FI74968C - Foerfarande foer framstaellning av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider. Download PDF

Info

Publication number
FI74968C
FI74968C FI800303A FI800303A FI74968C FI 74968 C FI74968 C FI 74968C FI 800303 A FI800303 A FI 800303A FI 800303 A FI800303 A FI 800303A FI 74968 C FI74968 C FI 74968C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
mmol
cephem
reaction mixture
carboxylate
Prior art date
Application number
FI800303A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI74968B (fi
FI800303A (fi
Inventor
Larry Chris Blaszczak
Lowell Deloss Hatfield
Jack Wayne Fisher
Charles Arthur Bunnell
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI74968(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/008,647 external-priority patent/US4226986A/en
Priority claimed from US06/008,470 external-priority patent/US4211702A/en
Priority claimed from US06/008,645 external-priority patent/US4223133A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI800303A publication Critical patent/FI800303A/fi
Publication of FI74968B publication Critical patent/FI74968B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74968C publication Critical patent/FI74968C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

77=71 rm „ KUULUTUSJULKAISU nAQ£Q
[β] Π1) UTLÄQQNINQSSKRIFT 749 O ö • G Γ 7 (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 501/04, 499/10
SUOMI-FINLANO
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800303 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 01.02.80
Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 01.02.80
Patent- och ragistaratyrataan (41) Tullutju(kjseksi_Blivitoffentlig 02.08.80 (44) Nöhtöväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.12.87
Ansökan utlagd och utl.skriftan publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 01.02.79 01.02.79, 01.02.79 USA(US) 8470, 8645, 8647 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indlanapolis, Indiana, USA(US) (72) Lowell Deloss Hatfield, Bargersvi1 le, Indiana,
Larry Chris Blaszczak, Indianapolis, Indiana,
Jack Wayne Fisher, Indianapolis, Indiana,
Charles Arthur Bunnell, Lafayette, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä penisilliini- tai kefalosporiini-iminohalogenidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av penicillin- eller cefalosporin-iminohalogenider
Keksinnön kohteena on menetelmä penisilliini- tai kefalo-sporiini-iminohalogenidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava XXX
R7 R
\ =1 D t.
\=N Λ s Π Γ y (xxx) x
COOR
jossa R on karboksyylihapon suojaryhmä; R^ on vety tai metoksi;
Ry on asyyliryhmän tähde, joka ryhmä on johdettu C^-C^g-karbok-syylihaposta, jolla on kaava R7C00H; ja -D on kaksiarvoinen radikaali, joka on ryhmä, jolla on kaava
Y
2 74968 <°>η '|>η -SyCHj
-sxch3 'Ssi Ί l · X
^CV /N;h2b (0)
It n -Sv -0 1 · j
CH2 '^CH -S-R
2 9 jolloin n on 0 tai 1; A on vety, kloori, bromi, hydroksi, metyyli, C^-C^-alkoksi tai (C1-C1+-alkyyli)karbonyylioksi; B on (C-^-C^-alkyyli) karbonyylioksi , (C^-C^-alkyylDkarbonyyli-tio, bromi tai ryhmä, jolla on kaava -SRg; ja Rg on 5-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1-4 typpiatomia, mainitun renkaan ollessa mahdollisesti substituoitu C^-C^-alkyyliryhmäl-lä, ja X on kloori tai bromi; sekä niiden rengasesteri-hydrohalogenien valmistamiseksi.
Voimakas tutkimustyö kefalosporiini-antibioottien alalla on antanut tulokseksi useita kliinisesti merkittäviä kefalospo-riini-yhdisteitä. Yksi viimeisistä kehityksistä tällä alalla on ollut sellaisten kefeemi-yhdisteiden löytyminen, jotka on suoraan substituoitu halogeenilla C-3-asemassa. Useita 3-halogeeni-3-ke-feemejä on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 925 372, 4 064 343 ja 3 962 227. Näitä antibioottisia yhdisteitä valmistetaan halo-genoimalla vastaavia 3-hydroksi-3-kefeemejä. 3-hydroksi-3-kefee-mien halogenoiminen 3-kloori- ja 3-bromi-3-kefeeminen saamiseksi on tyypillisesti suoritettu antamalla 3-hydroksi-3-kefeemi-yhdis-teiden reagoida bromaus- tai klooraus-aineiden kanssa, kuten fos-geenin, oksalyylikloridin,tionyylikloridin, tionyylibromidin ja fosforihalogenien, kuten fosforitrikloridin ja fosforitribromi-din läsnäollessa, tavallisesti dimetyyliformamidin läsnäollessa.
Myöskin valmistettaessa puolisynteettisiä penisilliini-ja kefalosporiini-antibiootteja useimmat kemialliset modifikaatiot suoritetaan ^-laktaami-substraateilla, joissa on C-6- tai C-7-asyyliaminoryhmiä, jotka ovat stabiileja prosessiolosuhteissa, 74968 mutta jotka eivät ole edullisia antibiootin suurimman aktiviteetin saamiseksi. Niinpä menetelmävaihe, joka on tavanomainen useimpien, vaikkakaan ei kaikkien, tunnettujen kliinisesti merkittävien penisilliinien ja kefalosporiinien valmistamiseksi, käsittää C-6- tai C-7-asyyliaminoryhmän lohkaisemisen vastaavien C-6- tai C-7-aminoyhdisteiden muodostamiseksi, jotka asyloidaan uudelleen haluttaessa. Epäilemättä kaikkein laajimmin käytetty menetelmä penisilliini- ja kefalosporiini-asyyliamino-sivuketju-jen lohkaisemiseksi perustuu siihen, että C-6- tai C-7-asyyli-amino-yhdiste. ensin muutetaan vastaavaksi iminohalogenidiksi ja sen jälkeen iminoeetteriksi, joka suoritettaessa hapan hydrolyy-si tai alkoholyysi antaa tulokseksi rengas-(C-6- tai C-7-amino)-yhdisteitä. Tämä yleinen menetelmä ja sen parannukset on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 3 549 628, 3 575 970, 3 697 515, 3 845 043 ja 3 868 368.
Useita happohalogenideja, erikoisesti happoklorideja johdettuna fosforista, hiilestä ja rikistä tai niiden happihapois-ta on kuvattu käyttökelpoisiksi valmistettaessa iminohalogenidi-välituotteita 3-vaiheisessa amido-lohkaisumenetelmässä. Fosfori-oksikloridi, fosforipentakloridi, fosforitrikloridi, tionyyli-kloridi, fosgeeni, oksalyylikloridi ja katekyyli-fosfori-triklo-ridi on kuvattu erikoisesti sopiviksi imino-halogenidia muodostaviksi aineiksi. Laboratoriokokeet ovat osoittaneet, että fosforipentakloridi on edullisin happohalogenidi valmistettaessa iminohalogenidi-välituotetta.
Kefalosporiini-sulfoksideja käytetään myös laajalti välituotteina syntetisoitaessa kefalosporiini-antibiootteja. Reaktioiden tai synteettisten menetelmien päätyttyä, joissa käytetään kefalosporiinin sulfoksidimuotoa, sulfoksidiryhmä pelkistetään kefalosporiini-molekyylin saamiseksi pelkistetyssä tai sulfiditilassa.
Ennen esillä olevaa keksintöä on kuvattu eräs edullinen menetelmä kefalosporiini-sulfoksidien pelkistämiseksi US-patent-tijulkaisussa 3 641 014. Menetelmän mukaan kefalosporiini-sul-foksidi pelkistetään 1) vedyllä ja hydrauskatalyytillä, 2) stan-no-, ferro-, kupro- tai mangano-kationeilla, 3) ditioniitilla, 74968 jodilla tai ferrosyanidilla, 4) kolmiarvoisella fosforiyhdis-teellä, 5) halogeenisilaaneilla tai 6) kloorimetyleeni-iminium-klorideilla, jolloin tietyt näistä pelkistysaineista vaativat aktivoimisaineen, kuten asetyylikloridin tai fosforitrikloridin käyttöä. Esim. natriumditionaatti aktivoidaan asetyylikloridin pelkistyksessä. Toinen menetelmä kefalosporiini-sulfoksidien pelkistämiseksi on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 044 002, jossa kuvataan kefalosporiini-sulfoksidien pelkistämistä käyttäen asyylibromideja bromia sitovan aineen läsnäollessa. Myöhemmin Kukolja ja Spry on kuvannut 3-hydroksikefeemi-sulfoksidien pelkistys/kloorausta käyttäen fosforitrikloridia, fosforipenta-kloridia tai fosgeenia dimetyyliformamidin läsnäollessa.
Äskettäin on kuvattu uusi luokka yhdisteitä, joita ei ole johdettu fosforin happihapoista vaan niiden aryyliestereistä.
Nyt on todettu, että valikoidut triaryylifosfiitit reagoivat ek-vivalenttisten määrien kanssa klooria tai bromia antaen aluksi kineettisesti kontrolloituja tuotteita, jotka, vaikkakin ovat termodynaamisesti pysymättömiä, ovat edullisia valmistettaessa ^-laktaami-yhdisteitä. Nämä uudet triaryyli-fosfiitti-halogeeni-yhdisteet on kuvattu FI-patenttihakemuksessa n:o 800302.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä eroaa tunnetuista menetelmistä siinä, että tässä uudessa menetelmässä käytetään uutta triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia. Tämä reagens-si kykenee saamaan aikaan sulfoksidin pelkistymisen, enoliryhmän halogenoitumisen ja iminoryhmän halogenoitumisen, jolloin nämä reaktiot tapahtuvat joko yksittäisinä reaktioina tai yhdessä toistensa kanssa.
Hakijan käsityksen mukaan läheisin tekniikan taso on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 962 227 (ks. esim. palstat 9 ja 10). Tässä tunnetussa menetelmässä käytetään halogenoimisaineena Vilsmeyer'in reagenssia, joka on valmistettu DMF:stä ja happoklo-rideista, kuten fosforioksitrikloridista tai fosgeenista. Tätä reagenssia käytettäessä on kuitenkin suoritettava lisäksi erillinen erotusreaktiovaihe, jolla poistetaan C-7-asyyliamidosivu-ketju kefalosporiinista. Menetelmän tehokkuuden kannalta olisi toivottavaa, että reagenssia voisi käyttää enolin halogenointiin, mikä sopii yhteen C-7-sivuketjun poistamisen kanssa samassa 5 74968 reaktioseoksessa.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on yksinkertaistaa enolin halogenoimismenetelmää ja saada aikaisempaa parempia saantoja. Tähän tavoitteeseen päästään käyttämällä edellä mainittua uutta reagenssia, jolloin menetelmä yksinkertaistuu, koska haluttaessa esimerkiksi sulfoksidin pelkistäminen ja iminon halogenoiminen voidaan suorittaa samassa reaktioseoksessa. Lisäksi enolin halogenoimisessa saavutetaan paljon parempia tuloksia kun käytetään uutta, kineettisesti kontrolloitua reagenssia kuin käytettäessä vastaavaa termodynaamisesti stabiilia reagenssia .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan XXX mukaisten penisilliini- tai kefalosporiini-iminohalogenidien valmistamiseksi on tunnusomaista, että C-6-asyyliaminopenisilliini tai C-7-asyyliaminokefalosporiini, joilla on kaava IV
R1
ir D
R7CONH . p. \ 7 [_» y (IV) 0
COOR
jossa R, R^, R^ ja~D*>^ merkitsevät samaa kuin edellä, saate-
taan reagoimaan 1,0 - 5,0 ekvivalentin kanssa triaryylifosfiit-ti-halogeeni-kompleksia, jolla on kaava I
‘7§>-Ί "· ,, _ _3
jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja Z on vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, joka kompleksi on kineettisesti kontrolloitu tuote, joka on saatu triaryylifosfiitin, jolla on kaava II
74968
z7jö>— P
__ _I3 ja kloorin tai bromin ekvivalenttisten määrien reaktiosta iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kun läsnä on 1,0 - 1,2 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä käytetyn halogenoimisyhdis-teen ekvivalenttia kohti, olennaisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilasa noin 30°C tai sen alapuolella, sillä edellytyksellä, että kun C-6-asyyliaminopenisilliini tai C-7-asyyliaminokefalosporiini on substituoitu hydroksi-, amino- tai karboksiryhmillä nämä ryhmät suojataan ensin tavanomaisella hydroksi-, amino- tai karboksiryhmän suojaryhmillä, minkä jälkeen näin saatuun iminohalogenidin reaktioseokseen mahdollisesti lisätään 3-kertainen ylimäärä alifaattista C-^-C^-alkoholia ja kloorivetyä tuotteen saamiseksi, jossa ryhmä R7 ^ HCl.NHj- korvaa ryhmän C=N-.
X ^
Reaktioseokseen voidaan lisätä myös ainakin yksi ekvivalentti halogeenia sitovaa ainetta.
Menetelmän edullisessa toteutuksessa C-6-asyyliaminopeni-silliini tai C-7-asyyliaminokefalosporiini saatetaan reagoimaan trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin kanssa. Edullisesti käytetään noin 1,1 - 1,2 ekvivalenttia halogenoimisyhdistettä jokaista ekvivalenttia kohti C-6-asyyliaminopenisilliini- tai C-7-asyyliaminokefalosporiini-lähtöainetta, kun ryhmässä — n on 0 ja mainittu ryhmä on jokin muu ryhmä kuin -Sv ^Loh.
Edullisimmin käytetään noin 1 ekvivalentti tertiääristä amiiniemästä jokaista ekvivalenttia kohtia käytettyä halogenoimisyhdistettä .
Eräässä menetelmän suoritusmuodossa valmistetaan imino- 74968
halogenidiyhdiste, jolla on kaava IX
x\ -1 ς
"I
R? (1X>
COOR
saattamalla yhdiste, jolla on kaava X
0 io <x,
OH
COOR
reagoimaan 2,0 - 3,0 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista tri-aryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolloin X, R, R^ ja R? merkitsevät samaa kuin edellä.
Edullisesti tässä suoritusmuodossa valmistetaan iminoha-logenidiyhdiste, jolla on kaava XI
01 R
COOR
saattamalla kaavan X mukainen yhdiste reagoimaan 2,0 - 3,0 ekvivalentin kanssa trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia, kun R, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä. Edullisimmin tässä suoritusmuodossa käytetään 2,2 - 2,4- ekvivalenttia halogenoimisyh-distettä.
Edellä esitetty menetelmän suoritusmuoto suoritetaan, kun läsnä on 1,0 - 1,2 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä ekvivalenttia kohti halogenoimisyhdistettä, edullisesti käytetään noin 1,0 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä jokaista ekvivalenttia kohti halogenoimisyhdistettä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän tertiääri-sen emäksen pK^-arvo on 6-10.
8 74968
Eräässä toisessa menetelmän suoritusmuodossa valmistetaan kefalosporiini-iminohalogenidi, jolla on kaava XIV
R? \ R1 W t
COOR
saattamalla 7-asyyliaminokefalosporiinisulfoksidi, jolla on kaava XV 0
Rl S
R7CONH—f / \ x 7 TXJ )' (xv)
COOR
reagoimaan 2-3 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista triaryyli-fosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolloin R, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, samalla kun R? on C^-C^g-karboksyylihaposta, jolla on kaava R^COOH, johdetun asyyliryhmän tähde; sillä edellytyksellä, että kun Rrj on substituoitu hydroksi-, amino- tai karboksiryhmillä, nämä ryhmät suojataan ensin tavanomaisilla hydroksi-, amino- tai karboksiryhmien suojaryhmillä; ja Y’ on kaksiarvoinen radikaali, joka on ryhmä, jolla on kaava X · X ··* Xc,s
A CH2 X
jolloin A merkitsee samaa kuin edellä.
Eräässä kolmannessa menetelmän suoritusmuodossa valmistetaan 3-halogeenikefalosporiini-iminohalogenidi, jolla on kaava IX R? Rl “ ^ iOs
000R
74968
saattamalla 7-asyyliamino-3-hydroksikefaiosporiinisulfoksidi, jolla on kaava XVII
0
Rl u
R?C0NH
I Γ I (xvii)
0/~n\A
u T noh
COOR
reagoimaan 3-5 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista triaryyli-fosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolloin R, ja X merkitsevät samaa kuin edellä, samalla kun Ry on asyyliryhmän tähde johdettuna C1~C20 -karboksyylihaposta, jolla on kaava RyCOOH; sillä edellytyksellä, että kun Ry on substituoitu hydroksi-, amino-tai karboksiryhmillä, nämä ryhmät suojataan ensin tavanomaisilla hydroksi-, amino- tai karboksiryhmien suojaryhmillä.
Edullisesti tässä suoritusmuodossa valmistetaan 3-kloori-kefalosporiini-iminokloridi, jolla on kaava XI
*7^ Rl 7 o^N\^kcl (xi)
COOR
saattamalla kaavan XVII mukainen 7-asyyliamino-3-hydroksikefalo-sporiinisulfoksidi reagoimaan noin 3-5 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia.
Edullisimmin tässä suoritusmuodossa käytetään noin 4-5 ekvivalenttia triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia ja 3,5-4 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä, ja kaikkein edullisimmin käytetään noin 4,4 ekvivalenttia trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia ja noin 3,8 ekvivalenttia pyridiiniä.
Vielä erään menetelmän suoritusmuodossa, sen jälkeen kun iminohalogenidituotteen muodostuminen on päättynyt, lisätään reaktioseokseen ainakin 3-kertainen ylimäärä alifaattista C^-C^g-alkoholia ja kloorivetyä rengasesteri-hydrokloridin muodostamiseksi, jolla on kaava XIX
10 74968
HCl. H2N ^ ^ S
v Y^ci (xix)
COOR
Tällöin edullisesti sen jälkeen kun iminokloridi-tuotteen muodostuminen on päättynyt, lisätään reaktioseokseen ainakin 3 ekvivalenttia /'-disubstituoitua primaarista alifaattista alkoholia, C2-C^2”l>2-diolia tai C^-C^g-l,3-diolia ja kloori-vetyä kaavan XIX mukaisen rengasesteri-hydrokloridin muodostamiseksi, edullisimmassa toteutuksessa käytetään alkoholia tai diolia, joka on isobutanoli, 1,2-propaanidioli tai 1-3-propaani-dioli.
Esimerkkejä C-6- ja C-7-asyyliamino-ryhmistä ovat form-amido, asetamido, klooriasetamido, bentsamido, 4-metyylibents-amido, 3-nitrobentsamido, H-klooribentsamido, fenoksiasetamido, 4-kloorifenoksiasetamido, fenyylitioasetamido, 2-fenyylipropion-amido, 2-tienyyliasetamido, 2-klooriasetamidotiatsol-5-yyliaset-amido, 5-tetratsolyyliasetamido ja sen kaltaiset.
Kuvaavia asyyliaminoryhmiä silloin kun on substituoi-tu aryylialkyyliryhmä ja kun hydroksi on suojattu, ovat 2-form-yyli-oksi-2-fenyyliasetamido, 2-klooriasetoksi-2-fenyyliaset-amido ja sen kaltaiset ryhmät.
Sellaisten asyyliaminoryhmien edustajia, joissa amino on suojattu, ovat 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino)-2-fenyyli-asetamido ja sen kaltaiset ryhmät.
Kun karboksi on suojattu, voi ryhmä R^CONH- olla esimerkiksi 2-tert-butoksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido.
Näissä menetelmissä käytetyt yhdisteet, triaryylifos-fiitti-halogeenikompleksit ovat äskettäin keksittyjä yhdisteitä, jotka on johdettu valikoitujen triaryylifosfiittien ja kloorin tai bromin välisistä reaktiosta.
11 74968
Triaryylifosfiitit, joilla on kaava '(O}'0 p 11 jossa Z on vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, reagoivat ekvivalentin määrän kanssa klooria tai bromia olennaisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin muodostuu aluksi kineettisestä kontrolloituja tuotteita, joilla on empiirinen kaava - jossa Z merkitsee samaa kuin edellä ja X on Cl tai Br.
Termi "halogeeni” Z:n määrittelyssä käsittää kloorin, bromin ja jodin. "C^-C^-alkyyli" käsittää metyylin, etyylin, iso-propyylin, n-propyylin, n-butyylin, sek-butyylin, tert-butyylin ja isobutyylin. Edustavia "C1-C|+-alkoksi"-ryhmiä ovat metoksi, etoksi, isopropoksi, tert-butoksi ja n-butoksi.
Piste (.) yleisessä kaavassa, jota käytetään kuvaamaan esillä olevissa menetelmissä käytettyjä kineettisestä kontrolloituja tuotteita, käytetään yksinkertaisesti osoittamaan, että ekvivalentit määrät halogeenia ja triaryylifosfiitti ovat yhdistyneet kemiallisesti ja sillä tavalla, että ne voidaan erottaa termodynaamisesta pysyvistä johdannaisista, jotka ovat olleet tunnettuja tällä alalla ja joita tavanomaisesti on merkitty ilman pistettä (esim. (PhO^PC^). Tässä kuvattujen triaryylifos-fiitti-halogeeni-kineettisten kompleksien tarkkaa molekyyli-muotoa ei ole täsmällisesti määritelty; kuitenkin fysikaalis- 74968 kemialliset arvot osoittavat että kineettinen tuote on sellainen, jossa fosforikeskuksella on tiettyä kationista luonnetta. Sanontoja "kineettinen yhdiste", "kineettinen kompleksi", "triaryyli-fosfiittihalogeenikompleksi (yhdiste)", !'kineettisesti kontrolloidut tuotteet" ja "kineettisestä kontrolloidut halogenoivat (pelkistävät) yhdisteet" käytetään tässä synonyymisestä.
Sopivia triaryyli-fosfiitteja käytettäväksi kineettisestä kontrolloitujen yhdisteiden valmistamiseksi esillä olevassa menetelmässä ovat trifenyylifosfiitti, tri(p-metoksifenyyli)-fosfiitti, tri(o-kloorifenyyli)-fosfiitti, tri(p-kloorifenyyli)-fosfiitti, tri(p-tolyyli)fosfiitti, tri(o-tolyyli)fosfiitti, tri(m-bromifenyyli)-fosfiitti, tri(p-bromifenyyli)fosfiitti, tri(p-jodifenyyli)fosfiitti, tri(p-n-propyylifenyyli)fosfiitti, tri(p-tert-butyylifenyyli)fosfiitti, tri(m-tolyyli)fosfiitti, tri(p-isopropoksifenyyli)fosfiitti, ja sen kaltaiset. Trifenyyli-fosfiitti on edullinen pääasiallisesti johtuen sen saatavuudesta.
Mitä tahansa laajaa valikoimaa inerttejä orgaanisia liuottimia voidaan käyttää väliaineena kineettisestä kontrolloitujen yhdisteiden valmistamiseksi ja myöhemmin kuvattavia pelkistys-ja pelkistys-halogenoimis-menetelmiä varten. "Inertillä liuottimena" tarkoitetaan orgaanista liuotinta, joka valmistuksen reaktio-olosuhteissa ei merkittäväksi reagoi kummankaan reaktio-komponentin tai tuotteiden kanssa. Koska halogenoimisyhdisteet ovat herkkiä reagoimaan proottisten yhdisteiden kanssa, niin sellaisia yhdisteitä, kuten vettä, alkoholeja, amiineita (muut kuin tertiääriset), tioleja, orgaanisia happoja ja muita sellaisia proottisia yhdistyksiä ei saa sisällyttää reaktioväliainee-seen.
Olennaisesti vedetön aproottinen orgaaninen liuotin on edullinen. Sanonnalla "olennaisesti vedetön" tarkoitetaan sitä, että vaikkakin vedettömät orgaaniset liuottimet ovat yleensä edullisia, niin jälkiä vedestä, joita usein todetaan kaupallisesti saatavissa liuottimissa, voidaan sietää.
Vaikkakin tässä kuvatut kineettiset tuotteet reagoivat liuotinväliaineessa läsnäolevan veden kanssa, niin voidaan helposti lisätä lisämääriä reaktiokomponentteja korvaamaan hydrolyy-sin aiheuttaman häviön. On edullista käyttää tavanomaista labora- 13 74968 toriotekniikkaa liuottimien kuivaamiseksi ja kosteuden poistamiseksi reaktioseoksista.
Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, sekä alifaattiset että aromaattiset, kuten pentaani, heksaani, heptaani, oktaani, sykloheksaani, syklopentaani, bentseeni, tolueeni, o-, m- tai p-ksyleeni, mesityleeni ja sen kaltaiset; eetterit, sekä sykliset että alifaattiset, kuten dietyylieetteri, butyylietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja sen kaltaiset; karboksyylihappoesterit kuten etyyliasetaatti, metyylifor-maatti, metyyliasetaatti, amyyliasetaatti, n-butyyliasetaatti, sekbutyyliasetaatti, metyylipropionaatti, metyylibutyraatti ja sen kaltaiset; nitriilit kuten asetonitriili, propionitriili, butyronitriili ja sen kaltaiset; halogenoidut hiilivedyt, sekä aromaattiset että alifaattiset, kuten kloroformi, metyleeniklori-di, hiilitetrakloridi, 1,2-dikloorietaani (etyleenidikloridi), 1,1,2-trikloorietaani, 1,l-dibromi-2-kloorietaani, 2-klooripro-paani, 1-klooributaani, klooribentseeni, fluoribentseeni, o-, m-, tai p-klooritolueeni, o-, m-, tai p-bromitolueeni, dikloori-bentseeni ja sen kaltaiset; ja nitroyhdisteet, kuten nitrometaa-ni, nitroetaani, 1- tai 2-nitropropaani, nitropropaani, nitrobent-seeni ja sen kaltaiset.
