylu, który wprowadza sie do miesza¬ niny reakcyjnej z 10 iml chlorku metylenu. Miesza¬ nine pozostawia sie do ogrzania do temperatury od -^35°C, do —30°C, po czym wkrapla sie do niej roztwór 3,64 ml (45 milimoli) pirydyny w 16 ml chlorku metylenu w ciagu ponad 30 minut. Po uplywie 4 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 ml wody z lodem. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 0,5 godziny. W roztworze obserwuje sie powstanie trzech warstw. Warstwe chlorku me¬ tylenu, srodkowa, przemywa sie 50 ml roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy sie za po¬ moca bezwodnego Na^SO^ Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do wagi 29,7 g. Do roztworu dodaje sie 150 ml metanolu,, co powoduje krystalizacje tytulowego produktu.Otrzymuje sie 3,78 g wysuszonego produktu o tem¬ peraturze topnienia 138—139°C.Widmo NMR (DMSO d — 6) 4,0 (ABq, O,—H), c 4,65 (s, 2, CH2 lancucha bocznego), 5,28 (d, 1, J =13 129 399 14 = 5Hz), 5,47 (s, 2, estrowe CHa), 5,8 (q, 1, J = 5Hz i 8Mz) i 6,9 — 8,4 (AeH).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 3-chlorowcocefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, R oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa metylowa, grupa Ill^rz. butylowa, grupa alkanoiloksymetylo- wa o 2—6 atomach wegla w rodniku alkanoilowym, grupa fenacylowa, grupa 4-chlorowcofenacylowa, grupa dwumetyloallilowa, grupa trójalkilosililowa o 1—3 atomach wegla w kazdym z rodników alki¬ lowych, grupa sukcynimidometylowa, grupa 4-nitro- benzylowa, grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, grupa benzhydrylowa, grupa benzylowa, grupa 4-metok- sybenzylowa, grupa '2-jodoetylowa lub grupa piwa- loiloksymetylowa, Rr oznacza atom wodoru lub .grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, a _R3 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, 10 15 20 taka jak grupa Ill-rz. butoksykarbonylowa, grupa benzyloksykarbonylowa, ewentualnie podstawione w pozycji 4 grupa benzylokarbonylowa, podstawio¬ ne w pozycji 4, grupa 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowa lub grupa formylowa, wzglednie R3 ozna¬ cza grupe alkilokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa fenylowa, grupa tienylowa, grupa tetrazolilowa, grupa Ill-rz. butoksykarbony- loaminowa lub grupa chloroacetamidotiazolilowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z okolo 1,0—1,3 równo¬ waznika chlorowcowego kompleksu fosforynu trój- arylu o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a X ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w zasadniczo bezwodnym obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym w temperatu¬ rze ponizej 30°C.Wzór Ro7=f OH COOR Wzór 2 Wzór 3 P-X "^0 J3 Viiór4 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe2. Sposób wytwarzania3. -chlorowcocefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, R oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa metylowa, grupa Ill^rz. butylowa, grupa alkanoiloksymetylo- wa o 2—6 atomach wegla w rodniku alkanoilowym, grupa fenacylowa, grupa 4-chlorowcofenacylowa, grupa dwumetyloallilowa, grupa trójalkilosililowa o 1—3 atomach wegla w kazdym z rodników alki¬ lowych, grupa sukcynimidometylowa, grupa 4-nitro- benzylowa, grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, grupa benzhydrylowa, grupa benzylowa, grupa4. -metok- sybenzylowa, grupa '2-jodoetylowa lub grupa piwa- loiloksymetylowa, Rr oznacza atom wodoru lub .grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, a _R3 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, 10 15 20 taka jak grupa Ill-rz. butoksykarbonylowa, grupa benzyloksykarbonylowa, ewentualnie podstawione w pozycji 4 grupa benzylokarbonylowa, podstawio¬ ne w pozycji 4, grupa 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowa lub grupa formylowa, wzglednie R3 ozna¬ cza grupe alkilokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa fenylowa, grupa tienylowa, grupa tetrazolilowa, grupa Ill-rz. butoksykarbony- loaminowa lub grupa chloroacetamidotiazolilowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z okolo 1,0—1,3 równo¬ waznika chlorowcowego kompleksu fosforynu trój- arylu o wzorze 3, w którym Z oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a X ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w zasadniczo bezwodnym obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym w temperatu¬ rze ponizej 30°C. Wzór Ro7=f OH COOR Wzór 2 Wzór 3 P-X "^0 J3 Viiór4 PL PL PL PL