Väliaineena käytetty inertti orgaaninen liuotin kineettisestä kontrolloitujen triaryyli-fosfaatti-halogeeniyhdisteiden valmistamiseksi tai väliaineena käytettäväksi esillä olevissa menetelmissä ei ole kriittinen. Kuitenkin sellaisia liuotin-ominaisuuksia kuten polaarisuus, sulamis- tai kiehumispiste ja tuotteiden helppo eristäminen on otettava huomioon valikoitaessa kaikkein sopivinta liuotinta.
Edulliset liuottimet kineettisestä kontrolloitujen tuotteiden valmistamiseksi ja esillä olevia menetelmiä varten, jotka kuvataan myöhemmin, ovat hiilivedyt, erikoisesti aromaattiset hiilivedyt ja halogenoidut hiilivedyt. Halogenoidut hiilivedyt muu kuin kloroformi ovat vielä edullisempia. Metyleenikloridi on kaikkein edullisin.
Mikäli triaryylifosfiitin ja kloorin tai bromin kineettisestä kontrolloidusta reaktiosta saadun yhdisteen annetaan seistä liuoksessa, se muuttuu tai isomeroituu vastaavaksi termodynaamises- “ 74968 ti pysyväksi yhdisteeksi vaihtelevilla nopeuksilla riippuen muun muassa triaryylifosfiitin, liuottimen ja halogeenin luonteesta ja liuoslämpötilasta. Kokeet ovat myös osoittaneet, että happojen (HX) tai triaryylifosfiitin ylimäärän läsnäolo kiihdyttää kineettisen tuotteen muuttumisnopeutta termodynaamiseksi tuotteeksi.
31 Käyttäen P ydinmagneettista resonanssispektroskopiaa trifenyylifosfiitin ja kloorin reaktiosta saadun kineettisesti kontrolloidun tuotteen puoliintumisaika metyleenikloridissa huoneen lämpötilassa oli noin 8 tuntia. Noin 39 tunnin puoliintumisaika todettiin trifenyylifosfiitti-bromi-kineettisen kompleksin yhteydessä samoissa olosuhteissa. Kuten edellä on mainittu, niin minkä tahansa tässä kuvatun kineettisen kompleksin todettuun puoliintumisaikaan (muuttumisnopeus) voidaan vaikuttaa liuottimena ja vetyhalogenidihapon (HX) tai triaryylifosf iitin ylimäärän läsnäololla.
Siten esim. voidaan todeta lyhyempi puoliintumisaika silloin kun liuotin kineettisen kompleksin valmistamiseksi ei ole pitkälle kuivattu; kineettisen kompleksin ja liuottimessa läsnäolevan kosteuden reaktiosta syntynyt vetyhalogenidihappo kiihdyttää muuttumisnopeutta pysyvään muotoon. Taulukossa I on esitetty yhteenvetona trifenyylifosfiitin ja kloorin reaktiosta saadun kineettisesti kontrolloidun tuotteen ja vastaavan termo-dynaamisesti kontrolloidun tuotteen eri ominaisuuksia.
ΰ . 74968 15 K o co ati * G H +->
" H G O II CO
r-s O +-> O Ή "3 SS CO O-ι O e cm > O -O + >, CO v- · Ό ·-> X5 H-> > g O O + in
w LO g ^ 3 (T) *G
CM g DQ ·Η
m co 3 w rti CO
co 3 O (ti ·(—) O ·» P» -G CM (ti 1-H CO O O CO (ti
•K CO O H ,G -H
QJ g (ti ·> > * Ό |H Oh -H +-*
μι PhCO r-\ >—· *B O <—I O mh (0 *H
O O (0 CO S3 O -ro +-1 O
G (ti > O CO 0 Oh (ti CO
_|_) μ- rH n_hOOw CM·' ·(—) OI O
«· *H CT) G H-H (ti £ Ol-H O O iHOCOiH·' ^
0) CMO i—I λ CO Ο^ωΟιΗ I
G CucmoJ- H Oh G S3 m-/
• rl P g H CO H mx (ti CQ " O
g ati I > « O X I O .►,ν (ti H-N I—I CD MH H ' M—1 (ti (S G S*!
(ti cm oo CO (—i Z il ati -H
G iHG i—H o w ·> · r ati <ti
>. O (ti iHr-H G^'SS'-'O -μ rC
Ό oiqj olo G Ή O *G -H
O SSG η-νγΗΟ -μ rH G i-H « G II
g OO cm lo -G O OS O Λ (ti G^gh·' OGIC M 3 φ ,£ O-"'*' COCtiGCti*' ati £-| G (N CO ^ >)CH Mh (ti H ^
gati ££ MH g γΗ'-Η'γΗ'-· >) C
G>O'-'00<ti (ti >·, wio GSSöOSCco ati £
OhCD CO O T3 O (ti O CD +-> *H
rH >, G o cd >, ,£ Φ ,£ O (0 (ti
CO Oh Ή i—I LO K Oh 04 Oh · ro ·Η -H
M fi G
>) <ti
o rH CM CO af LO -|->X
M G (S
3 ·Η -H
3 -G M
H “m (ti (ti ^4 E-ι (ti I (ti co co -μ n CO "O 4-1
iti cd Ό ·Η E
H 3 O O
•H '— S3 ω
μ> G E O CO
aD * o G 44 P, hm 00 +J G hm nj
g co lo to ·Η + S
aö > O O w ·Η
•r rH ^ μη ·» χ3 H O
g hm HM O I—I · ^
(O, G co o g G OO G
(¾ Q) > rH M- ε TO Oh O II
O) mh O CO 0
Cm £ rH LO G "O >co
·> o C3 °Ί Ή (Ö4S G
coG en *· co 0 coOh (ti ^
,G (ti H hm H CO I CO
I CD H «1 Mi H G(ti Oh (ti
(ti CO I mh hm -K O (ti -ro rH M
cm ·η ·η o q o ·(—) y co (ti CM μ> T3 CM LO mh 3 Or-rH ε (ti rHG'HrHCO m- «· Oh ·- O C ·Η H-· o G G H O O GCDDSG ·· o o cm μι 0 H af lo G hm o OS af >
G SS i—I o co co -μ O G l O
μ o oo ,14 cm ·· af -G ,£ CO G O· G G
MH -G rH hm ·> OOhI coati-H
G i,IGOW^M"C0wG'> K »ti > <u g o)cm>co^>i η -μ >i G g II aiffiw>coH(ti-HO iti +J i!
•H G HO μη μη o ·π 0 SS iti C
+j cmsomho G m -μα) n •μ Oh m, μι cm o o Ό rH (ti G f ^
0) rHH<DGO<r>rH>,0(DG -G (ti CO
O) co-μ g-HHcr>LOSCSS04 P *H H > G > (ti •G · · · *
rH CM CO af LO *K HC
16 74968
Sanonta kineettisesti kontrolloitu tuote on tällä alalla käytetty termi, joka käytettäessä viittaamaan reaktioihin, joissa saadaan tuloksena kaksi (tai useampia) tuotteita, viittaa tuotteeseen, joka muodostuu nopeammin riippumatta sen termodynaamisesta stabiliteetista. Mikäli sellainen reaktio pysäytetään riittävän ajoissa ennen kuin tuotteet saavuttavat termodynaamisen tasapainon reaktion sanotaan olevan kineettisesti kontrolloitu, koska läsnä on enemmän nopeammin muodostunutta tuotetta. Muutamassa tapauksessa kuten triaryylifosfiittien ja kloorin tai bromin reaktiossa kineettisen tuotteen muodostumisnopeus ja termodynaamisen tasapainon nopeus on sellainen, että voidaan valmistaa kineettisesti kontrolloitu tuote ja käyttää sitä hyväksi ennen kuin mitään merkittävää määrää kineettisesti kontrolloitua tuotetta tasapainottuu tai isomeroituu termodynaamisesta pysyväksi tuotteeksi.
Saannon ja kineettisesti kontrolloidun tuotteen stabiliteetin maksimoiseksi reaktio-olosuhteet valikoidaan siten että reaktion alkutuotteen termodynaamisen tasapainon mahdollisuus tehdään mahdollisimman pieneksi. Yksinkertaisimmat olosuhteet kineettistä kontrollia varten saavutetaan sekä laskemalla reaktiolämpötilaa että kineettisen tuotteen lämpötilaa sen jälkeen kun se on muodostunut ja pienentämällä termodynaamisen tasapainottumisen aika mahdollisimman lyhyeksi, kuten käyttämällä kineettistä tuotetta heti valmistuksen jälkeen seuraavassa reaktiossa .
Tavallisesti reaktiokomponentit, triaryylifosfiitti ja kloori tai bromi yhdistetään olennaisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa alle noin 30°C. Vaikkakin kineettisesti kontrolloituja tuotteita muodostuu korkeammissa lämpötiloissa, sellaiset olosuhteet edistävät termodynaamisesti kontrolloitujen tuotteiden muodostumista. Edullisesti triaryylifosf iitti-halogeeniyhdisteet valmistetaan noin 30°C:ssa tai sen alapuolella. Alhaisin reaktiolämpötila määräytyy luonnollisesti valmistuksessa käytetyn liuottimen jäätymispisteestä. Kaikkein edullisimmat reaktiolämpötilat ovat alueella noin -70° - noin 0°C.
On todettu että triaryylifosfiitti itse reagoi jossain 17 74968 määrin sen kineettisen reaktiotuotteen kanssa, joka muodostuu reaktiossa kloorin tai bromin kanssa, kiihdyttäen muuttumisnopeutta vastaavaksi termodynaamiseksi tuotteeksi. Sen vuoksi on edullista, mutta ei välttämätöntä että ylimäärä halogeenia ylläpidetään reaktioseoksessa kineettisten yhdisteiden muodostumisen aikana. Tämä voidaan käytännössä saavuttaa lisäämällä triaryyli-fosfiittia liuokseen, jossa on ekvivalentti määrä halogeenia, tai lisäämällä halogeenia ja triaryylifosfiittia samanaikaisesti inerttiseen orgaaniseen liuottimeen halutussa lämpötilassa. Reaktiokomponenttien lisääminen yhdessä tapahtuu sellaisella nopeudella että halogeenin väri säilyy reaktioseoksessa siihen saakka kun viimeinen pisara triaryylifosfiittia poistaa värin. Vaihtoehtoisesti ylimäärä halogeenia voidaan poistaa käyttäen tunnettuja halogeenin sitomisaineita, kuten asetyleenejä tai olefiineja, kuten alkeeneja, dieenejä, sykloalkeeneja tai bisykloalkeeneja. Edullinen poistoaine on (^“Cg-alkeeni, esim. etyleeni, propyleeni, butyleeni tai amyleeni.
Kineettisesti kontrolloidut triaryylifosfiitti-halogeeni- kompleksit, joita käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä, stabiloidaan liuoksessa lisäämällä noin 10-100 mooliprosenttia tertiääristä amiiniemästä, jonka pK^-arvo on noin 6-10. Jos esim. lisätään noin 50 mooli-% pyridiiniä trifenyylifosfiitin ja kloorin reaktiossa metyleenikloridissa saadun kineettisesti kontrolloidun tuotteen liuokseen, voidaan todeta ainoastaan 31 jälkiä termodynaamisesta tasapaino-tuotteesta p nmrillä, vieläpä pitkän ajanjakson jälkeen huoneen lämpötilassa. Tertiääristä amiiniemästä voidaan lisätä juuri valmistetun triaryylifosf iitti-halogeeni-kompleksin liuokseen tai mahdollisesti sitä voidaan käyttää triaryylifosfiitin ja halogeenin reaktio-seoksessa kineettisesti kontrolloidun tuotteen stabiloidun liuoksen saamiseksi, jota käytetään esillä olevassa keksinnössä.
Halogeenin sitomisaineet
Keksinnön mukaisessa pelkistysmenetelmässä muodostuu klooria tai bromia (riippuen käytetystä triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksista) sivutuotteena. Jotta estettäisiin ei-halutut sivureaktiot halogeeni-sivutuotteen ja kefalosporiinituotteen välillä käytetään halogeenia sitovaa ainetta reaktioseoksessa, jotta tämä sitomisaine reagoisi muodostuneen kloorin tai bromin kanssa tai inaktivoisi ne. Sanontaa "halogeenia sitova aine" 18 74968 käytetään keksinnön tässä kuvauksessa viittaamaan orgaanisiin aineisiin, jotka reagoivat helposti kloorin tai bromin kanssa ja jotka eivät reagoi triaryylifosfiitti-halogeenikompleksin kanssa, jota käytetään pelkistysaineena esillä olevassa menetelmässä. Edustavia halogeenia sitovia aineita, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat alkeenit, sykloalkee-nit, bisykloalkeenit, dieenit, syklodieenit, bisyklodieenit, alkyynit tai substituoidut aromaattiset hiilivedyt, jotka helposti menevät elektrofiiliseen substituutioon bromin tai kloorin kanssa, esim. monohydriset fenolit ja monohydristen ja poly-hydristen fenolien eetterit ja esterit. Esimerkkejä sellaisista halogeenia sitovista aineista ovat ^“C^g-alkeenit, kuten ety-leeni, propyleeni, buteeni-1, buteeni-2, isobutyleeni, penteeni-1, penteeni-2, 2-metyylibuteeni-l, 3-metyylibuteeni-l, hekseeni-1, hepteeni-1, okteeni-1, isomeeriset noneenit ja sen kaltaiset; sykloalkeenit, joissa on 5-8 rengas-hiiliatomia, kuten syklo-penteeni, syklohekseeni, syklohepteeni ja syklo-okteeni; C^-Cg-dieenit ja syklodieenit, joissa on 5-8 rengas-hiiliatomia, esim. pentadieeni, heksadieeni, heptadieeni, syklopentadieeni, syklo-heksadieeni, syklo-oktadieeni, 2,3-dimetyylibutadieeni-l,3-iso-preeni ja senkaltaiset; alkyynit, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten asetyleeni, metyyliasetyleeni, etyyliasetyleeni, dimetyyliasety-leeni, pentyyni-1, pentyyni-2, isomeeriset heksyynit, 3-metyyli-butyyni-1, 3,3-dimetyylibutyyni-l, ja sen kaltaiset asetyleenit, joissa asetyleeninen sidos nopeasti sitoo kloorin tai bromin (fenyyliasetyleenin on todettu olevan epätyydyttävän klooria sitovan aineen); bisykliset tyydyttämättömät hiilivedyt, kuten kamfeeni ja pineeni; ja fenolieetterit, substituoidut fenoli-eetterit ja alempi-alkanoyyli-fenoliesterit, joilla on kaava 0-¾ Λ
i R5 XVIII
V
R6 19 74968 jossa R^ on C^-C^-alkyyli tai C2“C5-alkanoyyli, ' ja R^ ovat vety, C^-C^-alkoksi, C3-C5~alkanoyyli tai C1-C1+-alkyyli. Esimerkkejä sellaisista johdannaisista ovat hydrokinoni-monometyylieet-teri, hydrokinoni-dimetyylieetteri, anisoli, fenetoli, m-dimetok-sibentseeni, veratroli, fenyylipropionaatti, fenyyliasetaatti, resorsinolidiasetaatti ja sen kaltaiset fenolieetterit ja -esterit, jotka reagoivat helposti kloorin tai bromin kanssa.
Edullisia halogeenin sitomisaineita ovat Cj-Cg-alkeenit, esim. etyleeni, propyleeni, butyleeni, amyleeni, syklopenteeni tai syklohekseeni.
Koska teoreettisesti muodostuu ainakin 1 molaarinen ekvivalentti halogeenia kutakin esillä olevassa menetelmässä pelkistetyn sulfoksidin ekvivalenttia kohti, niin ainakin molaarista ekvivalenttimäärää halogeenin sitomisainetta käytetään kefalospo-riini-sulfoksidin pelkistysmenetelmässä jokaista ekvivalenttia kohti kefalosporiini-sulfoksidi-lähtöainetta. Tavallisesti käytetään noin 1-3 molaarista ekvivalenttia halogeenin sitomisainetta 1 ekvivalenttia kohti lähtöainetta; kuitenkin voidaan käyttää suurempia määriä halogeenin sitomisainetta vaikuttamatta pelkistysmenetelmään.
C-7-asyyliamino-kefalosporiini- ja C-6-asyyliamino-peni-silliini-lähtöaineet käytettäväksi esillä olevaa halogenoimis-menetelmää varten ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tavanomaisilla menetelmillä. Patentti- ja kemiallisessa kirjallisuudessa on kuvattu tyhjentävästi sellaisten penisilliini- ja kefalosporiini-yhdis-teiden valmistus, joita voidaan käyttää esillä olevassa menetelmässä. Esimerkiksi 3-eksometyleeni-kefaami-yhdisteet on kuvattu US-patenteissa n;ot 3 932 393, 4 052 387 ja 4 060 688.
2-metyyli-3-kefeemit on kuvattu julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 97 5020 (1975) ja 98, 2342 (1976).
Myös kirjassa Penicillins ja Cephalosporins, E. H. Flynn, ed., Academic Press, New York, 1972 on kuvattu laaja valikoima penisilliinejä ja kefalosporiineja ja niiden valmistuksia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävällä lähtöaineilla on yleinen kaava 20 74968
Ri R„CONH -4— f \ .Jn j iv
COOR
jossa R, R^, Rrj ja -D-Y-merkitsevät samaa kuin edellä.
Mikäli näissä lähtöaineissa ei ole suojaamattomia amino-, hydroksi-, karboksi- tai muita proottisia substituentteja, niin muuttujienR,, R^, R^ ja -D-Y- luonne ei ole kriittinen esillä olevassa menetelmässä.
Esillä olevan menetelmän olosuhteissa C-6- tai C-7-amido-
X
ryhmä modifioituu -CONH-ryhmästä ryhmäksi _J^>C = N-, jossa X
on kloori tai bromi. Ryhmät R, R^, R? ja -D-Y-jäävät tavallisesti muuttumattomiksi. Luonnollisesti kuten useimpien muiden kemiallisten prosessien yhteydessä iminohalogenidi-tuotteiden tai niistä johdettujen rengas-esterien saannot voivat vaihdella substraatista toiseen.
Esillä olevassa menetelmässä lähtöaineena käytetty C-7-asyyliamino-kefalosporiini voi olla 1-oksa-detiakefeemi-yhdiste, jolla on kaava R1 „ l >-0^ R?C0NH-j-<
o^Y^cH!-s-«9 V
COOR
jossa R, R^, r7 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä. Nekin ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa yhdisteistä tavanomaisin menetelmin. Ne samoin kuin vastaavat 1-karba-detia-kefeemit ja 1-atsa-detiakefeemit, joita voidaan myös käyttää esillä olevassa menetelmässä, on kuvattu US-patentissa 4 123 528.
21 74968
Jokainen edellä kuvatuista menetelmäsuoritusmuodosta suoritetaan tertiäärisen amiiniemäksen läsnäollessa. Tavallisesti noin 1,0 - 1,2 ekvivalenttia ja edullisesti noin 1,0 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä käytetään yhtä ekvivalenttia kohti halogenoimisainetta. Edullisia tertiäärisiä amiiniemäksiä tätä menetelmää varten ja myöhemmin kuvattavaa yhdistettyä enoli-halogenoimis/imino-halogenoimista varten ovat sellaisia, joiden pK^ arvo on noin 1-10. Edullisempia ovat sellaiset tertiääriset amiiniemäkset, joiden pK^ arvo on noin 6-10. Esimerkkejä sopivista tertiäärisistä amiiniemäksistä käytettäväksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat trialkyyliamiinit, kuten trimetyyli-amiini, trietyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, etyylidimetyyli-amiini, bentsyyliamiini ja sen kaltaiset; dialkyyliaryyliamiinit, kuten dimetyylianiliini, dietyylianiliini, N,N-dietyyli-4-metyy-lianiliini, N-metyyli-N-etyylianiliini, N,N-dimetyylitoluidiini ja senkaltaiset; sykliset ja bisykliset tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, kollidiini, kinoliini, isokinoliini, 2,6-luti-diini, 2,4-lutidiini, l,5-diatsabisyklo£p-,3 ,Q7noneeni-5 (DBN) , 1,5-diatsabisyklo/fJ, 4,07undekeeni-5 (DBU), trietyleenidiamiini ja sen kaltaiset; ja polymeeriset tertiääriset amiiniemäkset, kuten divinyylibentseenistä ja vinyylipyridiinistä muodostetut kopolymeerit, joita ovat kuvanneet Hallensleben ja Wurm: Angew. Chem. Inti. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Pyridiini on edullinen tertiäärinen amiiniemäs.
Kefälosporiini-sulfoksidi
Esillä olevaa menetelmää voidaan käyttää erilaisten tunnettujen kefalosporiini-sulfoksidien pelkistämiseen. Edustavia kefalosporiini-sulfoksideja, joita voidaan pelkistää vastaaviksi kefalosporiini-yhdisteiksi, ovat 7-asyyliaminokefalosporiini-sulfoksidit, joilla on kaava XV, jossa R, R^, R^ ja Y* merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa XV.
Mikäli näissä lähtöaineissa ei ole suojaamattomia amino-tai ei-enolisia hydroksiryhmiä, niin muuttujien R^ ja Y* luonne ei ole kriittinen. Esillä oleva menetelmä ei vaikuta ryhmiin R^ ja Y. Luonnollisesti kuten useimmissa muissa kemiallisissa prosesseissa esillä olevasta menetelmästä saatujen kefalospo- 22 7 4 9 6 8 riini-tuotteiden saannot vaihtelevat kefalosporiinista toiseen.
Tässä menetelmäsuoritusmuodossa käytetyt sulfoksidit on kuvattu US-patenteissa. Viitaten edellä esitettyyn kaavaan XV, yhdisteet, joissa R on (C^-C^-alkoksiikarbonyyli, on kuvattu US-patentissa 3 953 4-36. 3-hydroksi-3-kefeemi-sulfoksidit ja 3-eksometyleenikefaamisulfoksidit on kuvattu US-patenteissa 3 917 587 ja 4 052 387. 2-metyyli-3-kefeemit on kuvattu julkaisussa Journal of the American Chemical Society 97 (1975) 5020 ja 98 (1976) 2342. Edelleen on US-patentissa 3 647 786 kuvattu käyttökelpoinen menetelmä kefalosporiini-sulfoksidien valmistamiseksi.
Jos esillä olevassa menetelmässä käytettäisiin suojaamattomia kefalosporiini-karboksyylihappoja, saannot olisivat tavallisesti alempia johtuen siitä, että kineettinen kompleksi reagoisi ei ainoastaan sulfoksidiryhmän kanssa vaan myös karboksi-ryhmän kanssa muodostaen vastaavan happohalogenidin, joka tavanomaisessa tuotteessa eristyskäsittelyssä hydrolysoituu hapoksi; tästä johtuen kefalosporiinisulfoksidin C-4 karboksiryhmä suojataan ennen sen pelkistämistä.
Sanonta "suojattu amino" käytetään edellä mainitussa määrittelyssä tarkoittamaan aminoryhmää, joka on substituoitu yhdellä tavallisesti käytetyllä amino-suojaryhmällä, kuten tert-butoksikarbonyyliryhmällä (t-BOC); bentsyylioksikarbonyyliryh-mällä, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyliryhmällä, 4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyliryhmällä, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmäl-lä tai l-karbometoksi-2-propenyyliryhmällä muodostettuna etyyli-asetoasetaatin kanssa. Myös voidaan käyttää sellaisia amino-suojaryhmiä, jotka on kuvattu J.W. Barton: Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, luku 2.
Sanonta "suojattu hydroksi" tarkoittaa helposti lohkaistavissa olevia ryhmiä, jotka on muodostettu hydroksyyliryhmän kuten formyylioksiryhmän, klooriasetoksiryhmän, bentsyylioksiryh-män, bentshydryylioksiryhmän, trityylioksiryhmän, 4-nitrobentsyy-lioksiryhmän, trimetyylisilyylioksiryhmän, fenasyylioksiryhmän, tert-butoksiryhmän, metoksimetoksiryhmän, tetrahydropyranosyyliok-siryhmän ja sen keltaisen kanssa. Muita käyttökelpoisia hydroksi- 23 74968 suojaryhmiä on kuvannut C.B. Reese julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry, luku 3.
Sanonnalla "karboksyylihappo-suojaryhmä" tarkoitetaan tavanomaisesti käytettyjä karboksyylihappo-suojaryhmiä, joita käytetään karboksyylihapporyhmän suojaamiseksi suoritettaessa reaktioita. Sellaisille karboksi-suojaryhmille on ominaista niiden helppo lohkaistavuus hydrolyyttisillä tai hydrogenolyyt-tisillä menetelmillä vastaavaksi karboksyylihapoksi. Esimerkkejä karboksyylihappoesteri-suojaryhmistä ovat metyyli, tert-butyyli, bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, C2-Cg-alkanoyylioksimetyyli, 2-jo-dietyyli, 4-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli(bentshydryyli), fenasyyli, 4-halogenasyyli, dimetyyliallyyli, 2,2,2-trikloori-etyyli, tri(C^Cg-alkyyli)silyyli, sukkinimidometyyli ja sen kaltaiset esteriä muodostavat ryhmät. Paitsi karboksiryhmien esteri-suojausta voidaan sellaiset ryhmät myös suojata seka-an-hydrideinä, kuten muodostettuna asetyleenikloridin, propionyyli-kloridin, isobutyylikloridin ja sen kaltaisten happokloridien kanssa tertiäärisen amiiniemäksen läsnäollessa. Muita tunnettuja karboksi-suojaryhmiä on kuvannut E. Haslam: Protective Groups in Organic Chemistry, luku 5. Sellaisten esteriä muodostavien ryhmien luonne ei ole kriittinen.
Edellä esitetyissä määrittelyissä hydroksi-, amino- ja karboksi-suojaryhmät ei ole määritelty tyhjentävästi. Sellaisten ryhmien tehtävänä on suojata reaktiivisia funktioryhmiä esillä olevan menetelmän aikana ja sen jälkeen ne on oltava poistettavissa myöhemmin ilman molekyylin jälellä olevaa osaa vahingoittamatta. Useat suojaryhmät ovat tunnettuja tällä alalla ja muita suojaryhmiä, joita ei ole erikoisesti edellä mainittu, voidaan yhtä hyvin käyttää keksinnön mukaisissa menetelmissä.
Trifenyylifosfiitti-halogeenikompleksit (Z=H) ovat edullisia halogenoimisaineita keksinnön mukaisessa halogenoimismene-telmässä. Trifenyylifosfiitti-kloori-kineettinen kompleksi on kaikkein edullisin esillä olevissa menetelmissä. Enoli-halogenoi-mismenetelmää varten saadaan parhaat tulokset käytettäessä noin 1,1-1,2 ekvivalenttia halogenoimisainetta yhtä ekvivalenttia kohti enoli-substraattia. Enoli-halogenoimis/imino-halogenoimis-prosessin yhdistelmää varten käytetään edullisesti noin 2,2-2,4 ekvivalenttia ja kaikkein edullisimmin 2,3 ekvivalenttia haloge- 24 74968 noivia yhdisteitä yhtä ekvivalenttia kohti enoli-substraattia.
Esillä olevan menetelmän imino-halogenidin muodostamisme-netelmä suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 30°C tai sen alapuolella. Edullisesti esillä oleva menetelmä suoritetaan lämpötilassa noin 0°C tai sen alapuolella ja edullisemmin noin -10°C tai sen alapuolella. Tavallisesti menetelmää ei suoriteta lämpötilassa, joka on alle noin -70°C. Kaikkien edullisin lämpötila-alue on noin -10 - -70°C.
On todettava, että keksinnön mukainen imino-halgoenidi-muodostamismenetelmä voidaan suorittaa lämpötiloissa yli 30°C ja alle -70°C. Reaktioväliaineen jäätymispiste ja substraatin liukoisuus mahdollisesti ovat rajoittavia tekijöitä alhaisissa lämpötiloissa, kun taas termodynaamisesti pysymättömän halogenoimis-aineen ja tuotteena saadun iminohalogenidien stabiliteetti on otettava huomioon vältettäessä korkeampia reaktiolämpötilojen valintaa.
Mikäli lähtöaineena käytetään kefalosporiini-sulfoksidia, toteutetaan menetelmä tavallisesti lämpötilassa noin 30°C tai sen alapuolella, edullisesti lämpötilassa noin 10°C tai sen alapuolella. Tavallisesti sitä ei toteuteta lämpötilasa alle noin -50°C. Kaikkien edullisin lämpötila-alue on noin 0 —30°C.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan olennaisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Sellaisia liuottimia on kuvattu ja esitetty niistä esimerkkejä kuvattaessa edellä triaryylifosfiitti-halogeeni-komplekseja. Edullisia liuottimia ovat hiilivedyt, erikoisesti aromaattiset hiilivedyt ja ha-logenoidut hiilivedyt. Halogenoidut hiilivedyt muut kuin kloroformi ovat edullisempia. Metyleenikloridi on kaikkein edullisin.
Menetelmä toteutetaan tavallisesti yksinkertaisesti lisäämällä lähtöaine, esimerkiksi kefalosporiini-sulfoksidi joko kiinteänä tai liuoksena triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksin (noin 1-1,3 molaarista ekvivalenttia 1 ekvivalenttia kohti sul-foksidia) ja halogeenia sitovan aineen (noin 1-3 molaarista ekvivalenttia 1 ekvivalenttia kohti sulfoksidia) seokseen inertissä orgaanisessa liuottimessa halutussa lämpötilassa. Luonnollisesti reaktiota voidaan seurata esimerkiksi vertailemalla ohut-kerros-kromatografiällä. Reaktioaika on tavallisesti noin 30 minuuttia - noin 2 tuntia edullisissa reaktio-olosuhteissa.
25 7 4 9 6 8
Eräät keksinnön edulliset suoritusmuodot ilmenevät kaavioista I ja II:
Kaavio I: Pelkistys/imino-halogenointi 0 ;R1 >Ck. R7__ fl V Λ
XV «V
COOR COOR
Kaavio II: Pelkistys/enoli-halogenointi/iminohalogenointi 0 -R1 JL R,-\ i1 r7C0NH -t-1 ^ x/ ~P1
ν„ττ I „ COOR
XVII COOR IX
Edellä mainituissa kaavoissa R on karboksisuojaryhmä ja R^, R^,
Rg, , X ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, edellytettynä, että kun Y* on radikaali, jolla on kaava > niin A ei ole hydroksi. ^
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut kefalosporiini-tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella laboratorio-tekniikalla, kuten esim. uuttamalla, kiteyttämällä ja uudelleen-kiteyttämällä tai trituroimalla. Koska iminohalogenidi-tuotteet ovat herkkiä hapolla katalysoidulle alkoholyysille tai hydrolyy-sille ja nukleofiiliselle vaikutukselle, niin on suoritettava jonkin verran varovaisuutta tuotteen eristämisen aikana, jotta vältyttäisiin tuotteiden saattamisen olosuhteisiin, joissa voi tapahtua iminohalogenidin reaktioita. Esimerkiksi neutraaleissa olosuhteissa, jotka saavutetaan ylläpitämällä ei-nukleofiilisen happoa sitovan aineen kuten propyleenioksidin väkevyyttä, tuotteena saadun imino-halogenidin liuokset voidaan pestä vedellä ja suolaliuoksella ja haihduttaa, tavallisesti vähennetyssä paineessa, tuotteen saamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa.
Koska iminohalogenidi-tuotteiden pääkäyttönä on se, että ne ovat välituotteita vastaavien C-7 aminokefalosporiinien valmistamiseksi, imino-halogenidi-tuotteiden annetaan edullisesti reagoida eristämättä niitä pelkistys/halogenoimis-reaktLoseoksesta 26 74968 ylimäärän kanssa alifaattista C, -C, ..-alkoholia tai vielä edul-lisemmin /^-disubstituoitua primääristä alifaattista alkoholia tai 1,2- tai 1,3-diolia vastaavien rengas-esterien saamiseksi.
Kefeemi-iminohalogenidien parannettu alkoholyysi imino-eetteri-välituotteen kautta käyttäen /3 -disubstituoituja ali-faattisia alkoholeja ja 1,2- tai 1,3-dioleja antaa tulokseksi kefeemirengasestereitä, jotka on kuvattu US-patentissa 3 845 043.
Imino-eetteröimistä ja sen jälkeen suoritettavaa imino-halogenidi-tuotteiden alkoholyysiä varten ovat edullisia ^-di-substituoidut primääriset alifaattiset C^-C^-alkoholit, alifaat-tiset Cg-C^-l,3-diolit tai alifaattiset C2~C12-1,2-diolit.
Sopivat /?> -disubstituoidut primääriset alifaattiset alkoholit ovat yhdisteitä, joilla on kaava
R
x v
^>CHCH20H
R
y jossa kumpikin Rx ja Ry on sellainen alkyyliryhmä, että /ö-disubs-tituoitu primäärinen alifaattinen alkoholi sisältää 4-12 hiili-atomia, tai Rx ja Ry yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5-8 hiiliatomia sisältävän sykloal-kyyliryhmän. Esimerkkejä sellaisista alkoholeista ovat isobutano-li, 2-metyylibutanoli, 2-etyylibutanoli, 2-etyyliheksanoli, hyd-roksimetyyli-syklopentaani, hydroksimetyylisykloheksaani, 2-n-butyylioktanoli, 2-n-propyyliheksanoli ja sen kaltaiset alkoholit. Sopivia 1,2- tai 1,3-dioleja ovat yhdisteet, joilla on kaava Re Rf \/
HOCH-CHOH ja HOCH-C-CHOH
» » i t
Rc Rd Rw Rz joissa Rc ja Rd ovat vety tai sellainen alkyyli, että 1,2-dioli sisältää 2-12 hiiliatomia, ja jossa Rw ja Rz kumpikin on vety, metyyli tai etyyli ja kumpikin Re ja Rf on vety tai sellainen hiilivetyryhmä, että 1,3-dioli sisältää 3-15 hiiliatomia. Edustavia 1,2-dioleja ovat 1,2-propyleeniglykoli, 2,3-butaanidioli, 1,2-butaanidioli, 3,4-pentaanidioli ja 3,4-heksaanidioli. Edustavia 1,3-dioleja ovat 1,3-propaanidioli, 1,3-butanidioli , 1,3-pentaanidioli, 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidioli, 2,2-dietyyli- 27 74968 1,3-propaanidioli, 2,4-pentaanidioli ja 2,2-difenyyli-l,3-pro-paanidioli. Kaikkein edullisimmat alkoholit tai diolit keksinnön mukaisen menetelmän iminohalogenidi-tuotteiden lohkaisua varten ovat isobutanoli, 1,2-propaanidioli ja 1,3-propaanidioli.
Ylimäärä alkoholia tai diolia käytetään keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen iminohalogenidi-tuotteiden lohkaisemista varten. Alkoholin tai diolin ylimäärän suuruus ei ole kriittinen. Käytettäessä edellä kuvattuja 1,2- tai 1,3-dioleja riittää noin 2-3-kertainen ylimäärä. Käytettäessä /^-disubstitu-oitua primääristä alifaattista alkoholia on tavallisesti edullista käyttää 3-6-kertaista ylimäärää. Luonnollisesti voidaan käyttää suurempia määriä alkoholia tai diolia vaikuttamatta reaktion kulkuun. Usein käytetään edullisen alkoholin tai diolin 10-15-kertaista ylimäärää. Yleensä on edullista käyttää 3-15-kertainen ylimäärä alkoholia tai diolia. Käytettäessä muita kuin edellä mainittuja edullisia alifaattisia alkoholeja iminohalogenidi-tuotteiden lohkaisemiseksi käytetään tavanomaisesti suurempia määriä, noin 10-100-kertaisia määriä.
Tavallisesti alkoholi tai diolia yksinkertaisesti lisätään halogenoimisreaktioseokseen, jossa iminokloridi on valmistettu keksinnön mukaisesti.
Iminohalogenidin alkoholyysi katalysoidaan hapolla (imino-eetteri-muodostuksen kautta). Itse reaktioseos on tavallisesti riittävän hapan niin että alkoholyysi tapahtuu alkoholin tai diolin lisäämisen jälkeen ilman että tarvitsee lisätä happoa reaktioseokseen. Kuitenkin alkoholyysin nopeuden lisäämiseksi ja siten reagenssiesteri-muodostuksen nopeuden edistämiseksi reaktioseos tehdään edullisesti happameksi esim. kloorivedyllä sen jälkeen kun alkoholia tai diolia on lisätty reaktioseokseen.
Tämä voidaan yksinkertaisesti suorittaa antamalla HCl-kaasun kuplia reaktioseokseen lyhyen aikaa. Kuitenkin voidaan käyttää muita orgaanisia ja epäorgaanisia happoja. Tavallisesti ainakin 1 ekvivalentti vetykloridia lisätään reaktioseokseen rengaseste-rin-muodostuksen kiihdyttämiseksi.
Tuotteena saadut rengasesterit voidaan eristää usein kiteisinä hydrokloridisuoloina yksinkertaisesti suodattamalla kiteinen tuote reaktioseoksesta. Keksinnön mukaisesti valmistetut ei-kiteiset rengasesterit voidaan eristää reaktioseoksesta 28 74968 käyttämällä tavanomaista laboratoriotekniikkaa. Vaihtoehtoisesti rengasesterien voidaan antaa reagoida (asyloida) liuoksessa eristämättä niitä. Rengasesterien asyloiminen käyttäen hyvin tunnettua laboratoriotekniikkaa antaa tulokseksi C-7-asyyliamiini-kefa-losporiiniestereitä, jotka voidaan joko de-esteröidä tunnettujen antibioottisten yhdisteiden muodostamiseksi tai niitä voidaan käyttää välituotteina muita kemiallisia reaktuoita varten.
Yhdistämällä edellä kuvattua pelkistys/etanoli-imino-haloge-noiminen (kaavio II edellä), käyttäen triaryylifosfiitti-kloori-kompleksia, saadun iminokloridin sen jälkeen suoritettavan alko-holyysin kanssa, aikaansaadaan parannettu menetelmä 7-amino- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoesterien valmistamiseksi vastaavista 7-asyyliamino-3-hydroks i-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-esteri-sulfoksideista. Ennen esillä olevaa keksintöä 3-funktion kokonaismuuttaminen suoritettiin joko 3 erillisessä vaiheessa, nimittäin käsittäen pelkistyksen, kloorauksen ja sivuketjun loh-kaisemisen, tai kahdessa vaiheessa, joko yhdistämällä pelkistys ja klooraus (katso US-patenttia n:o 3 115 643) ja sen jälkeen suorittamalla sivuketjun lohkaiseminen, tai yhdistämällä klooraus ja sivuketjun lohkaiseminen sen jälkeen kun sulfoksidiryhmä on pelkistetty, esim. käyttäen US-patentissa n:o 4 044 002 kuvattua menetelmää. Keksinnön mukaisessa menetelmässä pelkistys, klooraus ja lohkaisut voidaan suorittaa erinomaisilla saannoilla yhdessä reaktioastiassa eristämättä välituotteita.
3-halogeenikefeemi-rengasesterit ovat tunnettuja yhdisteitä.
Ne voidaan asyloida käyttäen tavanomaista asyloimistekniikkaa ja sen jälkeen de-esteröidä tunnettujen antibioottisten yhdisteiden valmistamiseksi. Erikoista merkitystä on näiden rengasesteri-välituotteiden käyttämisellä 7-(D-2-fenyyli-2-aminoasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihapon valmistuksessa, mikä on suhteellisen uusi ja kliinisesti tärkeä antibiootti.
Keksinnön mukaisessa edullisessa suoritusmuodossa 7-amino- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoesteri-hydrokloridi, jolla on kaava 29 . 74968 /\
ΗΟΙ·Η«Ν-|—t T
COOR XIX
valmistetaan seuraavasti: a) 7-asyyliamino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-esteri-sulfoksidin annetaan reagoida noin 4,0 - 5,0 ekvivalentin kanssa kineettisestä kontrolloitua tuotetta, joka saadaan tri-fenyylifosfiitin ja kloorin ekvivalenttisten määrien reagoidessa olennaisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa kun läsnä on noin 3,5 - noin 4,0 ekvivalenttia pyridiiniä ja noin 1-3 ekvivalenttia Cj-Cg-alkeenia olennaisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, lämpötilassa noin - 10 - -30°C; b) lisätään noin 3-15 ekvivalenttia isobutanolia, 1,3-propanidiolia tai 1,2-propanidiolia reaktioseokseen sen jälkeen kun 3-kloori-3-kefeemi-iminokloridin muodostuminen on päättynyt ; c) tehdään reaktioseos happameksi HClrllä.
Edullisin inertti orgaaninen liuotin on metyleenikloridi.
Edulliset 3-hydroksi-3-kefeemi-sulfoksidi-substraatit ovat sellaisia, joissa on tavanomaisia penisilliini- ja kefalospo-riinikarboksiamido-ryhmiä C-7-asemassa. Erikoisen edullinen ryhmä 3-hydroksi-3-kefeemi-sulfoksideja ovat sellaiset, joissa on asyy-liaminoryhmä, jolla on kaava R°-(Q)m-CQ^Q2C0NH-, jossa R° on 2-tie-nyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, Q on 0, m on 1 tai 0 ja Ql ja Q2 ovat vety. Taloudellisista syistä mutta ei välttämättä reaktiokyvyn takia ovat edullisia C7~substituentteina fenyyli-asetamido, fenoksiasetamido ja 2-tienyyliasetamido. Samalla tavoin 4-nitrobentsyyliryhmä on edullinen karboksi-suojaryhmä edullisessa menetelmässä johtuen tuotteena saadun hydrokloridin kiteisestä luonteesta ja siten tuotteena saadun rengasesterin helposta eristämisestä hyvin puhtaana.
30 74968
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Keksintö ei ole kuitenkaan rajoitettu näihin suoritusesimerkkei-hin. Seuraavissa esimerkeissä ja valmistuksissa ydinmagneettista resonanssispektriä on nimitetty lyhennyksellä nmr. Ydinmagneet-tiset resonanssispektrit saatiin käyttäen Varian Associates T-60 spektometriä ja käyttäen tetrametyylisilaania standardina. Kemialliset siirtymiset on ilmaistu «A’-arvoissa miljoonisosina (ppm) ja kytkentävakiot (J) on ilmaistu arvoina Hz (jaksoa sekuntia kohti).
Esimerkki 1 41-nitrobentsyyli-7-(1-kloori-2-fenyylietylideeni)imino-3- metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti 50 ml:aan metyleenikloridia -15°C:ssa annettiin kuplia kloorikaasua samalla lisättäessä 3,2 ml (12,3 millimoolia) trifenyylifosfiittia (TPP) pisaroittain liuokseen. Kloori ja TPP yhdistettiin sellaisella nopeudella että kloorin heikosti keltainen väri oli todettavissa reaktioseoksessa koko lisäyksen aikana. Aivan TPP-lisäyksen lopussa keskeytettiin kloorin lisäys. Sen jälkeen TPP:tä lisättiin siihen saakka kunnes reaktioseoksen keltainen väri katosi. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vielä klooria ja jälellä oleva määrä TPP:tä siihen saakka kunnes viimeinen pisara TPP:tä poisti kloorin värin.
Valmistetun trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin (TPP-C) saatuun liuokseen -15°C:ssa lisättiin 4,68 g (10 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja pisaroittain 12 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin -10 - -15°C:ssa vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 2,1 ml propyleeni-oksidia, Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia lämpötilan noustessa noin 0°C:seen. Reaktio-seos pestiin 2 5 ml:11a vettä, kuivattiin kalsiumklorididihydraa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä siirapiksi, joka sen jälkeen kiteytyi. Saatu tuote jauhettiin 25 ml:ssa dietyylieetteriä, joka sisälsi 6 pisaraa propyleenioksidia, suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 4,58 g (94,2 %) otsikoitua tuotetta lumenvalkoisina kiteinä, 31 0 74968 sp. 132-133 C.
nmr (CDClg), pyridiini d-5) £*2,18 (s, 3.), 3,37 (ABq, 2, J=16 Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,5 (d, 1, J=5 Hz), 7,3 (s, 5, ArH) ja 7,4-8,4 (m, 4, ArH).
Anal, laskettu yhdisteelle CooHonNo0cSCl: L O L U 0 0 C, 56,35; H, 4,15; N, 8,65; S, 6,60; Cl, 7,30. Löydetty: C, 56,60; H, 4,25; N, 8,83; S, 6,49; Cl, 7,07.
Esimerkki 2 2' ,2',2'-trikloorietyyli-6-(1-kloori-2-fenyylietylideeni)- iminopenis illinaatti
Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä liuos, jossa oli noin 12,3 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia 45 ml:ssa metyleenikloridia. Tähän liuokseen -30°C:ssa lisättiin 4,66 g (10 mmoolia) 21,2 *,2’-trikloorietyyli-6-fenyyliasetamido-penisillanaattia. Käytettiin lisää 5 ml metyleenikloridia peni-silliiniesterin pesemiseksi reaktioseokseen. Saatuun liuokseen lisättiin pisaroittain 20 minuutissa liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktio-seosta sekoitettiin -20 - -30°C:ssa noin 15 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisättiin 2,1 ml propyleenioksidia HCl:n tai reak-tioseoksessa jälellä olevan kloorausaineen hajottamiseksi. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu lämmetä suunnilleen 0°C:een 15 minuutin aikana, liuos pestiin 25 ml:11a jäävettä ja kuivattiin kalsiumklorididihydraatilla. Haihdutettaessa kuivattu liuos tyhjössä saatiin 11 g öljyä, joka kiteytyi sen jälkeen kun oli lisätty noin 1 ml dietyylieetteriä. Kiteiseen tuotteeseen lisättiin vielä 25 ml dietyylieetteriä, joka sisälsi 4 pisaraa propyleenioksidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, suodatettiin valkoinen kiteinen tuote, joka pestiin 25 ml :11a dietyylieetteriä ja kuivattiin vähennetyssä paineessa huoneenlämpötilassa. Tällöin saatiin 2,52 g otsikoitua tuotetta, sp. 84-85,5°C. Saatiin toinen saanto 1,06 g otsikoitua tuotetta haihduttamalla suodos tyhjössä 12 g:n lietteeksi, joka Iaimeunel liin 20 ml:lla 1/1 eetteri/heksaani-liuos ta. Kokonaissaanto oli 74 %.
32 74968 nmr (CCl^) £ 1,56 (s, 3), 1,68 (s, 3), 3,96 (s, 2), 4.57 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,3 (d, 1, J-4 Hz), 3,93 (d, 1, J=4 Hz) ja 7,3 (s, 5).
Anal, laskettu yhdisteelle C^gH-^gN^O^SCl^ : C, 44,65; H, 3,75; N, 5,78; S, 6,62; Cl, 29,29. Löydetty: C, 44,76; H, 3,84; N, 5,90; S, 6,71; Cl, 29,06.
Esimerkki 3 4'-nitrobentsyyli-7-(1-kloori-2-fenoksietylideeni)-imino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatt i
Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla liuos, jossa oli noin 12,3 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia 45 ml:ssa metyleenikloridia. Tähän liuokseen -15°C:ssa lisättiin 5,04 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsoyyli-7-fenoksi-asetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen käyttäen 5 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin välittömästi liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia, pisaroittain 15 minuutin aikana reaktioseokseen. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 15 minuuttia -10 - -15°C:ssa, lisättiin 2,1 ml propy-leenioksidia. Jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen lämpötilan • . .O ♦ annettiin nousta noin 0 C:seen 15 minuutin aikana, minkä jälkeen reaktioseos pestiin 25 ml :11a jäävettä, kuivattiin kalsiumkloridi-dihydraatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä noin 20 g:ksi siirappia. Mitään kiteitä ei todettu kun oli lisätty noin 50 ml dietyylieetteriä tuotteen jäännökseen. Sen jälkeen kun eetteri oli dekantoitu pois tuotteen jäännöksestä, tuotteen jäännös kuivattiin vielä tyhjössä 11 g:ksi paksua öljyä. Tämä tuotejäännös pestiin kolmasti 50 ml:n erillä 1/1 eetteri/heksaania. Trituroi-taessa saatu paksu öljy 25 ml:n kanssa dietyylieetteriä saatiin tuote kiteytymään. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 3.58 g (68,6 %) otsikoitua tuotetta vaaleanvärisinä kiteinä: sp. 94-97°C.
nmr (CDClg, pyridiini d-5)-«P3,56 (ABq, 2, J = 18
Hz), 4,8 (s, 2), 5,13 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, ?), 5,53 (bd, 1, J=5 Hz) ja 6,8-8,3 (m, 9).
Anal, laskettu yhdisteelle C^H.-N~0cSClo: 2/1/36 2 C, 50,59; H, 3,28; N, 8,04; S, 6,14; Cl, 13,57. Löydetty: C, 50,32; H, 3,36; N, 8,20; S, 5,92; Cl, 13,57.
33 74968
Esimerkki 4 4'-nitrobentsyyli-6-(1-kloori-2-fenoksietylideeni)- imino-penisillanaatti
Liuos, jossa oli 9,71 g (20 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-6-fenoksiasetamido-penisillanaattia 75 ml:ssa metyleenikloridia, kuivattiin kalsiumklorididihydraatilla noin 15 minuuttia. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin tilavuuteen noin 40 ml lisättäväksi TPP-C-valmisteeseen. Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla liuos, jossa oli noin 24,3 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia noin 5Q ml:ssa metyleenikloridia -15 - -20°C:ssa. TPP-C-liuos jäähdytettiin -40°C:seen ja lisättiin penisilliini-esterin edellä valmistettu liuos. Reaktioseoksen lämpötila nousi noin -22°C:seen. Sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 2,02 ml (25 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia, pisaroittain 15 minuutin aikana reaktioseokseen -20 - -30°C:ssa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu noin 15 minuuttia, lisättiin 4,2 ml propyleenioksidia (60 mmoolia). Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu lämmetä 0°C:seen noin 15 minuutin aikana, se pestiin nopeasti 50 ml :11a jäävettä ja kuivattiin kalsiumklorididihydraa-tilla. Kuivattu liuos suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa noin 27 g:n liuoksen saamiseksi. Sen jälkeen lisättiin peräkkäin 50 ml eetteriä ja kaksi 20 ml:n tilavuutta hiilitetraklo-ridia; saatu liuos haihdutettiin joka kerta tyhjössä öljymäiseksi tuotteeksi. Tämän raakatuotteen ydinmagneettinen resonanssi spektri osoitti sen olevan otsikoidun tuotteen, jossa oli epäpuhtautena trifenyylifosfaattia.
nmr (CDClg) <fl,33 (s, 3), 1,46 (s, 3), 4,46 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,3 (d, 1, J=4 Hz), 5,57 (d, 1, J = 4 Hz) ja 6,7-8,3 (m, 9).
74968 34
Esimerkki 5 4'-nitrobentsyyli-7-(1-kloori-l-fenoks ietylideeni)-imino-3-asetoksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Kloorikaasun annettiin kuplia 45 ml:aan metyleenikloridia jäähdytettynä -10°C:seen samanaikaisesti kun lisättiin pisaroit-tain 3,16 ml (12 mmoolia) trifenyylifosfiittia. Näiden reaktio-komponenttien samanaikaista lisäämistä ohjattiin siten että ylläpidettiin lievää keltaista väriä (kloorin ylimäärä) koko ajan siihen saakka kunnes viimeinen lisätty pisara fosfiittia poisti keltaisen värin. Saatuun liuokseen lisättiin 5,28 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-asetoksi-3-kefeemi-4-karbok-sylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml:11a metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain reaktioseokseen 15 minuutin aikana -10°C:ssa 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 5 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu vielä o 15 minuuttia -10 C:ssa, lisättiin 2,1 ml (30 mmoolia) proplyeeni-oksidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 10 minuuttia 0°C:ssa, seos pestiin 50 ml:11a jäävettä, kuivattiin kalsiumkloridilla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Yritykset tuotteen kiteyttämiseksi eetteristä epäonnistuivat. Sen jälkeen kun oli haihdutettu vähennetyssä paineessa kaikki liuottimet pois tuotteesta, lisättiin 25 ml hiilitetrakloridia ja saatu liuos haihdutettiin uudelleen kuiviin. Puhdistamattoman tuotteen nmr-spektri osoitti sen olevan otsikoidun iminokloridin.
nmr (CDClg) <£2,06 (s, 3), 3,41 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,56 (bd, 1, J= 5 Hz) ja 6,8-8,3 (m, ArH).
74968 35
Esimerkki 6 4'-nitrobentsyyli-7-/l-kloori-2-(2-tienyyli)etylideeni/-imino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti Seuraamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää valmistettiin liuos, jossa oli noin 12 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia 45 ml:ssa metyleenikloridia. Tähän liuokseen -10°C:ssa lisättiin 4,74 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyli-asetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. 5 minuutin kuluttua lisättiin 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 5 ml:ssa metyleenikloridia pisaroittain 20-30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa noin 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin noin 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 21 ml (30 mmoolia) propyleenioksidia. 10 minuutin kuluttua seos pestiin 50 ml :11a jäävettä, kuivattiin kalsiumklorididihydraattia ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa öljyksi, öljy kiteytyi lisättäessä metyleenikloridin ja eetterin 1:1 seosta. Suodatettaessa kiteinen seos saatiin 2,03 g (41,3 %) otsikoitua tuotetta, sp. 129-132°C. Saatiin toinen saanto 1,95 g (39,6 %) otsikoitua tuotetta haihduttamalla suodos, joka saatiin kiteytysseoksesta. Kokonaissaanto oli 80,9 %.
nmr (CDClg) <$*2,16 (s, 3), 3,33 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,16 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=4 Hz), 5,33 (s, 2), 5,5 (bd, 1, J=4 Hz) ja 6,8-8,4 (m, ArH).
Anal, laskettu yhdisteelle C2-j_H^gN30c^Cl: C, 51,27; H, 3,69; N, 8,54; S, 13,03.
Löydetty: C, 51,30; H, 3,72; N, 8,31; S, 12,91.
« 36 74968
Esimerkki 7 ' 4 1 -nitrobentsyyli-7- («*4-kloor ibentsylideeni) - imino-3-metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti
Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla trifenyyli-fosfiitti-kloori-kompleksin liuos 45 ml:ssa metyleenikloridia käyttäen 3,16 ml (12 mmoolia) trifenyylifosfiittia. Tähän liuokseen -10°C:ssa lisättiin 4,14 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-bentsamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia 1,01 ml:ssa (12,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseos poistettiin jäähauteelta ja sen lämpötila nousi heti 0°C:seen. Sen jälkeen kun reaktio-seosta oli sekoitettu noin 3 minuuttia, alkoi iminokloridi kiteytyä. Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos suodatettiin kiteisen tuotteen saamiseksi, joka pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 2,28 g (48,3 %) otsikoitua tuotetta, sp. 175°C.
Suodos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin perät-täin HClrllä ja natriumkloridiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin kalsiumklorididihydraatilla. Haihdutettaessa saatu kuivattu liuos tyhjössä saatiin öljy, joka sekoitettaessa dietyylieette-rin kanssa antoi toisen saannon otsikoidun tuotteen kiteitä, jotka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Suodoksesta saatiin 1,72 g (36,4 %) otsikoitua tuotetta. Kokonaissaanto oli 84,7 %.
nmr (CDCl3)«f 2,20 (s, 3), 3,43 (ABq, 2, J = 18 Hz), 5,15 (d, 1, J= 5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,75 (d, 1, J=5 Hz) ja 7,2-8,4 (m, ArH).
Anal, laskettu yhdisteelle C22H-^gN303SCl: C, 55,99; H, 3,84; N, 8,90; S, 6,79; Cl, 7,51.
Löydetty:C, 56,16; H, 4,06; N, 9,00; S, 6,54; Cl, 7,67.
r · 74968
Esimerkki 8 37 41-nitrobentsyyli-7-(l-kloori-2-fenoksietylideeni)-imino-3- metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos valmistettiin 45 ml:ssa metyleenikloridia 3,95 ml:sta (15 mmoolia) trifenyyli-fosfiittia ja klooria esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tähän liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4’-nitro-bentsyyli-7_fenok-siasetamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 1,3 ml(15,6 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia pisa-roittain 30 minuutin aikana reaktioseokseen -10°C:ssa. Sitten reaktioseos poistettiin jäähauteelta ja annettiin seistä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 2,1 ml (30 mmoolia) propyleeni-oksidia. 10 minuutin kuluttua reaktioseos pestiin 50 ml :11a jää-vettä, kuivattiin kalsiumklorididihydraatilla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytettiin lisäämällä 50 ml dietyylieet-teriä. Suodattamalla saatiin 3,44 g (68,6 %) otsikoitua tuotetta: sp. 110-111°C.
nmr (CDClg, pyridiini d-5) tf2,16 (s, 3), 3,26 ABq, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,52 (bd, 1 J=5 Hz) ja 6,7-8,2 (m, ArH).
Esimerkki 9 4 »-nitrobentsyyli-7-(1-kloori-2-fenoksietylideeni)-imino-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti/4'-nitrobentsyyli-7-ami-no-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti-hydrokloridi Liuos, jossa oli noin 12,3 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-yhdistettä, valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tähän liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaattia ja liuos , jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia, pisaroittain 15 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin noin 15 minuuttia -10 - -15°C:ssa ennen kuin lisättiin 2,1 ml (3Q mmoolia) propyleenioksidia. 15 minuutin kuluttua reaktioseos pestiin nopeasti 25 ml :11a jäävettä, kuivattiin ka Isiumkloridi-dihydraatilla noin 5 minuuttia ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 11 g paksua öljyä, joka liuotettiin 25 ml:aan hiilitetra-kloridia. Tuotteen, joka saatiin haihduttamalla hiilitetrakloridi- 74968 38 liuos, nmr-spektri osoitti tuotteen olevan otsikoidun iminoklo-ridin, jossa oli epäpuhtautena ainoastaan trifenyylifosfaattia.
nmr (CDC14£*3,4 (ABq, 2), 4,87 '(s, 2), 8,30 (m, 3), 5,45 (s, 2) ja 6,7-8,4 (m, ArH).
Puhdistamaton iminokloridi liuotettiin 50 ml:aan mety-leenikloridia ja käsiteltiin 5,1 ml:lla (55 mmoolia) isobutano-lia ja HCl-kaasua. Reaktioseoksen lämpötila nousi noin 20°C:sta noin 30°C: seen,ennenkuin kiteytyä seos asetettiin jäähauteelle.
2 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa tuote suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,58 g (92,7 %) 4'-nitrobent-syyli-7-amino-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti-hydrokloridin melkein värittömiä kiteitä: sp. 180-181°C.
nmr (DMSO d-6) <£3,67 (bs, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-5,53 (m, 6) ja 7,6-8,4 (m, ArH).
Esimerkki 10 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 4,1 ml isobutanolia (44 mmoolia) 40 ml:ssa metyleenikloridia 25°C;ssa, lisättiin 2,89 g (8 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-(1-kloori-2-fenyylietylideeni)imino-3-metyy- li-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaan. Saatu liuos käsiteltiin HCl-kaasulla kohtuullisella nopeudella noin 1 minuutin ja 15 sekunnin ajan. Otsikoitu rengasesteri-hydrokloridi alkoi saostua hyytelömäisenä aineena, joka pian kiteytyi ja täytti liuoksen tahnalla. Koska sekoittaminen oli tehotonta, laimennettiin reaktioseos lisäämällä 40 ml metyleenikloridia. Saatua laimennettua alkoholyysi-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin, jolloin saatiin 2,52 g (81,6 %) otsikoitua tuotetta: sp. 183,5°C. Käsiteltäessä suodosta HCl-kaasulla saatiin vielä 0,47 g otsikoitua tuotetta (sp. 183,5°C). Yhdistetty saanto alkoholyysiä varten oli 96,8 %.
nmr (DMSO d-6)£2,21 (s, 3), 3,65 (ABq, 2, J=10 Hz), 5,18 (q, 2, J=4 Hz, β -laktaami H), 5,41 (s, 2) ja 7,6-8,4 (m, ArH).
74968 39
Esimerkki 11 H'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy- laattihydrokloridi (A) 4 r-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista
Valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos antamalla kloorin kuplia liuoksen lävitse, jossa oli 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfIittiä 50 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 5,02 g (10 mmoolia) 4f-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia ja Q,85 ml (11,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti -15° - -10°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 6,0 ml (64,8 mmoolia) isobutanolia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana. Otsikoitu rengashydrokloridiesteri, joka alkoi kiteytyä noin 15 minuutissa, suodatettiin, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin. Saatiin kaikkiaan 3,55 g (92 %) otsikoitua tuotetta valkoisina kiteinä: sp. 189°C (hajosi).
(B) 4’-nitrobentsyyli-7-heptanoyyliamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista.
Toistettiin kohdassa A kuvattu kokeellinen menetelmä yksityiskohdittain käyttämällä 4,61 g (10 mmoolia) 4'-nitro-bentsoyyli-7-heptanoyyliamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia substraattina. Saatiin kaikkiaan 6,32 g (93,8 %) rengasesteri-hydrokloridia lumenvalkoisina kiteinä: sp. 188,5°C (hajosi).
(C) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista tetrahydrofuraanista.
Valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos antamalla kloorin kuplia liuokseen, jossa oli 11 mmoolia trifenyylifosf iittia tetrahydrofuraanissa (THF) -10°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 0,95 ml (11 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseoksen annettiin seistä -10°C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja annettiin seistä vielä 2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 6,0 ml (65 mmoolia) isobutanolia. 2 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin. Saatu kiteinen rengashydrokloridiesteri pestiin THF:llä ja kuivattiin.
40 74968 (D) 4 '-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatista asetonitriilissä.
Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos valmistettiin antamalla kloorin kuplia liuoksen, jossa oli noin 11 mmoolia trifenyylifosf iittia 45 mlrssa asetonitriiliä -10°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-fen-oksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja sen jälkeen 0,95 ml (11 mmoolia) pyridiiniä -10°C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu seistä 2 tuntia -10°C:ssa poistettiin jäähaude. 2 tunnin kuluttua lisättiin reaktioseokseen 6,0 ml (65 mmoolia) isobutanolia. Ymppäämällä tuote kiteytyi ja sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunti se suodatettiin, pestiin aseto-nitriilillä ja kuivattiin. Kokonaissaanto oli 255 g (66,1 %): sp. 184°C. (hajosi).
(E) 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista etyyliasetaatissa.
Seurattiin samaa menetelmää kuin mitä on kuvattu kohdassa D lukuunottamatta sitä että käytettiin etyyliasetaattia liuottimena trifenyylifosfiitti-kloori-muodostusta varten ja lohkaisu-menetelmää varten. Kokonaissaanto oli 2,48 g (64,2 %): sp. 177-179°C (hajosi).
(F) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista käyttäen tri-o-tolyylifos-fiitti-kloori-kompleksia.
Tri-o-tolyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos valmistettiin seuraavasti: 3,91 g (11 mmoolia) tri-o-tolyylifosfiittia lisättiin 45 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettiin -10°C:ssa typpi-atmosfäärissä. Kloorin annettiin kuplia liuokseen siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi. Sen jälkeen lisättiin noin Q,5 mmoolia tri-o-tolyylifosfiittia keltaisen värin poistamiseksi. Liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseos poistettiin jäähdytyshau-teelta ja sekoitettiin 90 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia. Tuote alkoi kiteytyä noin 5 minuutin kuluttua sen jälkeen kun kaasumaista HC1 oli annettu kuplia reak-I.iosooksecn. 90 minuutin kuluttua reaktioseos suodatettiin. Tuote 74968 41 pestiin 25 ml:11a metyleenikloridia ja kuivattiin vähennetyssä paineessa. Kokonaissaanto oli 3,46 g (89,6 %): sp. 184°C (hajosi).
(G) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatista käyttäen divinyylibentseenivi-nyylipyridiini-kopolymeeria emäksenä.
Valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin liuos 50 ml:ssa metyleenikloridia -10°C:ssa antamalla ensinnä kloorin kuplia liuoksen lävitse ja sen jälkeen lisäämällä pisaroittaan trifenyylifosfiittia sellaisella nopeudella että kloorin keltainen väri säilyi jatkuvasti. Kun trifenyylifosfiitin lisäys pisaroittain oli suunnilleen päättynyt keskeytettiin kloorin lisääminen. Sen jälkeen lisättiin trifenyylifosfiittia siihen saakka kunnes liuos tuli värittömäksi. Kaikkiaan käytettiin 3.0 ml (11,4 mmoolia) trifenyylifosfiittia. Tähän liuokseen lisättiin 5,0 g (10,3 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja sen jälkeen välittömästi 5.0 g divinyylibentseeni-vinyylipyridiini-kopolymeeria. Reaktio-seos poistettiin jäähdytyshauteella ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten polymeeri suodatettiin ja pestiin noin 20 ml:11a metyleenikloridia. Suodosta käsiteltiin 6,0 ml :11a (64,8 mmoolia) isobutanolia. Sen jälkeen HCl-kaasua johdettiin seoksen läpi noin 2 minuutin ajan. Rengashydrokloridi-tuote alkoi kiteytyä noin 3 minuutissa ja tunnin kuluttua se suodatettiin seoksesta, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin. Saatiin kaikkiaan 2,98 g (75 %) rengashydrokloridiesteriä: sp. 183°C (hajosi).
(H) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3- kefeenji-4-karboksylaatista käyttäen tri(p-metoksifenyy-li)-fosfiitti-kloori-kompleksia,
Valmistettiin tri(p-metoksifenyyli)fosfiitti-kloori-kompleksin liuos seuraavasti: 4,6 g (11,5 mmoolia) tri(p-metoksifenyyli)-fosfiittia noin 5 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin pisaroit-Lain 45 ml:aan metyleenikloridia -10 - -20°C:ssa samanaikaisesti lisäämällä klooria värittömään loppupisteeseen saakka. Sen jälkeen kun kaikki fosfiitti oli lisätty lisättiin vielä klooria lievän keltaisen värin aikaansaamiseksi; klooriylimäärän väri hävisi nopeasti ilman että lisättiin lisää fosfiittia. Saatuun liuokseen 42 74968 lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli^-fenoksiasetamido- 3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml:11a metyleenikloridia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin pisaroittain 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 1,01 ml pyri-diiniä (12,5 mmoolia) 4 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 15 minuuttia -10°C:ssa lisättiin reaktioseokseen 5,1 ml isobutanolia (55 mmoolia). HCl-kaasun annettiin kuplia reaktioseokseen ja vähän sen jälkeen poistettiin jäähdytyshaude. 2 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktio-seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,89 g (23 %) rengashydroklo-ridiesteriä: sp. 173-174°C.
(I) 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista käyttäen trietyyliamiinia emäksenä.
Valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin liuos lisäämällä kloorikaasua samanaikaisesti 3,16 ml:n (12 mmoolia) kanssa trifenyylifosfiittia 45 ml:aan metyleenikloridia -10°C;ssa. Heikkoa keltaista väriä ylläpidettiin valmistuksen aikana. Lisättiin vielä 0,5 mmoolia trifenyylifosfiittia kloorin keltaisen värin poistamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin seokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. 5 minuutin kuluttua lisättiin 15 minuutin aikana 1,8 ml (13 mmoolia) trietyyliamiinia 8 ml:ssa metyleenikloridia.
Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 15 minuuttia -10°C:ssa, poistettiin jäähdytyshaude reaktioseoksesta ja lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia. Sen jälkeen HCl-kaasun annettiin kuplia reaktioseokseen noin 3 minuuttia. Reaktioseos ympättiin ja annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. 2 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 1,28 g (33,2%) rengashydrokloridiesteriä: sp. 180,5°C (hajosi).
(J) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista käyttäen DBU:ta emäksenä.
Seurattiin samaa kokeellista menetelmää kuin mitä on kuvattu kohdassa I lukuunottamatta että käytettiin 1,95 ml (13 mmoolia) 1,5-diatsabisyklo/5,4,0/undek-5-eeniä (DBU) trietyyliamiini-emäksen asemasta. Saatiin 0,59 g (15,3 %) rengasesterihydrokloridia: sp. 181°C (hajosi).
43 74968 (K) 4’-nitrobentsyyli-6-fenoksiasetamido-penisillanaatti- 1-oksidista.
Liuosta, jossa oli 5,02 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyy1i- 6-fenoksiasetamido-penisillanaatti-l-oksidia ja 0,25 g (1 mmooli) pyridinium-dikloorimetaanifosfonaattia 88 ml:ssa 1,1,2-trikloo-rietaania, kuumennettiin paluujäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä tilavuuteen noin 44 ml.
Valmistettiin liuos, jossa oli 12 mmoolia trifenyylifosfiit-ti-kloori-reagenssia, antamalla kloorikaasun kuplia liuokseen, jossa oli 3,15 ml trifenyylifosfiittia 44 ml:ssa 1,1,2-trikloori-etaania -lQ°C:ssa. Kloorikaasun annettiin kuplia liuokseen siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi. Sen jälkeen keltainen väri poistettiin lisäämällä pisaroittain trifenyylifosf-f iittia.
Ensimmäisen kappaleen mukaan valmistettu liuos lisättiin sitten trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin liuokseen (-10°C:ssa). Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin -10°C:ssa 0,89 ml (11 mmoolia) pyridiiniä. 30 minuutin kuluttua tässä lämpötilassa reaktio-seos poistettiin jäähauteella ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 30 minuutin kuluttua lisättiin vielä 0,42 ml (5 mmoolia) pyridiiniä. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, lisättiin 9,25 ml (100 mmoolia) isobutanolia. Tuote kiteytyi sitä mukaa kuin reaktioseosta sekoitettiin yli yön. Suodatettaessa saatiin 2,67 g (69,2 %) rengasesterihydroklorid ia: sp. 183°C (hajosi).
(L) 4’-nitrobentsyyli-6-fenoksiasetamido-penisillanaatti- 1-oksidista käyttäen 2,6-lutidiinia emäksenä.
Seurattiin samaa koemenetelmää kuin mitä on kuvattu kohdassa K lukuunottamatta sitä että käytettiin 1,25 ml (11 mmoolia) 2,6-lutidiinia pyridiinin asemasta. Myöskin HCl-kaasun annettiin kuplia reaktioseokseen noin 60 sekunnin ajan isobutanolin lisäyksen jälkeen. Tuote alkoi kiteytyä noin 2-3 minuutissa HCl-lisäyk-sen päätyttyä. Saatiin kaikkiaan 2,47 g (64 %) rengasesterihydro-kloridia: sp. 173°C (hajosi).
44 74968
Esimerkki 12 4’-nitrobentsyyli-7-amino-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridi.
Kloorin annettiin kuplia sekoitetun liuoksen lävitse, jossa oli 0,4 ml (1,5 mmoolia) trifenyylifosfiittia 10 ml:ssa me-tyleenikloridia -10°C:ssa, siihen saakka kunnes ylimääräisen kloorin lievästi keltaisen vihreä jäi pysyväksi. Yksi pieni pisara trifenyylifosfiittia poisti värin täydellisesti. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g (1 mmooli) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia sen jälkeen 0,12 ml (1,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteelta ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa minkä jälkeen lisättiin 0,6 ml (6,4 mmoolia) isobutanolia. Otsikoitu rengashydroklo-ridi alkoi kiteytyä reaktioseoksesta 5 minuutissa alkoholin lisäämisen päätyttyä. 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 0,3 g (75 %) otsikoitua tuotetta värittöminä kiteinä: sp. 185 C (hajosi).
nmr (DMS0 d-6)£3,92 (bs, 2), 4,0 (s, 3), 5,02 (d, 1, J=5 Hz), 5,32 (d, 1, J=5 Hz), 5,45 (s, 2) ja 7,6-8,4 (m, ArH).
Anal, laskettu yhdisteelle C-^H^NgOgSCl: C, 44,84; H, 4,01; N, 10,46; Cl, 8,82; S, 7,98.
Löydetty: C, 44,69; H, 4,17; N, 10,34; Cl, 9,05; S, 7,77.
Esimerkki 13 4’-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefaami-4-karboksy-laatt i-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 5,02 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyy-li-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti-1-oksidia ja 2,4 ml (22,5 mmoolia) amyleeniä 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia 15 C:ssa, lisättiin pisaroittain 10 minuutissa 1,67 ml (22,5 mmoolia) asetyylibromidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, lisättiin 25 ml jäävettä ja seoksen annettiin seistä 30 minuuttia. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin peräkkäin 25 ml :11a vettä ja 25 ml:11a laimeata natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä tilavuuteen 2 5 ml.
74968 45
Trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin liuos valmistettiin antamalla kloorikaasun kuplia liuokseen, jossa oli 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 25 ml:ssa metyleeni-kloridia -10°C:ssa, siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi. Liuokseen lisättiin vielä 0,12 ml (0,46 mmoolia) trifenyylifosf iittia keltaisen värin poistamiseksi. Saatuun liuokseen -10°C:ssa lisättiin edellä olevassa kappaleessa valmistettu liuos. Sen jälkeen lisättiin 0,93 ml (11,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktio-seos poistettiin sitten jäähauteelta ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Tunnin kuluttua lisättiin reaktioseokseen 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia. Tuote alkoi kiteytyä reaktioseoksessa noin 10 minuutin kuluttua. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 90 minuuttia huoneen lämpötilassa se suodatettiin, jolloin saatin 3,17 g (82,1 %) otsikoitua rengasesterihydroklo-ridia: sp. 182°C (hajosi).
nmr (DMS0 d-6)<f3,6 (bs, 2), 4,95 (d, 2, J=5 Hz), 5,33-5,7 (m, 6) ja 7,6-8,4 (m, ArH).
Esimerkki 14
Bentsh.ydryyli-7-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karbok- sylaatti
Liuokseen, jossa oli 1,39 g (1,5 mmoolia) 2,4-dikloori-bentsoyyli-kefalosporiini C:n dibentshydryyliesteriä 10 ml:ssa metyleenikloridia -35°C:ssa, lisättiin 0,484 ml (6 mmoolia) pyridiiniä. Saatuun liuokseen lisättiin trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssi-liuos, joka oli valmistettu -10°C:ssa 1,57 ml:sta (6 mmoolia) trifenyylifosfiittia ja klooria 10 ml:ssa metyleenikloridia. 150 minuutin kuluttua noin 18°C:ssa reaktioseos jäähdytettiin -5°C:seen ja käsiteltiin 3,0 ml :11a isobutanolia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan noin 20°C, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin reaktioseoksesta, jolloin jälelle jäi tummanruskea siirappi. Saatu tuote liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia ja 10 ml:aan vettä. Vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 0,9 käyttäen HCl:ää. Metyleenikerros erotettiin ja uutettiin vedellä pH-arvossa 7,5. Sen jälkeen mety]eenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutetuin tyhjössä noin 3,5 g:ksi erittäin tummanruskeata siirappia, joka liuotettiin 3,5 ml:aan etyyliasetaatin ja tolueenin 3:7 liuosta ja johdet 1+6 74968 tiin 40 g:aan silikageeliä 9 mmm kolonnissa. Kromatografiästä käyttäen ensinnä eluanttiseosta 3:7 etyyliasetaatti/tolueenia ja sen jälkeen eluanttiseosta 1:1 tolueeni/etyyliasetaattia saatiin kaikkiaan 0,24 g (36 %) otsikoitua tuotetta.
Esimerkki 15 7-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo- (7-ACA).
Lietteeseen, jossa oli 2,94 g (5 mmoolia) 2,4-dikloori-bentsoyyli-kefalosporiini C:tä, 0,16 ml (1,34 mmoolia) kinolii-nia ja 2,39 ml (15 mmoolia) N,N-dietyylianiliinia 30 ml:ssa mety-leenikloridia huoneen lämpötilassa, lisättiin 2,45 ml (34,5 mmoo-lia) asetyylikloridia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty -25°C:seen, lisättiin 0,6 ml (3,75 mmoolia) dietyylianiliinia ja trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin liuos, joka oli valmistettu 3,68 ml:sta (14 mmoolia) trifenyylifosfiittia 15 mlrssa metyleenikloridia. Sitten reaktioseos poistettiin jäähdytyshau-teelta ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin ajan.
Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty -15°C:seen, lisättiin 8,5 ml (116 mmoolia) propyleeniglykolia. Reaktioseosta sekoitettiin noin 1/2 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -15°C:seen ja sitten lisättiin 25 ml jäävettä. Vesipitoinen kerros erotettiin ja sen pH säädettiin arvoon 3,5 käyttäen 3,3 ml ammonium-hydroksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 1/2 tuntia jäähau-teella vesipitoinen liuos suodatettiin, jolloin saatiin 0,4 g (29 %) 7-ACA:ta.
Esimerkki 16 7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (7-ACA).
Lietteeseen, jossa oli 3,4 g (10 mmoolia) 7-fenoksiasetami-do-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 0,158 ml (1,34 mmoolia) kinoliinia ja 2,38 ml (15 mmoolia) N,N-dietyylianiliinia 30 mlrssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa, lisättiin 2,46 ml (34,5 mmoolia) asetyylikloridia. Reaktioseoksen annettiin seistä noin 6 tuntia lämpötilassa 18-22°C. Sitten reaktioseos jäähdytettiin -15°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 0,6 ml (3,75 mmoolia) Ν,Ν-dietyylianiliinia ja trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin 47.
74968 liuos, joka oli valmistettu 3,68 ml:sta trifenyylifosfiittia ja klooria 15 ml:ssa metyleenikloridia. Sitten reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteelta ja annettiin lämmetä lähelle huoneen lämpötilaa seuraavan 7 minuutin aikana. Sitten reaktioseos jäähdytettiin -20°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 10,7 ml (116 mmoolia) isobutanolia. Reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteelta. Noin *40 minuutin kuluttua alkoholin lisäyksen päätyttyä todettiin kiinteän sakan runsas määrä. Sen jälkeen kun oli pidetty vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin reaktioseos 0°C:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,95 g (73 %) 7-ACA:ta.
Jonkin verran epäpuhtauksia todettiin tuotteen nmr-spektrissä.
Esimerkki 17 7-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (7ACA).
Lietteeseen, jossa oli 4,18 g (9,76 mmoolia) 7-fenoksi-asetamido-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-nat-riumsuolaa, 0,54 ml (1,31 mmoolia) kinoliinia ja 2,91 ml (2 mmoolia) N,N-dietyylianiliinia 29 ml:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa, lisättiin 2,40 ml (33,6 mmoolia) asetyyliklori-dia. 1 tunnin ja 15 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos jäähdytettiin -35°C:seen. Tähän seokseen lisättiin tri-fenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin liuos, joka oli valmistettu 3,6 mlrsta (13 mmoolia) trifenyylifosfiittia ja klooria 15 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin -25 - -20°C:ssa noin 60 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 10,5 ml isobutanolia. Seoksen annettiin lämmetä 0°C:seen ja reaktioseos lisättiin sitten seokseen, jossa oli 50 g jäätä ja vettä. Vesipitoinen kerros erotettiin ja sen pH säädettiin arvoon 3,5. Sitten vesipitoista liuosta sekoitettiin 1 tunti jäähauteella typpi-atmosfäärissä. Suodatettaessa vesipitoinen liuos saatiin 2,7 g (78 %) 7-ACA:ta.
Esimerkki 18 7-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (7-ACA) 4,55 g kefalosporiini C:n natriumsuolaa suspensoitiin 142 ml:aan amyleeniä, joka oli inkuboitu kloroformilla. Liuos tislattiin tilavuuteen 67 ml. Kefalosporiini C:n natriumsuolan kloroformisuspensio jäähdytettiin sitten 26°C:seen. Tähän liuok- 74968 48 seen lisättiin 0,464 ml (3,94 mmoolia) kinoliinia, 6,95 ml (43,5 mmoolia) dietyylianiliinia ja 9,30 ml (1,31 mmoolia) asetyylikloridia. Sen jälkeen seosta lämmitettiin samalla sekoittaen noin 35°C:ssa 7 minuuttia, minkä jälkeen lämpölähde poistettiin. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2 tuntia, suodatettiin reaktioseos käyttäen paperilla olevaa hyfloa lasipaperin päällä Buchner-suppilossa.
Trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin liuos, joka oli valmistettu -20°C:ssa lisäämällä klooria ja trifenyylifosfiittia (89 ml, 34 mmoolia) samanaikaisesti 35 ml:aan kloroformia, lisättiin edellä saatuun suodokseen -30°C:ssa, jossa oli 3,2 ml (20 mmoolia) dietyylianiliinia. Reaktioseosta sekoitettiin -20 --15°C:ssa 60 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin -35°C:seen. Sen jälkeen lisättiin propyleeniglykolia (15 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 tuntia 0°C:ssa, se kaadettiin 51 g:aan jäätä. Kloroformikerros erotettiin ja uutettiin vielä 5 g :11a jäävettä. Vesipitoiset uutteet yhdistettiin ja pH säädettiin arvoon 3,5 noin 7,5 ml:11a ammoniumhydroksidia. Vesipitoista liuosta sekoitettiin 60 minuuttia jäähauteella samalla kun ilmavirta puhallettiin pintaan jälellä olevan kloroformin poistamiseksi. Sen jälkeen liete suodatettiin ja tuote pestiin peräkkäin 6 ml :11a vettä, 15 ml:11a metanolia ja 5 ml :11a asetonia. Kaikkiaan saatiin tuotetta 7-ACA:ta (kuivattu ilmassa) 187 g (73 %).
Esimerkki 19 7-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (7-ACA) (A) 4,8 g (10 mmoolia) kefalosporiini C:n natriumsuola-dihydraattia suspensoitiin 80 ml:aan metyleenikloridia (stabiloitu sykloheksaanilla, kuivattu 4A molekulaarisilla seuloilla). Lisättiin dietyylianiliinia (kuivattu K0H:lla), 7,4 g (8 ml, 50 mmoolia), ja asetyylikloridia 4,7 g (4,3 ml, 60 mmoolia). Seosta sekoitettiin jäähauteella 30-40°C:ssa 1 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Suodatettaessa poistettiin 1,65 g liukenematonta ainetta. Reaktioliuos jäähdytettiin jää-alkoholi-hauteel-la ennen kuin se lisättiin trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen yhdisteen liuokseen, joka oli valmistettu seuraavasti: 6,8 g (5,8 ml, 22 mmoolia) trifenyylifosfiittia lisättiin 100 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja jäähdytettiin jää-alkoholi-lämpöti- 74968 49 lassa ennen kuin lisättiin kloorikaasua siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi. Lisättäessä muutama pisara trife-nyylifosfiittia saatiin väritön liuos. Sen jälkeen kun kaksi edellä kuvattua liuosta oli sekoitettu jää-alkoholi-lämpötilassa, lisättiin pisaroittaan 10 minuutin aikana 3,3 g (3,5 ml, 22 mmoo-lia) dietyylianiliinia 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reak-tioseosta sekoitettiin kylmässä 2 tuntia, sitten jäähdytettiin noin -35°C:seen ja käsiteltiin 6,0 g:lla (7,4 ml, 80 mmoolia) isobutanolia (kuivattu 3A molekulaarisilla seuloilla). Sen jälkeen johdettiin virta kuivaa kloorivetyä reaktioseoksen lävitse noin 30 sekunnin ajan. Reaktioseosta pidettiin jäähdytettynä yli yön. Sitten metyleenikloridiliuokseen lisättiin 20 ml vettä.
Saatua 2-faasista seosta sekoitettiin voimakkaasti 5 minuuttia. Metyleenikloridikerros erotettiin ja pestiin 20 ml :11a vettä. Vesipitoinen kerros ja vesipitoinen pesuneste yhdistettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon 3,8 kyllästetyllä ammoniumbikarbonaattiliuoksella. 30 minuutin kuluttua jäähaudelämpötilassa vesipitoinen liete suodatettiin, jolloin saatiin 1,5 g (tyhjökuivattu, 83 %) 7-ACA:ta.
(B) 4,8 g (10 mmoolia) kefalosporiini C:n natriumsuola-dihydraattia suspensoitiin 80 ml:aan tetrahydrofuraania (kuivattu 5A molekulaarisella seulalla). Lisättiin 7,4 g (8,0 ml, 50 mmoolia) dietyylianiliinia (kuivattu K0H:lla) ja 4,7 g (4,3 ml, 60 mmoolia) asetyylikloridia. Seosta sekoitettiin vesihauteella noin 30-40°C:ssa 1 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa noin 2,5 tuntia. Suodattamalla poistettiin 5,7 g liukenematonta ainetta. Reaktioliuos jäähdytettiin jää-alkoholi-hauteella ennen lisäämistä trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuokseen, joka oli yalmistettu edellä esitetyn kohdan A mukaan, mutta käyttämällä tetrahydrofuraania liuottimena metyleenikloridin asemesta. Sen jälkeen kun molemmat liuokset oli sekoitettu, lisättiin pisaroittaan 10 minuutin aikana 3,3 g (22 mmoolia) dietyylianiliinia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin kylmässä 2 tuntia, jäähdytettiin noin -35°C:seen ja sen jälkeen käsiteltiin 16 ml :11a propyleeniglykolia. Kuivan kloorivedyn virta johdettiin reaktioseoksen lävitse noin 15 sekunnin ajan. Reaktioliuosta pidettiin kylmässä yli yön. Käsiteltäessä edelleen 74968 50 kohdan A mukaan saatiin 1,2 g (45 %) 7-ACA:ta.
(C) 3,3 g (5 mmoolia) N-klooriasetyyli-kefalosporiini C:n kinoliinisuola-monohydraattia suspensoitiin 40 ml:aan metyleeni-kloridia (stabiloitu sykloheksaanilla, kuivattu 4A molekulaari-silla seuloilla). Lisättiin 3,0 g (20 mmoolia) dietyylianiliinia (kuivattu KOHrlla) ja 1,9 g (1,8 ml, 25 mmoolia) asetyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioliuos jäähdytettiin jää-alkali-hauteella ennen kuin lisättiin trife-nyylifosfiitti-kloori-kompleksiin, jonka liuos valmistettiin kohdan A mukaisesti käyttämällä 3,4 g (11 mmoolia) trifenyyli-fosfiittia.
Sen jälkeen kun edellä mainitut kaksi liuosta oli sekoitettu, lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,6 g (11 mmoolia) dietyylianiliinia 10 ml:ssa kuivaa metyleeni-kloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kylmässä 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin noin -35°C:seen ja käsiteltiin 3,7 ml :11a isobutanolia (kuivattua 3A molekulaarisilla seuloilla). Kloorivedyn virta johdettiin reaktioliuoksen lävitse noin 15 sekunnin ajan. Reaktioseosta pidettiin kylmässä yli yön. Käsiteltäessä edelleen kohdan A mukaisesti saatiin 730 mg (54 %) 7-ACA:ta.
Esimerkki 20 2’,2',2'-trikloorietyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi bentseenissä (A) Kloorikaasua ja 3,16 ml (12 mmoolia) trifenyylifos-fiittia lisättiin samanaikaisesti 45 ml:aan bentseeniä 10-15°C:ssa. Heikkoa keltaista väriä ylläpidettiin reaktioseoksessa siihen saakka kunnes viimeinen pisara lisättyä fosfiittia kirkasti liuoksen. Tähän liuokseen lisättiin 4,64 g (10 mmoolia) 2 *,21,2 * — trikloorietyyli-7-fenyyliasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laattia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 minuuttia 1Q-15 C:ssa, lisättiin 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,1 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa bentseeniä. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu kaikkiaan 45 minuuttia, lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia ja HCl:än annettiin kuplia reaktioseokseen noin 90 sekuntia. Otsikoitu tuote kiteytyi samalla kun reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Suodatettaessa saatiin 3,5 g (91,6 %) otsikoitua 51 74968 rengasesterihydrokloridia: sp. 179°C (hajosi).
nmr (DMSO ά-6)<£·2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2 J=16 Hz), 5,00 (s, 2) ja 5,12 (q, 2, J = 4 Hz, /^-laktaami H).
(B) Seurattiin samaa menetelmää kuin mitä edellä on kuvattu kohdassa A lukuunottamatta sitä että kaikki valmistuksukset suoritettiin huoneen lämpötilassa (20-25°C) lämpötilan 10-15°C asemesta. Saatiin kaikkiaan 3,26 g (85,4 %) otsikoitua rengases-teri-hydrokloridia: sp. 179°C (hajosi).
Esimerkki 21 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridi
Kloorikaasun annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 2,63 ml (10 mmoolia) trifenyylifosfiittia 50 ml:ssa metyleenikloridia 0-5°C:ssa siihen saakka kunnes saatiin keltainen väri. Ylimääräinen kloori, jota osoitti liuoksen keltainen väri, poistettiin lisäämällä trifenyylifosfiittia pisaroittain siihen saakka kunnes keltainen väri hävisi. Tähän tarvittiin vielä 0,47 ml (1,8 mmoolia), jolloin saatiin liuos, jossa oli 11,8 mmoolia trifenyylifosf iitti-kloori-kineettistä yhdistettä. Tähän liuokseen lisättiin 5,04 g (10 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiriiä 2 ml:ssa metyleenikloridia. Lisättäessä pyridiiniliuos nousi reaktioseoksen lämpötila 5°C:sta 12°C:seen. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia, 10 minuutin kuluessa otsikoitu rengasesteri-hydrokloridi alkoi kiteytyä reaktioseoksesta. 1 1/2 tunnin kuluttua seos suodatettiin, jolloin saatiin kuivaamisen jälkeen 3,71 g (91,4 %-> otsikoitua tuotetta melkein värittöminä kiteinä: sp. 180-181°C (hajosi).
nmr (DMSO d-6)£3,7 (bs, 2), 5,33 (q, 2, /3-laktaami H), 5,46 (s, 2) ja 7,5-8,4 (ArH).
Esimerkki 22 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatt ihydrokloridi
Kloorikaasua lisättiin liuokseen, jossa oli 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 50 ml:ssa metyleenikloridia 0-5°C:ssa, siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi reaktioseoksessa.
74968 52
Lisättiin vielä 0,17 ml (0,65 mmoolia) trifenyylifosfiittia keltaisen värin poistamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 0-5°C:ssa 4,84 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-me-tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml:Ha metyleenikloridia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä, jolloin lämpötila nousi 5°C:sta 10°C:seen. Seoksen annettiin sen jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia. Noin 20 minuutin kuluttua annettiin hivenen HCl:ää kuplia reaktioseokseen. Tuote alkoi kiteytyä välittömästi. 2,5 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, jolloin kuivauksen jälkeen saatiin 3,29 g (85,3 %) otsikoitua rengas-esteri-hydrokloridia: sp. 177°C (hajosi).
Otsikoitua tuotetta saatiin lisää 0,32 g käsiteltäessä suodosta HCl-kaasulla. Otsikoidun tuotteen kokonaissaanto oli 93 %.
Esimerkki 23 4 *-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy- laattihydrokloridi
Kloorikaasun annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 50 ml:ssa metyleenikloridia 5-10°C:ssa, siihen saakka kunnes liuos tuli vaaleankeltaiseksi osoittaen kloorin ylimäärän läsnäoloa. Lisättiin 2 pisaraa trifenyylifosf iittia värin poistamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 5-10°C:ssa 4,67 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-fenyyli-asetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja sen jälkeen 0,85 ml (10,5 mmoolia) pyridiiniä. Sen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin 15°C:seen ennen kuin lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jona aikana tuote kiteytyi. Suodatettaessa saatiin kolmena saantona kaikkiaan 3,5 g (90,6 %) otsikoitua rengasesteri-hydrokloridia: sp. 188°C (hajosi).
74968 53
Esimerkki 24 4 ' -nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-2-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi
Seurattiin esimerkissä 23 kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että substraattina käytettiin 4,84 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-2-kefeemi-4-karbok-sylaattia. Kaikkiaan saatiin 3,27 g (84,7 %) otsikoitua rengas-esterihydrokloridia: sp. 184°C (hajosi).
nmr (DMSO d-6) ^1,96 (s, ), 5,12 (bs, 2), 5,4 (m), 6,34 (bs, 1) ja 7,6-8,4 (ArH).
Esimerkki 25 41-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefaami-4-karboksy-laattihydrokloridi
Seurattiin esimerkissä 23 kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että substraattina käytettiin 4T-nitrobentseeni-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaattia (4,83 g, 10 mmoolia). Kaikkiaan saatiin 3,58 g (92,8 %) otsikoitua rengas-esteri-hydrokloridia: sp. 176,5 - 177°C (hajosi). Tuotteen nmr-spektri oli identtinen esimerkin 9 mukaan saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 26 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-asetoksi-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi
Kloorikaasun annettiin kuplia liuoksen lävitse, jossa 011 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 50 ml:ssa metylee-nikloridia 5-10°C:ssa, siihen saakka kunnes kloorin keltainen yäri jäi pysyväksi. Sen jälkeen väri poistettiin lisäämällä 3 pisaraa trifenyylifosfiittia. Jäähdytyshaude poistettiin ennenkuin lisättiin 5,28 g (10 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3-asetoksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 0,85 ml (10,5 mmoolia) pyridiiniä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 6,0 ml (64,8 mmoolia) isobutanolia. 8 minuutin kuluttua tuote alkoi kiteytyä reaktioseoksesta. 2 tunnin kuluttua seos suodatettiin, jolloin saatiin 2,57 g (59,9 %) otsikoitua rengasesteri-hydrokloridia kirkkaanvalkoisinä kiteinä: sp. 160°C (hajosi). Enempää tuotetta ei todettu suodoksessa, mutta mitään yritystä ei tehty tämän aineen eristämiseksi.
nmr (DMSO d-6)^C*2,2 (s, 3), 3,93 (bs, 2), 5,45 (m) ja 7,6-8,4 (ArH).
74968 54
Esimerkki 27 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridi käyttäen tri(p-kloorifenyyli)fosfiit-ti-kloorikineettistä kompleksia 5,17 g:aan (12,5 mmoolia) tri(p-kloorifenyyli)-fosfiittia ja 0,27 ml:aan (3,28 mmoolia) pyridiiniä 25 ml:ssa metyleeniklo-ridia -70°C:ssa lisättiin kloorikaasua. Lisättiin amyleeniä (0,40 ml) ylimääräisen kloorin poistamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaattia (2,42 g, 5 mmoolia) ja pyridiiniä (0,79 ml, 9,22 mmoolia) 4 ml:ssa metyleenikloridia pisaroittain 11 minuutissa, 3 tunnin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin ja lisättiin 6,94 ml isobutanolia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli lämmennyt noin -10°C:seen, annettiin HCl-kaasun kuplia seokseen noin 1 minuutin ajan. 15 minuutin kuluttua reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 1,86 g (96 %) otsikoitua tuotetta valkoisena aineena: sp. 184-185°C (hajosi).
Esimerkki 28
Bentsyyli-7-(l-kloori-2-fenyylietylideeni)imino-7-metoks i- 3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuokseen, joka oli valmistettu kloorista ja 12,3 mmoolista trifenyylifosfiittia kun läsnä oli 0,1 ml pyridiiniä 45 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa, lisättiin 5,11 g (10 mmoolia) bentsyyli-7-fenyyli-asetamido-7-metoksi-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia. 50 minuutin kuluttua -15 - -10°C:ssa lisättiin 2,1 ml (30 mmoolia) propylee-nioksidia. Kun vielä oli kulunut 10 minuuttia (reaktioseoksen lämpötila 0°C:ssa) pestiin reaktioseos 25 ml:lla jäävettä, kuivattiin CaCljilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 11 g siirappia. Tuotetta sekoitettiin 3 kertaa hiilitetrakloridin alla ja sen jälkeen otettiin 50 ml:aan eetteriä. Eetteriliuos dekantoitiin erilleen 0,5 g:sta sakkaa ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä tilavuuteen noin 25 ml. Saatiin öljymäinen tuote, joka laimennettiin 25 ml:11a heksaania. öljy pestiin kahdesti 74968 55 heksaani/eetterillä 1:1 ja sitten haihdutettiin tyhjössä vaahdoksi kahdesti hiilitetrakloridiliuoksista, jolloin saatiin 2,5 g otsikoitua tuotetta: ir (CHClg) 1780 ja 1730 cm'1, nmr (CDClg, pyridiini d-5)^l,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) ja 7,3 (ArH).
Esimerkki 29 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatt ihydrobromidi
Liuokseen, jossa oli 25,4 ml trifenyylifosfiitti-bromi-kompleksia, joka oli valmistettu antamalla 6,67 ml (25,4 mmoolia) trifenyylifosfiittia ja 1,30 ml (25,4 mmoolia) bromia reagoida kun läsnä oli 2,10 ml (26 mmoolia) pyridiiniä 100 ml:ssa mety-leenikloridia -10 - -15°C:ssa, lisättiin 4r-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (9,67 g, 20 mmoolia). Tunnin kuluttua -10 - -15°C:ssa reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteelta. Lisättiin 13,88 ml (150 mmoolia) iso-butanolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa suodatettiin reaktioseos, jolloin saatiin 4,76 g (55,3 %) otsikoitua tuotetta: sp. 179-181°C (hajosi).
Anal, laskettu yhdisteelle C^H^gNgOj-SBr: C, 41,87; H, 3,75; N, 9,77; S, 7,45; Br, 18,57.
Löydetty: C, 42,04; H, 3,57; N, 9,54; S, 7,54; Br, 18,37.
nmr (DMS0 d-6) 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2, ^-laktaami-H), 5,42 (s, 2) ja 7,6-8,4 (m, 4, ArH).
Esimerkki 30
Bentshydryyli-7-(•^-kloori-4-metyylibentsylideeni-imino)- 7-metoksi-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylitio)-metyyli-1-detia-l-oksa-3-kefeemi-4-karboksylaatti Liuokseen, jossa oli 200 mg bentshydryyli-7-(4-metyyli-bentsamido)-7-metoksi-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yylitio)-metyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-4-karboksylaattia 10 ml:ssa deuterokloroformia 0 - -15°C:ssa, lisättiin useiten tuntien aikana 4 ekvivalenttia trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksia (valmistettu tavallisella tavalla) ja 4 ekvivalenttia pyridiiniä. Tarvittiin suuri ylimäärä kompleksia ja pyridiiniä todennäköisesti johtuen 56 7496 8 oksa-kefeemi-lähtöaineessa olevista epäpuhtauksista. Suolat ja epäpuhtaudet saostettiin CCl^illä ja sen jälkeen eetteriä käyttäen saatiin öljy haihduttamalla liuotin. Eetteriuutteesta saadun öljyn nmr-spektri osoitti signaaleja trifenyylifosfiitille otsikoidun tuotteen signaalien lisäksi.
nmr (CDC13) f 2,25 (s, 3), 3,53 (s, 3), 3,65 (s, 3), 4,16 (s, 2), 4,53 (bs, 2) ja 5,16 (s, 1, 06 H).
Esimerkki 31 4'-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatt i
Kloorin annettiin kuplia liuoksen lävitse, jossa oli 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 50 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa, siihen saakka kunnes keltainen väri osoitti pysyvää kloorin ylimäärää. Sen jälkeen väri poistettiin lisäämällä 2 pisaraa trifenyylifosfiittia. Saatuun trifenyylifosfiitti-kloo-rireagenssin liuokseen lisättiin 4,54 g (10 mmoolia) 4’-nitrobent-syyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja pisaroittain 40 minuutin aikana liuos, jossa oli 0,89 ml (11 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. Pyridiini-liuokseen lisäämisen aikana reaktioseoksen lämpötila pidettiin -15 - -10°C;ssa. Sitten reaktioseosta sekoitettiin -15 - -10°C:ssa 60 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos poistettiin jäähdytys-hauteelta. Sitten seokseen lisättiin 1 ml väkevää HC1 muodostuneen iminokloridin pienen määrän hydrolysoimiseksi. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, seos laimennettiin 100 ml :11a 3A etanolia, sekoitettiin 15 minuuttia ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 2,67 g (54,7 %) otsikoitua tuotetta valkoisina kiteinä: sp. 214°C (hajosi).
Toinen saanto otsikoitua tuotetta saatiin väkevöimällä suodos vähennetyssä paineessa tilavuuteen noin 50 ml. Tällöin eristettiin vielä 1,52 g (31,1 %) otsikoitua tuotetta. Kokonaissaanto oli 85,8 %.
nmr (DMSO d-6) $3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d, 1, J= 5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J=5 ja 8 Hz) ja 7,2-8,4 (ArH).
Anal, laskettu yhdisteelle C^jH-^gNgOgSCl: C, 54,16; H, 3,72; N, 8,61; Cl, 7,27; S, 6,57, Löydetty: C, 53,91; H, 3,92; N, 8,44; Cl, 7,27; S, 6,55.
74968 57
Esimerkki 32 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkin 31 mukaista menetelmää valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-kineettinen tuote 6,31 mlrsta trife-nyylifosfiittia ja kloorista 45 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin -15 - -10°C:ssa 5,24 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen liuokseen lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana 1,Q1 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 tuntia -10°C:ssa lisättiin 1 ml väkevää HC1. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia, reaktioseos pestiin kolmasti 100 ml:n erillä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka sen jälkeen kiteytettiin 100 ml:sta 2B etanolia, jolloin saatiin 4,19 g (83,2 %) otsikoitua tuotetta: ps. 142,5° -14 6°C.
nmr (CDC13) ^3,7 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J=5 ja 9 Hz) ja 6,8-8,4 (ArH).
Anal, laskettu yhdisteelle C22H^gN307SC1: C, 52,44; H, 3,60; N, 8,34; S, 6,36; Cl, 7,04.
Löydetty: C, 52,67; H, 3,73; N, 8,12; S, 6,15; Cl, 6,95.
Esimerkki33 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti käyttäen tri(o-tolyyli)fosfiitti-kloori-kompleksia
Kloorikaasun annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 3,91 g (10 mmoolia) tri(o-tolyyli)fosfiittia 45 ml:ssa metyleenikloridia -10°C:ssa, siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi.
Sen jälkeen väri poistettiin lisäämällä noin 0,5 mmoolia fosfiit-tia. Saatuun liuokseen -10°C:ssa lisättiin 5,4 g (10 mmoolia) 4’-nitnobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin liuokseen 5 ml:11a metyleenikloridia. Sitten lisättiin 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä. Sen jälkeen reaktioseoksen annettiin seistä 90 minuuttia -10°C:ssa ja lisättiin reaktioseokseen 1 ml väkevää HC1. Sen jälkeen kun oli vielä 58 74968 sekoitettu 30 minuuttia, reaktioseos pestiin peräkkäin kahdella 25 ml:n erillä vettä ja 25 ml:11a laimeata natriumkloridi-liuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytettiin 50 ml:sta 2B etanolia, jolloin saatiin 3,35 g (66,5%) otsikoitua tuotetta. Tuotteen nmr-spektri oli identtinen esimerkin 32 mukaan saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 34 4 *-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatt i (A) Klooraus ilman emästä. Valmistettiin trifenyylifosfiit-ti-kloori-reagenssin liuos esimerkin 31 mukaisesti 2,89 ml:sta trifenyylifosfiittia metyleenikloridissa -10°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 4,86 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa 2 tuntia. Vertaileva ohutkerros-kromato-grafia osoitti että klooraus noin 2 tunnin kuluttua oli suunnilleen 50 %; myös todettiin hiukan iminokloridia.
(B) 2,6-lutidiini. Kohdassa A kuvattuun reaktioseokseen lisättiin 1,2 ml (10,5 mmoolia) 2,6-lutidiinia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu -10°C:ssa 60 minuuttia, lisättiin 1 ml väkevää HC1. Sen jälkeen reaktioseos poistettiin jäähdytys-hauteelta ja sekoitettiin vielä 3Q minuuttia, minkä jälkeen se pestiin peräkkäin kahdella 100 ml:n erällä vettä ja 100 ml:11a laimeata natriumkloridiliuosta. Sen jälkeen reaktioseos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytettiin 75 ml:sta 2B etanolia, jolloin saatiin 3,83 g (76 %) otsikoitua tuotetta, sp. 124-126°C.
Esimerkki 35 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy- laattihydrokloridi (A) Metyleenikloridi, pyridiini.
Kloorikaasun annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 6,31 ml (25 mmoolia) trifenyylifosfiittia 45 ml:ssa metyleenikloridia -10°C:ssa, siihen saakka kunnes ylimääräisen kloorin keltainen väri jäi pysyväksi. Väri poistettiin sen jälkeen lisäämällä muutama pisara trifenyylifosfiittia. Tähän trifenyylifosfiitti- 74968 59 kloori-reagenssin liuokseen -15°C:ssa lisättiin *+,86 g (10 mmoo-lia) 41-nitrobentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin pisaroittaan 40 minuutin aikana 2,02 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia -10°C:ssa, lisättiin 9,25 ml (100 mmoolia) isobuta-nolia. Sen jälkeen reaktioseos poistettiin jäähauteelta ja käsiteltiin kaasumaisella HCl:llä noin 30 sekuntia. Vaikkakin tuote alkoi kiteytyä 5 minuutissa, niin reaktioseosta sekoitettiin noin 20°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin, jolloin saatiin 3,33 g (82 %) otsikoitua rengasesteri-hydrokloridia: sp. 181°C, (hajosi).
nmr (DMS0 d-6)£4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J = 4,5 Hz, /^-laktaami H), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (ArH) ja 8,6 (hyvin leveä s, -NHg).
(B) 1,2-dikloorietaani, pyridiini.
Seurattiin esimerkissä 35Δ kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että liuottimena käytetty metyleenikloridi korvattiin 1,2-dikloorietaanilla. Saatiin kaikkiaan 3,10 g (76,4 %) otsikoitua rengasesteri-hydrokloridia.
(C) Metyleenikloridi, kinoliini.
Seurattiin kohdassa A kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että pyridiiniemäs korvattiin kinoliinilla. Saatiin kaikkiaan 3,2 g (79,8 %) otsikoitua tuotetta: sp. 181°C (hajosi).
(D) Metyleenikloridi, isokinoliini.
Seurattiin kohdassa A kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että isokinoliinia käytettiin pyridiiniemäksen asemesta. Reaktioseos oli selvästi tummempaa kuin aikaisemmissa kokeissa. Saatiin kaikkiaan 2,29 g (56,4 %) otsikoitua tuotetta: sp. 181°C (hajosi).
(E) Metyleenikloridi, N,N-dimetyylianiliini.
Seurattiin kohdassa A kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että Ν,Ν-dimetyylianiliinia käytettiin emäksenä pyridiinin asemesta. Saatiin kaikkiaan 0,91 g (22,4 %) otsikoitua tuotetta: sp. 182°C (hajosi).
(F) Asetonitriili, pyridiini.
Kloorikaasun annettiin kuplia seokseen, jossa oli 7,9 ml 74968 60 (30 mmoolia) trifenyylifosfiittia 45 ml:ssa asetonitriiliä -10°C:ssa. Koska seos jähmettyi, sen annettiin lämmetä 10°C:seen, jolloin reaktioseos uudelleen nesteytyi. Kloorikaasun lisäämistä jatkettiin siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi.
Sen jälkeen lisättiin 0,1 ml trifenyylifosfiittia liuoksen värin poistamiseksi (noin 30,4 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-kineettistä yhdistettä muodostui). Tähän liuokseen lisättiin 5,4 g (10 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydrok-si-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen jälkeen lisättiin pisaroit-tain 30 minuutin aikana 2,42 ml (30 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa asetonitriiliä samalla kun reaktioseoksen lämpötila pidettiin 0-10°C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti, poistettiin jäähdytyshaude ja reaktioseoksen annettiin olla huoneenlämpötilassa 90 minuuttia. Sitten lisättiin 9,25 ml (100 mmoolia) isobutanolia. 90 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 0,95 g (23,4 %) otsikoitua rengasesteri-hydrokloridia: sp. 186°C (hajosi).
(G) 4’-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista.
Valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen yhdisteen liuos esimerkissä 35A kuvatulla tavalla käyttäen klooria ja 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 45 mlrssa mety-leenikloridia. Tähän liuokseen lisättiin 2,3 g (5 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy-laattia. Sitten lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen -15 --10°C:ssa 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 0,89 ml (11 mmoolia) pyridiiniä ja 5 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 1,5 tuntia -15 - -10°C:ssa, poistettiin jäähdytyshaude ja lisättiin 6 ml (64,8 mmoolia) isobutanolia. Kun seosta sekoitettiin vielä tunti, lämpeni seos 23°C:seen ja tuote kiteytyi reaktioseoksesta. Suodatettaessa seos saatiin 1,59 g (78,3 %) rengasesteri-hydrokloridia valkoisina kiteinä: sp. 188°C (hajosi).
(H) Käyttäen tri(o-tolyyli)fosfiitti-kloori-kineettistä kompleksia.
Kloorikaasun annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 9,24 g (26 mmoolia) tri(o-tolyyli)fosfiittia 45 ml:ssa metyleenikloridia 74968 61 -10 C:ssa, siihen saakka kunnes keltainen väri jäi pysyväksi.
Sen jälkeen seokseen lisättiin noin 0,5 mmoolia fosfiittia ylimääräisen kloorin kuluttamiseksi. Liuokseen lisättiin 5,44 g (10 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi- 3- kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseoksen 5 ml:11a metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain reaktio-seokseen -10°C:ssa 30 minuutissa liuos, jossa oli 2,58 ml (32 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia -10°C:ssa lisättiin 9,25 ml (100 mmoolia) isobutanolia. Reaktioseos poistettiin jää-hauteelta ja HCl-kaasun annettiin kuplia seokseen noin 60 sekuntia. Sitten reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, minkä jälkeen se suodatettiin, jolloin saatiin 3,31 g (81,5 %) otsikoitua rengasesteri-hydroklroidia; sp. 183°C (hajosi).
Esimerkki 36 4'-nitrobentsyyli-7-(l-kloori-2-fenoksietylideeni)-imino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seurattiin esimerkissä 35A kuvattua menetelmää lukuunottamatta sitä että isobutanolin asemesta lisättiin reaktioseokseen 4,2 ml propyleenioksidia. Sen jälkeen reaktioseoksen annettiin olla 15 minuuttia 0°C:ssa. Sitten reaktioseos pestiin 50 ml:lla jäävettä ja kuivattiin kalsiumklorididihydraatilla. Haihdutettaessa kuivattu liuos tyhjössä saatiin 21 g tummanväristä siirappia. Lisättäessä jäännökseen dietyylieetteriä (sisälsi muutaman pisaran propyleenioksidia) saostui pieni määrä tervamaista ainetta. Sen jälkeen seokseen lisättiin 5 ml metyleenikloridia ja saatu liuos dekantoitiin erilleen noin 1 g:sta mustaa tervaa. Haihdutettaessa liuos tyhjössä saatiin siirappi, jota sekoitettiin 50 ml:ssa eetteri/heksaania 1:1 ja dekantoitiin kolmasti, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta, joka sen jälkeen kun oli annettu seistä jääkaapissa useita päiviä trituroitiin eetterin avulla, jolloin saatiin 1,08 g kiinteätä ainetta, joka oli nmr:n mukaan 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeem.i- 4- karboksylaattia. Haihdutettaessa suodos tyhjössä saatiin vaahtoa, joka liuotettiin muutamaan ml:aan metyleenikloridia. Saatu liuos laimennettiin pienellä määrällä eetteriä ja sen jälkeen noin 50 ml :11a 2B alkoholia (sisälsi muutaman pisaran propyleeni- 74968 6 2 oksidia). Otsikoitu iminokloridi (0,24 g) kiteytyi liuoksesta (sp. 97-98°C). Tuotteen rakenne vahvistettiin nmr-spektrillä.
nmr (CDCl^, pyridiini d-5) £3,56 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,8 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d, 1, J = 5 Hz) ja 6,9-8,3 (ArH).
Esimerkki 37 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy- laattihydrokloridi (A) Valmistettiin liuos, jossa oli noin 25,5 mmoolia trifenyylifosfiitti-kloori-yhdistettä, antamalla kloorin kuplia liuokseen, jossa oli 6,31 ml (24 mmoolia) trifenyylifosfiittia 45 mlrssa metyleenikloridia -10°C:ssa, siihen saakka kunnes todettiin ylimääräistä klooria. Liuokseen lisättiin vielä trifenyylifosf iittia (noin 1,5 mmoolia) keltaisen värin poistamiseksi.
Saatuun liuokseen lisättiin 5,24 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyy-li-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktioseokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain 40 minuutissa liuos, jossa oli 2,02 ml pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin -10 - -15°C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseos-ta oli sekoitettu 25 minuuttia -10 - -15°C:ssa, lisättiin 9,25 ml isohutanolia (100 mmoolia). Välittömästi sen jälkeen reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteelta ja kaasumaisen HCl:n annettiin kuplia seokseen noin 30 sekuntia. Sen jälkeen reaktioseos ympättiin ja annettiin seistä 20°C:ssa noin 2 tuntia. Suodatettaessa saatiin 3,49 g (86 %) otsikoitua rengas-hydrokloridia valkoisina kiteinä: sp. 179-180°C (hajosi).
(B) Seurattiin olennaisesti samaa menetelmää kuin mitä on kuvattu kohdassa A lukuunottamatta sitä että isobutanolin asemesta käytettiin 3,61 ml 1,3-propaanidiolia. Saatiin kaikkiaan 3,25 g (80 %) otsikoitua tuotetta: sp. 182°C (hajosi).
Esimerkit 38-50
Seuraamalla esimerkissä 31 kuvattua yleistä menetelmää suoritettiin seuraayat muuttamiset käyttämällä halogenoimisyh-disteitä, jotka oli saatu ilmoitetusta triaryylifosfiitista ja halogeenista. ( 74968
Esimerkki 38. 2',2',2'-trikloorietyyli-7-fenyyliasetamido- 3- kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 21,2’,21-trikloorietyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti-kloori.
Esimerkki 39. Bentshydryyli-7-formamido-3-bromi-3-kefeemi- 4- karboksylaatti bentshydryyli-7-formamido-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti-bromi.
Esimerkki 40. tert-butyyli-7-asetamido-3-kloori-3-kefaami- 4-karboksylaattitert-butyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista* tri(4-metoksifenyyli)fosfiitti-kloori.
Esimerkki M-l. 4 1 -metoksibentsyyli-7-bentsamido-3-kloori- 3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-metoksibentsyyli-7-bentsamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(o-tolyyli)-fosfiitti-kloori .
Esimerkki 42. 2-jodietyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 2-jodietyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti-kloori.
Esimerkki 43 4’-nitrobentsyyli-7-metoksi-7-fenyyliaset- amido-3-bromi-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-nitrobentsyyli-7-metoksi-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; trifenyylifosfiitti-bromi.
Esimerkki 44. 4 ,-kloorifenasyyli-7-(2-fenyylipropionamido) - 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4'-kloori-fenasyyli-7-(2-fenyylipropionamido)-3-hydroksi-3-kefaarni-4-karboksylaatista; tri(4-etyylifenyyli)fosfiitti-kloori.
Esimerkki 45. Bentsyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyli)aset-amido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti bentsyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyli)asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; trifenyylifosfiitti-kloori.
Esimerkki 46. 4’-nitrobentsyyli-7-(5-tetrasolyyli)aset- a.mido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4 ' -nitrobentsyyli-7-(5-tetrasolyyli)asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(2-etoksifenyyli)-fosfiitti-kloori.
Esimerkki 47. Pivaloyylioksimetyyli-7-/2-(tert-butoksi-karbonyyliamino-2-fenyyliasetamido/-3-bromi-3-kefeemi-4-karboksy-laatt i pivaloyylioksimetyyli-7-/2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyliasetamido/-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(p-propyylifenyyli)-fosfiitti-bromi.
74968 64
Esimerkki 48. 4- '-nitrobentsyyli-7-/2-(4-nitrobentsyylioksi-karbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-nitrobentsyyli-7-/2-(4-nitrobentsyylioksi-karbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido/-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti-kloori.
Esimerkki 49. 4'-nitrobentsyyli-7-/2-klooriasetamidotiatso-li-5-yyliasetamido/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-nitrobentsyyli-7-/2-klooriasetamidotiatsol-5-yyliasetamido/- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(o-tolyyli)fosfiitti-kloori .
Esimerkki 50. 2',2',21-trikloorietyyli-7-klooriasetamido- 3-bromi-3-kefeemi-4-karboksylaatti 2 r,2' , 2-trikloorietyyli-7-klooriasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trife-nyylifosfiitti-bromi.
Esimerkit 51-59
Seuraamalla esimerkissä 35Δ kuvattua menetelmää valmistettiin 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti-hydrokloridi seuraavassa mainituista 3-hydroksikefeemeistä käyttämällä kloorista ja ilmoitetusta triaryylifosflitistä valmistettuja kloorausaineita.
Esimerkki 51. 4'-nitrobentsyyli^-formamido-S-hydroksi-S- kefeerni^-karboksylaatti; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 52. 4'-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; tri(o-tolyyli)fosfiitti.
Esimerkki 53. 41-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; trifenyylifosf iitti.
Esimerkki 54. 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 55, 41-nitrobentsyyli-7-bentsamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 56. 41-nitrobentsyyli-7-fenyylitioasetamido- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; tri(o-tolyyli)fosfiitti.
Esimerkki 57. 4'-nitrobentsyyli-7-/2-(tert-butoksikarbo- nyyliamino)-2-fenyyliasetamido/-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy-laatti; trifenyylifosfiitti.
65 „ .
74968
Esimerkki 58. 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3- hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; tri(p-metoksifenyyli)-fosfiitti.
Esimerkki 59. 4'-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti; tri(p-tolyyli)fosf iitti.
Esimerkki 60-67
Seuraamalla esimerkissä 35A kuvattua yleistä menetelmää suoritettiin seuraavat muuttamiset käyttäen kloorista tai bromista ja ilmoitetusta triaryylifosfiitista valmistettua klooraus-yhdistettä.
Esimerkki 60. tert-butyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti tert-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefee-mi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 61. 4'-nitrobentsyyli-7-metoksi-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-nitrobentsyyli-7-metoksi-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri-fenyylifosfiitti.
Esimerkki 62. 2',2',2'-trikloorietyyli-7-amino-3- bromi-3-kefeemi-4-karboksylaatti 2’,2’,21-trikloorietyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri-o-tolyyli-fosfiitti.
Esimerkki 63. Bentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti bentsyyli-7-(4-kloorifenoksiasetamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(p-etoksifenyyli)fosfiitti.
Esimerkki 64. Bentshydryyli-7-metoksi-7-amino-3-kloori- 3- kefeemi-4-karboksylaatti bentshydryyli-7-metoksi-7-fenyyli-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyyli-fosfiitti.
Esimerkki 65. 41-nitrobentsyyli-7-amino-3-bromi-3-kefeemi- 4- karboksylaatti 4'-nitrobentsyyli-7-(3-nitrobentsamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 66. 41-metoksibentsyyli-7-amino-3-kloori-3- kefeemi-4-karboksylaatti 4 r-metoksibentsyyli-7-/2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido/-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaa t ista; tr i-(m-tolyyli)fosfiitti.
74968 66
Esimerkki 67. 4-nitrobentsyyli-7-amino-3-bromi-3-kefeemi- 4-karboksylaatti 4’-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti.
Esimerkit 68-75
Seuraamalla esimerkissä 36 kuvattuja yleisiä menetelmiä suoritettiin seuraavat muuttamiset käyttämällä kloorista tai bromista ja ilmoitetusta triaryylifosflitistä valmistettua klooraus-yhdistettä .
Esimerkki 68. 4 ’ -nitrobentsyyli-7-metoksi-7 - (ö$-kloori- bentsylideeni)imino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4 r-nitro-bentsyyli-7-metoksi-7-bentsamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy-laatista; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 69. Bentsyyli-7-(l-kloori-2-fenyylietylideeni)-imino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti bentsyyli-7-fenyyli-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(o-to-lyyli)fosfiitti.
Esimerkki 70. 2 ' , 2 ' , 2 ' -trikloorietyyli-7- /_].-kloori-£2f-( 2-tienyyli)etylideerii?iminö7-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 2’,2',2’-trikloorietyyli-7-(2-tienyyliasetamido)- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatasta; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 71. 4'-metoksibentsyyli-7-(l-kloorietylideeni)- 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 41-metoksibentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-^-karboksylaatista; trifenyylifosf iitti.
Esimerkki 72. 41-nitrobentsyyli-7-(l-bromi-2-fenoksi-etylideeni)imino-3-bromi-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-nitrobent-syyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfiitti.
Esimerkki 73. tert-butyyli-7-(l-kloori-2-klooriaset-oksi-2-fenyylietylideeni)imino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti tert-butyyli-7-(2-klooriasetoksi-2-fenyyliasetamido)-3-hydroksi- 3-kefeemi-4-karboksylaatista; tri(o-metoksifenyyli)fosfiitti.
Esimerkki 74. 4 ’ -nitrobentsyyli-7- (4-kloori-o^-kloori- bentsylideeni)imino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti 4’-nitrobentsyyli-7- (4-klooribentsamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy-laatista; tr if enyyl ifosf iitt ,i .
74968 67
Esimerkki 75. 4’-nitrobentsyyli-7-(l-bromi-2-fenyylietyli-deeni)-imino-3-bromi-3-kefeemi4-karboksylaatti 4'-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatista; trifenyylifosfaatti.
Esimerkki 76 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromi-3-kefeemi- 4-karboksylaatti. Trifenyylifosfiitti-bromi.
Liuokseen, jossa oli 2,30 ml (45 mmoolia) bromia 90 mltssa metyleenikloridia -70°C:ssa, lisättiin 12,22 ml (46,6 mmoolia) trifenyylifosfiittia bromi-värin poistamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin 10,6 g (20 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetami-do-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka pestiin reaktio-seokseen 10 ml :11a metyleenikloridia. Seosta lämmitettiin -35 - -30°C:seen ja lisättiin pisaroittain 35 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,64 ml (45 mmoolia) pyridiiniä 16 ml:ssa metyleenikloridia. 4 tunnin kuluttua lisättiin reaktioseokseen 50 ml jäävettä. Saatua liuosta sekoitettiin 1/2 tuntia. Todettiin 3 kerrosta. Metyleenikloridikerros, keskimmäinen kerros, pestiin 50 ml :11a vettä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä Na2S0L+:llä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä painoon 29,7 g. Lisäämällä 150 ml metanolia aikaansaatiin otsikoidun tuotteen kiteytyminen; 3,78 g (kuivattu); sp. 138-139°C.
nmr (DMSQ d-6)^4,0 (ABq, C2-H), 4,65 (s, 2, sivuketju CH2)j 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (s, 2, esteri CH2), 5,8 (q, 1, J=5 Hz ja 8 Hz) ja 6,9-8,4 (ArH).
Esimerkki 77
Bentsyyli-7-(l-kloori-2-fenyylietylideeni)imino-7-metoksi-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuokseen ,joka oli yalmistettu kloorista ja 12,3 mmoolista trifenyylifosfiittia kun läsnä oli 0,1 ml pyridiiniä 45 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa, lisättiin 5,11 g (10 mmoolia) bentsyyli-7-fenyyliasetamido-7-metoksi-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja p.isanoittain 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia. 50 minuutin kuluttua -15 - -10°C:ssa lisättiin 2,1 ml (30 mmoolia) propyleenioksidia.
68 74968 10 minuutin kuluttua (reaktiolämpötila 0°C) reaktioseos pestiin 25 ml :11a jäävettä, kuivattiin CaClj^lla ja haihdutettiin tyhjössä 11 g:ksi siirappia. Tuotetta trituroitiin kolmasti hiilitetra-kloridin alla ja sen jälkeen otettiin 50 ml:aan eetteriä. Eetteriliuos dekantoitiin 0,5 g:sta sakkaa ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä tilavuuteen noin 25 ml. Eetteriliuoksesta saatiin öljymäinen tuote ja se laimennettiin 25 ml :11a heksaania. öljy pestiin kahdesti heksaani/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä kahdesti hiilitetrakloridiliuoksista vaahdoksi, josta saatiin 2,5 g otsikoitua tuotetta, ir (CHC13) 1780 ja 1730 cm"1, nmr (CDCl^, pyridiini d-5)^1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) ja 7,3 (ArH).
Esimerkki 78 4’-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi käyttäen tri(p-kloorifenyyli)fosfiitti-kloorikineettistä kompleksia 10,34 g:aan tri(p-kloorifenyyli)fosfiittia ja 0,53 ml:aan (6,5 mmoolia) pyridiiniä 50 ml:ssa metyleenikloridia -70°C:ssa, lisättiin klooria 15 ml:ssa metyleenikloridia. Amyleeniä (0,52 ml) lisättiin ylimääräisen kloorin poistamiseksi. Tri(p-kloorifenyy-li)fosfiitti-kloori-kompleksin saatuun liuokseen lisättiin 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (5,28 g) käyttäen 10 ml metyleenikloridia substraatin pesemiseksi reaktioseokseen. Sen jälkeen lisättiin pisaroittaan 33 minuutin aikana 1,57 ml (19,5 mmoolia) pyridiiniä 9 ml:ssa metyleenikloridia. 2 tunnin kuluttua reaktioseoksen annettiin lämmetä 2°C:seen. Lisättiin isobutanolia (6,94 ml) ja HCl-kaasun annettiin kuplia seoksen läpi 2 minuuttia. Seos haihdutettiin tyhjössä siirapiksi, johon lisättiin 50 ml etyyliasetaattia.
Saatua ainetta sekoitettiin noin 100 ml:n kanssa metanolia. Suodatettiin valkoinen kiinteä tri(p-kloorifenyyli)fosfaatti.
Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännökseen lisättiin 15 ml tolueeni/etyyliasetaattia 1:1 ja juuri riittävästi metanolia kumimaisen tähteen liuottamiseksi. Sen jälkeen kun oli annettu seistä noin 5 minuuttia, kiteytyi 0,97 g otsikoitua tuotetta valkoisena aineena, sp. 184-186°C (hajosi).
74968 69
Esimerkki 79 4'-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaattia 75 ml:aan metyleenikloridia -20°C:ssa lisättiin kloorikaasua ja 10 ml trifenyylifosfiittia sellaisella nopeudella että vaaleanvihreä väri säilyi reaktioväliaineessa lisäyksen aikana. Reaktioyäliaineen lämpötila pidettiin -20 - -25°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä lisättiin 3 ml amyleeniä. Trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin (TPP-C) saatua liuosta pidettiin -30°C:ssa.
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,0 ml edellä kuvattua Tpp-C-liuosta ja 0,5 ml amyleeniä, lisättiin 500 mg 4’-nitro-bentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti- 1-oksidia. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 10°C:ssa 45 minuuttia, lisättiin 2 ml metanolia. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Tuote luetettiin eetterillä. Suodatettaessa saatiin 410 mg otsikoitua tuotetta.
Tämän tuotteen ja esimerkkien 80-86 mukaisten tuotteiden ydinmagneettiset resonanssi-arvot on esitetty taulukon muodossa seuraavassa taulukossa IX.
Esimerkki 80 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti
Esimerkissä 79 kuvatulla tavalla 500 mg 4’-nitrobentsyyli- 7-fenoksiasetamido-3-njetyleenikefaami-4-karboksylaatti-l-oksidia pelkistettiin, jolloin saatiin 370 mg otsikoitua tuotetta.
Esimerkki 81 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi- 4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 79 kuvattua mentelmää pelkistettiin 500 mg 4,-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi- 4-karboksylaatti 1-oksidia, jolloin saatiin 310 mg otsikoitua tuotetta.
Esimerkki 82 41-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-metyyl:L - 3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 79 kuvattua menetelmää pelkistettiin 500 mg 4'-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia, jolloin saatiin 260 mg otsikoitua tuotetta.
74968 70
Esimerkki 83 4'-nitrobentsyyli-7-heptanoliamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 79 kuvattua menetelmää pelkistettiin 500 mg 4·' -nitrobentsyyli-7-heptanoyyliamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia,jolloin saatiin 270 mg otsikoitua tuotetta.
Esimerkki 84 4'-metoksibentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 79 kuvattua menetelmää pelkistettiin 500 mg 4'-metoksibentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido) - 3-metyyli-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia, jolloin saatiin 470 mg otsikoitua tuotetta.
Esimerkki 85
Bentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 79 kuvattua yleistä menetelmää pelkistettiin 300 mg bentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi käyttäen 3 ml trifenyyli--fosfiitti-kloori-kompleksin kuvattua liuosta ja 0,3 ml amyleeniä, jolloin saatiin 240 mg otsikoitua tuotetta.
Esimerkki 86 (2 *,21,2’-trikloorietyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleeni-kefaami-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 79 kuvattua yleistä menetelmää 300 mg 2 *,2 *,2’-trikloorietyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleeni-kefaami-4-karboksylaatti-l-oksidia pelkistettiin käyttäen 3 ml TPP-C-liuosta ja 0,3 ml amyleeniä, jolloin saatiin 80 mg otsikoitua tuotetta.
74968 71
CM
Ö o m oo ro CO CO π
. CO «3 h M Γ' Γ-~ UO
3 ...
'Jj .oi ^ n ri ro m «r cu
•H
en
CN
κ . γ en co m in co co n
• H N'N'CN'TN'r-ICNO
Ö inm.unminminin ^ co 1
no CU
m w ror^aoinr^mroro
+-> KIMOMOiOOMM
MO 21........
H > ^ mcjiffimcoucuim 2 co )—j penM KO m no oo ro ro 'db^J Γ-·ιηιηοοΓ~ιοιοιοιη § e P i ........
M O o cjinmininininunin o $ > > S-t 00 -P l _ <u m Kf'' o in <n r-' Γ" w vocNroroHMOOro •H e , ........
£ .¾ umininininininin (U Λ, ) i <u 2
Jl Koro rooinooro 01 cn io m en uo in m in m S a) l ,y (jrorororororororo
S O1 cnoMnicn^rmcD
Sz^MtOfflCOdOCOI»
CO
w 74968 72
Esimerkki 87 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4- karboksylaatti käyttäen stabiloitua TTP-C:tä
Liuokseen, jossa oli 0,8 ml (10 mmoolia) pyridiiniä 150 ml:ssa metyleenikloridia -20°C:ssa, lisättiin kloorikaasua ja 20 ml trifenyylifosfiittia sellaisella nopeudella että vaaleanvihreä väri jäi pysyväksi koko lisäyksen aikana. Reaktioväliaineen lämpötila pidettiin -20°C:ssa. Stabiloidun trifenyylifosfiitti-kloori-kineettisen kompleksin saatuun liuokseen lisättiin 8 ml amyleeniä ja 19,13 g 4,-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleeni-kefaami-4-karboksylaatti-l-oksidia. Reaktioseosta sekoitettiin noin 1 tunti -15 - -20°C:ssa. Sen jälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä siirapiksi. Lisättiin 40 ml metanolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia, liuos suodatettiin, jolloin saatiin 11,58 g otsikoitua tuotetta, jonka rakenne vahvistettiin nmr:llä vertailemalla autenttista ainetta.
Esimerkki 88 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatti TTP-C-kompleksin liuos valmistettiin lisäämällä yhdessä 6,1 ml trifenyylifosfiittia ja klooria 45 ml:aan metyleenikloridia -15°C:ssa. Trifenyylifosfiittia lisättiin siihen saakka kunnes tärkkelysjodikoe oli negatiivinen kloorin suhteen. Saatuun liuokseen -15°C:ssa lisättiin 3 ml amyleeniä ja 10,6 g 4'-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti- 1-oksidia. 40 minuutin kuluttua reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten suodatettiin reagoimattoman lähtöaineen (5,08 g) poistamiseksi. Suodos väkevöitiin tyhjössä tilavuuteen noin 35 ml. Sen jälkeen kun liuos oli jäähdytetty Q C:seen, lisättiin 10 ml etikkahappoa. Suodatettaessa saatiin kahtena saantona 1,81 g otsikoidun tuotteen etikkahappo-solvaat-t ia.
nmr (CDC13)*2,05 (s, 3, CHgCOOH), 3,67 (bs, 2), 4,53 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=4 Hz), 5,31 (ABq, 2), 5,65 (q, 1, J=4 ja 9 Hz) ja 6,8-8,4 (ArH).
74968 73
Esimerkki 89 *4 1 -nitrobentsyyli-7-f enoksiasetamido-3-kloori-3-kef eemi-4-karboksylaatti
Seuraamalla esimerkissä 88 kuvattua menetelmää käytettiin 17,1 ml trifenyylifosfiittia TPP-C-kompleksin valmistamiseksi 70 ml:ssa metyleenikloridia -20°C:ssa. Lisättiin 2,2 ml amyleeniä ja sen jälkeen 10,6 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-U-karboksylaatti-1-oksidia. Reaktioseoksen lämpötila nousi -8°C:seen. 45 minuutin kuluttua alettiin lisätä 7Q minuutin aikana liuosta, jossa oli 3 ml pyridiiniä 15 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktiolämpötila pidettiin -10 - -15°C:ssa 45 minuuttia sen jälkeen kun pyridiinin lisäys oli päättynyt. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä tilavuuteen noin 35 ml ja lisättiin 10 ml etanolia (2B). Väkevöitäessä liuosta edelleen ja lisättäessä useita ml etikkahappoa saatiin kiteytetyksi 3,2 g (kahtena saantona) otsikoitua tuotetta, joka eristettiin suodattamalla. Tuotteen rakenne vahvistettiin nmr:llä vertailemalla otsikoidun tuotteen autenttista näytettä.
Esimerkki 90 4' -nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi
Trifenyylifosfiitti-kloridi-kineettisen kompleksin liuos valmistettiin lisäämällä klooria ja trifenyylifosfiittia (36,8 ml, 3,5 ekvivalenttia yhtä ekvivalenttia kohti kefeemisulfoksidia, 22,3 g) samanaikaisesti 150 ml:aan metyleenikloridia noin -20 --1Q C:ssa, jolloin ylläpidettiin vaaleankeltäistä väriä reaktio-seoksessa yhteislisäyksen aikana. Kun viimeiset pisarat trifenyy-lifosfiittia oli lisätty seokseen, antoi se negatiivisen tärkkelys jodikokeen kloorille. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty -25°C:seen, lisättiin 5,1 ml amyleeniä ja sen jälkeen 22,3 g 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 25 minuuttia -15 - -10 C:ssa, lisättiin pisaroittain 11 ml (3,4 ekvivalenttia 1 ekvivalenttia kohti kefeemisulfoksidia) pyridiiniä 3Q ml:ssa metyleenikloridia. Pyridiinin lisäys kesti 53 minuuttia. 15 minuuttia sen jälkeen kun pyridiinilisäys oli päättynyt, 74968 lisättiin 37 ml (10 ekvivalenttia) isobutanolia ja HCl:n annettiin kuplia reaktioseokseen 6 minuuttia. Otsikoitu tuote kiteytyi liuoksesta ja se eristettiin suodattamalla, pestiin 100 ml :11a metyleenikloridia ja kuivattiin tyhjössä. Saanto oli 6,4 g (37 %).
nmr (DMSO-dg) ^4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J=4,5 Hz, -laktaami H), 5,5 (s, 2), 7,8-83 (ArH) ja ^8,6 (hyvin leveä s, -NHg+).
Esimerkit 91-134
Esimerkissä 90 kuvattua reaktiota tutkittiin yksityiskohdittain tarkoituksella optimoida reaktio-olosuhteet. Taulukossa III on esitetty yhteenvetona näiden tutkimusten tulokset. Seurattiin samaa yleistä menetelmää kuin mitä on kuvattu esimerkissä 90 käyttäen taulukossa ilmoitettuja määriä reagensseja ja reaktioaikoja. Substraatti, kefeemi-sulfoksidi ja sen määrä (22,3 g), metyleenikloridin määrä (30 ml) pyridiiniä varten ja isobutanolin määrä (37 ml) pidettiin muuttumattomana kussakin taulukossa esitetyssä esimerkissä.
4 75 74968 jjj u3'rr><nvr>coro^ir'(Ny3tNcon o -------------- 3 · -r vo in ld o v oo tr> -r ^ -oo -r o m P. r-r-r^r^inr^-i-r— mror-'^^ot-'-t'' <UdPÄ ^ \ \\ \\ \\ \\ \\ \\ \ ii, ,,Η, \ fNi>orrcornro(N (Nroooinr~^r''n O « k tf^o^ivr-ir^rom^rirtvorofNrn ptiOQ...............
E-t^AiivutNncNOTfMr^ncriinnrHOCNifM r—I r“4 rH rH rH rH r—1 pH rH r—<
^CNOOCNCN^TCNOOr^OOOrr-^rCOfN
*d ..................
ro^fnrr'rrorroO'srnnnron’T
•h’3 O ovo.f*ivovoo^ornvor»rooorovo p "> «RncumrOrRmtNtncntN.RrRcNm
P^1 p I—i i—t rR -R rR rR i—f -R r—IfHr-liHiH
•K .—.
* C rocriujroCT^crirncNmuiuDnmvociN
·* -r ino'ir'ino'ia'i'incNinr-p-minp-o'i -Q E Ή
4J —-CN
-R ooooooooooooooo
Cj -R ιηιηιηιηιηιηιπιηιηιηιηιηιηιηιη (Νβ iR rR pR rR (—Ϊ (—I f—( H H rl i—I rR I—If—I r-i $ x — CO ^ H ^ M 5 5-3 -JK* <NrN<N(NtNC\|(NCM(N<N<N(NCN(NCNl
3 ‘d rR rR -R rR rR »R i—I Ή rR r-i i—li—I iR .—li—I
g, so \
frt (NJ (D φ rH rHf-^rHrHfHr—tr—|r—IrHrHrHr-irMrH
h ή 'dg ...............
β'Ή ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιη S 4 >5
£j * G
δ κ-Rtntnoinininmoinooininoin to 4J -
<D
o
-H
O) _soro.—iroooncorHooi-iiHmaoMr'·) > 0.CJ...............
S aigvor^tNP^vor^-^vDtN^fMrgr^votNr^· £ U*s ininotnmin inoinoommoin 1-3 · ................
Oi>l nr}>rj'-g«rorrn'3'<,,r)^r^r'3‘'^·^^ CU ni
& S
. . ORoinvin^o- r-oocTNORtNR-ir go ΟΙ'ΤιΟΙΟΙΟίΛΛΦΙΠίΙΟΟΟΟΟ
-H Ϊ3 R R R iR -R
to
W I
74968 76
/""N
O
. τ! LO 'T ΟΗΓ--Ι—lOOLOrHLOrOoOOHlO 00 00 I S · · ID........... . .
Qrrt LO rH l rr^OHCOLOr^oOLOr-nrMLD 00 OH
42Λ o- Ln^r^r^r^r^r^uoLor^r-Oi—ir~ \ \\ \\ \\ \\ \\ '\\\\\\.
iOlo ιοσιοοοοοοιηνοΐοοοΗνοοοΗοο
O ~v> COfOI·—|LOrHTrC7lOHLQ'3'r-'iJ'i—I 00 LO
p bO Iti · · I ........... ·
Hwro ruon i σιΟ'οηοοοηηοηΗΟοηοο ro oh
I—I rH i—I rH ι“Η I—I I—I r—I ι—| rH i—i i—I
οοΌοο^τοηοοοοοοοητΓ'ττττοοοοοοοοοο •H '“N ··«····*········· .5.5 rorrroro^rororo.^rororocooororHro H >' \ p J2 rociroovornrorovoooorororooro ή α) · · · · « · · · · ♦ * · · · * « · οη^τοηι-η γοοηοηοηγο,-Ιι—i.—iohohohoioh d rH rH .H f—I ι-H «-Hr-I rH i—li—I rH i—I»—I ι—I ι—I i—( K .—.
K C vOVOLO<T\CTiLOLOLOOOOOCriCriOLOLOVOVO
·κ·γΗ Γ'ΐ^-Ο'σιοτίΓ^Ο'Ο'ΐηιηίΤισιοοΓ^Γ'Γ^Γ' •Q e 4J *_ Q on S H— ooooooooooooooooo
,¾ Ui—I LOLOIOIOLOIOIOUOlOLOUOLOIOiOIOUOO
4-* 0H£- f—I f—4 i—( i—t 1—4 r—i r—H I—I rH ι—(f—(i—li—li—I i—li—II—I
Ifl X
•1-1 tj
H
M
H
U ^ (N<NiN(NfN(NfNCNCNtNfNCM(N(N (N M
3 Γ* 1—^ r~^ r~~^ *"H *“l I—I Γ—Ι I—I (—1 f—| i—I r-ί I—I r—l *—I <—I
d \ \\ \\ \\ \\ \\ \\ \o\\
-J φ O (—4 ^ r-HrHr—|r—frHrH i—I r—| rH Ή rH
*>···.......... · ·
glp liO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO lO LO LO LOlO
* C
K -H OOOLOLOOOOIOUOLOLOOOOOO
'f'f'flilM'f'Tr'I/llNININ'f •q1 ι—I *3* 4J —
,—II—I VO CO 00 rH O- i—lOOOOOOOOl—I .—I I—II—I rH
d, o , , , ..............
kid ononi-iLOLOOviosiono'r'O'Loonoviojojosi E-ivS »ίι'ί,οοοοοθ'3·ίθ'Τττ'Τ·^·οο^·^3·^Γ'^··^·
I·—N
κ
U< O OOiOlOOOOLOLOLOLOOOOOO
I ,r"i .... .............
Cu Ό· τΤτΓΟΟΓΟΟΟ'ΤΙΟ'Π’^τΤ ^ΟΟτΤττ^Τ^ΤΤ o, o) H ^
LOLDr-cocriOrHonroTrLOLO r-ooaiOi-i OOOOOrHrHrHrHrHrH.HiHi-IrHrHr'l (/j i—I i—I i—I i—I i—I i—I rH i—I i—I i—I i—I i—I rH rH i—I f—I i—I
w 74968 77
3 >o o « r-vo ooor-· j c ^* · · · h..... CC
yit · co H en · in μ in ro -h a) <d hS cor-ooi-^mp-oovoco. covoinr- en <d ^ m \ \ \ oo\'x\\'vV'yfnr' 44 en a>di>C\rrIOCT\'\O'TU*ICTiO · · · >, ,χ μ iJfNjrotTiH'T-HLnooo-irrrrn st) o 9 ........·' · · r-ι h iH en a) G cr.rS oonmmH-rororH.iiTr -H en
-H rH rH -H rH -—I (H rH G <—I O
•H ·Η ιβ Ό -μ .^.OOOOOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOO C-H χ •Ps............. -H en rt) .3 .μ moirorOrommromnromm 0)44 o) •J > \\\\\\\\\\\\\ CO Sh a 44 nfommmnnrororonnn.-HVn ^............. rfl H e
Ci ,_j (N(N<N(N,(NfNfN{S(N<NfM(N(N :0 3 ·Η
ίΠ £ I—IrHrHrHrHrHrHrHr-I rH pH rH I—) μ VO *H
rC Ή μ :rt) £ μ « r-. H 0) :rd * C ΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΟΙΟΟΟ’ΟΟΟΟ ·Η <v en •»•H r'-r^r'-r-r^'crr-'H’ioioioioio Ό Oh ·η
OP' Ή 0) rH
tl e. en 44 44 ro O -H μ f\j G O en -Hr-* ooooooooooooo ° r*, (jrHenminoinencrioaoooo n -h 3 iH e^£ -ηηρΗινρΗρΗρΗο)<νο)<νο)(Ν enc ·Η
A -w *H i—I
44 cj E m Ή -H eu >h e 03 0) ϊ0 ·Η 7? Oh tn -h . 0) ·Η X)
M p—’ 44 I ) *H
ilj rNininoeNintneninmininm ·η - £?
π , . ,ρ. ·..·..... ·.· +J^ rH
Q C^r^i-Oi—^OOrHrHrH-HrHrHrHrHiH Ä 2 ^ -S 0.5
g 44 1(_| jO
^ g’^envovocoinOOeovovovovovo .y.y ^ ^ -μ e e μ -—f C Dj 3 * cT 0) 44 * -H OOOOOOOOO OO OO H-H irti
fl3 £ i—i pH (H rH i—irH<—ΙγΗγ-Η r—i rH rH r—{ O rX
~ · -H G C
—I ·Η 44 O £ 0) M~)
^rHrHrHpHrHrHinineninn-irOlO
Ci rH .............403 C
O- g (NrNOjeNeNeNH- ^r^^vDvo^r HC rt) £H V| Ij )—j >h -i—) rt)
HJ
p-* rt) rj) #< · -i—> rö rö U > OOOOOOCNOj(M<NH-TrrM Q)r0 fj i "g .............-μ -μ μ Ο-ι ύ pr-iT^prpfpr^iv-T-j-r -μ-μ ·η
Oh aJ C ·Η O
Eh ^ · 0)· O C g
rH £ 0) rH
r0 -H a) -h > -H 44 •H -H Λ iNrn^TLOVDI^cO^OiHfNrOH· > (ti »ti μ C. cNrNCHfNeNeNrNrNrorofon ro 44 μ ·γ~> /H pHrHiHrHrHGrH-HrH-HrHrHiH 0) ·· en 2 ·« W · · * H«
K HC -K
74968 78
Esimerkki 135 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy- laatti
Trifenyylifosfiitti-kloori (TPP-C)-kompleksin liuos valmistettiin 23 ml:sta trifenyylifosfiittia ja kloorista 100 ml:ssa metyleenikloridia esimerkissä 90 kuvatulla menetelmällä. Tähän liuokseen -10 - -15°C:ssa lisättiin 5,28 ml syklopenteeniä (3,0 ekvivalenttia 1 ekvivalentti kohti kefeemisulfoksidi-läht-ainetta) ja sen jälkeen 11,15 g 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetami-do-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia. Sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 6,2 ml pyridiiniä 15 ml:ssa metyleenikloridia, pisaroittain 60 minuutin aikana samalla kun reaktio-lämpötila pidettiin -10 - -15°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 18,5 ml isobutanolia ja kaasumaisen HCl:n annettiin kuplia seoksen lävitse noin 3 minuuttia. Sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua se suodatettiin, jolloin otsikoitu tuote saatiin 18,4 % saannolla.
Esimerkit 136-139 Käytettiin samaa menetelmää ja samoja reagenssi-määriä (ekvivalenttiset määrät) kuin mitä on kuvattu esimerkissä 135, lukuunottamatta sitä että halogeenin sitomisainetta vaihdeltiin. Taulukossa XV on esitetty yhteenvetona esimerkkien 135-139 tulokset.
79 74968 <*P ___' O co d- ^ t\ *s T\ Ci t\
JO CM OD CO O
co r- cd cn co
rH
lO CO I—I
:c0 -M · •3 .3
I I
h! “
p ^ H H
ί S 3 ^ ^ ^ 'g ^ D CO 00 I—|0*C^CSlOi—I j· cn Η -μ Cj r^r»#»r»#v frtCDrrnuococ-oc^ H g f 0) £ •Η ·Η g g
<U CU
•h cn V £ ♦Η ·Η Ή +J U) s g g g f a •H (U <U 0) T cn 3 q ,3 K 3 3 •ä 8, ϋ ϋ U £ S ä g ä A f
cn >> >i ^ L
cn cn cn H g o .. LO CO C— CO ΟΊ C CO CO 00 00 00
H H H H H
cn w 74968 80
Esimerkki 140 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy- laattihydrokloridi (asetonitriili) (A) Seuraamalla esimerkissä 90 kuvattua yleistä menetelmää valmistettiin TPP-C-kompleksi kloorista ja 23,0 ml:sta trifenyyli-fosfiittiasetonitriiliä. Tähän liuokseen lisättiin 3,2 ml amy-leeniä ja 11,15 g 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia. Sen jälkeen lisättiin 6,2 ml pyridiiniä asetonitriilissä pisaroittain. Pyridiini-lisäyksen päätyttyä lisättiin 18,5 ml isobutanolia. Kaasumaisen HCl:n annettiin kuplia reaktioseokseen, jolloin reaktioseoksen lämpötila nousi 40°C:seen. Käytettiin jääkaudetta seoksen jäähdyttämiseksi noin 25°C:seen. Otsikoitu tuote kiteytyi seoksesta 28°C:ssa ja se saatiin 46,5 % saannolla.
(B) Seurattiin samaa yleistä menetelmää kuin mitä on kuvattu edellä kohdassa A lukuunottamatta sitä että käytettiin 100 ml tetrahydrofuraania reaktioväliaineena. Xsobutanolin ja HCl:n lisäyksen jälkeen lisättiin noin 25 ml metyleenikloridia seokseen. Otsikoidun tuotteen saanto oli 35,1 %.
Esimerkki 141 4'-nitrobentsyy1i-7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksy- laatti (huoneen lämpötilassa)
Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos valmistettiin lisäämällä klooria ja 22,9 ml trifenyylifosfiittia samanaikaisesti seokseen, jossa oli 0,93 ml pyridiiniä 100 ml:ssa metyleenikloridia 21-25°C:ssa. Reagenssit lisättiin sellaisella nopeudella että vaaleanyihreä väri jäi pysyväiseksi reaktioseokseen koko lisäyksen aikana. Tähän liuokseen lisättiin 4,2 ml amyleeniä ja sen jälkeen 11,2 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidia.Reaktiolämpötila nousi noin 3Q°C:seen. Se jäähdytettiin 22°C:seen ennen kuin lisättiin 5,3 ml pyridiiniä 15 ml’.ssa metyleenikloridia pisaroittain 1 tunnin aikana. 15 minuuttia pyridiinin lisäyksen päättymisen jälkeen lisättiin 18,5 ml isobutanolia. HCl:n annettiin kuplia liuokseen 5 minuuttia. Suodattamalla 2 tunnin kuluttua saatiin 5,69 g otsikoitua tuotetta.
74968 81
Esimerkki 142 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefaami-4-karboksy-laattihydrokloridi
Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi valmistettiin kloorista ja 31,6 ml:sta trifenyylifosfiittia esimerkissä 90 kuvatun menetelmän mukaisesti, Lisättiin 5,1 ml amyleeniä ja 19,13 g 4'-nit-robentsyyli-7-f enoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaat-ti-l-oksidia. 3Q minuutin kuluttua lisättiin pisaroittain 6,3 ml pyridiiniä 16 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäys kesti 1 tunti.
15 minuutin kuluttua lisättiin 1/2 tunnin aikana 3,1 ml pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. 15 minuutin kuluttua pyridiinin viimeisestä lisäyksestä lisättiin 37 ml isobutanolia. HCl:n annettiin kuplia reaktioseoksen lävitse 6 minuutin ajan. Suodatettaessa 2 tunnin kuluttua saatiin 10,5 g (69,5 %) otsikoitua tuotetta .
nmr (DMSO-dg)-Γ3,67 (bs, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-5,53 (m, 6) ja 7,6-8,4 (m, ArH) .
Esimerkki 143 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti. Trifenyylifosfiitti-bromi-kineettinen kompleksi (A) Valmistettiin trifenyylifosf iitt i-brom.i-kompleksin liuos lisäämällä 19,9 ml trifenyylifosfiittia 3,9 ml:aan bromia 150 ml:ssa metyleenikloridia -30°C:ssa. Reaktioseoksessa todettiin vaalea väri vaikkakin tärkkelysjodikoe oli negatiivinen bromin suhteen. Tähän liuokseen -45°C:ssa lisättiin 8 ml amyleeniä ja sen jälkeen 19,14 g 4,-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleenikefaami-4-karboksylaatti-l-oksidia. Komparatiivinen ohutkerros-kromatografia osoitti että pelkistys oli täydellinen 20 minuutin kuluttua. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ennen kuin se väkevöitiin tyhjössä tilavuuteen noin 40 ml. Saatuun liuokseen lisättiin 40 ml metanolia. Otsikoidun tuotteen kiteet alkoivat muodostua 30 sekunnissa. Suodatettaessa saatiin 14,06 g (76,8 %) otsikoitua tuotetta; nmr arvot vahvistivat rakenteen.
' (B) Seurattiin samaa menetelmää kuin mitä on kuvattu kohdassa A edellä lukuunottamatta sitä että trifenyylifosfiitti-bromi- 74968 82 kompleksin liuos jäähdytettiin -60°C:seen ennenkuin lisättiin amyleeniä ja 3-metvleeni-kefaami-sulfoksidia. Reaktio suoritettiin -40 - -45°C:ssa. Ohutkerros-kromatografia osoitti reaktion päättyneen tunnin kuluttua. Saatiin kaikkiaan 14,06 g otsikoitua tuotetta.
Esimerkit 144-153
Seuraayat kefalosporiini-sulfoksidit pelkistettiin esimerkissä 79 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti käyttämällä ilmoitettua triaryyli-fosfiitti-halogeeni-kompleksia:
Esimerkki 144. Bentshydryyli-7-formamido-3-asetoksimetyyli-kefeemi-4-karboksylaatti-1-oksidi; trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi .
Esimerkki 145. 41-metoksibentsyyli-7-/2-(2-tienyyli)asetami-do/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti-1-oksidi; trifenyylifos-fiitti-bromi-kompleksi.
Esimerkki 14 6. 2 * > 2 *,2'-trikloorietyyli-7-klooriasetamido- 3- bromimetyy1i-3-kefeemi-4-karboksylaatti-1-oksidi; tri(-p-metoksi-fenyyli)fosfiitti-kloori-kompleksi.
Esimerkki 147. Bentsyyli-7-bentsamido-3-metyyli-3-kefeemi- 4- karboksylaatti-l-oksidi; trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi.
Esimerkki 148. 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi; trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi .
Esimerkki 149. t-butyyli-7-/2-(2-furyyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi, trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi .
Esimerkki 150. Bentshydryyli-7-(2-formyylioksi-2-fenyyli-asetamido-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi; tri(p-kloorifenyyli)fosfiitti-kloori-kompleksi .
Esimerkki 151. 4'-nitrobentsyyli-7-(4-nitrobentsyylioksi-karbonyyliamino)-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi; tri(tolyyli)fosfiitti-kloori-kompleksi tai trifenyylifosf iitti-bromi-kompleksi.
Esimerkki 152. 41-metoksibentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-asetyylitiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidi; trifenyylifosf iitti-kloori-kompleksi.
74968
Esimerkki 153. Bentshydryyli-7-/2-(2-tienyyli)asetamido/-3-metoksikarbonyyli-3-kefeemi-ä-karboksylaatti-l-oksidi; tri(p-metoksifenyyli)fosfiitti-bromi-kompleksi.
Esimerkit 15H-163
Hakemuksessa edellä esitetyn kaavion J. mukaisesti esimerkeissä 1H4-153 lähtöaineena käytetyt 7-asyyliamino-kefalospo-riini-sulfoksidit muutettiin ensinnä vastaaviksi kefalosporiini-imino-halogenideiksi ja sen jälkeen vastaaviksi 7-amino-kefalospo-riini-estereiksi käyttämällä ilmoitettua triaryyli-fosfiitti-halogeeni-kompleksia, pyridiiniä emäksenä ja isobutanolia, 1,2-propaanidiolia tai 1,3-propaanidiolia iminokloridin alkoholyysiä ya,rten.
Esimerkit 163-17 2
Esimerkissä 90 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti muutettiin seuraavat 7-asyyliaminoasyyli-3-hydroksi-kefalosporiini-sulfoksidiesterit vastaaviksi 7-amino-3-kloorikefalospor.iini-estereiksi käyttämällä ilmoitettuja reagensseja.
74968 84 Η ·Η ·Η ·Η H rH pH r~Η ·Η
Q O O -H O rH
•H * H C H ·Η O
Ό T3 ro O Ό -H
•H ·Η -H Ή ·Η TD
•H C C 2 TJ ·Η £ ·Η ·Η ·Η
H ra fg Λ H rH rn C H H
•h gas. 3 g a a sag q I S 8 § § S S S S 5 •gsf-f" fvsp-
Ä O CM ΓΟ g CM O CM CO O O
HCA r\ r> I r> CO *“> CO CO
^ ·Η H H CM rH »H i—| rH *H »H
•H
H . -S
r) I *H
/ H H ·Η I ·Η ·Η '‘O Ή
/ <0 ·5 -S £ 3¾ .3 i .S 3 -S
/ :¾ -H ·Η >ι·Η 5vH -H C Ή 3 ·Η j. < ps ia Td h -Pc ?vH Td h h Td rH Td
/ \ o H H Q <u -R -P H -H x a H I -H
/ \v o k H 7* ?! H b O H P> P co μ
rn' X_R & *h cg ·η c g, tn h m & - M
^ — u p, x +jfg Tdloft h rH o (¾ cm p.
' i—I H r—I H
OH OH O O
CM O CM C CM CM
--L -ScmSS cnS^Iucn Socn -P i—I H CM rH rH C tn H H cm i—| X O O O H OO O-HO ΟΡΟ _ «L. 3 CM CM O CM CM O C CM CM lu cm
M ° 3 S δ δ 5 S 3ϋ S S S S
X
A CN
1 ·Η ·Η
S
H E' H § I tn i <h
I O I Ή H
® ^ t £ 2 5-* *rv ·Η Ή ·Η O O ·Η ·γΗ ·Η O ·Ή
/ H H rH H OHHrH H -p H
__/ « δ δ δ δ 3·* S* δ δ δ S δ οε m M—S fa a a a lal a a a aa \ / ^ a a a aa aS a a a a a N—z —c a i altlfil
\ ·Η rH H \ ·Η H CQ <D >> u H
_ \ v H >» H | H +J S-H § ,C m G
Kv Ph ^ ·Η “H ίπ ·Η »H 2» tn H C/3 λ Φ § O ^ H Cr-H^-j Wr—IQHr—ΙΕφεθ-Ρ*Η^Ο s a δ > -S δ is 4 δ % δδ la 3 sr3 oT S f f γ|§δϊ?§|ΐ!2δΐ·3δ Ά £ > CN e p ΉΕ ί^Ε ίο Ή γΗΕ
I I H
I >τ H H
•H ·Η S*, *H ·Η rH ^ ·Η *H 1
JH Ή Ci +J | H H ^ I IHHXJ
« 6 a . $ r.a g & & If 3 g£ £ £ μ en tn M cm μ -P tn tn Hei H 4-> tn tn tn h h -μ -μ μ "O h -μ -μ nj -h -μ h h -μ td -μ h f S st ~1-H f S S -5J is f S S S δ a- λ λ x cm34h x λ λ αο -μμ j-λ η ,ρ μ
•§coj-lo CD C> CO (Τϊ CD I—I CM
tn CO CO CD CD CD CO CD Cm Cm C"
W I—I H I—I H H H H H H H
74968 85
Esimerkki 173 7-(2-tienyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli-happo
Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuos metyleeniklori-^issa valmistettiin -20 - -35°C:ssa lisäämällä 10 ml trifenyyli-iosfiittia ylimäärään klooria 75 ml:ssa metyleenikloridia. Amylee-niä (3 ml), käytettiin ylimääräisen kloorin sitomiseksi.
Trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin liuokseen (30 ml, 12,9 mmoolia) 0°C:ssa lisättiin amyleeniä (0,5 ml) ja 7-(2-tie-nyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-sulfoks i-dia (0,90 g, 2,2 mmoolia). Sulfoksidi liukeni 5 minuutin kuluttua 0-5°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 25 minuuttia, jolloin muodostui sakkaa. Lisättiin vettä (0,1 ml) ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia, Eetterin (50 ml) lisäämisen jälkeen tuote otettiin talteen suodattamalla. Sen jälkeen kun oli kuivattu (45°C, 120 mm) 2 päivää saatiin 0,5 g sulfidia.
nmr (DMS0 d-6) <5*8,21 (d, J = 8 Hz, NH) , 7,38 (m), 6,96 (d, J = 4 Hz), 5,67 (d, d, J=5, 8Hz, H?), 4,81 (d, J= 5 Hz, Hg), 3,82 (s), 3,60 (AB, H2), 2,03 (s, metyyli).

Claims (18)

74968 86
1. Menetelmä penisilliini- tai kefalosporiini-iminoha-logenidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava XXX = 1 n R7 = . D *Nv ?V^C=N f—/ \ v / » Y (XXX) X COOR jossa R on karboksyylihapon suojaryhmä; R-^ on vety tai metoksi; R? on asyyliryhmän tähde, joka ryhmä on johdettu C1~C2Q-kartok-syylihaposta, jolla on kaava RyCOOH; ja Y on kaksiarvoinen radikaali joka on ryhmä, jolla on kaava (0) (0) CO) i2)n M n lt n » n -s v -XCH3 "S Λ \ /χη3> A. a» ^ch2b’ /xch2b ' (0)n ti n -Sv -0 CH2 tal ^\ CH2-S-Rg jolloin n on 0 tai 1; A on vety, kloori, bromi, hydroksi, metyyli, C^-C^-alkoksi tai (C^-C^-alkyylDkarbonyylioksi; B on (C-^-C^-alkyyliJkarbonyylioksi , (C^-C^-alkyyli) karbonyyli-tio, bromi tai ryhmä, jolla on kaava -SRg; ja Rg on 5-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1-4· typpiatomia, mainitun renkaan ollessa mahdollisesti substi-tuoitu C^-C^-alkyyliryhmällä, ja X on kloori tai bromi; sekä niiden rengasesteri-hydrohaloge-nidien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 87 74968 C-6-asyyliaminopenisilliini tai C-7-asyyliaminokefa-losporiini, joilla on kaava IV £l / D\ R CONH—r—f \ J~-N j (IV) . yy COOR jossa R, R, , R„ ja —D merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,0 - 5,0 ekvivalentin kanssa triaryyli-fosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolla on kaava I — 3 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja Z on vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, joka kompleksi on kineetti-sesti kontrolloitu tuote, joka on saatu triaryylifosfiitin, jolla on kaava II 7·χ0>-Ίρ ~ _3 ja kloorin ja bromin ekvivalenttisten määrien reaktiosta iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kun läsnä on 1,0 - 1,2 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä käytetyn halogenoimisyh-disteen ekvivalenttia kohti, olennaisesti vedettömässä iner-tissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa noin 30°C tai sen alapuolella, sillä edellytyksellä, että kun C-6-asyyliamino-penisilliini tai C-7-asyyliaminokefalosporiini on substituoi-tu hydroksi-, amino- tai karboksiryhmillä, nämä ryhmät suoja- 88 74968 taan ensin tavanomaisilla hydroksi-, amino- tai karboksiryh-mien suojaryhmillä, minkä jälkeen näin saadun iminohalogeni-din reaktioseokseen mahdollisesti lisätään 3-kertainen ylimäärä alifaattista C,-C,r-alkoholia ja kloorivetyä tuotteen R saamiseksi, jossa ryhmä HCl.H^N- korvaa ryhmän ^ C = N-. YT
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että C-6-asyyliaminopenisilliini tai C-7-asyyliaminokefalosporiini saatetaan reagoimaan trifenyylifos-fiitti-kloorikompleksin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 1,1 - 1,2 ekvivalenttia halogenoimisyhdistettä jokaista ekvivalenttia kohti C-6-asyyliaminopenisilliini- tai C-7-asyyliaminokefalosporii- ni-lähtöainetta, kun ryhmässä -D n on 0 ja mainittu ryh- Y mä on lokin muu ryhmä kuin -S ^ ^OH.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 1 ekvivalentti tertiääristä amiiniemästä jokaista ekvivalenttia kohti käytettyä halogenoimisyhdistettä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä iminohalo-genidiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IX :>“Ττ C00R tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava X 0 ' Tl I «> o C00R 74968 saatetaan reagoimaan 2,0 - 3,0 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolloin X, R, R ja R? merkitsevät samaa kuin edellä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä iminohalo-genidiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava XI Cl Rx C-N-j < ^ (XI) R7 i COOR tunnettu siitä, että kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 2,0 - 3,0 ekvivalentin kanssa trifenyylifos-fiitti-kloori-kompleksia, kun R, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 2,2 - 2,4 ekvivalenttia halogenoimisyhdistettä.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 5-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että prosessi suoritetaan kun läsnä on 1,0 - 1,2 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä ekvivalenttia kohti halogenoimisyhdistettä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 1,0 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä jokaista ekvivalenttia kohti halogenoimisyhdistettä .
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärisen emäksen pK^-arvo on 6-10.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kefalospo-riini-iminohalogenidin valmistamiseksi, jolla on kaava XIV R Rl V \ Ξ /S ~\ . C=N—t-f Vt X ^ (XIV) COOR 90 74968 tunnettu siitä, että 7-asyyliaminokefalosporiinisul- foksidi, jolla on kaava XV n 0 R, H I1 S ^ R CONH-f—/ \ y (xv>
0 V COOR saatetaan reagoimaan 2-3 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolloin R, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja Ry on C-^-C^-karboksyyli-haposta, jolla on kaava RyCOOH, johdetun asyyliryhmän tähde; sillä edellytyksellä, että kun Ry on substituoitu hydroksi-, amino- tai karboksiryhmillä, nämä ryhmät suojataan ensin tavanomaisilla hydroksi-, amino- tai karboksiryhmien suojaryh-millä; ja Y' on kaksiarvoinen radikaali, joka on ryhmä, jolla on kaava x- A" r jolloin A merkitsee samaa kuin edellä.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-halogee-ni-kefalosporiini-iminohalogenidin valmistamiseksi, jolla on kaava IX D R7 s x hO o ^---(IX) COOR tunnettu siitä, että 7-asyyliamino-3-hydroksikefalo-sporiinisulfoksidi, jolla on kaava XVII Rn o RyCONH » Λ (XVII) COOR 74968 91 saatetaan reagoimaan 3-5 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia, jolloin R, ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja R? on asyyliryhmän tähde johdettuna C^-Cjg-karboksyylihaposta, jolla on kaava R?C00H; sillä edellytyksellä, että kun Ry on substituoitu hydroksi-, amino- tai karboksiryhmillä, nämä ryhmät suojataan ensin tavanomaisilla hydroksi-, amino- tai karboksiryhmien suojaryh-millä.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä 3-kloori-kefalosporiini-iminokloridin valmistamiseksi, jolla on kaava XI \ Ri C1 ^fcQkci (XI) COOR tunnettu siitä, että kaavan XVII mukainen 7-asyyli-amino-3-hydroksikefalosporiinisulfoksidi saatetaan reagoimaan noin 3-5 ekvivalentin kanssa kaavan I mukaista trifenyylifos-fiitti-kloori-kompleksia.
14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 4-5 ekvivalenttia triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksia ja 3,5-4 ekvivalenttia tertiääristä amiiniemästä.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 4,4 ekvivalenttia trife-nyylifosfiitti-kloori-kompleksia ja noin 3,8 ekvivalenttia pyridiiniä.
16. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sen jälkeen kun iminohalogenidi-tuotteen muodostuminen on päättynyt, lisätään reaktioseokseen ainakin 3-kertainen ylimäärä alifaattista C^-C^-a]koholΐa ja kloorivetyä rengasesteri-hydrokloridin muodostamiseksi, jolla on kaava XIX 74968 92 HC1.H2N I f j (XIX) 0^-»-Ac! C00R
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että sen jälkeen kun iminokloridi-tuotteen muodostuminen on päättynyt, lisätään reaktioseokseen ainakin 3-ekvivalenttia β-disubstituoitua primaarista alifaattista C^-C^-alkoho-lia, »2-diolia tai Cg-C^-l,3-diolia ja kloorivetyä kaavan XIX mukaisen rengasesteri-hydrokloridin muodostamiseksi.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään alkoholia tai diolia, joka on isobutanoli, 1,2-propaanidioli tai 1,3-propaanidioli. 74968 93
FI800303A 1979-02-01 1980-02-01 Foerfarande foer framstaellning av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider. FI74968C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US864579 1979-02-01
US06/008,647 US4226986A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for halogenation of β-lactam compounds
US06/008,470 US4211702A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides
US847079 1979-02-01
US06/008,645 US4223133A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Cephalosporin reduction process
US864779 1979-02-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800303A FI800303A (fi) 1980-08-02
FI74968B FI74968B (fi) 1987-12-31
FI74968C true FI74968C (fi) 1988-04-11

Family

ID=27358615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800303A FI74968C (fi) 1979-02-01 1980-02-01 Foerfarande foer framstaellning av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider.

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0014567B1 (fi)
JP (12) JPS55113789A (fi)
KR (1) KR830001901B1 (fi)
AT (1) AT372684B (fi)
AU (1) AU538175B2 (fi)
BE (1) BE881425A (fi)
BG (1) BG35899A3 (fi)
CA (1) CA1133468A (fi)
CH (3) CH652405A5 (fi)
DD (1) DD153374A5 (fi)
DE (1) DE3066119D1 (fi)
DK (2) DK163513C (fi)
ES (1) ES8101603A1 (fi)
FI (1) FI74968C (fi)
FR (1) FR2447924A1 (fi)
GB (1) GB2044256B (fi)
GR (1) GR72278B (fi)
IE (1) IE49377B1 (fi)
IL (1) IL59269A (fi)
IT (1) IT1193908B (fi)
LU (1) LU82120A1 (fi)
MA (1) MA18715A1 (fi)
MW (1) MW880A1 (fi)
MY (1) MY8500598A (fi)
NL (1) NL191791C (fi)
NO (1) NO160660C (fi)
NZ (1) NZ192749A (fi)
OA (1) OA06451A (fi)
PH (1) PH15158A (fi)
PL (4) PL129604B1 (fi)
PT (1) PT70744A (fi)
YU (4) YU22580A (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334971C (en) * 1988-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Intermediate for 1-carba(dethia)cephalosporin
EP1961636B1 (en) 2007-02-20 2013-04-24 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Hydraulic master cylinder and vehicle provided with the same
JP5319035B1 (ja) 2012-03-09 2013-10-16 真一郎 谷 トレーニングラダー
WO2014056567A1 (de) * 2012-10-11 2014-04-17 Merck Patent Gmbh Materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen
JP6202969B2 (ja) * 2013-10-01 2017-09-27 富士電機株式会社 情報処理装置、暗号化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118506B (da) * 1963-02-18 1970-08-31 Ciba Geigy Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf.
US3641014A (en) * 1968-10-03 1972-02-08 Lilly Co Eli Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500598A (en) 1985-12-31
JPH04364187A (ja) 1992-12-16
YU16383A (en) 1984-02-29
KR830001943A (ko) 1983-05-19
NL8000545A (nl) 1980-08-05
DD153374A5 (de) 1982-01-06
JPH0565513B2 (fi) 1993-09-17
NL191791B (nl) 1996-04-01
DK163667C (da) 1992-08-17
NL191791C (nl) 1996-08-02
MA18715A1 (fr) 1980-10-01
PH15158A (en) 1982-08-24
DE3066119D1 (en) 1984-02-23
ES488231A0 (es) 1980-12-16
JPH0372632B2 (fi) 1991-11-19
JPH07121950B2 (ja) 1995-12-25
DK179991A (da) 1991-10-30
DK41480A (da) 1980-08-02
JPH0649705B2 (ja) 1994-06-29
JPH0334984A (ja) 1991-02-14
YU18283A (en) 1984-02-29
YU16483A (en) 1984-02-29
IE800190L (en) 1980-08-01
IT1193908B (it) 1988-08-31
LU82120A1 (fr) 1980-04-23
JPS55113789A (en) 1980-09-02
AT372684B (de) 1983-11-10
NO160660C (no) 1989-05-16
CH656385A5 (fr) 1986-06-30
JPH054991A (ja) 1993-01-14
EP0014567A1 (en) 1980-08-20
JPH0649706B2 (ja) 1994-06-29
EP0014567B1 (en) 1984-01-18
JPH0517483A (ja) 1993-01-26
FI74968B (fi) 1987-12-31
JPH0372231B2 (fi) 1991-11-18
FR2447924B1 (fi) 1983-10-21
DK163513B (da) 1992-03-09
FI800303A (fi) 1980-08-02
BE881425A (fr) 1980-07-30
ES8101603A1 (es) 1980-12-16
JPH0372631B2 (fi) 1991-11-19
PL129399B1 (en) 1984-05-31
GB2044256A (en) 1980-10-15
GB2044256B (en) 1983-05-05
PL129604B1 (en) 1984-05-31
JPH0371435B2 (fi) 1991-11-13
YU22580A (en) 1983-06-30
FR2447924A1 (fr) 1980-08-29
IL59269A (en) 1984-04-30
JPH054990A (ja) 1993-01-14
AU5502980A (en) 1980-08-07
YU44734B (en) 1991-02-28
JPH0532669A (ja) 1993-02-09
IE49377B1 (en) 1985-10-02
IT8019609A0 (it) 1980-01-31
MW880A1 (en) 1981-09-09
GR72278B (fi) 1983-10-11
JPH089629B2 (ja) 1996-01-31
DK179991D0 (da) 1991-10-30
NO800251L (no) 1980-08-04
BG35899A3 (en) 1984-07-16
JPH0334983A (ja) 1991-02-14
NO160660B (no) 1989-02-06
CH652405A5 (fr) 1985-11-15
KR830001901B1 (ko) 1983-09-19
JPH0334981A (ja) 1991-02-14
CH648318A5 (fr) 1985-03-15
JPH0372633B2 (fi) 1991-11-19
PL126947B1 (en) 1983-09-30
JPH0565514B2 (fi) 1993-09-17
JPH0334985A (ja) 1991-02-14
OA06451A (fr) 1981-07-31
IL59269A0 (en) 1980-05-30
DK163667B (da) 1992-03-23
NZ192749A (en) 1983-06-17
PT70744A (en) 1980-02-01
JPH04356490A (ja) 1992-12-10
ATA50280A (de) 1983-03-15
JPH0334982A (ja) 1991-02-14
DK163513C (da) 1992-07-27
AU538175B2 (en) 1984-08-02
PL128595B1 (en) 1984-02-29
JPH0372634B2 (fi) 1991-11-19
PL221744A1 (fi) 1980-12-01
CA1133468A (en) 1982-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI74968C (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider.
US4223133A (en) Cephalosporin reduction process
CS275604B6 (en) Process for preparing penicillin or cephalosporin derivatives
US4211702A (en) Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides
EP0015079B1 (en) Halogenating compounds and a process for their production
US4271305A (en) Thiazolinoazetidinones and process therefor
KR830001904B1 (ko) 세팔로스포린의 환원 제조방법
NO162723B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreestere.
HU186303B (en) Process for preparing beta-lactam derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY