DD153374A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactamen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactamen. Speziell befasst sich die Erfindung mit einem Verfahren zur Herstellung von Penicillin-oder Cephalosporiniminohalogeniden durch Umsetzen eines C-6-Acylaminopenicillin oder eines C-7-Acylaminocephalosporins mit einem Komplex aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart einer tertiaeren Aminbase in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Loesungsmittel mit der Massgabe, dass bei Verwendung von C-6-Acylaminopenicillinen oder C-7-Acylaminocephalosporinen, die durch Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert sind, diese Gruppen zuerst in herkoemmlicher Weise geschuetzt werden.

Description

Aktenzeichen: X-5147M

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung: Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß~Lactamen.

Charakteristik' der bekannten technischen Lösungen:

Intensive Forschungsanstrengungen auf dem Gebiete der Cephalosporinantibiotika haben zu einer Reihe klinisch interessanter Cephalosporine geführt. Zu neueren Entwicklungen auf diesem Gebiet gehören Cephemverbindungen, die am Kohlenstoffatom in Stellung 3' direkt durch Halogen substituiert sind. Eine Reihe solcher 3-Halogen-'3-cepheme wird in US-PS 3 925 372, US-PS 4 064 343 und US-PS 3 962 beschrieben. Diese stark antibiotisch wirksamen Verbindungen

2 1 8 818

werden hergestellt, indem man die entsprechenden 3-Hydroxy-3-cepheme halogeniert. Die Halogenierung von 3-Hydroxy~ 3-cephemen unter Bildung von 3-Chlor-3-cephemen und 3-Brom~ 3-cephemen wird normalerweise durchgeführt, indem man das jeweilige 3-Hydroxy-3-cephem mit einem Bromierungsmittel oder einem Chlorierungsmittel, wie Phosgen^ Oxalylchlorid,

ί IU j

Thionylchlorid, Thionylbromid und Phosphorhalogeniden, wie Pliosphortrichlorid oder Phosphortribromid, normalerweise in Gegenwart von Dimethylformamid umsetzt.

Bei der Herstellung semisynthetischer Penicillin- und Cephalösporinantibiotika werden ferner die meisten chemischen Abwandlungen an ß-Lactamsubstraten durchgeführt, die an den Kohlenstoffatomen in Stellung 6 oder 7 Acylamino- . gruppen aufweisen, welche gegenüber den Verfahrensbedingungen stabil sind, als Gruppen für eine maximale antibiotische Aktivität jedoch nicht bevorzugt sind. Eine Verfahrensstufe, die der Herstellung der meisten oder überhaupt aller klinisch bedeutenden bekannten Penicilline und Cephalosporine gemeinsam ist, ist daher die Abspaltung der an den Kohlenstoffatomen 6 oder 7 vorhandenen Acy!aminogruppen unter Bildung der entsprechenden Verbindungen mit freier Aminogruppe an den Kohlenstoffatomen 6 oder 7, die dann in der gewünschten Weise reacyliert werden. Die meist verwendete Methode zur Abspaltung von Penicillin- und Ceplipsporin™ acylaminoseitenketten besteht zweifelsohne darin, daß man die entsprechende C-6 oder C-7 -Acylaminoverbindung zuerst in das entsprechende Iminohalogenid überführt und dieses Iminohalogenid anschließend in einen Iminoether umwandelt, aus dem man durch saure Hydrolyse oder Alkoholyse die entsprechenden C-6 oder C-7 Aminokernverbinäungen erhält. Dieses allgemeine Verfahren wird zusammen mit entsprechenden Verbesserungen in einer Reihe von US-Patenten beschrieben, zu denen unter anderem auch US-PS 3 549 628, US-PS 3 575 970, US-PS 3 697 515, US-PS 3 845 043 und'US-PS 3 868 368 gehören. .

2-18818

Zur Herstellung der bei dem dreistufigen Amidospaltverfahren als Zwischenprodukte benötigten Iminohalogenide eignen sich die verschiedensten Säurehalogenide, und zwar insbesondere Säurechloride, die von Phosphor, Kohlenstoff und Schwefel oder ihren Sauerstoffsäuren abgeleitet sind. Besonders geeignete Reagenzien zur Bildung der entsprechenden Iminohalogenide sind Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid oder Catechylphosphortrichlorid. Aufgrund entsprechender Erfahrungen hat sich Phosphorpentachlorid als bevorzugtes Säurehalogenid zur Herstellung des als Zwischenprodukt benötigten Iminohalogenids erwiesen.

Bei der Synthese von Cephalosporinantibiotika finden als Zwischenprodukte auch Cephalosporinsulfoxide verbreitete Anwendung. Nach Beendigung der Umsetzung des jeweiligen Cephalosporinsulfoxids wird dabei jeweils die vorhandene Sulfoxidfunktion so reduziert, daß sich ein Cephalosporinmolekül ergibt, bei dem der Schwefel in reduzierter Form oder im Sulfidzustand vorliegt.

Entsprechende Cephalosporinsulfoxide werden bisher vorzugsweise nach dem aus US-PS 3 641 014 bekannten Verfahren reduziert. Hiernach erfolgt die Reduktion solcher Cephalosporinsulfoxide unter Einsatz von (1) Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, (2) Zinn(II)-, Eisen(II)-, Kupfer(I)- oder Mangan(II)kationen, (3) Dithionit, Iodid oder Ferrocyanid, (4) dreiwertigen Phosphorverbindungen, (5) Halogensilanen oder (6). Chlormethyleniminiumchloriden, wobei bei einigen dieser Reduktionsmittel auch noch ein Aktivator verwendet werden muß, wie Acetylchlörid oder Phosphortrichlorid. Natriumdithionat wird bei der Reaktion beispielsweise mit Acetylchlörid aktiviert. Ein anderes Verfahren zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden geht aus US-PS 4 044 002 hervor, und darin wird die Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden unter Verwendung von Acylbromiden in

-A-

2188 1

Gegenwart von Bromfängern beschrieben. Von Kukolja und Spry wurde vor kurzem auch die Reduktion/Chlorierung von 3-Hydroxycephemsulfoxiden unter Verwendung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen in Gegenwart von Dimethylformamid beschrieben.

Neuerlich wurde auch eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die sich nicht von Phosphorsauerstoffsäuren, sondern von Arylestern hiervon ableitet. Insbesondere zeigt sich dabei, daß bestimmte Triarylphosphite mit äquivalenten Mengen Chlor oder Brom reagieren, wodurch zuerst kinetisch gesteuerte Produkte entstehen, die sich, obwohl sie thermodynamisch instabil sind, mit Vorteil zur Herstellung von ß-Lactamen verwenden lassen. Diese neuen Komplexe aus Triarylphosphiten und Halogenen gehen aus DD-PS und DD-PS hervor, welche auf Anmeldungen der gleichen Anmelderin mit dem internen Aktenzeichen X-5128-P (US-Priorität Nr. 008469 vom 1. 2. 1979) und X-5161 (US-Priorität Nr. 008 648 vom 1. 2. 1979) beruhen.

Ziel der Erfindung;

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen sind leider noch nicht in jeder Hinsicht zufriedenstellend, und der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die diesbezüglichen Nachteile durch entsprechende neue Herstellungsverfahren hierfür zu beseitigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die Erfindung befaßt sich nun mit dem Einsatz dieser neuen Komplexe aus Triarylphosphiten und Halogenen auf folgenden Gebieten:

(a) Halogenierung von C-6 oder C-7 Acylaminpenicillinen oder C-6 oder C-7 Acylamincephalosporinen, .

2 18 8 18

(b) Halogenierung von S-Hydroxy-S-cephemen.,

. (c) Einstufenhalogenierung von C-7 Acylamino-3-hydroxy-3-cephemen,

(d) Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden,

(e) Einstufenreduktion/Einstufenhalogenierung von 3-Hydroxycephalosporinsulfoxiden,

(f) Einstufenreduktion/Einstufenhalogenierung von C-7 Acylaminocephalosporinsulfoxiden,

(g) Einstufenreduktion/Einstufenhalogenierung von C-7 Acylamino-3-hydroxycephalosporinsulfoxiden.

Die Erfindung befaßt sich dabei speziell mit folgenden Verfahren:

(1) Verfahren zur Herstellung von Penicillin- oder Cephalosporiniminohalogeniden durch Umsetzen eines C-6 Acylamino?- penicillins oder eines C-7 Acylaminocephalosporins mit etwa 1,0 bis etwa 2,0 Äquivalent eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalent einer tertiären Aminbase pro Äquivalent an verwendetem Halogenierungsmittel in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter, mit der Maßgabe, daß bei Verwendung von C-6 Acylaminopenicillinen oder C-7 Acylaminocephalosporinen, die durch Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert sind, diese Gruppen zuerst mittels herkömmlicher Hydroxy-, Amino- oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden, . ;

.₆_ 2188

Das bei obigem Verfahren zu verwendende C-6 Acylaminopenicillin oder C-7 Acylaminocephalosporin ist eine Verbindung fler allgemeinen Formel IV

worin

R₇CONH-Τ—1 .. _IV

COOR

R " eine Carbonsäureschutzgruppe ist,

R Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,

R-CO- für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht und

Y einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

ii

bedeutet, wobei

A Wasserstoff, Chlor, Brom, geschütztes Hydroxy, C--C₄-Alkoxy, Methyl, C.-C.-Alkansulfonyloxy oder C^-C.-Alkylphenylsulfonyloxy bedeutet und '

- 7- 2 18 8 18

B für

1) C₂-C₄-Alkanoyl, Carbamoyloxy oder Cj-C.-Alkylcarbamoyloxy steht,

2) C₁-C₄-AIkOXy bedeutet, . .

3) Chlor oder Brom ist und

4) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SRq bedeutet, worin R_Q folgende Bedeutungen hat:

(a) Cj-C.-Alkanoyl/

(b) Cj-C^-Alkyl, Phenyl oder durch Cj-C.-Alkyl, C^-C.-Alkoxy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl,

• einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, und der entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch Cj-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Chlor, Brom, Oxo, Halogen (Cj-C₄-alkyl), geschütztes Amino, geschütztes Amino(C₁~C₄-alkyl), geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy (C₁~C₄-alkyl), geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy-(Cj-C₄-alkyl).

(2) Verfahren zur Umsetzung eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen mit einem C-7 Acylaminocephalosporin der allgemeinen Formel V

R₇CONH-J-J f V

I COOR

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist,

R₇CO- für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht und

M Wasserstoff, Chlor, Brom, geschütztes Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Methyl, Cj-C.-Alkylphenylsulfonyloxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂B , ist, in der

B folgende Bedeutungen hat:

1) C₃-C₄-Alkanoyl, Carbamoyloxy oder Cj-C.-Alkylcarbamoyloxy,

2) C₁-C₄-AIkOXy,

3) Chlor oder Brom und

218 8 18

4) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR», worin R_g folgende Bedeutungen hat:

(a) Cj-C.-Alkanoyl/

(b) C₁-C₄-Al]CyI, Phenyl oder durch C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

(c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, unsubstxtuiert oder substituiert ist durch C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Chlor, Brom, Oxo, Halogen (C₁-C₄-alkyl), geschütztes Amino, geschütztes Amino(C₁-C₄-alkyl), ge-

.. schütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy (C₁-C₄-alkyl), geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy-(C₁-C₄-alkyl).

(3)' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI

VI

18 8 18

durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

OH

I .

COOR

mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalent eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von unter etwa 30 ⁰C,

wobei in obigen allgemeinen Formeln X für Cl oder Br steht,

R eine Carbonsäureschutzgruppe ist., R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist und

N- eine durch herkömmliche Ammoschutzgruppen

3 geschützte Aminogruppe bedeutet, oder

R_? für Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht und

R. eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet;oder

18 8 18

R₂ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel

bilden, worin

R. den Rest einer von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

mit der Maßgabe, daß dann, falls R₂ und R₃ durch Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen substituiert sind, diese Gruppen zuerst durch eine herkömmliche Amino-, Hydroxy- oder Carboxyschutzgruppe geschützt werden.

(4) Verfahren zur Herstellung von Iminohalogeniden der

allgemeinen Formel IX

IX

COOR

durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel X

« - ΑΧ

COOR

18 8 18

mit etwa 2,0 bis etwa 3,0 Äquivalent eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalent einer tertiären Aminbase pro Äquivalent an verwendetem Halogenierungsmittel in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von unter etwa 30 ⁰C,

wobei in obigen allgemeinen Formeln X für Cl oder Br steht ,

R eine Carbonsäureschutzgruppe ist,

R. Wasserstoff oder Methoxy darstellt und

R_ den Rest einer von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

mit der Maßgabe, daß dann, falls R_? durch Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch eine herkömmliche Amino- _t Hydroxy- oder Carboxyschutzgruppe geschützt werden«,

(5) Verfahren zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden zu den entsprechenden Cephalosporinen durch Umsetzen eines solchen Cephalosporinsulfoxids mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalent eines Komplexes aus. einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent eines Halogenfängers in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter, mit der Maßgabe, daß dann, falls das ver~

- 13 - 2 18 8 18

wendete Cepahlosporinsulfoxid am C-7 Substituenten eine freie Amino-, Hydroxy— oder Carboxygruppe aufweist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen geschützt werden.

Als Cephalosporinsulfoxide werden hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel XII

COOR'

verwendet, worin

R¹ Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist,

N- für durch eine herkömmliche Aminoschutzgruppe

R s' 3 geschütztes Amino steht, oder

Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet und

eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, oder

<5

- 14 - Z "I Ö

R^ und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge-

£· ό .

bunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel

0 Il

Il O

bilden, worin

R. den Rest einer von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Acy!gruppe bedeutet und

Υ für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

V Ns " , N-CH3

t oder J"

steht, wobei

A Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, geschützes Hydroxy, C^-C₄-AIkOXy, Methyl, C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, C₁-C.-Alkylphenylsulfonyloxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂B · ist, in welcher

B folgende Bedeutungen hat?

"218818

1) Cj-C.-Älkanoyl/ Carbamoyloxy oder Alkylcarbamoyloxy,

2) C₁-C₄

3) Chlor oder Brom,

4) Cj-C.-Alkoxycarbonyl oder (C^-Cg-Halogenalkoxy) -carbonyl oder

5) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR_g, worin R_g folgende Bedeutungen hat:

(a) C.-C.-Alkanoyl,

(b) C₁-C₄-Al]CyI, Phenyl oder durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder . '

(c) einen 5-. oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch Cj-C^Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Chlor, Brom, Oxo, Halogen (C₁-C₄~alkyl),.geschütztes Amino, geschütztes Amino(C₁-C₄~alkyl), geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy (C₁-C₄-alkyl), geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy(C₁-C,-alkyl),

2 18 8 18

oder es· kann sich dabei um ein Cephalosporxnsulfoxid der obigen Art handeln, bei dem R2 eine Acylgruppe der allgemeinen Formel R-CO- bedeutet,

worin R₇ folgende Bedeutungen hati .

1). Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Halogen(C.-C₄)alkyl, Cyanomethyl, Trifluormethylthiomethyl oder 4-geschütztes Amino-4-geschütztes-carboxybutyl,

2) eine Gruppe R , worin R Phenyl oder durch

a a

Cj-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Nitro, Cyano, Carbamyl, Methansulfonamido und/oder Trifluor-. methyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl bedeutet, . ·

3) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel,

worin

R für den oben angegebenen Substituenten R , 1,4-Cyclohexadienyl oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht/ der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-Alkoxy, Chlor, Brom, Oxo, geschütztes Amino, geschütztes Amino (C₁-C₄-alkyl), . geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy,-

- 17 - 2 18 8 18

m für 1 oder 0 steht,

Q · Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und

Q₁ sowie Q₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,

mit der Maßgabe, daß dann, falls m für 1 steht, der Substituent R° in obiger Formel lediglich dem Substituenten R entspricht,

4) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R⁰CH- , ι

worin R° die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für Ureido, geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy steht, oder

5) eine substituierte Oximinogruppe der allgemeinen Formel

R°-C- ,

11

NR, D

worin A° die oben unter 3) angegebene Bedeutung hat und R, für C₁-C₄-AIkOXy steht.

(6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI ' . .

VI

COGR .

. - 18 -

2 18 8 18

durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

0 Il

>n ι

ο - ι ι ι XlII

^R3 ,1-A- Λ

r ^0H

COOP.

mit etwa 2 bis etwa 3 Äquivalent eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart von wenigstens 1 Moläquivalent eines Halogenfängers in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter,

v/obei in obigen Formeln

R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist,

·

N- ' eine durch eine herkömmliche Aminoschutzgruppe R_ geschützte Aminogruppe bedeutet, oder

R₂ Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist und

Κ., für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht, oder

Rp und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel

- 19 - 2 18 8 18

Il

Il O

bilden, worin R. den Rest einer von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

mit der Maßgabe, daß dann, falls der C-7 Substituent

R₂

^R3

am Cephalosporinsulfoxid durch Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Hydroxy-, Amino- oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden.

(7) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporiniminohalogeniden der allgemeinen Formel XIV

_x>^N-f τ υ xiv

COOR

durch Umsetzen von 7-Acylaminocephalosporinsulfoxiden der allgemeinen Formel XV

- 20 - 218 8 18

R₇CONH-?- j

ι J₁ Y XV

COOR

mit etwa 2 bis 3 Äquivalent eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogenfängers und von etwa 1 bis etwa 2.Äquivalent einer tertiären Aminbase in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter,

wobei in obigen Formeln

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist,

R_ den Rest einer von einer C'-C^-Carbonsäure der allgemeinen Formel R₇COOH abgeleiteten Acylgruppe bedeutet und ·

für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

^ΝΒ und/ N-CH₃ oder j

steht, wobei

A¹ Wasserstoff, Chlor, Brom, geschütztes Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Methyl, Cj-C.-Alkansulfonyloxy, Cj-C₄ Alkylphenylsulfonyloxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel "

gemeinen Formel "

- 21 - -218818

-^CH2^B

bedeutet, worin

B folgende Bedeutungen hat:

1) C^-C.-Alkanoyl, Carbamoyloxy oder carbamoyloxy,

2) C.-C.-Alkoxy,

3) Chlor oder Brom,

4) " Cj-^-Alkoxycarbonyl oder (C₂-C,--Halogenalkoxy)-

carbonyl oder

5) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR_, worin Rq für folgende Bedeutung steht:

(a) Cj-C.-Alkanoyl,

(b) C₁-C₄~Alkyl, Phenyl oder durch Cj-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

(c). einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stick-' stoff enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch C.-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Chlor, Brom,

- 22 - 2 18 8 18 .

Oxo, Halogen(C -C.-alkyl), geschütztes Amino, geschütztes Amino (C.~C.-alkyl),- geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy(C₁-C.alkyl), geschütztes Carboxy.oder geschütztes Carboxy (C₁-C₄-alkyl),

mit der Maßgabe, daß dann, falls R_ durch Hydroxy-, Arnino- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Hydroxy-, Amino- oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden.

(8) Verfahren zur Herstellung von 3-Halogencephalosporiniminohalogeniden der allgemeinen Formel IX

Ri

durch Umsetzen eines 7~Acylamino-3-hydroxycephalosporinsulfoxids der allgemeinen Formel XVII

XVII

mit etwa 3 bis etwa 5 Äquivalent eines Komplexes aus einem Triarylphosphit und einem Halogen in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogenfängers und von

_ ₂₃ _ 2 18 8 18

etwa 2,0 bis etwa 5,0 Äquivalent einer tertiären Aminbase in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter,

wobei in obigen Formeln R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist, X für Cl oder Br steht und

R_ den Rest einer von einer C.-C_2o-Carbonsäure der all

gemeinen Formel

abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

R₇COOH

mit der Maßgabe, daß dann, falls R₇ durch Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Hydroxy-, Amino-" oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden.

Beispiele für C-6 und C-7 Acylaminogruppen sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Chloracetamido, 2-Brompropionamido, Cyanoacetamido, Trifluormethylthioacetamido, ^tert.-Butoxycarbonylamino^-tert-butoxycarbonylbutyramido, Benzamido. 4-Methylbenzamido, 3-Nitrobenzamido, 2-Iodbenzamido, 4-Benzyloxybenzamido, 3-Cyanobenzamido, 2,6-Dichlorbenzamido, 4-Trifluormethylbenzamido, 3,4~Diethoxybenzamido'oder 3-Methansulfonamidobenzamido.

Steht der Substituent R₇ für eine Gruppe der allgemeinen Formel

ί'Β 8 1

dann sind Beispiele für solche Acylaminogruppen Phenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 3,5-Dinitrophenylacetamido, 4-Benzyloxyphenylacetamido, Phenoxyacetamide, 4-Chlorphenoxyacetamido, 2-Propoxyphenoxyacetamido, 4-Carbamylphenoxyacetamido, Cyclohexadienylacetamido, Phenylthioacetamido, 2,5-Dichlorphenylthioacetamido, 3-Nitrophenylthioacetamido, 2-Trifluormethylphenylthioacetamido, 2-Phenylpropionamido, 2-Phenoxypropionamido, 2-Phenyl-2~inethylpropionainido, 2- (4-Chlorphenyl)propionamido, 2-Furylacetamido, 2-Thienylacetamido, 5-Isoxazolylacetamido, 2-ThiazolylacetamidO/ 2-Thienylpropionamido, 5-Thiazolylacetamido, 2~Ch.loracetaraidothiazol-5-ylacetamido/ 5-BroInthien-2-ylacetaIIlido, 1-Tetrazolylacetamido oder 5~Tetrazolyiacetamido.

Bedeutet der Substituent R₇ eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

R°~CH- , .

in der W für geschütztes Hydroxy steht, dann sind Beispiele für solche Acylaminogruppen 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2~(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)acetamido oder 2~Benzhydryloxy-2-phenylacetamido. Steht in dieser Formel der Substituent W dagegen für geschütztes Amino, dann sind Beispiele für solche Acylaminogruppen 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino)-2~phenylacetamido, 2-Chloracetamido-2-{1 ^-cyclohexadien-i-.y].) acetamido, 2-(4-Methoxybehzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-phenylacet-

- ²⁵ - 2 18 8 18

amido, 2-_; (1-Carbomethoxy-2-propenyl)amino-2-phenylacetamido oder 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)-acetamido»

Bedeutet in" obiger Formel W geschütztes Carboxy, dann sind Beispiele für die Gruppe R-CONH- 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonyl-2-phenylacetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-2-(4-chlorphenyl)acetamido oder 2-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-benzyloxyphenyl)acetamido.

Beispiele für Imidogruppen der allgemeinen Formel

O Il

Il O

sind Maleimido; 3-Ethylmaleimido, 3,4-Dimethylmaleimido, Succinimido, Phthalimido oder 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimido. .

Beispiele für den Substituenten R_ in der oben angegebenen Formel XII sind unsubstituierte heterocyclische Ringe, .wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, 1,2,4-Triazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-r Triazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1H-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl.

18 8 18

Zu bevorzugten heterocyclischen Ringen R_g gehören^ folgende:

'Υ¹· · ν-

V"³ ' Λ

-0

' V · A/·

worin a für Wasserstoff oder C.-C₄-Alkyl steht,

2 18 8 18

Als Halogenierungsmittel werden bei obigen Verfahren Komplexe aus Triarylphosphiten und Halogen verwendet, bei denen es sich um erst kürzlich gefundene Verbindungen handelt, die durch Umsetzen bestimmter Triarylphosphite, mit Chlor oder Brom gebildet werden.

Triarylphosphite der allgemeinen Formel II

II

worin Z Wasserstoff, Halogen, C.-C.-Alkyl oder C₁-C₄ bedeutet, reagieren mit äquivalenten Mengen Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel unter anfänglicher Bildung kinetisch gesteuerter Produkte der empirischen Formel I

P'Xz

worin

die oben angegebene Bedeutung hat und Chlor oder Brom bedeutet.

- 28 - 2 18 8 18.

Unter Halogen wird bei der Definition des Substituenten Z Chlor, Brom oder Iod verstanden. Die Angabe C. -C.-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, s-Butyl, t-Butyl oder Isobutyl. Beispiele für Cj-C.-Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, t-Butoxy oder n-Butoxy.

Der in der obigen allgemeinen Formel I zur Darstellung der bei den vorliegenden Verfahren verwendeten kinetisch gesteuerten Produkte enthaltene Punkt (0) soll lediglich zum Ausdruck bringen, daß äquivalente Mengen an Halogen und Triarylphosphit in einer Weise chemisch miteinander verbunden sind, die sich von den entsprechenden bekannten thermodynamisch stabilen Derivaten unterscheidet, zu deren formelmäßiger Erfassung kein solcher Punkt verwendet wird (wie (PhO)₃PCIp). Die genaue Molekularform der vorliegend beschriebenen Komplexe aus Triarylphosphit und einem Halogen ist noch nicht eindeutig ermittelt. Entsprechende physikalische Daten zeigen jedoch, daß bei diesen kinetischen Produkten das Phosphorzentrum einen gewissen kationischen Charakter hat. Die Ausdrücke kinetische Verbindung, kinetischer Komplex, Triarylphosphit-Halogen-Komplex (Verbindung), kinetisch gesteuertes Produkt oder kinetisch gesteuertes Halogenierungsmittel (Reduktionsmittel) werden vorliegend gleichbedeutend verwendet.

Zu geeigneten Triarylphosphiten, die zur Herstellung der bei den vorliegenden Verfahren eingesetzten kinetisch gesteuerten Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem Triphenylphosph.it, Tri (p-methoxyphenyl) - phosphit, Tri(o-chlorphenyl)phosphit, Tri(p-chlorphenyl)-phosphit, Tri(p-tolyl)phosphit, Tri(o-tolyl)phosphit,· Tri(m-bromphenyl)phosphit, Tri(p-bromphenyl)phosphit,

²⁹ - 2 18 8 18

Tri(p-iodphenyl)phosphit, Tri(p-n-propylphenyl)phosphit, Tri(p-t-butylphenyl)phosphit, Tri(m-tolyl)phosphit oder Tri(p-isopropoxyphenyl)phosphit. Triphenylphosphit wird dabei bevorzugt, da es vor allem im Handel leicht erhältlich ist.

Als Medium zur Herstellung der kinetisch gesteuerten Verbindungen und bei den hierin beschriebenen Reduktionsverfahren sowie Reduktions-Halogenierungs-Verfahren eignen sich die verschiedensten inerten organischen Lösungsmittel. Unter inerten organischen Lösungsmitteln werden dabei organische Lösungsmittel verstanden, die unter den jeweiligen Herstellungsbedingungen keine wesentliche Reaktion mit entweder den Reaktanten oder den Reaktionsprodukten eingehen. Da die obigen Halogenierungsmittel empfindlich sind gegenüber einer Reaktion mit protischen Verbindungen, sollen Verbindungen, wie Wasser, Alkohole, Amine (außer tertiären Aminen), Thiole, organische Säuren und andere derartige protische Verbindungen, vom Reaktionsmedium ausgeschlossen werden.

Praktisch wasserfreie aprotische organische Lösungsmittel werden bevorzugt. Unter praktisch wasserfrei wird dabei verstanden, daß Spurenmengen an Wasser, wie sie häufig in handelsüblichen Lösungsmitteln vorhanden sind, toleriert werden können, obwohl im allgemeinen natürlich wasserfreie organische Lösungsmittel bevorzugt werden. Die vorliegend verwendeten kinetischen Produkte reagieren zwar mit jedem im Lösungsmittelmedium vorhandenen Wasser, doch läßt sich der durch diese Hydrolyse entstehende Verlust · ohne weiteres auch durch Zusatz weiterer Mengen an Reagenzien kompensieren. Zur Trocknung der verwendeten Lösungsmittel und zum Ausschluß von Feuchtigkeit aus den Reak-' tionsgemischen werden vorzugsweise herkömmliche Labortechniken angewandt.

2188 18

Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aliphatische- und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Cyclopentan, Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol oder Mesitylen, cyclische und acyclische Ether, wie Diethylether, Butylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Carbonsäureester, wie Ethylacetat, Methylformiat, Methylacetat, Amylacetat, n-Butylacetat, s-Butylacetat, Methylpropionat oder Methylbutyrat, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, aromatische oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan (E-thylendichlorid) , 1,1, 2-Trichlorethan, 1 ,1-Dibrom-2-chlorethan, 2-Chlorpropan, 1-Chlorbutan, Chlorbenzol, Fluorbenzol, o-, m- oder p-Chlortoluol, o-, m- oder p-Bromtoluol oder Dichlorbenzol, und Nitroverbindungen, wie Nitromethan, Nitroethan, 1- oder 2-Nitropropan oder Nitrobenzol.

Das jeweilige inerte organische Lösungsmittel, welches als Medium zur Herstellung des jeweiligen kinetisch gesteuerten Komplexes aus Triarylphosph.it und Halogen oder als Medium für dessen Einsatz bei den vorliegenden Verfahren verwendet wird, ist nicht kritisch. Bei der Auswahl eines jeweils günstigsten Lösungsmittels sollten jedoch Eigenschaften in Betracht gezogen werden, wie Polarität, Schmelzpunkt, Siedepunkt oder auch leichte Isoliermöglichkeit der Endprodukte.

Vorzugsweise werden zur Herstellung der kinetisch gesteuerten Produkte und bei den vorliegenden Verfahren als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet. Halogenkohlenwasserstoffe, bei denen es sich nicht um Chloroform handelt, werden hiervon bevorzugt. Besonders bevorzugt wird dabei Methylenchlorid. :

- 31 - 2 18 8 18

Läßt man jeine durch kinetisch gesteuerte Reaktion eines Triarylphosphits mit Chlor oder Brom erhaltene Verbindung in.Lösung stehen, dann kommt es .hierbei mit unterschiedlicher Geschwindigkeit zu einer Umwandlung oder Isomerisierung in die entsprechende thermodynamisch stabile Verbindung, und zwar je nach Art des Triarylphosphits, des Lösungsmittels, des Halogens und der Lösungstemperatur. Entsprechende Untersuchungen haben gezeigt, daß sich die Umwandlungsgeschwindigkeit des kinetischen Produkts in das entsprechende -thermodynamische Produkt durch Gegenwart einer Säure (HX) oder eines Überschusses an Triarylphosphit erhöht.

Durch.NMR-Spektroskopie mit P ist die Halbwertszeit des kinetisch gesteuerten Produkts der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor in Methylenchlorid bei Raumtemperatur auf etwa 8 Stunden ermittelt worden. Eine Halbwertszeit von etwa 39 Stunden ist unter den gleichen Bedingungen.für den kinetischen Komplex aus Triphenylphosphit und Brom bestimmt worden. Wie oben erwähnt, lassen sich die beobachteten Halbwertszeiten (Umwandlungsgeschwindigkeiten) für jeden bestimmten, vorliegend beschriebenen kinetischen Komplex durch das Lösungsmittel und durch die Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (HX) oder überschüssigem Triarylphosphit beeinflussen. Eine entsprechend kürzere Halbwertszeit ergibt sich demnach beispielsweise dann, wenn man das zur Herstellung des kinetischen Komplexes verwendete Lösungsmittel nicht vorher rigoros trocknet. Der Halogenwasserstoff, der durch Reaktion des kinetischen Komplexes mit der im Lösungsmittel vorhandenen Feuchtigkeit entsteht, führt nämlich hierbei zu einer Erhöhung der Umwandlungsgeschwindigkeit in die stabile Form. Aus der folgenden Tabelle I geht eine Zusammenstellung mehrerer Eigenschaften des kinetisch gesteuerten Produkts und des thermodynamisch gesteuerten Produkts aus der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor hervor.

Tabelle

Kinetisches Produkt

31

P NMR (CK₂Cl₂) - 3,7 ppm*

1/2 = m 8 Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid

IR (CH₂Cl₂) 1120-1190 (vs), 1070 (vs), 1035 (s), 1010 . (vs) , 990 (vs) , 640 (m) , 625 (m), 580 (w), 510 (s), 465 (w).*-*_

Hydrolyse unter Bildung von HCl und (PhO)-(PO

Reaktion mit n-Bu0H unter Bildung von HCl, n-BuCl und PhO₃PO

31 zu

Thermodynamisches Produkt

1. ³¹P NMR (CH₂Cl₂) +22,7 ppm"

2. Stabil bei Raumtemperatur

IR (CH₂Cl₂) 1130-1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 980 (vs), 625 · (vw), 590 (m), 505 (s), 460 (s).**

Hydrolyse, unter Bildung von unter anderem HCl, PhOH (Phenol) und (PhO)₂PCl

Reaktion mit n-BuOH unter Bildung von HCl, PhOH (Phenol), n-BuCl und (PhO) (BuO), POCl , worin a,b,c = 0, 1,

2 oder 3

C und

a + b + c = 3

31 *Relativ zu P von H-PO₄; (+) = Verschiebung nach oben; (-) = Verschiebung nach unten;

**vs = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach

cd ι '

218 8 18

Unter einem kinetisch gesteuerten Produkt wird ein technischer Begriff verstanden, der sich bei seiner Verwendung im Zusammenhang mit Reaktionen, die zu zwei (oder mehr) Produkten führen, auf das Produkt bezieht, welches schneller gebildet wird, und zwar unabhängig von dessen thermodynamischer Stabilität. Unterbricht man eine solche Reaktion zu einem genügenden Zeitpunkt bevor die Produkte ein thermodynamisches Gleichgewicht erreicht haben, dann wird eine solche Reaktion als kinetisch gesteuerte Reaktion bezeichnet, da das schneller entstehende Produkt hierbei dann in größerer Menge vorhanden ist. In einigen Fällen, zu denen auch die Umsetzung von Triarylphosphiten mit Chlor oder Brom gehört, ist die Bildungsgeschwindigkeit für das kinetische Produkt und die Einstellung des thermodynamisehen Gleichgewichts so ausgerichtet, daß sich das kinetisch gesteuerte Produkt herstellen und verwenden läßt, bevor es zu einer wesentlichen Isomerisierung dieses Produkts zu dem thermodynamisch stabilen Produkt kommt.

Zur Maximierung der Bildung und Stabilität des kinetisch . gesteuerten Produkts wird dabei unter Reaktionsbedingungen gearbeitet, bei denen die Möglichkeit zur Einstellung eines thermodynamischen Gleichgewichts des ursprünglichen Reaktionsprodukts minimal ist. Die einfachsten Bedingungen für eine entsprechende kinetische Steuerung lassen sich erreichen, indem man sowohl die Reaktionstemperatur als auch die Temperatur des kinetischen Produkts nach seiner Bildung erniedrigt, und indem man die Zeit zur möglichen Einstellung eines thermodynamischen Gleichgewichts minimal hält, indem man beispielsweise das kinetische Produkt unmittelbar nach seiner Bildung für eine nachfolgende Reaktion verwendet.

Die vorliegend verwendeten Halogenierungsmittel werden gewöhnlich hergestellt, indem man ein Triarylphosphit und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten' organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von unter etwa

30 ⁰C miteinander vereinigt. Die kinetisch gesteuerten Produkte werden zwar auch bei höheren Temperaturen gebildet, doch begünstigen diese Bedingungen eher auch die Bildung der bekannten thermodynamisch gesteuerten Produkte. Die vorliegend als Halogenierungsmittel verwendeten Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen werden daher vorzugsweise bei Temperaturen von oder unter etwa 30 ⁰C hergestellt. Die minimal möglichen Reaktionstemperaturen werden natürlich vom Gefrierpunkt des beim Herstellungsverfahren verwendeten Lösungsmittels bestimmt. Besonders bevorzugt werden Reaktionstemperaturen zwischen etwa -70 ⁰C und etwa 0 ⁰C.

Es zeigte sich, daß das Triarylphosphit selbst in gewissem Ausmaß mit seinem kinetischen Reaktionsprodukt mit Chlor oder Brom reagiert, wodurch sich die Umwandlungsgeschwindigkeit zum entsprechenden thermodynamisehen Produkt wirksam erhöht. Während der Bildung der vorliegend verwendeten kinetischen Verbindungen hält man im Reaktionsgemisch da- her vorzugsweise einen Halogenüberschuß aufrecht. Unbedingt notwendig ist dies jedoch nicht. Dies läßt sich in der Praxis am einfachsten erreichen, indem man das Triarylphosphit zu einer Lösung einer äquivalenten Menge des jeweiligen Halogens gibt, oder indem man das jeweilige Halogen und das Triarylphosphit bei der gewünschten Temperatur gleichzeitig zu einer bestimmten Menge eines inerten organischen Lösungsmittels gibt. Der gleichzeitige Zusatz der Reaktanten wird mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Farbe des Halogens solange im Reaktionsgemisch bestehen bleibt, bis diese Farbe durch den letzten Tropfen an Triarylphosphit verschwindet. Wahlweise kann man einen entsprechenden Überschuß an Halogen natürlich auch durchbekannte Halogenfänger, wie Acetylene oder Olefine unter Einschluß von Alkenen, Dienen, Cycloalkenen oder Bicyclo-

2 18 8 18

alkenen beseitigen. Ein hierzu bevorzugter Halogenfänger ist ein C₂~C,-Alken, beispielsweise Ethylen, Propylen, Butylen oder Amylen.

Die beim vorliegenden Verfahren verwendeten kinetisch gesteuerten Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen werden in Lösungen durch Zusatz von etwa 10 bis 100 Molprozent einer tertiären Arninbase mit einem pK, -Wert von etwa 6 bis 10 stabilisiert. Versetzt man eine Lösung des kinetisch gesteuerten Produkts der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor daher beispielsweise mit 50 Molprozent Pyridin, dann lassen sich darin sogar nach langzei-

31

tigern -Stehenlassen bei Raumtemperatur im P NMR-Spektrum nur Spurenmengen des thermodynamisehen Gleichgewichprodukts feststellen. Die hierzu erforderliche tertiäre Aminbase kann einer Lösung des frisch hergestellten Komplexes aus Triarylphosphit und Halogen zugegeben werden, oder eine solche Base kann wahlweise auch gleich im Reaktionsgemisch aus dem Triarylphosphit und dem jeweiligen Halogen vorhanden sein, wodurch direkt eine stabile Lösung des erfindungsgemäß verwendeten kinetisch gesteuerten Produkts entsteht.

Halogenfänger

Mit fortlaufender Reduktion -wird beim erfindungsgemäßen Verfahren als Nebenprodukt Chlor oder Brom gebildet (und zwar je nach dem jeweils verwendeten Komplex aus Triarylphosphit und Halogen). Zur Verhinderung unerwünschter Nebenreaktionen zwischen dem als Nebenprodukt gebildeten Halogen und dem als Produkt anfallenden Cephalosporin wird im Reaktionsgemisch daher ein Halogenfanger eingesetzt, der im Maße des Entstehens von Chlor oder Brom mit diesen reagiert oder dieses inaktiviert. Unter Halogenfängern werden

. ₃₆ . 218-818

dabei organische Substanzen verstanden, die mit Chlor oder Brom leicht reagieren, mit dem beim vorliegenden Verfahren als Reduktionsmittel verwendeten Komplex aus Triarylphosphit und Halogen jedoch keine Reaktion eingehen. Beispiele für Kalogenfänger, die sich beim vorliegenden Verfahren einsetzen lassen, sind Alkene, Cycloalkene, Bicycloalkene, Diene, Cyclodiene, Bicyclodiene, Alkine oder substituierte aroma-.tische Kohlenwasserstoffe, die sich mit Brom oder Chlor leicht elektrophil substituieren lassen, wie Monohydroxyphenole und Ether sowie Ester von Monohydroxy- und PoIyhydroxyphenolen. Zu Beispielen für derartige Halogenfänger gehören die C₂-C_1o-Alkene, wie Ethylen, Propylen, Buten-1, Buten-2, Isobutylen, Penten-1, Penten-2, 2-Methylbuten-1, 3-Methylbuten-1, Hexen-1, Hepten-1 und die isomeren Nonene, Cycloalkene mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten oder Cycloocten, C₄-C₃-Diene und Cyclodiene mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, wie Pentadien, Hexadien, Heptadien, Cyclopentadien, Cyclohexadien, Cyclooctadien und 2 , 3-DimethylbiTtadien-1 , 3-isopren, Alkene mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylen, Methylacetylen, Ethylacetylen, Dimethylacetylen, Penten-1, Penten-2, die isomeren Hexine, 3-Methylbutin-1 oder 3,3-Dimethylbutin-1, sowie ähnliche Acetylene, deren Acetylenbindung rasch Chlor oder Brom addiert (wobei sich Phenylacetylen jedoch als ungeeigneter Chlorfänger erwiesen hat), bicyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Camphen oder Pinen, und Phenolether, substituierte Phenolether sowie Niederalkanoylphenolester der allgemeinen Formel XVIII

0-R' ⁴

I ~i~^R5. XVIII ,

- 37 - -218818

R' für C₁-C₄-AIlCyI oder C_?-C₅-Alkanoyl steht, und

die Substituenten '

RI sowie RL unabhängig voneinander Wasserstoff, C.-C.-Alkoxy, C₂-C₅-Alkanoyl oder C,-C₄-Alkyl bedeuten. .

Zu Beispielen für solche Derivate gehören Hydrochinonmonomethylether, Hydrochinondimethylether, Anisol, Phenetol, m-Dimethoxybenzol, Veratrol, Phenylpropionat, Phenylacetat oder Resorcindiacetat sowie ähnliche Phenylether und Phenolester, die leicht mit Chlor oder Brom reagieren.

Bevorzugte Halogenfänger sind die C^-Cg-Alkene, wie Ethylen, Propylen, Butylen, Amylen, Cyclopenten oder Cyclohexen.

Nachdem beim vorliegenden·Verfahren je Äquivalent an reduziertem Sulfoxid theoretisch wenigstens 1 Moläquivalent Halogen gebildet wird,- wird beim Cephalosporinsulfoxidreduktionsverfahren je Äquivalent an als Ausgangsmaterial eingesetztem Cephalosporinsulfoxid wenigstens eine moläquivalente Menge an Halogenfänger eingesetzt. Gewöhnlich wird mit etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalent Halogenfänger je Äquivalent Ausgangsmaterial gearbeitet. Ohne nachteiligen Einfluß auf das Reduktionsverfahren können jedoch auch größere Mengen an Halogenfänger eingesetzt werden.

Die beim vorliegenden Halogenierungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten C-7 Acylaminocephalosporine und C-6 Acylaminopenicilline sind entweder insgesamt bekannte Verbindungen oder lassen sich von bekannten Verbindungen durch herkömmliche Methoden ableiten. Aus der Patentlitera-

2 18 8 18

tür und der allgemein chemischen Literatur gehen zahlreiche Methoden hervor, wie sich beim vorliegenden Verfahren verwendbare Penicilline und Cephalosporine herstellen lassen. Die Herstellung entsprechender 3-Exomethylencephame wird beispielsweise in US-PS 3 932 393, US-PS 4 052 387 oder US-PS 4 060 688 beschrieben. Die Herstellung von 2-Methyl-3-cephemen geht beispielsweise aus Journal of the American Chemical Society 97,.5020 (1975) und 98, 2342 (1976) hervor. Eine breite Vielfalt an Penicillinen und Cephalosporinen wird zusammen mit entsprechenden Herstellungsverfahren auch in dem Buch Penicillins and Cephalosporins, von E. H. Flynn, Verlag Academic Press, New York, 1972 beschrieben.

Die beim vorliegenden Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterialien können die allgemeine Formel IV

Ri

R₇CONH-?--?'

'-Κ

IV_;

COOR

worin R, R₁, R₇ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, haben.

Sofern bei diesen Ausgangsmaterialien keine ungeschützten Aminogruppen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen oder sonstigen protischen Substituenten vorhanden sind, ist die Art der verschiedenen Substituenten R, R₁, Y und R₇ für das erfindungsgemäße Verfahren nicht kritisch. Unter den Bedingungen dieses Verfahrens wird nämlich lediglich die C-6 oder C-7 Aminofunktion abgewandelt, und zwar von einer Funktion -CONH-in eine Funktion

2 18 8 18

C=N- ,

worin X Chlor oder Brom bedeutet. Die Substituenten R, R₁/ R_ und Y bleiben dabei gewöhnlich unbeeinflußt. Wie bei den meisten anderen chemischen Verfahren können die Ausbeuten an den entsprechenden Iminohalogeniden oder den davon abgeleiteten Kernestern natürlich von einem Substrat zu einem anderen verschieden sein. .

Als C-7 Acylaminocephalosporinausgangsmaterialien lassen sich beim vorliegenden Verfahren auch 1-Oxadethiacepheme der allgemeinen Formel V " .

R7CONH—?—9 9 .

worin R, R₁ und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen haben und M den oben bereits definierten Resten -A oder ~CH»B entspricht, verwenden. Diese Verbindungen sind wiederum entweder bekannt oder aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Methoden herstellbar. Sie werden zusammen mit den entsprechenden 1-Carbadethiacephemen und 1-Azadethiacephemen, die ebenfalls beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, in US-PS 4 123 528 beschrieben.

Jedes der oben beschriebenen Verfahren wird in Gegenwart einer tertiären Aminbase durchgeführt. Pro Äquivalent Halogenierungs-

2 18 8 18

mittel wird dabei gewöhnlich mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,0 Äquivalent, einer tertiären Aminbase gearbeitet. Beim vorliegenden Verfahren und bei

, der im folgenden beschriebenen Kombination aus Enolhalogenierung und Iminohalogenierung werden dabei tertiäre Aminbasen bevorzugt, die einen ρΚ,-Wert von etwa 1 bis etwa 10 aufweisen. Vorzugsweise werden tertiäre Aminbasen mit einem pK,-Wert von etwa 6 bis etwa 10 verwendet. Beispiele für beim vorliegenden Verfahren verwendbare tertiäre Aminbasen sind Trialkylamine, wie Trimethylamin, Triethylamin. Tri-n-propylamin, Ethyldimethylamin oder Benzyldiethylamin, Dialkylarylamine, wie Dimethylanilin, Diethylanilin, N,N-Diethyl-4-methylanilin, N-Methyl-N-ethylanilin oder N,N-Dimethyltoluidin, cyclische und bicyclische tertiäre Amine,

. wie Pyridin, Collidin, Chinolin, Isochinolin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin, 1,5-Diazabicyclo/4.Β.Ο^/ηοηεη-δ (DBN), 1,5-Diazabicyclo/5.4.0/undecen~5 (DBU) oder Triethylendiamin, und polymere tertiäre Aminbasen, wie Copolymere aus Divinylbenzol und Vinylpyridin (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976)). Pyridin wird dabei als ertiäre Aminbase bevorzugt.

Cephalosporinsulfoxide

Das vorliegende Verfahren läßt sich allgemein auf die Reduktion irgendeines bekannten Cephalosporinsulfoxids anwenden. Zu typischen Beispielen für Cephalosporinsulfoxide, die hierdurch zu den entsprechenden Cephalosporinen reduziert werden können, gehören Cephalosporinsulfoxide der allgemeinen Formel XII

.. XII

- 41 - 2 18 8 18

worin R₁, R₃, R-, R¹ sowie Y die oben angegebenen Bedeutungen haben. ' .

Sofern an diesen Ausgangsmaterialien keine ungeschützten Aminogruppen oder nichtenolischen- Hydroxygruppen vorhanden sind, ist die Art der verschiedenen Substituenten R₁, R_, R- und Y nicht kritisch. Die Gruppen R₁, R_, R- und Y werden durch das erfindungsgemäße Verfahren nämlich normalerweise nicht beeinflußt. Wie bei anderen chemischen Verfahren ist die Ausbeute an gewünschtem Cephalosporin beim . vorliegenden Verfahren natürlich abhängig von dem als Ausgangsmaterial jeweils eingesetzten Cephalosporin.

Die bei obigem Verfahren verwendbaren Sulfoxide" werden in verschiedenen US-PS beschrieben. Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel XII, bei denen A für'(C₁-C₄-Alkoxy)carbonyl oder (C₂-Cg-Halogenalkoxy)carbonyl steht, gehen aus US-PS 3 953 436 hervor. Die entsprechenden 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxide und 3-Exomethylencephamsulfoxide werden in US-PS 3 917 587 und US-PS 4 052 387 beschrieben. Diejenigen Sulfoxide, bei denen A für C..-C .-Alkansulfonyloxy oder für eine Phenyl- oder substituierte Phenylsulfonyloxygruppe steht, lassen sich nach dem aus US-PS 3 985 hervorgehenden Verfahren herstellen. Die entsprechenden 2-Methyl-3-cepheme werden in Journal of the American Chemical Society 97, 5020 (1975) und 98, 2342 (1976) beschrieben. Aus US-PS 3 647 78 6 geht weiter eine allgemein anwendbare Methode zur Synthese von Cephalosporinsulfoxiden hervor.

Zu einer beim vorliegenden Verfahren bevorzugt verwendeten Gruppe von Cephalosporinsulfoxiden gehören die Cephalosporinsulfoxide der oben angegebenen Formel, worin

- 42 - 2 18 8 18·

R¹ eine Carbonsäurechutzgruppe bedeutet, R₁ Wasserstoff ist,

R₂ Wasserstoff bedeutet und R₃ für eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

R₇CO-

steht, in welcher der Substit'uent R_ eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, worin

,R. für 2-Thienyl_f Phenyl oder substituier

tes Phenyl steht,

Q ' für 0 steht,

m . für 1 oder 0 steht und

sowie Q₂ Wasserstoff bedeuten und

ein zweiwertiger Rest der Formeln

[ oder

ist, worin A die oben angegebene Bedeutung hat.

2 18 8 18

Werden beim vorliegenden Verfahren Cephalosporincarbonsäuren verwendet, dann -sind die Ausbeuten gewöhnlich niedriger, da der zur Halogenierung eingesetzte kinetische Komplex nicht nur mit dem Sulfoxidrest, sondern unter Bildung des entsprechenden Säurehalogenids auch mit der Carboxylgruppe reagiert, das unter den zur Isolierung normalerweise angewandten Bedingungen dann zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Vorzugsweise ist die C-4 Carboxyfunktion des Cephalosporinsulfoxids daher vor ihrer Reduktion beim erfindungsgemäßen Verfahren en-tsprechend geschützt. Werden beim vorliegenden Verfahren Cephalosporinsulfoxidsäuren verwendet, dann läßt sich die Ausbeute bei der Reduktion erhöhen, wenn man mit einem zusätzlichen Äquivalent an kinetischem Komplex arbeitet. Eine entsprechende wäßrige Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erlaubt dann die Isolierung der entsprechenden Cephalosporinsäure.

Unter geschütztem Amino werden vorliegend Aminogruppen verstanden, die durch eine herkömmliche Aminoblockiergruppe geschützt sind, wie beispielsweise durch t-Butoxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder die mittels Methylacetoacetat gebildeten 1-Carbomethoxy-2-propenylgruppe. Es sind auch entsprechende andere Aminoschutzgruppen geeignet, und solche Schutzgruppen werden beispielsweise von J. W. Barton in dem Buch Protective Groups in Organic Chemistry, von G. W. McOmie, E., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Unter geschütztem Hydroxy werden mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen verstanden, wie For- · myloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Trimethylsilyloxy, Phenacyloxy, t-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Es kommen hierzu jedoch auch noch andere Hydroxyschutzgruppen in

Frage, von denen eine Reihe von C. B. Reese in dem oben erwähnten Buch Protective Groups in Organic Chemistry/ Kapitel 3, beschrieben wird.

Unter Carbonsäureschutzgruppen werden die herkömmlichen Carbonsäureschutzgruppen verstanden, durch die entsprechende Carbonsäurefunktionen blockiert oder geschützt werden, während an anderen funktioneilen Stellen der jeweiligen Verbindung Reaktionen durchgeführt werden. Solche Carboxylschutzgruppen lassen sich unter Bildung der entsprechenden freien Carbonsäure leicht hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspalten. Zu Beispielen für Carbonsäureesterschutzgruppen gehören esterbildende Reste, wie Methyl, t-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Cp-C^-Alkanoyloxymethyl, 2-Iodethyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Tri (C.-C-.-alkyl) silyl oder Succinimidomethyl. Zusätzlich zu einem Esterschutz von Carboxylgruppen können solche Gruppen auch in Form gemischter Anhydride geschützt sein, wie sie beispielsweise gebildet werden durch Umsetzen mit Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid und ähnlichen Säurechloriden in Gegenwart einer tertiären Aminbase. Zum gleichen Zweck sind auch andere bekannte Carboxylchutzgruppen geeignet, und Beispiele hierfür werden unter anderem von E. Haslam in dem oben erwähnten Buch Protective Groups in Organic Chemistry, Kapitel 5, beschrieben. Die jeweilige Art dieser esterbildenden Gruppen ist nicht kritisch.

Bei der oben erfolgten Definition sind die Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen nicht erschöpfend definiert worden. Diese Gruppen dienen zum Schutz der reaktionsfähigen .funktioneilen Gruppen während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, und sie müssen sich darm zu einem späteren Zeitpunkt abspalten lassen., ohne daß hierdurch der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird. Es sind die

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verschiedensten hierzu geeigneten Schutzgruppen bekannt, so daß außer den oben speziell angeführten Schutzgruppen auch andere Schutzgruppen genauo gut bei den beim vorliegenden Verfahren eingesetzten Substraten verwendet werden können.

Bei den erfindungsgemäßen Halogenierungsverfahren werden als Halogenierungsmittel vorzugsweise Komplexe aus Triphenylphosphit und Halogen (Z=H) verwendet. Besonders bevorzugt wird dabei der kinetische Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor. Bei Enolhalogenierungen gelangt man zu besten Ergebnissen dann, wenn man je Äquivalent Enolsubstrat etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalent Halogenierungsmittel einsetzt. Bei einer Kombination aus Enolhalogenierung und Iminohalogenierung wird je Äquivalent Enolsubstrat mit vorzugsweise etwa 2,2 bis etwa 2,4 Äquivalent Halogenierungsmittel, und insbesondere mit etwa 2,3 Äquivalent Halogenierungmittel, gearbeitet.

Reaktionsbedingungen

Die erfindungsgemäßen Halogenierungsverfahren werden vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 ⁰C oder darunter durchgeführt. Bevorzugter sind Reaktionstemperaturen von etwa -10 ⁰C oder darunter. Gewöhnlich wird bei diesen Verfahren nicht bei Temperaturen von unter etwa -70 ⁰C gearbeitet. Insbesondere liegen die Reaktionstemperaturen zwischen -etwa -10 ⁰C und etwa -70 ⁰C. Die erfindungsgemäßen Chlorierungsverfahren lassen sich jedoch auch bei Temperaturen von über 30 ⁰C und von unter -70 ⁰C durchführen, wenn dies auch nicht sehr vorteilhaft ist..Bei den niedrigen Temperaturen sind die begrenzenden Faktoren der Gefrierpunkt des Reaktionsmediums und die Löslichkeit des Substrats, während bei den höheren Reaktionstemperaturen das Hauptaugenmerk auf das thermodynamisch instabile Halogenierungsmittel zu richten ist.

218 8 1

Wird jedoch mit einem Haiogenierungsmittel gearbeitet, das in Lösung in der oben beschriebenen Weise mit einer tertiären Aminbase stabilsiert_ worden ist, dann ist eine Durch-" führung des erfindungsgemäßen Verfahrens im oberen Temperaturbereich weniger kritisch. In einem solchen Fall kann eher bei höheren Temperaturen gearbeitet werden, ohne daß es hierbei zu einem wesentlichen Verlust an Halogenierungsmittel und einer störenden Beeinträchtigung des Halogenierungsverfahrens kommt.

Die Bildung entsprechender Iminohalogenide wird beim vorliegenden Verfahren normalerweise bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter durchgeführt." Vorzugsweise wird hierzu bei Temperaturen von etwa 0 ⁰C oder darunter, und insbesondere bei Temperaturen von etwa -10 ⁰C oder darunter, gearbeitet. Gewöhnlich wird dieses Verfahren nicht bei Temperaturen von weniger als etwa -70 ⁰C durchgeführt. Insbesondere wird hierzu ein Temperaturbereich von etwa -10 ⁰C bis etwa -70 ⁰C angewandt.

Die Stufe der Bildung des jeweiligen Iminohalogenids kann beim vorliegenden Verfahren jedoch auch bei Temperaturen von über 30 ⁰C und von unter -70 ⁰C durchgeführt werden. Bei den unteren Temperaturen sind die begrenzenden Faktoren der Gefrierpunkt des Reaktionsmediums und die Löslichkeit des Substrats, während der Anwendung höherer Reaktionstemperaturen gewöhnlich durch die Stabilität des thermodynamisch instabilen Halogenierungsmittels und der als Produkt erhaltenen Iminohalogenide Grenzen gesetzt sind. Wird hierbei jedoch ein Halogenierungsmittel verwendet, das in Lösung in der oben beschriebenen·Weise unter Verwendung einer tertiären Aminbase stabilisiert worden ist, dann ist ein Arbeiten im oberen Temperaturbereich weniger kritisch. In diesem Fall kann eher bei höheren Temperaturen gearbeitet werden, ohne daß es hierbei zu einem wesentlichen Ver-

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lust an Halogenierungsmittel und einer Beeinträchtigung des Halogenierungsverfahrens selbst kommt.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren erforderliche Reduktion wird normalerweise in einem praktisch wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittel, die hierzu in Frage kommen, wurden oben bereits im Zusammenhang mit den Komplexen aus Triarylphosphiten und Halogenen beschrieben. Hierzu bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, und Halogenkohlenwasserstoffe. Die Halogenkohlenwasserstoffe, bei denen es sich nicht um Chloroform handelt, werden dabei stärker bevorzugt. Besonders bevorzugt wird Methylenchlorid verwendet.

Das soeben beschriebene Verfahren wird gewöhnlich bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter durchgeführt. Vorzugsweise wird hierzu bei Temperaturen von etwa 10 ⁰C oder darunter gearbeitet. Normalerweise liegt die Reaktionstemperatur nicht unter etwa -50 ⁰C. Besonders bevorzugt wird ein Arbeiten in einem Temperaturbereich von etwa -0 ⁰C bis etwa -30 ⁰C. -

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren erforderliche Reduktion kann auch bei Temperaturen von über 30 ⁰C und von unter -50 ⁰C durchgeführt werden. Begrenzende Faktoren bei diesen niedrigen Temperaturen sind der Gefrierpunkt des Reaktionsmediums, die Löslichkeit'des Substrats und die Reaktionsgeschwindigkeiten, während einem Arbeiten bei den höheren Reaktionstemperaturen im wesentlich durch die Stabilität des thermodynamisch instabilen Komplexes aus Triarylphosphit und Halogen sowie der als Produkt erhaltenen Cephalosporine Grenzen gesetzt sind. Verwendet man dabei jedoch einen Komplex aus Triarylphosphit und Halogen, der in Lösung in der oben beschriebenen Weise

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mit einer tertiären Aminbase stabilisiert worden ist, dann wird ein Arbeiten im oberen Temperaturbereich weniger kritisch. In einem solchen Fall kann ohne weiteres bei höheren · Temperaturen gearbeitet werden, ohne daß es hierbei zu einem wesentlichen Verlust an Reduktionsmittel oder einer entsprechenden Beeinträchtigung der Reduktion selbst kommt.

Die obige Reduktion wird beim erfindungsgemäßen Verfahren normalerweise durchgeführt, indem man einfach das jeweilige Cephalosporinsulfoxid in Form eines Feststoffes oder in Form einer Lösung zu einem Gemisch aus dem jeweiligen Komplex aus Trialylphosph.it und Halogen (etwa 1 bis etwa 1,3 Moläquivalent pro Äquivalent SuIfoxid) und aus einem Halogenfänger (etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalent pro Äquivalent Sulfoxid) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit der jeweils gewünschten Temperatur gibt. Der Fortgang der Reaktion läßt sich natürlich entsprechend überwachen, und zwar beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie. Die Reduktion ist gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis zu etwa 2 Stunden beendet, wenn unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen gearbeitet wird. Die als Produkte erhaltenen Cepahlosporine lassen sich' durch Anwendung üblicher Labortechniken isolieren und reinigen, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation und Umkristallir sation, Filtration und entsprechende Behandlung. Die als Produkte erhaltenen Cephalosporine sind bekannte Verbindungen, die sich entweder als Antibiotika (nach Entfernen der Schutzgruppen) oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Cephalosporine verwenden lassen.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Reduktionsmittel verwendeten Komplexe aus Triarylphosphiten und Halogenen sind ferner auch starke Halogenierungsmittel.-Durch ihren Einsatz lassen sich sowohl enolische Hydroxylgruppen in die entsprechenden Vinylchloride als auch, in Gegenwart

•213818

einer Base,» Amidogruppen in die entsprechenden Iminohalogenide überführen. Diese mehrfache Reaktionsfähigkeit der kinetischen Komplexe aus Triarylphosphiten und Halogenen wird bei jeder Ausführungsform der Erfindung ausgenutzt. Die Erfindung ist daher auch auf die Reduktion/Halogenierung von Cepahlosporinsulfoxiden gerichtet. Diese zusätzlichen Aspekte der Erfindung gehen aus den folgenden Reaktionsschemen I bis III hervor:

. - so - 2 18 8 18

Reaktionsschema I

Reduktion/Enolhalogenierung

0 Il

R -¹

I I VI

XIII COOR · COOR

Reaktionsschema II

Reduktion/Iminohalogenierung

Il - X\ R₇

R₇CNH-?-?' λ \ D=H-9—·

T ! • Ii

XV COOR . COOR ^XIV

Reaktionsschema III

Reduktion/Enolhalogenierung/Iminohalogenierung

/\ K

R₇CONH-*-? ? \

XVII COOR ' · CQOR IX

- si - 2 18 8 18

Bei den obigen Formeln steht

R für eine Carboxyschutzgruppe, .

während die Substituenten R., R₃,. R₃, R₇, X und Y die oben bereits angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß A nicht für Hydroxy steht, falls Y einen Rest der allgemeinen Formel · '

/^ · : .-

bedeutet. Die nach den aus den Reaktionsschemen II und III hervorgehenden Umsetzungen als Produkte erhaltenen Iminohalogenide können entweder isoliert oder durch bekannte Verfahren (Alkoholyse über Iminoether) in die entsprechenden Kernester überführt werden:

5.1	Λ	Ri	A
HX-HaN-?- β	\)	HX-H2N-?-?	/ \
	β		. e
XX	! COOR		i COOR

^XXI

Bei der aus obigem Reaktionsschema I hervorgehenden Reduktion/Enolhalogeriierung wird ein entsprechendes 3-Halogencephalosporin hergestellt, in dem man ein entsprechendes. 3-Hydroxycephalosporinsulfoxid mit etwa 2 bis etwa 3 Äquivalent eines kinetischen Komplexes aus Triarylphosphit und Halogen in Gegenwart von wenigstens einem Moläquivalent eines Halogenfängers in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter umsetzt.

2 1 8 8 1

Das obige Reaktionsschema· II, welches eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellt, zeigt die Herstellung von Cephalosporiniminohalogeniden durch Umsetzen von V-Acylaminocephalosporinsulfoxiden mit etwa 2 bis etwa 3 Äquivalent eines kinetischen Komplexes aus Triarylphosphit und Halogen in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogenfängers und von etwa 1,0 bis etwa 3,0 Äquivalent einer tertiären Aminbase in einem praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter.

Das obige Reaktionsschema III zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wonach ein 3-Halogencephalosporiniminohalogenid hergestellt wird durch Umsetzen eines S-Acylamino-S-hydroxycephalosposrins/nut etwa 3 bis etwa 5 Äquivalent eines Komplexes aus Triarylphosphit.und Halogen in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogenfängers und von etwa 2 bis etwa 5 Äquivalent einer tertiären Aminbase in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter* Zu besten Ergebnissen gelangt man bei dem aus dem Reaktionsschema III hervorgehenden Verfahren dann, wenn man mit etwa 4,4 Äquivalent kinetischem Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor und mit etwa 3,8 Äquivalent Pyridin pro Äquivalent 7~Acylamino~3-hydroxycephalysporinsulfoxid arbeitet und als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

Die aus den obigen ReaktionsSchemen I bis III hervorgehenden Vielfacheffekt/Einstufen-Verfahren, welche ebenfalls Ausführungsformen der Erfindung sind, werden unter praktisch den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für die allgemeine Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden unter Verwendung von Komplexen aus Triarylphosphiten und Halogenen beschrieben worden sind. Mit Ausnahme der jewei-

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ligen strukturellen Erfordernisse für die Cephalosporinsulfoxidreaktanten, der Notwendigkeit zur Gegenwart einer tertiären Aminbase bei den Verfahren der Reaktionsschemen II und III und der besonderen Stöchiometrie bei den einzelnen Vielfachumwandlungsverfahren, sind alle Reaktionsparameter für die Vielfachumwandlungsverfahren gemäß der Reaktionsschemen I bis III identisch mit denjenigen, wie sie für das erfindungsgemäße Grundverfahren beschrieben worden sind. Es sind demnach hierbei auch die oben beschriebenen Temperaturbereiche, Lösungsmittel, kinetischen Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen, Halogenfänger und jeweiligen bevorzugten Maßnahmen zu berücksichtigen.

Die erfindungsgemäß als Produkte erhältlichen Cephalosporine lassen sich unter Anwendung herhömmlicher Labortechniken isolieren und reinigen, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation und Umkristallisation und entsprechende Behandlung. Da die als Produkte anfallenden Iminohalogenide empfindlich sind gegenüber einer säurekatalysierten Alkoholyse oder Hydrolyse und gegenüber einem nucleophilen Angriff, sollte man während der Isolierung des jeweiligen Produkts etwas darauf achten, daß die Produkte hierbei keinen Bedingungen ausgesetzt werden, unter denen die jeweiligen Iminohalogenide solche Reaktionen erfahren können. Unter neutralen Bedingungen, wie sie sich beispielsweise durch Aufrechterhaltung einer gewissen Konzentration an nichtnucleophilen Säurefänger, wie Propylenoxid, erreichen lassen, können Lösungen der als Produkt erhaltenen Iminohalogenide mit Wasser und Kochsalzlösungen gewaschen und gewöhnlich unter verringertem Druck eingedampft werden, so daß sich das gewünschte Produkt in praktisch reiner Form ergibt.

54 - .-21881

Die als Produkte erfindungsgemäß erhältlichen Iminohalogenide werden in erster Linie als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden C-7 Aminocephalosporine verwendet, und diese Iminohalogenide werden daher vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reduktions/Halogenierung-Reaktionsgemisch direkt mit einem Überschuß eines-C₁-C₁ !--aliphatischen Alkohols oder vorzugsweise mit einem ß-disubstituierten primären aliphatischen Alkohol oder einem 1,2- oder 1,3-Diol umgesetzt, wodurch man zu den entsprechenden Kernestern gelangt.

Die verbesserte Alkoholyse von Cephemirninohalogeniden über Iminoetherzwischenprodukte unter Verwendung ß-disubstituierter aliphatischer Alkohole und von 1,2- oder 1,3-Diolen unter Bildung von Cephemkernestern geht aus US-PS 3 845 04 3 hervor.

Für die Iminoveretherung und die anschließende Alkoholyse der als Produkt erhaltenen Iminoh'alogenide werden vorzugsweise C₄-C₁₂~ß-disubstituierte primäre aliphatische Alkohole, C^-C.₅~aliphatische 1,3-Diole oder C₃-C₁„-aliphatische 1,2-Diole verwendet.

Beispiele für hierzu geeignete ß-disubstituierte primäre aliphatische Alkohole sind Verbindungen der allgemeinen Formel

/CHCHsOH ,

worin jeder der Substituenten Rx und Ry entweder für eine solche Alkylgruppe steht, daß der ß-disubstituierte primäre aliphatische Alkohol 4 bis etwa 12 Kohlenstoffatome hat,

- 55 - '21881

oder worin Rx und Ry zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis '8 Kohlenstoffatomen bilden. Beispiele für solche Alkohole sind Isobutanol, 2-Methylbutanol, 2-Ethylbutanol, 2-Ethyl hexanol, Bydroxymethylcyclopentan, Hydroxymethylcyclohexan, 2-n-Butyloctanol oder 2-n-Propylhexanol. Geeignete 1,2- oder 1,3-Diole haben die allgemeinen Formeln

. Re_N /

HOCH-CHQH HOCH-C-CHOH

Il oder ' ' Rc Rd Rw Rz

worin die Substituenten Rc und Rd Wasserstoff oder solche Alkylgruppen bedeuten, daß das 1,2-Diol 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, und worin die Substituenten Rw und Rz jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und jeder der Substituenten Re und Rf für Wasserstoff oder einen solchen Kohlenwasserstoffrest steht, daß sich ein 1,3-Diol mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen ergibt. Beispiele für 1,2~Diole sind 1,2-Propylenglykol, 2,3-Butandiol,. 1,2-Butandiol, 3,4-Pentandiol oder 3,4-Hexandiol. Zu Beispielen für 1,3-Diole gehören 1,3-Propandiol, 1, 3-Butandiol, 1 , 3-Pentandiol, 2,2-Dimethyl-1 , 3-propandiol, 2, 2-D.iethyi-i , 3-propandiol, 2,4-Pentandiol oder 2,2-Diphenyl-1,3-propandiol. Besonders bevorzugte Alkohole oder Diole zur Spaltung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Iminohalogenide sind Isobutanol, 1,2-Propandiol und 1,3-Propandiol.

Zur Spaltung der durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen Iminohalogenide wird .vorzugsweise ein Überschuß an Alkohol oder Diol verwendet. Die Menge an überschüssigem Alkohol oder Diol ist nicht kritisch. Bei Einsatz der oben beschriebenen 1,2- oder 1,3-Diole reicht ein etwa 2- bis 3-facher Überschuß aus. Wird, mit einem ß-disubstituierten primären aliphatischen Alkohol gearbeitet, dann wird gewöhnlich ein 3- bis 6-facher Überschuß, hiervon.bevorzugt. Natürlich

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kann auch mit größeren Mengen an Alkohol oder Diol gearbeitet werden, ohne daß hierdurch der Verlauf der Reaktion beeinträchtigt wird. Häufig wird mit einem 10- bis 15-fachen Überschuß des bevorzugten Alkohols oder Diols gearbeitet. Im allgemeinen ist ein 3- für 15-facher Überschuß an Alkohol oder Diol bevorzugt. Werden zur Spaltung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Iminohalogenide statt der oben bevorzugten Alkohole andere aliphatische Alkohole verwendet, dann wird hierbei normalerweise mit einem größeren Überschuß hiervon gearbeitet, gewöhnlich mit einem etwa 10 bis 100-fachen Überschuß.

No3:malerweise setzt man den Alkohol oder das Diol einfach dem Halogenierungsreaktionsgemisch zu, in dem das jeweilige Iminohalogenid unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildet worden ist.

Die Alkoholyse des Iminohalogenids (über eine Bildung von Iminoether) ist säurekatalysiert. Das Reaktionsgemisch enthält normalerweise selbst soviel Säure, daß es nach Zugabe des Alkohols oder Diols zu der gewünschten Alkoholyse kommt, ohne daß man es noch speziell mit Säure versetzen muß. Zur Verbesserung der Alkoholysegeschwindigkeit, und somit zur Erhöhung der Bildungsgeschwindigkeit für den jeweiligen Kernester, soll man das Reaktionsgemisch jedoch vorzugsweise, beispielsweise mit Chlorwasserstoff, ansäuern, nachdem man es mit Alkohol oder Diol versetzt hat. Dies läßt sich erreichen, indem man in das Reaktionsgemisch einfach kurzzeitig Chlorwasserstoffgas einleitet. Stattdessen können jedoch genauo gut auch andere organische oder anorganische Säuren verwendet werden. Zur Förderung der Kernesterbildung versetzt man das Reaktionsgemisch gewöhnlich mit wenigstens .1 Äquivalent Chlorwasserstoff..

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Die als Produkte erhaltenen Kernester lassen sich häufig in Form ihrer kristallinen Hydrochloridsalze isolieren, indem man einfach das im Reaktionsgemisch vorhandene kristalline Produkt abfiltriert. Erfindungsgemäß erhaltene nichtkristalline Kernester können unter Anwendung herkömmlicher Labortechniken aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Wahlweise kann man die entsprechenden Kernester auch ohne Isolierung in Lösung umsetzen (acylieren). Durch Acylierung entsprechender Kernester unter Anwendung üblicher Methoden gelangt man zu Ö-7 Acylaminocephalosporinestern, die sich durch Entesterung entweder in bekannte Anibiotika überführen lassen oder die als Zwischenprodukte für weitere chemische Umsetzungen verwendet werden können.

Durch Kombination der oben beschriebenen Reduktion/Enoliminohalogenierung (Reaktionsschema III) läßt sich unter Verwendung eines Komplexes aus Triarylphosphit und Chlor und nachfolgender Alkoholyse des dabei erhaltenen Iminochlorids ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von T-Amino-S-chlor-S-cephern-4-carbonsäureestern aus den entsprechenden 7-Acylamino-3-hydroxy-3-c ephem-4-carbonsäuree s tersul.f oxiden erreichen. Vor dem vorliegenden Verfahren mußte die Umwandlung von insgesamt drei Funktionen entweder in drei getrennten Verfahrensstufen durchgeführt werden, nämlich durch Reduktion, Chlorierung und Seitenkettenspaltung, oder man brauchte hierzu zwei Verfahrensstufen, indem man entweder eine kombinierte Reduktion und Chlorierung (siehe US-PS 3 115 643) unter nachfolgender Seitenkettenspaltung anwandte oder indem man sich hierzu einer kombinierten Chlorierung und Seitenkettenspaltung nach erfolgter Reduktion des Sulfoxidrests bediente, beispielsweise unter Anwendung des in US-PS 4 044 002 beschriebenen Verfahrens. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können nun Reduktion, Chlorierung und Spaltung in ausgezeichneter Ausbeute in einem einzigen Reaktionsgefäß ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.

218 8 18

Die 3-Halogencephemkernester sind bekannte Verbindungen. Sie lassen sich unter Anwendung herkömmlicher Acylierungsrnethoden acylieren und können dann unter Bildung bekannter Antibiotika entestert werden. Besonders bedeutend ist die Verwendbarkeit dieser Kernesterzwischenprodukte zur Herstellung von 7-(D-2-Phenyl-2-aminoacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, nämlich einem verhältnismäßig neuen und klinisch sehr interessanten Antibiotikum.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Herstellung eines 7-Amino~3-chlor-3-cephem~4-carbonsäureester-hydrochlorids der allgemeinen Formel XIX

HCi·HsN-

XIX

indem man

(a) ein V-Acylamino-S-hydroxy-S-cephem^-carbonsäureestersulfoxid mit etwa 4,0 bis etwa 5,O Äquivalent des kinetisch gesteuerten Produkts der Umsetzung äquivalenter Mengen von Triphenylphosphit und Chlor in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa 3,5 bis etwa 4,0 Äquivalent Pyridin und von etwa 1 bis etwa 3 Äquivalent eines C^-C^-Alkens in einem praktisch'wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa -10 ⁰C bis etwa -30 ⁰C umsetzt,

(b) das erhaltene Reaktionsgemisch nach "beendeter Bildung des S-Chlor-S-cephemimihochlorids mit etwa 3 bis etwa' 15 Äquivalent Isobutanol, 1,3-Propandiol oder 1,2-Propandiol versetzt und *

(c) das hierbei entstandene'Reaktionsgemisch dann mit Chlorwasserstoff ansäuert.

Besonders bevorzugt wird hierbei als inertes organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

Bevorzugte 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxidsubstrate sind solche, die am Kohlenstoffatom in Stellung 6 oder 7 herkömmliche Penicillin- und Cephalosporincarboxamidogruppen enthalten. Zu einer besonders bevorzugten Gruppe von 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxiden gehören diejenigen, die eine Acylaminogruppe der allgemeinen Formel

R°- (Q) J₁₁-CQ₁Q₂CONH-

aufweisen, worin .

R für 2-Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, '

Q für 0 steht, .

m für 1 oder 0 steht und Q₁ sowie

Q₀ Wasserstoff bedeuten.

Aus wirtschaftlichen Gründen und nicht notwendigerweise wegen ihrer besonderen Reaktionsfähigkeit werden als Substituenten am Kohlenstoffatom 7 Phenylacetamido, Phenoxyacetamide und 2-Thienylacetamido eher bevorzugt. In ähnlicher Weise ist die 4-Nitrobenzylgruppe eine bevorzugte Carboxylchutzgruppe bei den bevorzugten Verfahrensformen, da das hierbei anfallende Hydrochlorid kristallin ist, so daß sich der gewünschte Kernester mühelos in hoher Rein-'"hedbt .,isolieren läßt.

· " Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen angegebenen NMR-Spektren sind ermittelt unter Verwendung eines Varian Associates T-60 Spectrometer, wobei als Bezugsstandard Tetramethylsilan eingesetzt, wird. Die chemischen Verschiebungen sind ausgedrückt in delta-Werten in Teilen pro Million (ppm), während die Kupplungskonstanten (J) in Hertz (Hz-Schwingungen pro Sekunde) ausgedrückt sind.

Beispiel

4 '-Nitröbenzyl-7- (i-ch.lor-2-phenylethyliden) imino-3-methyl-

.3^cephem-4-carboxylat

In 50 ml Methylenchlorid leitet man bei -15 ⁰C Chlorgas· ein und versetzt die Lösung gleichzeitig tropfenweise mit 3,2 ml (12,3 mMol) Triphenylphosphit (TPP). Chlor und TPP werden mit solcher Geschwindigkeit vereinigt,- daß sich die vom Chlor herrührende fahlgelbe Farbe im Reaktions™ gernisch während der ganzen gemeinsamen Zugabe feststellen läßt. Nahe am Ende des Zusatzes von TPP wird die Zugabe von Chlor unterbrochen. Es wird dann noch solange . weiter TPP zugesetzt, bis die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches verschwunden ist. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch solange mit weiterem Chlor und dem restlichen TPP, bis der letzte Tropfen an TPP die vom Chlor herrührende Färbe zum Verschwinden bringt.-

Die in obiger Weise erhaltene Lösung des hierdurch hergestellten kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor (TPP-C) wird bei -15 ⁰C mit 4,68 g (10 mMol) 4-Nitrobenzyl-7-phenyläGetämidö-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und über eine Zeitdauer von 12 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,01 ml .'(12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -10 bis -15' °C gerührt, worauf man 2,1 ml Propylenoxid zusetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Wasser gewaschen, über Calciumchloriddihydrat getrocknet und unter Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der dann kristallisiert. Das hierdurch erhaltene Produkt wird unter 25 ml Diethylether, welches 6 Tropfen Propylenoxid enthält> pulverisiert,- filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei Räumtemperatur getrocknet, wodurch man

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zu 4,58 g (94,2 %) der Titelverbindung in Form schneeweißer Kristalle gelangt, die bei 132 bis 133 ⁰C schmelzen.

NMR (CDCl₃), Pyridin (d-5), delta 2,18 (s,3), 3,37' (Abq, 2, J=16Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,5 (d, 1, J=5 Hz), 7,3 (s, 5,.ArH), und 7,4-8,4 (m, 4,- ArH)

Analyse, C₂₃H₂₀N₃O₅

berechnet? C 56,35, H 4,15, N 8,65, S 6,60, Cl 7,30; gefunden: C 56,60, H 4,25, N 8,83, S 6,49, Cl 7,07.

Beispiel 2

2',2',2'-Trichlorethyl-e-(1-chlor-2-phenylethyliden)imino-

psnicillanat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung von etwa 12,3 mMol des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid her. Die erhaltene Lösung wird bei -30 ⁰C mit 4,66 g (10 mMol) 2',2',2^!-Trichlorethyl-ö-phenylacetamido-penicillanat versetzt. Der Penicillinester wird unter Verwendung von wei~. teren 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch eingewaschen. Die erhaltene Lösung wird über eine Zeitdauer von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten bei -20 bis -30 ⁰C gerührt, worauf man 2,1 ml Propylenoxid zugibt, um eventuell im Reaktionsgemisch noch vorhandenen Chlorwasserstoff oder darin enthaltenes überschüssiges Chlorierungsrnittel zu zerstören, Sodann läßt man das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer, von 15 Minuten auf etwa 0 ⁰C kommen,, wäscht die Lösung mit 25 ml Eiswasser und trocknet sie

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über Calciumchloriddihydrat. Durch anschließendes Eindampfen -" der getrockneten Lösung unter Vakuum, gelangt man zu 11 g eines Öls, das nach Zugabe von etwa 1 ml Diethylether kristallisiert. Das auskristallisierte Produkt wird mit weiteren 25 ml Diethylether versetzt, der 4 Tropfen Propylenoxid enthält. Sodann wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das erhaltene weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit 25 ml Diethylether wäscht und unter verringer-.' tem Druck bei Raumtemperatur trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,52 g der Titelverbindung, die bei 84 bis 85,5 ⁰C schmilzt. Weitere 1,06 g der Titelverbindung erhält man. indem man das Filtrat unter Vakuum bis auf 12 g. einer' Aufschlämmung eindampft, die man anschließend mit 20 ml" einer 1:1 Lösung aus Ether und Hexan versetzt. Die Gesamtausbeute beträgt somit 74 %.

NMR (CCl₄) delta 1,56 (s, 3), 1,68 (s, 3), 3,96 (s, 2), 4,57 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,3 (d, 1, J=4 Hz), 3,93 (d, 1, J=4 Kz) und 7,3 (ε, 5)„

Analyse, C₁₈H₁₈N₂O₃SCl₄:

berechnet: C 44,65, H 3,75, N 5,78, S 6,62, Cl 29,29,· gefunden: C 44,76, H 3,84, N 5,90, S 6,71, Cl 29,06.

Beispiel 3

4'-Nitrobenzyl-7-(i-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-3-chlor-

3-cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung von etwa 12,3'mMol des Komplexes aus Triphehylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid her. Die Lösung wird bei -15 ⁰C mit 5,04 g (10 mMol) 4^s-Nitröbenzoyl-7-phenoxy-

acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat versetzt", welches man mit weiteren 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Das Reäktionsgemisch wird hierauf sofort über eine Zeitdauer von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -10 bis -15 ⁰C gerührt und dann xait 2,1 ml Propylenoxid versetzt. Hierauf entfernt man das Kühlbad und läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches über eine Zeitspanne von 15 Minuten auf etwa 0 ⁰C kommen, worauf man das Reaktionsgemisch mit 25 ml Eiswasser wäscht, über Calciumchlorxddihydrat trocknet und dann unter Vakuum eindampft, wodurch man zu etwa 20 g eines Sirpus ge.langt. Der so erhaltene Produktrückstand wird mit etwa 50 ml Diethylether versetzt, wobei sich dann keine Kristalle feststellen lassen. Der Ether wird vom Produktrückstand dekantiert, worauf man den Produktrückstand unter Vakuum weiter trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 11 g eines dicken Öls. Dieser Produktrückstand wird dreimal mit 50 ml eines 1:1 Gemisches aus Ether und Hexan gewaschen. Das erhaltene dicke öl wird mit 25 ml Diethylether behandelt, wodurch das gewünschte Produkt, auskristallisiert. Das auskristallisierte Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch man zu 3,58. g (68,6 %) der Titelverbindung in Form schwach gefärbter Kristalle gelangt, die bei 94 bis 97 ⁰C schmelzen.

NMR (CDCi₃, Pyridin d-5) delta 3,56 (ABq, 2, J=18 Hz), 4_r8 (s, 2), 5,13 (d,l, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (bd, 1, J=5 Hz) und 6,8-8,3 (m, 9).

Analyse, C₂₂H₁₇N^OgSCl₂:

berechnet: C 50,59, H 3,28, N 8,04, S 6,14,- Cl 13,57; gefunden: C 50,32: H 3,36; N 8,20,- S 5,92, Cl 13,57.

Beispiel 4

4 ' -Nitrobenzyl-6- (1 -οΙι1θΓ~2-ρ]ιβηοχγ·βίΐΊγ1ίαθη) iminopenicillanat ·

Eine Lösung yon 9,71 g (20 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat in 75 ml Methylenchlorid wird über Calciumchloriddihydrat etwa 15 Minuten getrocknet. Die Lösung wird filtriert und auf etwa 40 ml eingeengt, so daß sie dem obigen Ansatz von TPP-C zugesetzt werden kann. Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung von etwa 24,3 mMol des Komplexes von Triphenylphosphit und Chlor in etwa 50 ml Methylenchlorid bei -15 bis -20 ⁰C hergestellt. Die so erhaltene Lösung von TPP-C wird auf -40 ⁰C gekühlt und mit der in obiger Weise gebildeten Lösung des Penicillinesters versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich auf etwa -22 ⁰C. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch bei -20 bis -30 ⁰C tropfenweise über eine Zeitdauer von 15 Minuten mit einer Lösung von 2,02 ml (25 mMol) Pyridin in 8 ml Methyle.nchlorid. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten gerührt und dann mit 4,2 ml Propylenoxid (60 mMol) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von etwa 15 Minuten auf 0 ⁰C kommen, worauf man es rasch mit 50 ml Eiswasser wäscht und über Calciumchloriddihydrat trocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter verringertem Druck zu einer etwa 27 g wiegenden Lösung eingeengt. Diese Lösung versetzt man der Reihe nach mit 50 ml Ether und zweimal mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, wobei man die dabei jeweils anfallende Lösung dann unter Vakuum zu einem öligen Produkt einengt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum dieses Rohprodukts ergibt, daß es sich hierbei um die im Titel genannte Verbindung handelt, welche mit Triphenylphosphat verunreinigt ist.

NMR (CDCl₃) delta 1,33 (s, 3), 1,46 (s, 3), 4,46 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2), 5,3 (d, 1, J=4 Hz), 5,57 "(d, 1, J=4 Hz) und 6,7-8,3 (m,9).

Beispiel 5

4'-Nitrobenzyl-7-(1-chlor-i-phenoxyethyliden)imino-3-acetoxy-

3-cephem-4-carboxylat

In 4 5 ml Methylenchlorid leitet man bei -10 ⁰C Chlorgas ein und gibt gleichzeitig tropfenweise 3,16 ml (12 mMol) Tri™ phenylphosphit zu. Der gleichzeitige Zusatz dieser Reaktanten wird so überwacht, daß das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens schwachgelb gefärbt bleibt (Chlorüberschuß) , bis der Zusatz des letzten Tropfens Phosphit die gelbe Farbe zum Verschwinden bringt. Die erhaltene Lösung wird mit 5,28 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3-acetoxy-3-cephem-4-~carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei -10 ⁰C tropfenweise über eine Zeitdauer' von 15 Minuten mit 1,0 ml (12,5 mMol) Pyridin und 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 2,1 ml (30 mMol) Propyienoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0 ⁰C gerührt, worauf man es mit 50 ml Eiswasser wäscht, über Calciumchlorid trocknet und unter Vakuum zu einem öl einengt. Versuche zur Auskristallisierung dieses Produkts versagen. Unter verringertem Druck verdampft man daher das gesamte Lösungsmittel vom Produktrückstand, gibt 25 ml Tetrachlorkohlenstoff zu und dampft die so entstandene Lösung erneut zur' Trockne ein. Ein entsprechendes NMR-Spektrum des entstandenen ungereinigten Produkts zeigt, daß es sich hierbei um das im Titel genannte Iminochlorid handelt.

- 67 - ' 2 1*8 8 1 8

NMR (CDCl₃) delta 2,06 (s, 3), 3,41 (ABg, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5^;,O5 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,56 (bd, 1, J= 5 Hz) und 6,8-8,-3 (m, ArH).

Beispiel 6

4'-Nitrobenzyl~7-/1-chlor-2-(2-thienyl)ethyliden/imino-3-

inethyl-3-cephera-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung aus etwa 12 mMol des Komplexes von Triphenylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid hergestellt. Die Lösung wird bei -10 ⁰C mit 4,74 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methyl~3-cephem-4-carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von weiteren 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Nach 5 Minuten gibt man über eine Zeitdauer von 20 bis 30 Minuten tropfenweise 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 5 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei -10 ⁰C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt und etwa 2 Stunden rührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 2,1 ml (30 mMol) Propylenoxid versetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eiswasser gewaschen, über Calciumchloriddxhydrat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem öl eingeengt. Das erhaltene Produktöl wird durch Zusatz eines 1:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Ether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wodurch man zu 2,03 g (41,3 %) der Titelverbindung gelangt, die bei 129 bis 132 ⁰C schmilzt,. Durch Verdampfen des aus dem Kristallisationsgemisch erhaltenen Filtrats gelangt man zu weiteren 1,95 g (39,-6 %) der Titelverbindung, so daß die Gesamtausbeute 80,9 % beträgt.

NMR (CDCl₃) delta 2,16"(s, 3), 3,33 (Abq, 2, J=18 Hz), 4,T6 (s, 2), 5₇O3 (d, 1, J=4 Hz), 5,33 (s, 2), 5,5 (bd, 1, J=4 Hz) und 6,8-8,4 (m, ArH).

Analyse, C₂₁H₁₈N₃O₅S₂Cl: -

berechnet: C 51,27, H 3,69, N 8,54, S 13,03, gefunden: C 51,30, H 3,72, N 8,31, S 12,91.

Beispiel 7

4'-Nitrobenzyl-7-(alpha-chlorbenzyliden)imino-3-methyl-3-

cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid unter Verwendung von 3,16 ml (12 mMol) Triphenylphosphit hergestellt. Die erhaltene Lösung wird bei -10 ⁰C mit 4,14 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird aus dem.Eisbad entnommen und exotherm sofort auf 0 ⁰C erwärmt. Das Reaktions- · gemisch wird etwa 3 Minuten gerührt, wobei das Iminochlorid auszukristallisieren beginnt. Man beläßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, worauf man das angefallene kristalline Produkt abfiltriert, mit Ether wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,28 g (48,3 %) der Titelverbindung, die bei 175 ⁰C schmilzt.

Das bei obigem Verfahren erhaltene Filtrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, worauf man es der Reihe nach mit Chlorwasserstofflösung und Natriumchloridlösung wäscht und dann über Calciumchloriddihydrat trocknet. Die angefallene ge-

Γ r\ /INK U

— 69 — 4 s U U i y

trocknete Lösung wird unter Vakuum zu einem öl eingeengt, das nach entsprechender Behandlung mit Diethylether eine zweite Kristallernte des Titelprodukts ergibt, die man ab-

> Ti

filtriert, mit Ether wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man aus dem Filtrat weitere 1,72 g (36,.4 %) der Titelverbindung, so daß sich eine Gesamtausbeute von 84,7 % ergibt. · ·

NMR (CDCl₃) delta 2,20 (s, 3), 3,43 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,15 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s", 2), 5,75. (d, 1, J=5 Hz) und 7,2-8,4 (m, ArH) *

Analyse, C₂₂K₁ON₃O₅SCl;

berechnet; C 55,99, H 3,84, N 8,90, S 6,79, Cl 7,51; gefunden: C 56,16, H 4,06, N 9,00, S 6,54, Cl 7,67«

Beispiel 8

4'-Nitrobenzyl-7-(i-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-3-methyl-

3-cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid aus 3,95 ml (15 mMol) Triphenylphosphit und Chlor her. Die'erhaltene Lösung wird mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht_c Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch bei -10 ⁰C tropfenweise über eine Zeitdauer von 30 Minuten mit 1,3 ml (15,6 mMol) Pyridin in -8 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Eisbad entnommen und 30 Minuten gerührt, worauf man es mit 2,1 ml (30 mMol) Propylenoxid versetzt» Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eiswasser versetzt, über Calciumchloriddihydrat ge-

2 18 8 1

trocknet und unter Vakuum zu einem öl eingeengt, welches unter Zusatz von 50 ml Diethylether kristallisiert. Durch Abfiltrieren der angefallenen Kristalle gelangt man zu 3,44 g (68,6 %) der Titelverbindung, die bei 1-10 bis 111 ⁰C schmilzt.

NMR (CDCl₃, Pyridin d-5) delta 2,16 (s, 3), 3,26 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=5 Hz), 5,28 (s, 2), 5.,52 (bd, 1, J=5 Hz) und 6,7-8,2 (m, ArH).

Beispiel

4'"Nitrobenzyl-7-(i-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-3-methylencepham-4-carboxylat/4 ' -Nitrobenzyl^-amino-S-methylen- cepham-4-carboxylat-hydrochlorid

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung von etwa 12,3 mMol des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor her. Die so erhaltene Lösung wird mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat und mit einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid tropfenweise über eine Zeitdauer von 15 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten bei -10 bis -15 ⁰C gerührt und dann mit 2,1 ml (30 mMol) Propylenoxid versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch rasch mit 25 ml Eiswasser gewaschen, über Calciumchloriddxhydrat etwa 5 Minuten getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch man zu etwa 11g eines zähen Öls gelangt, welches in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst wird. Ein entsprechendes NMR-Spektrum des nach Eindampfen der Tetrachlorkohlenstofflösung erhaltenen Produkts zeigt, daß es sich hierbei um das im Titel genannte Iminochlorid handelt, welches lediglich mit Tripheny!phosphat verunreinigt ist.

- 71 - "· 2*1 θ 8 1 8

NMR (CCl₄) delta 3,4 (ABg, 2), 4,87 (s, 2), 5,30 (m, 3), 5,45 (s, 2) und 6,7-8,4 (m, ArH). ,

Das nicht gereinigte Iminochlorid wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol und Chlorwasserstoffgas behandelt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich von etwa 20 ⁰C auf etwa 30 ⁰C, bevor man das kristallisierende Gemisch mittels eines Kühlbades kühlt. Man beläßt das Ganze 2 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man das erhaltene Produkt abfiltriert_f wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 3,58 g (92,7 %) nahezu weißer Kristalle an 4'-Nitrobenzyl^-amino-S-methylencepham^-carboxylat-hydrochlorid, das bei 180 bis 181 ⁰C schmilzt.

NMR (DMSO d-6) delta 3,67 (bs, 2), 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-5,53' (m, 6) und 7,6-8,4 (m, ArH).

Beispiel 10

4'-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydro·

chlorid .

Eine Lösung von 4,1 ml Isobutanol (44 mMol) in 40 ml Methylenchlorid wird bei 25 ⁰C mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 4'-Nitrobenzyl-7-(1-chlor~2-phenylethyliden)imino-3-methyl-3-.cepham-4~carboxylat versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter mittlerer Geschwindigkeit etwa 1 Minute und 15 Sekunden mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Hierdurch beginnt das im Titel genannte Kernesterhydrochlorid in Form eines gelatineartigen Feststoffes auszufallen, der bald darauf kristallisiert und die Lösung als Paste ausfüllt. Das Reaktionsgemisch läßt sich hierauf nicht mehr

sauber rühren, und es wird daher mit weiteren 40 ml Methylenchlorid verdünnt. Das hierdurch erhaltene verdünnte Alkoholysegemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abfiltriert, wodurch man zu 2,52 g (81,6 %) der Titelverbindung gelangt, die bei 183,5 ⁰C schmilzt» Das dabei angefallene Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wodurch man weitere 0,47 g der Titelverbindung erhält (Schmelzpunkt 183,5 ⁰C). Die Gesamtausbeute bei dieser Alkoholyse beträgt demnach 96,8 %.

NMR (DMSO d-6) delta 2,21 (s, 3), 3,65 (ABq, 2, J=16 Hz), 5,18 (g, 2, J=4 Hz, ß-Lactam-H),- 5,41 (s, 2) und 7,6-8,4 (m, ArH).

Beispiel 11

4' -Nitrobenzyl^-amino-S-methyl-S-cephenv-^-carboxylat-hydro-

Chlorid

(A) Aus 4¹ -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat.

Zur Herstellung einer Lösung des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlor durch eine Lösung von 2,89 ml (11 mMol) Triphenylphosphxt in 50 ml Methylenchlorid bei -15 ⁰C. Die erhaltene Lösung wird mit 5,02 g (10 mMol) 4 '-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methy1-3-cephem-4-carboxylat und 0,85 ml (11,5 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -15 bis -10 ⁰C gerührt, worauf man es mit 6,0 ml (64,8 mMol) Isobutanol versetzt. Sodann entfernt man das Kühlbad und läßt das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von 3 Stunden auf Raumtemperatur- kommen. Das hierdurch entstandene, im Titel genannte Kernesterhydrochlorid, welches innerhalb etwa 50 Minuten auszukristallisieren beginnt, wird abfiltriert,, mit Methylenchlorid gewaschen und ge-

- 73 - 2 18 8 1'

trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,55 g (92 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 189 ⁰C unter Zersetzung schmelzen. .

(B) Aus 4•-Nitrobenzyl-V-heptanoylamido-S-methyl-B-cephem-4-carboxylat.

Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei -man als Substrat jedoch 4,61 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzoyl-7-heptanoylamido-3~methyl~3-cephem~4--carboxylat verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 6,32 g (93,8 %) des Kernesterhydrochlorids in Form schneeweißer Kristalle, welche bei 1.88,5 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

(C) Aus 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat in Tetrahydrofuran.

Zur Herstellung einer Lösung des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlor in eine Lösung von 11 rnMol Triphenylphosphit in Tetrahydrofuran (THF) bei -10 ⁰C ein. Die Lösung wird hierauf mit 4,84 g (10 mMol) 4.'-Nitrobenzyl-y-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-^- carboxylat versetzt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 0,95 ml (11 mMol) Pyridin. Das Reaktiorisgemisch wird 1 Stunde bei -10 ⁰C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt und weitere 2 Stunden rührt. Sodann werden 6,0 ml (65 mMol) Isopropanol zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die hierbei erhaltenen Kristalle des gewünschten Kernesterhydrochlorids werden mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,03 g (78 _s 5 %) der Titelverbindung,, die bei 151 bis 153 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

218 8 18

(D) Aus 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3*-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Acetonitril.

Zur Herstellung einer Lösung des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlor in eine Lösung von etwa 11 mMol Triphenylphosphit in 45 ml Acetonitril bei -10 ⁰C ein. Die erhaltene Lösung wird zuerst mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat und danach mit 0,95 ml (11 mMol) Pyridin von -10 ⁰C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -10 ⁰C gerührt, worauf man das Eisbad entfernt. Nach weiteren 2 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,0 ml (65 mMol) Isobutanol. Das Reaktionsgemisch wird zur Auskristallisation des gewünschten Produkts angeimpft und 1 Stunde gerührt, worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Acetonitril wäscht und trocknet', Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 2,55 g (66,1 %) der Titelverbindung, die bei 184 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. ·

(E) Aus 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat in Ethylacetat.

Das oben unter (D) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Lösungsmittel zur Herstellung des Komplexes aus Triphehnylphosphit und Chlor und zur Spaltung jedoch Ethylacetat verwendet. Auf diese Weise erhält man insgesamt 2,48 g (64,2 %) der Titelverbindung,. die bei 177 bis 179 ⁰C pnter Zersetzung schmilzt.

(F) Aus 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4~carboxylat unter Verwendung von Tri-otolylphosphit-Chlor-Komplex.

Zur Herstellung einer Lösung eines Komplexes aus Tri-o-. tolylphosphit und Chlor geht man wie folgt vor: Man gibt 3,91 g (11 mMol) Tri-o-tolylphosphit zu 45 ml Methylenchlorid und kühlt das Ganze unter Stickstoffatmosphäre auf -10 ⁰C. In die erhaltene Lösung wird dann solange Chlorgas eingeleitet bis die gelbe Farbe bestehen bleibte Hierauf bringt man die gelbe Farbe durch Zusatz von etwa 0,5 mMol Tri-o-tolylphosphit zum Verschwinden«, Sodann wird die Lösung mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cepheirv-^-carboxylat und 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird, aus dem Kühlbad entnommen und 90 Minuten gerührt, worauf man 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol zugibt. Etwa 5 Minuten nach Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in das Reaktionsgemisch beginnt das gewünschte Produkt auszukristallisieren. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert» Das dabei angefallene Produkt wird mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,46 g (89,6 %) der Titelverbindung, die bei 184 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(G) Z^us 4 '-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-B-methyl-3-cephem-5~carboxylat unter Verwendung von Divinylbenzoi-Vinylpyridin-Copolymerisat als Base.

Zur Bildung eines kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man in 50 ml Methylenchlorid bei -10 ⁰C zuerst Chlorgas ein und gibt dann tropfenweise

mit solcher Geschwindigkeit Triphenylphosphit zu, daß die vom Chlor herrührende gelbe Farbe immer bestehen bleibt. ' Sobald der tropfenweise Zusatz des Triphenylphosphits etwa beendet ist, wird die Zugabe von Chlor unterbrochen. Hierauf wird solange weiteres Triphenylphosphit zugesetzt, bis die Lösung farblos ist. Es werden insgesamt 3,0 ml (11,4 mMol) Triphenylphosphit verwendet. Die erhaltene Lösung wird mit 5,0 g (10,3 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt, und unmittelbar darauf gibt man 5,0 g Copolymer aus Divinylbenzol und Vinylpyridin zu. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Kühlbad entnommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Polymer wird abfiltriert und mit etwa 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit 6,0 ml (64,8 mMol) Isobutanol behandelt. Sodann leitet man durch das Reaktionsgemisch etwa 2 Minuten Chlorwasserstoffgas. Innerhalb von etwa 3 Minuten beginnt das gewünschte Kernhydrochlorid auszukristallisieren, und dieses wird nach 1 Stunde vom Gemisch abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man insgesamt 2,98 g (75 %) des im Titel genannten. Kernesterhydrochlorids, das bei 183.⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(K) Aus 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat unter'Verwendung von Tri-(p-methoxyphenyljphosphit-Chlor-Komplex.

Zur Herstellung einer Lösung eines Komplexes aus Tri(p-methoxyphenyl)phosphit und Chlor geht man wie folgt vor: Man gibt 4,6 g (11,5 mMol) .Tri (p-Methoxyphenylphosphit) in etwa 5 ml Methylenchlorid bei -10 bis -20 ⁰C tropfenweise zu 45 ml Methylenchlorid,- wobei

man bis zum Erreichen eines farblosen Endpunktes gleichzeitig auch Chlor zusetzt. Nach beendeter Zugabe des gesamten Phosphits wird solange weiteres Chlor zugegeben, bis das.Reaktionsgemisch fahlgelb gefärbt ist. Die vom überschüssigen Chlor herrührende Farbe verschwindet dann rasch ohne Zugabe von weiterem Phosphit. Die erhaltene Lösung wird mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxy--* acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt/ welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol versetzt. Hierauf leitet man in das Reaktionsgemisch Chlorwasserstoffgas ein und entfernt kurz darauf das Kühlbad. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen, worauf man es filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 0,89 g (23 %) des Kernesterhydrochlorids, das bei 173 bis 174 ⁰C schmilzt. . .

(I) Aus 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Triethylamin als Base.

Zur Herstellung einer Lösung eines "kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor gibt man Chlbrgas gleichzeitig mit 3,16 ml (12 mMol) Triphenylphosphit zu 45 ml Methylenchlorid bei -10 ⁰C. Während des gesamten Vorgangs bleibt das Reaktionsgemisch schwach gelb gefärbt. Sodann werden weitere 0,5 mMol Triphenylphosphit zugesetzt, um die vom Chlor herrührende gelbe Farbe zum Verschwinden

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zu bringen. Hierauf wird die erhaltene Lösung mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Gemisch einwäscht. Nach 5 Minuten gibt man über eine Zeitdauer von 15 Minuten 1,8 ml (13 mMol) Triethylamin in 8 ml Methylenchlorid zu« Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -10 ⁰C gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt und 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol zusetzt. Sodann wird in das Reaktionsgemisch etwa 3 Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Hierauf impft man das Reaktionsgemisch entsprechend an und läßt es auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Raumtemperatur belassen und dann filtriert, wodurch man zu 1,28 g (33,2 %) des Kernesterhydrochlorids gelangt, das bei 180,5 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(J) Aus 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von DBU als Base.

Das oben unter (I) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Triethylamin als Base hier jedoch 1, 95 ml (13 mMol) 1 ,S-Diazabicyclo/S .4 .C)/undec-5-en (DBU) verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,59 g (15,3 %) des gewünschten Kernesterhydrochlorids, das bei 181 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(K) Aus 4'-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid.

Eine Lösung von 5,02 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-penicillanat-1-oxid und 0,25 g (1 mMol) Pyridinium-dichlormethanphosphonat in 88 ml 1,1,2-Trichlorethan wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das

Reaktionsgemisch wird unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 44 ml eingeengt.

Zur Herstellung einer Lösung von 12 mMol eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlor in eine Lösung von 3,15 ml Triphenylphosphit in 44 ml 1,1,2-Trichlorethan bei -10 ⁰C ein. Das Chlor wird solange in die Lösung eingeleitet, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt. Sodann bringt man die gelbe Farbe durch Zusatz eines Tropfens Triphenylphosphit zum Verschwinden.

Im Anschluß daran gibt man die nach obiger erster Stufe erhaltene Lösung zu der so gebildeten Lösung (-10 ⁰C) des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor. Sodann wird das Reaktionsgeraisch bei -10 ⁰C mit 0,89 ml (11 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen, worauf man es aus dem Eisbad entnimmt und auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach 30 Minuten werden weitere 0,42 ml (5 mMol) Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 9,25 ml (100 mMol) Isobutanol versetzt. Durch Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, wodurch man zu 2,67 g (69,2 %) des Kernesterhydrochlorids gelangt, der bei 183 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(L) Aus 4 '-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetaniido-penicillinat-1-oxid unter Verwendung von 2,6-Lutidin als Base.

Das oben unter (K) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Pyridin hier jedoch 1,25 ml (11 mMol) 2,6-Lutidin verwendet. Nach beendeter Zugabe des Isobutanols wird in das Reaktionsgemisch etwa 60 Sekunden Chlorwasserstcffgas eingeleitet. Innerhalb von etwa 2 bis 3 Minuten

·- 80 - 2 18 8 18

nach der Chlorwasserstoffzugabe beginnt das gewünschte Produkt auszukristallisieren. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 2,47 g (64 %) des gewünschten Kernesterhydrochlorids, das bei 173 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 12

4'-Nitrobenzyl^-amino-S-methoxy-S-cephem^-carboxylat-

hydrochlorid

In eine Lösung von 0,4 ml (1,5 mMol) Triphenyiphosphit in 10 ml Methylenchlorid wird bei -10 ⁰C solange Chlor eingeleitet, bis die vom überschüssigen Chlor herrührende leicht gelbgrüne Farbe bestehen bleibt. Diese Farbe wird dann durch Zusatz eines kleinen Tropfens Triphenyiphosphit völlig zum Verschwinden gebracht. Die erhaltene Lösung wird zuerst mit 0,5 g (1 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat und dann mit 0,12 ml (1,5 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Kühlbad entnommen und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 0,6 ml (6,4 mMol) Isobutanol versetzt. Innerhalb von 5 Minuten nach Zusatz des Alkohols kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch das gewünschte Kernhydrochlorid aus. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 0,3 g (75 %) des Titelprodukts in Form weißlicher Kristalle gelangt, die bei 185 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

NMR (DMSO d-6) delta 3,92 (bs, 2), 4,0 (s, 3), 5,02 (d, 1, J=5 Hz), 5,32 (d, 1, J=5 Hz), 5,45 (s, 2) und 7,6-8,4 (m, ArH).

Analyse,

berechnet: C 44,84; H 4,01; N 10,46; Cl 8,82; S 7,98; gefunden: C 44,69; H 4,17; N-10,34; Cl 9,05; S 7,77.

Beispiel 13

4 ^t-Nitrobenzyl-7-amino-3-methylencepham-4-carboxylat-hydro-

chlorid

Zu einer Lösung von 5,02 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid und 2,4 ml (22,5 mMol) Amy1en in 50 ml Methylenchlorid von 15 ⁰C gibt man über eine Zeitdauer von 10 Minuten tropfenweise 1,67 ml (22,5 mMol) Acetylbromid. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 ⁰C gekühlt, mit 25 ml Eiswasser versetzt und dann 30 Minuten gerührt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit 25 ml Wasser und 25 ml verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf ein Volumen von 25 ml eingeengt.

Zur Herstellung einer Lösung eines kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man in eine Lösung von 2,89 ml (11 mMol) Triphenylphosphit in 25 ml Methylenchlorid bei -10 °C solange Chlorgas ein, bis die gelbe. Farbe bestehen bleibt. Die Lösung wird hierauf mit weiteren 0,12 ml (0,4 6 mMol) Triphenylphosphit versetzt, um die gelbe Farbe zum Verschwinden zu bringen. Die hierdurch erhaltene Lösung versetzt man dann bei -10 ⁰C mit der oben zuerst hergestellten Lösung, Sodann werden 0,93 ml (11,5 mMol) Pyridin zugesetzt. Hierauf entnimmt man das

- 82 - - 2 18 8 18

Reaktionsgemisch aus dem Eisbad und läßt es auf Raumtemperatur kommen. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5,1 ml (55 inMol) Isobutanol. Nach etwa 10 Minuten beginnnt im Reaktionsgemisch das gewünschte Produkt aüszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, wodurch man zu 3,17 g (82,1 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids gelangt, das bei 182 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

NMR (DMSO d-6) delta 3,6 (bs, 2), 4,95 (d, 2, J=5 Hz), 5,33-5,7 (m, 6) und 7,6 - 8,4 (m, ArH).

Beispiel 14

Benzhydryl-7-amino~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 1,39 g (1,5 mMol) 2,4-Dichlorbenzoylcephalosporin C-dibenzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid von -35 ⁰C werden 0,484 ml (6 mMol) Pyridin gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor versetzt, den man durch Zusatz von 1,57 ml (6 mMol) Triphenylphosphit und Chlor bei -10 ⁰C zu 10 ml Methylenchlorid herstellt. Das Reaktionsgemisch wird 150 Minuten auf etwa 18 ⁰C belassen, worauf man es auf -5 ⁰C abkühlt und mit 3,0 ml Isobutanol behandelt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf etwa 20 ⁰C kommen, worauf man das Lösungsmittel unter Zurückbleiben eines dunkelbraunen Sirups entfernt. Der hierin erhaltene Produktrückstand wird in 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird mit .Chlorwasserstoff auf 0,9 eingestellt, Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit Wasser bei pH 7,5 extrahiert= Die Methylenchloridschicht wird dann

2 18 8 18

über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum"bis auf etwa 3,5 g eines sehr dunkelbraunen Sirups eingeengt. Der. Sirup wird in 3,5 ml eines 3:7-Gemisches aus Ethylacetat und Toluol gelöst, und die erhaltene Lösung gibt man auf die Oberfläche von 40 g Silicagel, das sich in einer 9 mm-Säule befindet. Durch entsprechende chromatographische Aufarbeitung unter Einsatz eines Eluierungsgemisches aus 3 Teilen Ethylacetat und 7 Teilen Toluol und anschließend eines Eluierungsgeraisches aus 1 Teil Toluol und 1 Teil Ethylacetat gelangt man zu insgesamt 0,24 g (36 %) der Titelverbindung.

Beispiel 15

7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ACA)

Zu einer Aufschlämmung.von 2,94 g (5 mMol) 2,4-Dichlorbenzoyl-cephalosporin C, 0,16 ml (1,34 mMol) Chinolin und 2,39 ml (15 mMol) N,N-Diethylanilin in 30 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur -2,45 ml (34,5 mMol) Acetylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird auf -25 ⁰C gekühlt und mit 0,6 ml (3,75 mMol) Diethylanilin sowie mit einer Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor versetzt, den man aus 3,68 ml (14 mMol) Triphenylphosphit in 15 ml Methylenchlorid erhält. Sodann entnimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Kühlbad und läßt es über eine Zeitdauer von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf -15 ⁰C gekühlt und mit 8,5 ml (116 mMol) Propylenglykol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 0,5 Stunden bei 20 ⁰C gerührt, worauf man es auf -15 ⁰C kühlt und dann mit 25 ml Eiswasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird

- ⁸⁴ - 2 18 8 18

abgetrennt und unter Verwendung von 3,3 ml Ammoniumhydroxid auf pH 3,5 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden in einem Eisbad gerührt, worauf man die wäßrige Lösung filtriert und so zu 0,4 g (29 %) der Titelverbindung (7-ACA) gelangt.

Beispiel 16

7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ÄDCA)

Zu einer Aufschlämmung von 3,40 g (10 mMol) 7-Phenoxyacetamido~3-methyl-3-cephem~4-carbonsäure, 0,158 ml (1,34 mMol) Chinolin und 2,38 ml (15 mMol) N,N-Diethylanilin in 30 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur 2,4 6 ml (34,5 mMol) Acetylchloridi Das Reaktionsgemisch wird etwa 6 Stunden bei 18 bis 22 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -15 ⁰C gekühlt und dann mit 0,6 ml (3,75 mMol) N,N-Diethyianilin sowie einer Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor versetzt, die man aus 3,68 ml Triphenylphosphit und Chlor in 15 ml Methylenchlorid bildet. Hierauf entnimmt man das Reaktionsgemisch dem Kühlbad und läßt es dann über eine Zeitdauer von 7 Minuten nahezu auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird auf -20 ⁰C gekühlt und dann mit 10,7 ml (116 mMol) Isobutanol versetzt. Das Reaktiönsgemisch wird erneut aus dem Kühlbad entnommen. Etwa 45 Minuten nach Zugabe des Alkohols ist im Reaktionsgemisch eine reichliche Menge an festem Niederschlag vorhanden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur belassen, worauf man es auf 0⁰C abkühlt und filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu

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1,95 g (73 %) 7-ADCA. Im NMR-Spektrum dieses'Produkts sind einige Verunreinigungen sichtbar.

Beispiel 17

7-Amino-3-acetoxyraethyl-3-cephern~4-carbonsäure (7-ACÄ)

Zu einer Aufschlämmung von 4,18 g (9,76.mMol) 7-Phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natri\imsalz, 0,154 ml (1,31 mMol) Chinolin und 2,91 ml (18,2 mMol) N",N-Diethy!anilin gibt man bei Raumtemperatur 2,40 ml (33,6 mMol) Aetylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde und 15 Minuten bei Raumtemperatur belassen und dann auf -35 ⁰C gekühlt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung eines kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor, der aus 3,6 ml (13 mMol) Triphenylphosphit und Chlor in 15 ml Methylenchlorid gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 60 Minuten bei -25 bis -20 ⁰C gerührt und dann mit 10,5 ml Isobutanol versetzt. Sodann läßt man das. Reaktionsgemisch auf 0 ⁰C kommen und rührt es 2 Stunden bei dieser Temperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 50 g Eiswasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf. pH 3,5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird hierauf 1 Stunde in einem Eisbad unter Stickstoffstrom gerührt. Durch abschließendes Filtrieren der wäßrigen Lösung gelangt man zu 2,7 g (78 %) 7-ACA.

- 86 - 2 18 8 18

Beispiel 18

V-Ärrtino-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ACA)

4,55 g Cephalosporin C-Natriumsalz werden in 142 ml mit Amylen inhibiertem Chloroform suspendiert. Die erhaltene Lösung wird dann bis auf ein Volumen von 67 ml destilliert. Dann wird die Chloroformsuspension des Natriumsalzes von . Cephalosporin C auf 26 ⁰C abgekühlt. Sodann wird die Lösung mit 0,464 ml (3,94 mMol) Chinolin, 6,95 ml (43,5 mMol) Diethylanilin und 9,30 ml (131 mMol) Acetylchlorid versetzt, Das Reaktionsgemisch wird anschließend über eine Zeitdauer von 17 Minuten unter Rühren auf etwa 35 ⁰C erwärmt, worauf man die Wärmequelle entfernt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden gerührt und dann unter Verwendung einer Filterhilfe (Hyflo) auf Papier über Glaspapier in einem Büchnerfilter filtriert.

Eine Lösung eines Komplexes auf Triphenylphosphit und Chlor, hergestellt durch gleichzeitigen Zusatz von Chlor und Triphenylphosphit (8,9 ml, 34 mMol) bei -20 ° C zu 35 ml Chloroform, wird zu einem Gemisch aus dem obigen Filtrat von -30 ⁰C und aus 3,2 ml (20 mMol) Diethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei -20 bis -15 ⁰C gerührt, worauf man es auf -35 ⁰C kühlt und mit Propylenglykol (15 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei O⁰C gerührt und dann auf 51 g Eis gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und erneut mit weiteren 5 g Eiswasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und unter Verwendung von etwa 7,5 ml Ammoniumhydroxid auf pH 3,5 eingestellt. Sodann wird die wäßrige Lösung 60 Minuten in einem Eisbad gerührt, wobei man über die Oberfläche der Lösung zur Entfernung von restlichem Chloroform einen Luftstrom bläst. Die angefallene Aufschlämmung wird filtriert, und das erhal—

tene Produkt der Reihe nach mit 6 ml Wasser, 15 ml Methanol und 5 ml Aceton gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 1,87 g (73 %) 7-ACA (luftgetrocknet).

Beispiel 19

7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ACA)

(A) 4,8 g (10 inMol) Cephalosporin C-Natriumsalz-Dihydrat werden in 80 ml Methylenchlorid (mit Cyclohexan stabilisiert und über 4A Molekularsiebe getrocknet) suspendiert. Die erhaltene Suspension wird mit-7,4 g (8 ml, 50 mMol) (über KOH getrocknet) und mit 4,7 g (4,3 ml, 60 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird zuerst 1 Stunde in einem Eisbad bei 30 bis 40 ⁰C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch anschließendes Filtrieren entfernt, man 1,65 g an nichtgelöstem Material. Die Reaktionslösung wird in einem Eis-Alkohol-Bad gekühlt und dann zu einer Lösung aus einem kinetischen Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor gegeben, die hergestellt wird, indem man 6,8 g (5,8 ml, 22 mMol) Triphenylphosphit zu 100 ml trockenem Methylenchlorid gibt, das Ganze dann auf Eis-Alkohol-Temperatur abkühlt und schließlich solange mit Chlorgas versetzt, bis das Reaktionsgemisch gelb wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einiger Tropfen Triphenylphosphit entfärbt. Die beiden oben beschriebenen Lösungen werden bei Eis-Alkohol-Temperatur miteinander vermischt und dann über eine Zeitdauer von 10 Minuten tropfenweise mit 20 ml trockenem Methylenchlorid versetztDas Reaktionsgeraisch wird 2 Stunden in der Kälte gerührt, worauf man es weiter auf etwa -35 ⁰C abkühlt

18 8 18

und mit 6,0 g (7,4 ml, 80 mMol) Isobutanol (über, 3A Molekularsiebe getrocknet) versetzt. Hierauf leitet man durch das Reaktionsgemisch etwa 30 Sekunden einen Strom aus trockenem Chlorwasserstoff. Sodann wird das Reaktionsgemisch über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Im Anschluß daran versetzt man die Methylenchloridlösung mit 20 ml Wasser. Hierauf wird das erhaltene aus 2 Phasen bestehende Gemisch 5 Minuten kräftig ge-, rührt. Sodann wird die Methylenchloridschicht abgetrennt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht und die wäßrige Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Ethylacetat gewaschen und dann mit gesättigter Ammoniumbicarbonatlösung auf pH 3,8 eingestellt. Die wäßrige Aufschlämmung wird 30 Minuten auf Eisbadtemperatur belassen und dann filtriert, wodurch man zu 1,5 g (vakuumgetrocknet, 83 %) 7-ACA gelangt.

(B) 4,8 g (10 mMol) Cephalosporin C-Natriumsalz-Dihydrat werden in 80 ml Tetrahydrofuran (über 5A Molekularsiebe getrocknet) suspendiert. Die Suspension wird mit 7,4 g (8,0 ml, 50 mMol) (über KOH getrocknet) und mit 4,7 g (4,3 ml, 60 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird zuerst 1 Stunde in einem Wasserbad bei etwa' 30 bis 40 ⁰C und dann etwa 2,5.Stunden bei Raumtemperatur gerührtρ Durch Filtrieren werden hierauf 5,7 g nichtgelöstes Material abgetrennt. Die Reaktionslösung wird in einem Eis-Alkohol-Bad gekühlt und dann mit einem Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor versetzt, der wie oben unter (A) beschrieben hergestellt wird, wobei man anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel hier jedoch Tetrahydrofuran verwendet. Die beiden Lösungen werden miteinander vermischt, und das Gemisch wird dann tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 Minuten mit

einer Lösung von 3,3 g (22 inMol) Diethylanilin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Kälte gerührt, worauf man es weiter auf etwa -35 ⁰C abkühlt und mit 16 ml Propylenglykol versetzt. Durch das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 15 Sekunden ein Strom aus trockenem Chlorwasserstoff geleitet. Die Reaktionslösung wird über Nacht in den ' Kühlschrank gestellt. Nach anschließender Aufarbeitung nach dem oben unter (A) beschriebenen Verfahren gelangt man zu 1,2 g (45 %) 7-ÄCA.

(C) 3,3 g (5 mMol) N-Chloracetyl-cephalosporin C-Chinolinsalz-Monohydrat werden in 40 ml Methylenchlorid (mit Cyclohexan stabilisiert und über 4A Molekularsiebe getrocknet) suspendiert. Die Suspension wird mit 3,0 g (20 mMol) Diethylanilin (über KOH getrocknet) sowie mit 1,9 g (1,8 ml, 25 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in einem Eis-Älkohol-Bad abgekühlt und anschließend mit einem Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor versetzt, dessen Lösung wie oben unter (A) beschrieben unter Verwendung von 3,4 g (11 mMol) Triphenylphosphit gebildet wird.

Die beiden soeben beschriebenen Lösungen werden miteinander vermischt und dann tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 Minuten mit 10 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Kälte gerührt, worauf man es weiter auf -35 ⁰C abkühlt und mit 3,7 ml Isobutanol (über 3A Molekularsiebe getrock- . net) behandelt. Sodann leitet man durch die Reaktionslösung etwa 15 Sekunden einen Chlorwasserstoff- · strom. Hierauf wird das Reaktionsgemisch über Nacht in den Kühlschrank gestellte Nach entsprechender

- 90 - 2 18 8 18

Aufarbeitung gemäß dem oben unter (A) beschriebenen Verfahren gelangt man zu 730 mg (54 %) 7-ACA.

Beispiel 20

2' , 2 ' , 2' -Trichlorethyl-y-amino-S-methyl-S-cephem^-carb-

oxylat-hydrochlorid in Benzol

(A) Man gibt Chlorgas und 3,16 ml (12 mMol) Triphenylphosphit gleichzeitig zn 45 ml Benzol bei 10 bis 15 ⁰C. Im Reaktionsgemisch wird solange eine schwachgelbe Farbe beibehalten, bis die Lösung durch Zusatz des letzten Tropfens Phosphit klar wird. Die Lösung wird hierauf mit 4,64 g (1OmMoI) 2',2',2'-Trichlorethyl-V-phenylacetamido-3-methyl-3-cephera~4~carboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 10 bis 15 ⁰C gerührt und da.nn über eine Zeitdauer von 15 Minuten mit einer Lösung von 1,1 ml (12,5 mMol) Pyridin in 8 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird insgesamt 45 Minuten gerührt, worauf man 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol zusetzt und in das Reaktionsgemisch etwa 90 Sekunden Chlorwasserstoff einleitet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch die Titelverbindung auskristallisiert. Nach entsprechendem Filtrieren erhält man 3,5 g (91,6 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 179 ⁰C unter Zersetzung.schmilzt.

NMR (DMSO d-6) delta 2,27 (s, 3) 3,6 (ABq, 2, J=16 Hz), 5,00 (s, 2) und 5,12 (q, 2, J=4 Hz, ß-Lactam-H).

- 91 - 2 18 8 18

(B) - Das oben- unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von 10 bis 15 ⁰C insgesamt bei Raumtemperatur '(20 bis 25 ⁰C) arbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,26 g (85,4 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 179 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2.1

4'-Nitrobenzyl^-amino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat-

hydrochlorid

Chlorgas wird solange in eine Lösung von 2,63 ml (10 mMol) Triphenylphosphit in 50 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5 ⁰C eingeleitet, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt. Sodann wird der für die gelbe Farbe der Lösung verantwortliche Chlorüberschuß durch entsprechend langen tropfenweisen Zusatz von Triphenylphosphit zum Verschwinden gebracht. Hierzu sind weitere 0,47 ml (1,8 mMol) Triphenylphosphit erforderlich, und auf diese .Weise gelangt man zu einer Lösung mit 11,8 mMol eines kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor. Die Lösung wird dann mit 5,04 g (10 mMol)' 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor~3-cephem-4-carboxylat und einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Durch Zugabe der Pyridinlösung erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches von 5 ⁰C auf- 12 ⁰C. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5,1 ml (55 mMol) Is.obutanol versetzt. Innerhalb von 10 Minuten beginnt aus dem Reaktionsgemisch das im Titel genannte Kernesterhydrochlorid auszukristallisieren.

- 92 - 2 18 8 18

Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man nach entsprechender Trocknung zu 3,71 g (91,4 %) der Titelverbindung in Form nahezu weißer Kristalle gelangt, die bei 180 bis 181 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

NMR (DMSO d-6) delta 3,7 (bs, 2), 5,33 (q, 2, ß-Lactam-H), 5,46 (s, 2) und 7,5-8,4 (ArH).

Beispiel 22

4'-Nitrobenzyl-7-amino-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat-hydro-

chlorid

Chlorgas wird solange zu einer Lösung von 2,89 ml (11 mMol) Triphenylphosphit in 50 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5 ^CC gegeben, bis im Reaktionsgemisch eine gelbe Farbe bestehen bleibt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit weiteren 0,17 ml (0,65 mMol) Triphenylphosphit, um die gelbe Farbe zum Verschwinden zu bringen. Die erhaltene Lösung wird dann bei 0 bis 5 ⁰C mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7~phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin versetzt, wodurch sich seine Temperatur von 5 ⁰C auf 10 ⁰C erhöht. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es dann 2 Stunden, worauf man es mit 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol versetzt. Nach etwa 20 Minuten wird .in das Reaktionsgemisch eine Spur Chlorwasserstoff eingeleitet. Das gewünschte Produkt beginnt sofort auszukristallisxeren. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man nach entsprechender Trocknung zu 3,2 9 g (85,3 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids gelangt, das bei 177 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

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Durch entsprechende Behandlung des bei obigem Verfahren erhaltenen Filtrats mit weiterem Chlorwasserstoffgas gelangt man zu zusätzlichen 0,32 g der Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt demnach 93 %.

Beispiel 23

4'-Nitrobenzyl-V-amino-S-methyl-S-cephem^-carboxylat-

hydrochlorid

Man leitet Chlorgas solange in eine Lösung von 2,89 ml (11 mMol) Triphenylphosphit in 50 ml Ethylenchlorid bei 5 bis 10 ⁰C ein, bis die Lösung infolge des Überschusses an Chlor fahlgelb gefärbt wird. Zur Beseitigung der gelben Farbe werden dann 2 Tropfen Triphenylphosphit zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 5 bis 10 ⁰C zuerst mit 4,67 g (1OmMoI) 4 '-Nitrobenzyl-Vj-phenacetamido-S-methyl-3-cephem-4~carboxyiat und dann mit 0,85 ml (10,5 mMol) Pyridin versetzt. Sodann läßt man die Lösung auf Raumtemperatur kommen. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgem.isch auf 15 ⁰C gekühlt und anschließend mit 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und während dieser Zeit kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Durch entsprechendes Filtrieren erhält man bei insgesamt drei Ernten eine Gesamtausbeute von 3,5 g (90,6 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 188 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

2 18 8 18

Beispiel 24

4'-Nitroben2yl-7-amino-3~methyl-2-cephem-4-carboxylat-

hydrochlorid

Das in Beispiel 23 beschriebene.Verfahren wird wiederholt, wobei man als Substrat 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,27 g (84,7 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 184 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

NMR (DMSO d-6) delta 1,96 (s <) , 5,12 (bs, 2), 5,4 (m) , 6,34 (bs, 1) und 7,6-8,4 (ArH).

Beispiel 25

4' -Nitrobenzyl-7-amino-3-methylertceph0m~4-carboxylat-

hydrochlorid

Das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Substrat 4,83 g (10 mMol) 4 *-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylerxceph.£im-4~carboxylat verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,58 g (92,8 % ) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 176,5 bis 177 ⁰C xinter Zersetzung schmilzt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum dieses Produkts ergibt eine Idendität mit dem gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkt.

- 95 - '218818

Beispiel 26

' 4 ' -Nitroberizyl-7-amino-3~acetoxy-3-cephem-4-carboxylat-

hydrochlorid

Man leitet Chlorgas solange durch eine Lösung von 2,8 9 ml (11 mMol) Triphenylphosphxt in 50 ml Methylenchlorid bei 5 bis 10 ⁰C, bis die vom Chlor herrührende gelbe Farbe bestehen bleibt. Diese Farbe wird dann durch Zusatz von

3 Tropfen Triphenylphosphxt beseitigt. Sodann entfernt

man das Kühlbad und versetzt das Ganze mit 5,28 g (10 mMol)

4 ^I--Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxy-3-cephem-4-carboxylat und 0,85 ml (10,5 mMol) Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 6,0 ml (64,8 mMol) Isobutanol versetzt. Innerhalb von 8 Minuten beginnt aus dem Reaktionsgemisch das gewünschte Produkt auszukristallisieren. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 2,57 g (59,9 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids in Form leuchtend weißer Kristalle gelangt, die bei 160 ⁰C unter-Zersetzung schmelzen.. Im Filtrat läßt sich weiteres Produkt feststellen, das jedoch nicht isoliex't wird.

NMR (DMSO d-6) delta 2,2 (s, 3), 3,93 (bs, 2), 5,45 (m) und 7,6-8,4 (ArH).

2 1 P R 1 ι G Ö ι

Beispiel 27 ' '

'4'-Nitrobenzyl-T-amino-S-methyl-S-cephem-^-carboxylathydrochlorid unter Verwendung von Tri(p-chlorphenyl)-, phosphit-Chlor als kinetischer Komplex

In eine Mischung von 5,17 g (12,5 itiMol) Tri(p-chlorphenyl) phosphit und 0,27 ml (3,28 mMol) Pyridin in 25 ml Methylenchlorid von -70 ⁰C wird Chlorgas gegeben. Zur Beseitigung des Chlorüberschusses gibt man dann Amylen (0,40 ml) zu. Die erhaltene Lösung wird über eine Zeitspanne von 1T Minuten tropfenweise mit 2,42 g (5 mMol) 4'-Nitrobenzyl· 7~phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 0,79 ml (9,22 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 3 Stunden entfernt man das Kühlbad und setzt 6,94 ml Isobutanol zu. Nach Erwärmung des Reaktionsgemisches auf etwa -10 ⁰C leitet man etwa 1 Minute Chlorwasserstoff gas ein. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 1,86 g (96 %) der Titel-" verbindung in Form eines weißen Feststoffes gelangt, der bei 184 bis 185 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

B e i s ρ i e 1 28

Benzyl-7-(1-chlor-2-phenylethyliden)imino~7-methoxy-3-acetoxy-

methyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung aus. einem Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor, die aus Chlor und aus 12,3 mMol Triphenylphosphit in Gegenwart von 0,1 ml Pyridin in '45 ml Methylenchlorid' bei -15 ⁰C hergestellt wird, wird zuerst mit 5,11 g (10 mMol)' Benzyl-7-phenylacetamido-7-methoxy-3~acetqxymethy1-3-cephem-4-carboxylat und dann tropfenweise über -eine

'218818

Zeitdauer von.10 Minuten mit einer Lösung von' 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei -15 bis -10 ⁰C belassen und dann mit 2,1 ml (30 mMol) Propylenoxid versetzt. Nach weiteren 10 Minuten (Reaktionstemperatur bis 0 ⁰C) wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Eiswasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter Vakuum zu 11 g eines Sirups eingeengt. Der Sirup wird dreimal mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und dann in 50 ml Ether aufgenommen. Die Etherlösung wird von 0,5 g Niederschlag dekantiert und anschließend unter Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt. Durch Verdünnen der erhaltenen Etherlösung mit 25 ml Hexan gelangt man zu einem öligen Produkt. Das öl wird zweimal mit einem 1:1 Gemisch aus Hexan und Ether gewaschen und dann unter Vakuum zweimal aus Tetrachlorkohlenstofflösungen zu einem Schaum eingeengt, der zu 2,5 g der Titelverbindung führt.

IR (CHCl₃) 1780 und 1730 cm"¹.

NMR (CDCl₃, Pyridin d~5) delta 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) und 7,3 (ArH).

Beispiel 29

4'-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat~

hydrobromid

Eine Lösung von 25,4 ml eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Brom, hergestellt durch Umsetzen von 6,67 ml (25,4 mMol·) Triph'enylphosphit und 1 ,30 ml (25,4 mMol) Brom in Gegenwart von 2,10 ml (26 mMol) Pyridin in 100 ml Methylenchlorid bei -10 bis -15 ⁰C, wird ^:mit 9,67 g

(20 mMol) 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -10 bis -15 ⁰C belassen, worauf man es aus 'dem Kühlbad entnimmt und mit 13,88 ml (150 mMol) Isobutanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 4,76 g (55,3 %) der Titelverbindung, die bei 179 bis 181 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse, C₁₅H₁₆N₃O₅SBr:

berechnet: C 41,87, H 3,75, N 9,77, S 7,45, Br 18,57; gefunden: C 42,04, H 3,57, N 9,54, S 7,54, Br 18,37.

NMR (DMSO d-6) delta 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2, ß-Lactam-H), 5,4 2 (s, 2) und 7,6-8,4 (m, 4, ArH).

Beispiel 30

Benzhydryl-7-(alpha-chlor-4-methylbenzylidenimino) -T- methoxy-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 200 mg Benzhydroxy-7-(4-methylbenzamido) 7-raethoxy-3- (1 -methyl-1 , 2, 3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl-1-dethia-1~oxa-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Deuterochloroform von 0 bis -15 ⁰C gibt man über'eine Zeitdauer von mehreren Stunden 4 Äquivalent eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor (in üblicher Weise hergestellt) und 4 Äquivalent Pyridin. Der große Überschuß an Komplex und Pyridin ist wahrscheinlich deshalb notwendig, weil in dem als Ausgangsiaaterial verwendeten Oxacephem Verunreinigungen vorhanden sind. Die entsprechenden Salze und Verunreinigungen werden durch Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff ausgefüllt, worauf man die Reaktionslösung mit Ether versetzt und durch Verdampfen des Lö-

sungsmittels zu einem öl einengt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum des aus dem Etherextrak't erhaltenen Öls zeigt außer Signalen für die Titelverbindung auch noch Signale für Triphenylphosphit. ,

NMR (CDCl₃) delta 2,25 (s, 3), 3,53 (s, 3), 3,65 (s,3), 4,16 (s,2), 4,53 (bs, 2) und 5,16 (s, 1, C-6 H).

Beispiel 31 4'-Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-chlor-S-cephem^-carboxy lat

Chlor wird solange durch eine Lösung von 2,89 ml (11 mMol) Triphenylphosphit in 50 ml Methylenchlorid bei -15 ⁰C geleitet, bis die vom Chlorüberschuß herrührende gelbe Farbe bestehen bleibt. Sodann wird diese Farbe durch Zugabe von 2 Tropfen Triphenylphosphit zum Verschwinden gebracht. Die erhaltene Lösung wird hierauf zuerst mit 4,54 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3~hydroxy-3-cephem-4-carboxylat und dann über eine Zeitdauer von '40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,89 ml (11 mMol) Pyridin in 8 ml Methylenchlorid versetzt. Während der Zugabe der Pyridinlösung wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -15 bis -10 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 60 Minuten bei -15 bis -10 ⁰C gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt.-Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, um hierdurch die kleine Menge an entstandenem Iminochlorid zu hydrolysieren. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 100 ml 3A Ethanol verdünnt, 15 Minuten rührt und filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 2,67 g (54,7 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 214 ⁰C unter Zer-

Setzung schmelzen. Eine zweite Produkternte erhält man durch Einengen des Filtrats unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml. Auf diese Weise gelangt man zu weiteren 1,52 g (31,1 %) der Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt somit 85,8 %.

NMR (DMSO d-6) delta 3,62, (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d, 1, J=5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J=5 und 8Hz) und 7,2-8,4 (ArH).

Analyse, C₁₀H₁₀N₀O^SCl: 22 Io 6 b

berechnet: C 54,16, H 3,72, N -8,61, Cl 7,27, S 6,57; gefunden: C 53,91, H 3,92, N 8,44, Cl 7,27, S 6,55.

Beispiel 32

4' -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-chlor-S-cephem^-car-

boxylat

Unter Anwendung des aus Beispiel 31 hervorgehenden Verfahrens stellt man aus 6,31 ml Triphenylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid bei -15 ⁰C ein kinetisches Produkts aus Triphenylphosphit und Chlor her. Die hierdurch erhaltene Lösung wird bei -15 bis -10 ⁰C mit 5,24 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat versetzt, das man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann versetzt' man die Lösung über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 8 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -10 ⁰C gerührt und dann mit konzentrierter Chlor-

- ιοί - 2 18 0 10

wasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf man es dreimal mit jeweils .100 ml Wasser versetzt, über Magnesiumsulfat trocknet und· unter Vakuum zu einem öl einengt. Durch anschließendes Kristallisieren dieses Öls unter Verwendung von 100 ml" 2B Ethanol gelangt man zu 4,19 g .(83,2 %) der Titelverbindung, die bei 142,5 bis 146 ⁰C schmilzt.

NMR (CDCl₃) delta 3,7 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (q; 1, J=5 und 9 Hz) und 6,8-8,4 (ArH).

Analyse, C₂₂H₁₈N₃O₇SCl:

berechnet: C 52,55, H 3,60, N 8,34, S 6,36, Cl 7,04 ; gefunden: C 52,67, H 3,73, N 8,12,- S 6,15, Cl 6,95.

Beispiel 33

4'-Nitrobenzyl~7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Tri (o-to.lyl) phosphit-Chlor-

Komplex

Chlorgas wird solange in eine Lösung von 3,91 g (10 mMol) Tri(o-tolyl)phosphit in 45 ml Methylenchlorid bei -10 ⁰C eingeleitet, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt. Durch Zusatz von etwa 0,5 ml Tri(o-tolyl)phosphit wird diese Farbe dann zum Verschwinden gebracht. Die erhaltene Lösung wird bei -10 ⁰C mit 5,4 g (10 mMol)) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3~cephem-4-carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in die Lösung einwäscht. Sodann werden 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei -10 ⁰C gerührt, worauf man es der Reihe nach zweimal

2 18 8 1

mit 25 ml Wasser und mit 25 ml verdünnter Natriumchloridlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem öl einengt. Durch Kristallisieren dieses Öls mit 50 ml 2B Ethanol gelangt man. zu 3,35 g (66,5 %) . der Titelverbindung. Ein NMR-Spektrum dieses Produkts ergibt eine Idendität mit dem nach Beispiel 32 erhaltenen Produkt. .

Beispiel 34

4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-chlor-S-cephem^-car-

boxylat

(A) Chlorierung ohne Verwendung einer Base.

Ausgehend von 2,89 ml Triphenylphosphxt in Methylenchlorid stellt man bei -10 ⁰C nach dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren eine Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphxt und Chlor her. Die erhaltene Lösung wird mit 4,86 g (10 mMol) 4' -Nitrdbenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cepheir^- carboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird. 2 Stunden bei -10 ⁰C gerührt. Eine sich daran anschließende vergleichende Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Chlorierung nach etwa 2 Stunden zu ungefähr 50 % beendet ist. Es läßt sich auch noch etwas Iminochlorid feststellen.

(B) 2,6-Lutidin.

Das oben unter (A) beschriebene Reaktionsgemisch wird mit 1,2 ml (10,5 mMol) 2,6-Lutidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Kühlbad entnommen und weitere 30 Minuten gerührt, worauf man es der Reihe nach zweimal mit je 100 ml Wasser und mit 100 ml verdünnter

18 8 18

Natriumchloridlösung wäscht." Das Reaktionsgemisch wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das aus 75 ml 2.B Ethanol unter Bildung von 3,83 g (76 %) der Titelverbindung kristallisiert, die bei 124 bis 126.⁰C schmilzt.

Beispiel 35

4 ' -Nitrobenzyl^-araino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat-hydro-

chlorid

(A) Methylenchlorid, Pyridin.

Chlorgas wird solange in eine Lösung von 6,31 ml (25 itiMol) Triphenylphosphit in 4 5 ml Methylenchlorid bei -10 ⁰C eingeleitet, bis die vom Chlorüberschuß herrührende gelbe Farbe bestehen bleibt. Diese Farbe, wird hierauf durch Zusatz mehrerer Tropfen Triphenylphosphit beseitigt. Die so erhaltene Lösung aus dem Komplex 'aus Triphenylphosphit und Chlor wird hierauf bei -15 ⁰C mit 4,8-6 g (10 mMol) '4' -Nitrobenzyl^-acetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat versetzt. Sodann gibt man zum Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 40 Minuten tropfenweise 2,02 ml (12,5 mMol) Pyridin in 8 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 9,25 ml (100 mMol) Isobutanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Eisbad entnommen und etwa 30 Sekunden mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Innerhalb von 5 Minuten beginnt das gewünschte Produkt auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei etwa 20 ⁰C gerührt und dann filtriert, wodurch man zu 3,33 g (82 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids gelangt, das bei 181 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

NMR (DMSO d-6) delta 4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J=4,5 Hz, ß-Lactam-H) , 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (ArH) und -v/8.,6 (sehr breites s, ~^NK3 )· ·

(B) 1,2-Dichlorethan, Pyridin.

Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel hier jedoch 1,2-Dichlorethan verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,10 g (76,4 %-) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids.

(C) Methylendichlorid, Chinolin.

Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Pyridin als Base hier jedoch Chinolin verwendet.· Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,2 g (79,8 %) der Titelverbindung, die bei 181 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(D) Methylenchlorid, Isochinolin.

Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei-man anstelle von Pyridin als Base hier jedoch Isochinolin verwendet. Das hierbei anfallende Reaktionsgemisch ist wesentlich dunkler als die entsprechenden Reaktionsgemische der vorherigen Versuche. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 2,29 g (56,4 %) der Titelverbindung, die bei 181 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

2 18 8 13

(E) Methylerichlorid, N,NrDimethylan.ilin.

Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Pyridin als Base hier jedoch N,N-Dimethylanilin verwendet..* Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 0,91 g (22,4 %) der Titeiverbindung, die bei 182 °C unter Zersetzung schmilzt.

(F) Acetonitril, Pyridin.

In ein Gemisch aus 7,9 ml (30 mMol) Triphenylphosphit und 45 ml Acetonitril wird bei -10 ⁰C Chlorgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird fest, so daß man es auf 10 ⁰C kommen läßt, wo es sich erneut verflüssigt. Sodann wird solange weiter Chlorgas zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch gelb bleibt. Zur Entfärbung der Lösung (es werden etwa 30,4 mMol der kinetischen Verbindung aus Triphenylphosphit und Chlor gebildet) gibt man 0,1 ml Triphenylphosphit zu. Sodann wird die Lösung mit 5,4g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat versetzt. Hierauf'versetzt man das Reaktionsgemisch bei 0 bis 10 ⁰C über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 2,42 ml (30 mMol) Pyridin. in 8 ml Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt, und das Gemisch dann weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Zusammen werden 9,25 ml (100 mMol) Isobutanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur belassen und dann filtriert, wodurch man zu 0,95 g (23,4 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids gelangt, der bei 186 ⁰C unter Zersetung schmilzt..

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(G) Aus 4'-Nitrobenzyl-V-phenylacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylati

Nach dem oben unter (A) beschriebenen Verfahren stellt man unter Verwendung von Chlor und 2,8'9 ml (11 mMol) Triphenylphosphit in 45 ml Methylenchlorid eine Lösung einer kinetischen Verbindung aus Triphenylphosphit und Chlor her. Die erhaltene Lösung wird mit 2,3 g (5 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat versetzt. Sodann versetzt man die Lösung tropfenweise bei 1-15 bis -10 ⁰C über eine Zeitdauer von 15 Minuten mit einer Lösung von 0,89 ml (11 mMol) Pyridin und 5 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei -15 bis -10 ⁰C gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt und 6 ml (64,8 mMol) Isobutanol zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmen auf 23 ⁰C 1 Stunde gerührt, wodurch das gewünschte Produkt auskristallisiert. Durch entsprechendes Abfiltrieren gelangt man zu 1,59 g (78,3 %) des Kernesterhydrochlorids in Form weißer Kristalle, die bei 188 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

(H) Mit Tri(o-tolylJphosphit-Chlor-Komplex.

Chlorgas wird solange in eine Lösung von 9,21 g (26 mMol) Tri(o-tolyl)phosphit in 45 ml Methylenchlorid bei -10 ⁰C eingeleitet, bis eine gelbe Farbe· bestehen bleibt. Zur Beseitung des überschüssigen Chlors werden dann.0,5 mMol Tri (o-tolyl)phosph.it zugesetzt. Hierauf versetzt man die Lösung mit 5,44 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, welches man unter · Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Das Reaktionsgemisch wird, dann bei -10 ⁰C über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit einer

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Lösung von 2,58 ml (32 mMol) Pyridin in 8 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und anschließend mit 9,25 ml (100 mMol) Isobutanol versetzt. Man nimmt das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad und leitet etwa 60 Sekunden Chlorwasserstoffgas ein. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 3,31 g (81,5 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 183 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 36

4'"Nitrobenzyl-7-(1-chlor-2-phenoxyethyliden)imino-3-chlor·

3-cephem-4-carboxylat

Das in Beispiel 35A beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch anstelle von Isobutanol jedoch 4,2 ml Propylenoxid zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Eiswasser gewaschen .und über Calciumchloriddihydrat getrocknet. Durch nachfolgendes Einengen der getrockneten Lösung unter Vakuum gelangt man zu 21 g eines dunkel gefärbten Sirups. Der Rückstand wird mit Diethylether (das einige Tropfen Propylenoxid enthält) versetzt, wodurch sich eine geringe Menge Teer absetzt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methylenchlorid und dekantiert die erhaltene Lösung von etwa 1 g schwarzem Teer. Hierauf wird die Lösung unter Vakuum zu einem Sirup eingeengt, den man dreimal mit 50 ml eines 1:1 Gemisches aus Ether und Hexan' unter jeweiligem Dekantieren behandelt. Auf diese Weise

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gelangt man zu einem Halbfeststoff, den man nach mehrtägigem Aufheben in einem Kühlschrank mit Ether behandelt. Auf diese Weise erhält man 1,08. g eines Feststoffes, bei dem es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat handelt. Durch Eindampfen des oben erwähnten Filtrats unter Vakuum gelangt man zu einem Schaum, der in einigen ml Methylenchlorid gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit etwas Ether verdünnt und dann mit etwa 50 ml 2-B Alkohol (der einige Tropfen Propylenoxid enthält) versetzt. Auf diese Weise kristallisiert das im Titel genannte Iminochlorid (0,24 g) aus der Lösung aus. .Es schmilzt bei 97 bis 98 ⁰C. Die Struktur des Produkts wird durch ein NMR-Spektrum bestätigt.

NMR (CDCl₃, Pyridin d-5) delta 3,56 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,8 (s, 2), 5,03 (d, 1, J=5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d, 1, J= 5 Hz) und 6,9-8,3 (ArH)..

Beispiel. 37

4 ' -Nitrobenzyl^-amino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat-hydro-

chlorid

(A) Zur Herstellung einer Lösung von etwa 25,5 mMol eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlorgas solange in eine Lösung von 6,31 ml (24 mMol) Triphenylphosphit in 45 ml Methylenchlorid bei -10 ⁰C ein, bis sich ein Chlorüberschuß feststellen läßt. Zur Beseitigung der gelben Farbe wird die Lösung mit weiterem Triphenylphosphit (etwa 1,5 mMol) versetzt. Die erhaltene Lösung wird dann mit 5,24 g (10 mMol)) 4'-Nitrobenzyl-

7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von weiteren 5 ml Methylenchlorid in.das Reaktionsgemisch einwäscht. Die Lösung wird hierauf über eine Zeitdauer von 40 Minuten tropfenweise mit 2,02 ml Pyrdin in 8 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -10 bis -15 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -10 bis -15 ⁰C gerührt und dann mit 9,25 ml (100 mMol) Isobutanol ver- . setzt. Unmittelbar darauf entnimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Kühlbad und leitet etwa 30 Sekunden gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Das Reaktionsgemisch wird hierauf angeimpft und etwa 2 Stunden bei 20 ⁰C gerührt. Durch abschließendes Filtrieren gelangt man zu 3,49 g (86 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids in Form weißer Kristalle, die bei 179 bis 180 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

(B) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Isobutanol hier jedoch 3,62 ml 1,3-Propandiol verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,25 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 182 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiele 38-50

Unter Befolgung des aus Beispiel 31 hervorgehenden allgemeinen Verfahrens stellt man unter Einsatz der aus den jeweiligen Triarylphosphiten und Kalogenen hergestellten Halogenierungsmittel folgende Verbindungen her:

18818

Beispiel 38

2',2',2'-Trichlorethyl-V-phenylacetamido-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat aus 2',2',2'-Trichlorethyl^-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit-Chlor.

Beispiel 39

Berizhydryl^-formamido-S-brom-S-cephenv-^-carboxylat aus Benzhydryl-7™formamido-3-hydroxy-3-cephem'-4-carboxylat; Triphenylphosphit-Brom.

Beispiel 40 ·

tert-Butyl-7-acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus t~Buty1-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(4-methoxyphenyl)phosphit-Chlor.

Beispiel 41

4' -Methoxybenzyl^-benzamido-S-chlor-S-cephem^-carboxylat aus 4'-Methoxybenzyl^-benzamido-S-hydroxy-S-ce- phem-4-carboxylat; Tri(o-tolyl)phosphit-Chlor.

Beispiel 42

2-lodethy1-7-phenoxyacetamide-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 2-Iodethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit-Chlor.

Beispiel 43

4'-Nitrobenzyl^-methoxy-y-phenylacetamido-S-brom-S-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-y-methoxy-yphenylacetamido-3~hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit-Brom.

2 18 8 1

Beispiel 44 .

4'-Chlorphenacyl^-phenylpropionamid4-3-chlor-3-cephem-4~ carboxylat aus 4'-Chlorphenacyl^-phenylpropionamidoy-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(4-ethylphenyl)phosphit-Chlor.

Beispiel 45

Benzyl-V-methoxy-?-^-thienylJacetamido-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat aus Benzyl-7~methoxy-7-(2~thienyl)acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit-Chlor.

Beispiel 46

4 ^f-Nitrobenzyl~7-(5-tetrazolyl)acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-(5-tetrazolyl)acetami™ do-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(2-ethoxyphenyl)-phosphit-Chlor. .

Beispiel 47

Pivaloyloxymethyl-7-/2-tert.-butoxycarbonylamino~2-phenylacetamido/-3-brom-3-cephem~4-carboxylat aus Piva.loyloxymethyl-7-/2-tert. -butoxycarbonylaniino-2-phenylacetamid£/-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat; Tri(p-propylphenyl)-phosphit-Brom.

Beispiel 48

4 ' -Nitrobenzyl-?-^- (4-nitrobenzyloxycarbonylaraino) -2~ phenylacetamido_/-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 4¹-Nitrobenzyl-7-/2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -2-phe-nylacetamido_/-3-hyaroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenyl phosphit-Chlor.

18 8 18

Beispiel 49 ' " .

4'-Nitrobenzyl-T-^-chloracetamidothiazol-S-ylacetamidoy-3~chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-?-/^- «· chlor ac etamidothia zol-5-y lace tamido_/-3-hydroxy-3-c ephem-4-carboxylat; Tri(o-tolyl)phosphif-Chlor.

Beispiel 50 ·

2',2', 2'-Trichlorethyl-T-chloracetamido-S-brom-S-cephem-4-carboxylat aus 2',2',2'-Trichlorethyl-T-chloracetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit-Brom.

Beispiele 51-59

Unter Befolgung des in Beispiel 35A beschriebenen Verfahrens stellt man unter Verwendung der im folgenden genannten 3-Hydroxycepheme und unter Einsatz von aus Chlor und den angegebenen Triarylphosphiten gebildeten. Chlorierungsmitteln 4' -Nitrobenzyl^-amino-S-chlor-S-cephemM-carboxylat-hydrochlorid her:

Beispiel 51 ·

4 ' -Nitrobenzyl-7-forrnamido-3-hydroxy-3-ceph.em~4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 52 ·

4'-Nitrobenzyl-7~phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-~ ' boxylat; Tri (o-tolyl)phosphit.

18 8 1

Beispiel 53

4'-Nitrobenzyl-7™(2-thienylacetamido)-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 54

4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-^- carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 55

4'~Nitrobenzyl-7-benzamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 56 .

4'-Nitrobenzyl-^-phenylthioacetamido-ß-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat; Tri(o-tolyl)phosphit.

Beispiel 57

4 ' -Nitrobenzyl-?-/^- (tert. -butoxycarbonylainino) -2-phenyl acetamido_/-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 58

4' -Nitrobenzyl-7-phenoxyacetaπlido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(p-methoxyphenyl)phosphit.

Beispiel 59

4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4~ carboxylat; Tri(p-tolyl)phosphit.

2 18 8 18

Beispiele 60-67

Unter Anwendung des aus Beispiel 35A hervorgehenden Verfahrens stellt man unter Einsatz von aus Chlor oder Brom und den genannten Triarylphosphiten gebildeten Chlorierungsmitteln folgende Verbindungen her:

Beispiel 60

ter.t.-Butyl-7-amino~3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus tert.-Butyl^-phenylacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 61

4' -Nitrobenzyl-T-methoxy-V-amino-S-chlor-S-cephenv-^-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-V-methoxy-V-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 62

2¹, 2', 2'-Trichlorethyl^-amino-S-brom-S-cephem^- carbpxylat aus 2¹, 2¹, 2'-Trichlorethyl^-acetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri (o-tolyl) phosph.it.

Beispiel 63

Benzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus Benzyl-7-(4-chlorphenoxyacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(p-ethoxyphenyl)phosphit.

- 115 - 2 18 8 18.

Beispiel 64 · ·

3enzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-chlor-3-cephem~4~carboxylat aus Benzhydryl-V-methoxy-V-phenylacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 65

4'-Nitrobenzyl^-amino-S-brom-S-cephem^-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-(3-nitrobenzamido)-3-hydroxy-3-cephem~ 4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 66

4 ' -Methoxybenzyl^-amino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat aus 4'-Methoxybenzyl-7-/2-formyloxy~2-phenylacetaniido_/-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(m-tolyl)phosphit.

Beispiel 67

4-Nitrobenzyl-7-amino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiele 68-75

Unter Befolgung des aus Beispiel '3 6 hervorgehenden Verfahrens stellt man unter Einsatz von aus· Chlor öder Brom und den angegebenen Triarylphosphiten gebildeten Chlorierungsmitteln folgende Verbindungen her:

Beispiel 68

4 ' -Nitrobenzyl^-methoxy^- (alpha-chlorbenzyliden) imino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-methoxy-7-benzamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

-116- 2188 18

Beispiel 69

Benzyl-7- (i-chlor-2-pheriylethyliden) imino-3-chlor-3~ cephem-4-carboxylat aus Benzyl-T-phenylacetaraido-S-hydroxy-3~cephem-4-carboxylat; Tri(o-tolyi)phosphit.

Beispiel 70

2* ,.- 2¹ , 2^I-Trichlorethyl-7-/1-chlor-ⁱ2-(2-thienyl)ethyliden)imino/-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 2¹, 2", 2'-Trichlorethyl-7-(2-thienylacetamido)-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 71

4'-Methoxybenzyl-7-(1-chlorethyliden)-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat aus 4'-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 72

4'-Nitrobenzyl-7-(1-brom-2-phenoxyethyliden)imino-3-brom-3-cephem-4~carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit,

Beispiel 73

tert«-Butyl-7-(1-chlor-2-chloracetoxy-2-phenylethyliden) imino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus tert.-Butyl-7-(2-chloracetoxy-2-phenylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Tri(o-methoxyphenyl)phosphit.

- 117 - '218818

Beispiel 74

4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlor-alpha-chlorbenzyliden)imino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)-S-hydroxy-S-cephenv^-carboxylat; Triphenylphosphit.

Beispiel 75

4'-Nitrobenzyl~7-(1-brom-2-phenylethyliden)imino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat aus 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-*-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat; Triphenylphosphit =

Beispiel 76

4 '-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-brom-S-cephem^-carboxylate Triphenylphosphit-Brom

Eine Lösung von 2,30 ml (4^5 mMol) Brom in 90 ml Methylenchlorid von -70 ⁰C wird zur Beseitigung der vom Brom •herrührenden Farbe mit 0,22 ml (46,6 mMol) Triphenylphosphit versetzt. Die Lösung wird dann mit 10,6 g (20 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3-hydroxy-3-cephem™ 4-carboxylat versetzt, das man unter Verwendung von 10 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Das Gemisch wird auf -35 bis -30 ⁰C erwärmt und über eine Zeitdauer von 35 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,64 mi (45 mMol) Pyridin in 16 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eisv/asser versetzt. Die erhaltene Lösung wird 0,5 Stunden gerührt. Es lassen sich drei Schichten feststellen. Die Methylenchloridschicht,' nämlich die mittlere Schicht, wird mit 50 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat

2 18 8 18

getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum bis zu einem Gewicht von 29,7 g entfernt. Durch nachfolgende Zugabe von 150 ml Methanol kristallisieren 3,78 g (getrocknet) der Titelverbindung aus, die bei 138 bis« 139 ⁰C schmilzt.

NMR (DMSO d-6) delta 4,0 (ABq, C₃-H), 4,65 (s, 2, Seitenketten-CH₀), 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (s, 2, Ester-CH₀), 5,8 (q, 1, J=5 Hz und 8 Hz) und 6,5-8,4 (ArH).

Beispiel 77

Benzyl-7-(i-chlor-2-phenylethyliden)imino~7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor, hergestellt aus Chlor und 12,3 rnMol Triphenylphosphit in Gegenwart von 0,1 ml Pyridin in 45 ml Methylenchlorid bei -15 ⁰C, wird mit-5,11 g (10 mMol) Benzyl^-phenylacetamido^-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carboxylat und tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 4 ml Methyienchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei -15 bis -10 ⁰C belassen und dann mit 2,1 ml (30 mMol) Propylenoxid versetzt. Nach weiteren 10 Minuten (Reaktionstemperatur bis 0 ⁰C) wird das Reaktionsgemisch mit 25'ml Eiswasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter Vakuum zu 11 g eines Sirups eingeengt. Das Produkt wird dreimal mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und dann in 50 ml Ether aufgenommen. Die Etherlösung wird von 0,5 g eines Niederschlags dekantiert und anschließend unter Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt. Hierdurch erhält man aus der Etherlö.sung ein öliges Produkt, das mit 25 ml Hexan verdünnt wird. Das öl wird zweimal mit einem 1:1 Gemisch aus Hexan und

- 119 - 2 18 8 18

Ether gewaschen und dann „.unter Vakuum zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff lösung zu einem Schaum eingedampft, der 2,5 g der Titelverbindung ergibt.

IR (CHCl₃) 1780 und 1730 cm"¹.

NMR (CDCl₃, Pyridin d-5) delta 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABg), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) und 7,3 (ArH).

Beispiel 78

4'-Nitrobenzyl-^-amino-S-chlor-S-cephem-^-carboxylat-hydrochlorid aus dem kinetischen Tri(p-chlorphenyl)phosphit-

Chlor-Komplex

Zu 10,34 g Tri(p-chlorphenyl)phosphit und 0,53 ml (6,5 mMol) Pyridin in 50 ml Methylenchlorid von -70 ⁰C gibt man Chlor in 15 ml Methylenchlorid. Zur Beseitigung des Chlorüberschusses wird dann Arnylen (0,52 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung des Komplexes aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor wird mit 5,28 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat versetzt, wobei man dieses Substrat unter Verwendung von 10 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann werden über eine Zeitdauer von 33 Minuten tropfenweise 1,57 ml (19,5 mMol) Pyridin in 9 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 2 Stunden läßt man das Reaktionsgemisch auf 2 ⁰C kommen. Hierauf gibt man Isobutanol (6,94 ml) zu und leitet in das Reaktionsgemisch 3 Minuten Chlorwasserstoffgas ein. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zu einem Sirup eingeengt, den man mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die hierbei anfallende gummiartige Masse wird mit etwa 100 ml Methanol behandelt.

'21881

Der sich hierdurch ergebende weiße Feststoff von Tri(pchlorphenyl)phosphat wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit. 15 ml eines 1:1 Gemisches aus Toluol und Ethylacetat und gerade soviel Methanol versetzt, daß sich der gummiartige Rückstand auflöst. Nach etwa 5 Minuten langem Stehenlassen kristallisieren 0,97 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes aus, der bei 184 bis 186 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 79

4'-Nitrobenzyl^-phenacetamido-S-methylencepham-^-carboxylat

Man versetzt 75 ml Methylenchlorid bei -20 ⁰C mit solcher Geschwindigkeit mit Chlorgas und mit 10 ml Triphenylphosphit, daß während der gemeinsamen .Zugabe das Reaktionsgemisch fahlgrün gefärbt bleibt. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird auf -20 bis -25 ⁰C gehalten. Nach beendeter Zugabe werden 3 ml Amylen zugesetzt. Die erhaltene Lösung des kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor (TPP-C) wird bei -30 ⁰C aufgehoben.

Ein Gemisch aus 5,0 ml der oben beschriebenen Lösung von TPP-C und von 0,5 ml Amylen wird unter Rühren mit 500 mg 4 * -Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-methylencepham^-carboxylat-1-oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 10 ⁰C gerührt und dann mit 2 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der als Produkt erhaltene Rückstand wird in Ether aufgeschlämmt. Durch anschließendes Filtrieren gelangt man zu 410 mg der Titelverbindung.

2 18 8 18

Aus der später folgenden Tabelle II gehen die"entsprechenden NMR-Daten für diese Verbindung und für die Verbindungen der Beispiele 80 bis 8 6 in tabellenmäßiger Form hervor.

Beispiel 80

4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-

carboxylat

Unter Befolgung des aus Beispiel 79 hervorgehenden Verfahrens reduziert man 500 mg 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid, wodurch man zu 370 mg der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 81

4' -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-chlor-S-cephenv-^-

carboxylat-

Unter Befolgung des aus Beispiel 79 hervorgehenden Verfahrens reduziert man 500 mg 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, wodurch man zu 310 mg der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 82

4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-S-

4-carboxylat

Unter Befolgung des aus Beispiel 79 hervorgehenden Verfahrens reduziert man 500 mg 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido) -S-methyl-S-cephem^-carboxylat-i-oxid, wodurch man zu 260 mg der Titelverbindung gelangt.

2 18 8 18

Beispiel 83

4 ^t-Nitrobenzyl-7-heptanoylamino-.3-methyl-3-cephem-4-

4-carboxylat

Unter Befolgung des aus Beispiel 79 hervorgehenden Verfahrens reduziert man 500 mg 4'-Nitrobenzyl-7-heptanoylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid_f wodurch man zu 270 mg der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 84

4' -Methoxybenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3-methyj-3-ce.phem~

4-carboxylat

Unter Befolgung des aus Beispiel 7 9 hervorgehenden Verfahrens reduziert man 500 mg 4'-Methoxybenzyl-7~(2-thienylacetamido)^v^3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, wodurch man zu 470 mg der Titelverbindung gelangt«. '. ' ,

B e i s ρ i e 1 85

Benzyl-7-(2-thienylacetamido)~3-methyl-3-cephem-4-"carboxylat

Unter Befolgung des aus Beispiel 79 hervorgehenden Verfahrens reduziert man 300 mg Benzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid unter Verwendung von 3 ml der beschriebenen Lösung des Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor sowie von 0,3 ml Amylen, wodurch man zu 240 mg der Titelverbindung gelangt.

- 123 - '218818

Beispiel 86 " -

2', 2 ' , 2'-Trichlorethyl-V-phenoxyacetamido-S-methylen-

cepham-4-carboxylat ,

Unter Befolgung des in Beispiel' 79 beschriebenen Verfahrens reduziert man 300 mg 2¹, 2\, 2'-Trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3~methylencepham-4-carboxylat-1-oxid unter Verwendung der angegebenen Lösung von TPP-C und von 0,3 ml Amylen, wodurch man zu 80 mg der Titelverbindung gelangt.

Tabelle II

Magnetische Kernresonanz-Werte (CDCl.,) delta der Produkte

der Beispiele 79 bis 86

Beispiel C-2H C-6H C-7H NH Ester-CH₂ Seitenketten-CH₂

79	3,60	5,27	5,50	9,13	5,45	3,60
80	3,53	^5,3	* i/5f5 .	9,07	^5,4	4,63
81 ·	3,93	5,30	5,83	9,18	5,26	3,78
82	3,60	5,15	5,73	9,05	5,45	3,83 ·
83	3,55	5,12	5,68	8,67	5,45
84	3,50	5,07	5,63	9,05	5,18	3,78
85	3,50	. 5,07	5,63	9,13	5,26	3,78
86	3,63	λ/5,3	^ 5,5	9,13	5,02	4,63

18818

Beispiel 87

4 ^>~Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat unter Verwendung von stabilisiertem TPP-C

Eine Lösung von 0,8 ml (10 mMol). Pyridin in 150 rnl Methylenchlorid wird bei -20 ⁰C derart mit Chlorgas und mit 20 ml Triphenylphosphit versetzt, daß die fahlgrüne Farbe während der ganzen gemeinsamen Zugabe bestehen bleibt. Das Reaktionsmedium wird auf -20 ⁰C gehalten. Sodann versetzt man die hierdurch erhaltene Lösung des stabilisierten kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor mit 8 ml Amylen und 19,13 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3~methylencepham-4-carboxylat-1-oxid. Das Reaktions-.gemisch wird etwa 1 Stunde bei -15 bis-20 ⁰C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und unter Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup wird mit Methanol (40 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt und dann filtriert, wodurch man zu 11,58 g der Titelverbindung gelangt, wie ein Vergleich des NMR-Spektrums mit dem Spektrum einer authentischen Verbindung zeigt.

Beispiel 88

4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephenl·-^-

carboxylat

Zur Herstellung einer Lösung des Komplexes TPP-C gibt man 6,1 ml Triphenylphosphit und Chlor bei -15 ⁰C gemeinsam zu 45 ml Methylenchlorid. Es wird solange Triphenylphosphit zugesetzt, bis ein entsprechender Stärkeiodid'test gegenüber· Chlor negativ ist. Die erhaltene Lösung wird dann

-126- 2 1

bei -15 ⁰C mit 3 ml Amylen und 10,6 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido"3-hydroxy-3~cephem-:4~carboxylat-1-oxid versetzt. Nach 40 Minuten läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und filtriert es dann zur Entfernung von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial (5,08 g). Das erhaltene Filtrat wird unter Vakuum auf etwa 35 ml eingeengt. Die Lösung wird auf 0 ⁰C abgekühlt und mit Essigsäure (10 ml) versetzt. Durch entsprechendes Filtrieren gelangt man in Form von zwei Ernten zu insgesamt 1,81 g des Essigsäuresolvats der Titelverbindung.

NMR (CDCl₃) delta 2,05 (s, 3, CH₃COOH), 3,67 (bs, 2), 4,53 (s, 2), 5,01 (d, 1, J=4 Hz), 5,31 (Abq, 2), 5,65 (q, 1, J=4 und 9 Hz) und 6,8-8,4 (ArH).

Beispiel 89

4' -Nitrobenzyl-T-phenoxyacet'amido-S-chlor-S-cepheitl·-^-

carboxylat

Unter Anwendung des aus Beispiel 88 hervorgehenden Verfahrens stellt man unter Verwendung von 17,1 ml Triphe-"nylphosphit bei -20 ⁰C einen Komplex von TPP-C in 70 ml Methylenchlorid her. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit Amylen (2,2 ml) und dann mit 10,6 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxy acetamido- 3 -hydroxy- 3- cephem- 4 -c arboxylat-1 -oxid, versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich auf -8 ⁰C. Nach 45 Minuten beginnt man über eine Zeitdauer von 70 Minuten mit dem Zusatz einer Lösung von 3 ml Pyridin in 15 ml Methylenchlorid. Nach beendeter Pyridinzugabe wird die Reaktionstemperatur 4 5 Minuten auf -10 bis -15 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann

2 18 8 18

unter Vakuum auf etwa 35 ml eingeengt, worauf man 10 ml Ethanol (2B) zusetzt. Unter weiterem Einengen der Lösung und unter Zusatz mehrerer ml Essigsäure erhält man nach entsprechendem Filtrieren schließlich 3,2 g (zwei Ernten) kristallines Titelprodukt. Die Struktur dieses Produkts wird durch Vergleich des NMR-Spektrums mit dem Spektrum einer entsprechenden authentischen Probe bestätigt.

Beispiel 90

4'-Nitrobenzyl-T-amino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat-

hydrochlorid

Zur Herstellung einer Lösung eines kinetischen Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor gibt man bei einer Temperatur· von etwa -20 bis etwa -10 ⁰C gleichzeitig Chlor und Triphenylphosphit (36,8 ml, 3,5 Äquivalent pro unten verwendetem Äquivalent an Cephemsulfoxid - 22,3 g) derart zu 150 ml Methylenchlorid, daß während der gemeinsamen Zugabe im Reaktionsgemisch eine fahlgelbe Farbe erhalten bleibt. Nach Zusatz der letzten Tropfen Triphenylphosphit zum Reaktionsgemisch verläuft ein entsprechender Stärkeiodidtest bezüglich Chlor negativ. Das Reaktionsgemisch wird auf -25 ⁰C abgekühlt, worauf man es zuerst mit 5,1 ml Amylen und dann mit·22,3 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-i-oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -15 bis -10 ⁰C gerührt, worauf man mit dem tropfenweisen Zusatz von 11 ml (3,4 Äquivalent pro Äquivalent Cephemsulfoxid) Pyridin in 30 ml Methylenchlorid beginnt. Der Pyridinzusatz dauert insgesamt 53 Minuten.-15 Minuten nach beendeter Pyridinzugabe gibt man 37 ml (10 Äquivalent) Isobutanol zu und leitet in das Reaktionsgemisch 6 Minuten Chlorwasserstoff ein. Die auf. diese Weise aus der

18 8 18

jbösung auskristallisierende Titelverbindung wird abfiltriert, mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Produktausbeute beträgt 6,4 g (37 %) .

NMR (DMSO-dg) delta 4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J=4,5 Hz, ß-Lactam-H), 5,5 (s, 2), 7,8-8,3 (ArH) und ^y 8,6 (sehr breites s, -NH_+). '

Beispiele 91- 134

Die in Beispiel 90 beschriebene Reaktion wird im einzelnen untersucht, um hierdurch eine Optimierung der Reaktionsbedingungen zu versuchen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle III hervor. Es wird hierzu mit dem in Beispiel 90 beschriebenen allgemeinen Verfahren gearbeitet, wobei die .in der Tabelle III angeführten Mengen an Reagenzien und Reaktionszeiten angewandt werden. Bei jedem der angegebenen Beispiele hält man das als Substrat verwendete Cephemsulfoxid und seine Menge (22,3 g), die Menge an Methylenchlorid als Lösungsmittel für das Pyridin (30 ml) und die Menge an Isobutanol (37 ml) konstant.

Tabelle

UI^-

	TPP-C (Äquiv.*)	TPP (ml)	Zn** (Min.)	Ergebnisse der	Beispiele 90 bis	134	Pyridin (ml/Äquiv.)	Produkt (g, % korr. Ausbeute)	Ό
Beispiel	3,5	36,8	25	Amylen (ml/Äquiv.	CH2C12 *) (ml)	Zz*** (Min.)	11,0/3,4	6,4/37,0 .	0
90	4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	53	13,6/4,2	12,42/71,6
91	4,0	.42,1	40	5,1/1,2	150	99	12,3/3,8	- 13,06/76,4	G
92	4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	76	13,6/4,2	12,94/75,7
93	3,5	36,8	55	5,1/1,2	15O	53	13,6/4,2	9,48/55,9
94	4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	12,13/70,6
95	3,5	36,8	55	5,1/1,2	150	99	13,6/4,2	7,73/44,8
96	4,o'	42,1	40	. 5,1/1,2	150	53	12,3/3,8	13,32/78,3
97	3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	122	13,6/4,2	• 9,52/55,1
98	4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	53	9,7/3,0	5,43/31,7
99	4,0	42,1	10	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	13,58/79,2
ICO	4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	76	11,0/3,4	11,65/68,6
101	3,5	' 36,8	55	5,1/1,2	150	53	11,0/3,4	10,37/61,2
102	4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	53	12,3/3,8	12,24/70,80
103	4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	76	13,6/4,2	12,35/73,3-
104 .			5,1/1,2	150	99

T a b e 1 1 e

III

(Fortsetzung] Ergebnisse der Beispiele 90 bis. 134

Beispiel	TPP-C (Äquiv.*)	TPP (ml)	Zn** (Min.)	Amylen (ml/Äquiv.*)	CH2C12 (ml)2	Zz*** (Min.)	Pyridin (ml/Äquiv.)	Produkt (g, % korr. Ausbeute)	*	er·
105	4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,85/75,5		α
106	4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	14,9/4,6	.12,36/71,4		O
107	3,0	31,6	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	Av5
108	3,5	36,8	55	5,1/1,2	150	:· 99	11,0/3,4	9,1-5/54,2	O
10-9 -	.3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	99	13,6/4,2	7,69/44,7	I *«
110	4,0 .	42,1	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,18/72,1	C . C
111	5,0	52,7	40	5,1/1,2	(150	76	12,3/3,8	13,48/78,8
112	4,0	42,1	70	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,93/75,6
113	4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	53	13,6/4,2	13,25/77,2 ·
114	4,.5	47,3	25	5,1/1,2	150	53	11,0/3,4	12,66/73',6
115	4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	11,45/66,3
116	3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	10,70/61,8
117	4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	30	12,3/3,8	12,42/72,2
118	4,0	42,1	0	5,1/1,2	150.	.76	12,3/3,8 ·	13,16/76,5
119	4,0	42,1	40	0	150	76	12,3/3,8	0/0
120	4,0	42,1	10	5,1/1,2	150	76	9,0/2,8	3,32/18,3
121	4,O	42,1 .	40	5,1/1,2	100	76	12,3/3,8	12,68/72,3

Tabelle

III

	TPP-C	TPP
Beispiel	(Äquiv.*)	(ml)
122	4,0	. 42,1
123	4,0	42,1
124	4,0	. 42,1
125·	4,0	42,1
126	4,0	42,1
127	4,0 .	42,1
128	4,2	44,5
129	4,2	44,5
• 130	4,2-	44,5
131	4,2	44,5
132	4,4	46,3
133	4,4	46,3
134	. 4,2	44,5

(Fortsetzung) Ergebnisse der Beispiele 90 bis

Zn** (Min.)	AmyIen (ml/Äqüiv.*)	CHCl (ml Γ	Zz*** (Min.)	Pyridin (ml/Äquiv.)	Produkt (g, % korr. Ausbeute)
10	5,1/1,2	150	76!	12,3/3,8	8,2/48,4
10	6,4/1,5	150	76	12,3/3,8	13,33/78,6
IO	6,4/1,5	150	76	12,3/3,8	13,90/81,0 .
10	8,5/2,0	2OO	76	12,3/3,8	13,19/75,4
10	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8 .	-14,4/83,1
10	6,4/1,5	150	40	12,3/3,8	13,16/75,7
10	6,4/1,5	150	76	12,3/3,8	13,54/81,6
10	6,4/1,5	200	• 40	12,3/3,8	11,05/65,0
10	•6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	14,09/82,8
10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8.	14,00/81,7
10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	' 14,16
10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	14,35
10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	,13,77

*Äquivalente je Äquivalent Cephemsulfoxid-Ausgangsmaterial

**Zn ist die Zeit nach der Cephemsulfoxid-Zugabe, zu der die Pyridin-Zugabe beginnt ***Zz ist die Zeitspanne, während der die Pyridinlösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wird

CO

is. I

"18 8 18

.Beispiel' 135 ' 4'-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlör-3-cephem-4-carboxylat

Unter Anwendung des aus Beispiel 90 hervorgehenden Verfahrens stellt man durch Umsetzung von 23 ml Triphenylphosphit und Chlor in 100 ml Methylenchlorid eine Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor (TPP-C) •'her. Die erhaltene Lösung wird bei -10 bis -15 ⁰C zuerst mit 5,28 ml Cyclopenten (3,0 Äquivalent pro Äquivalent Cephemsulfoxidausgangsmaterial) und anschließend mit 11,15 g 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^- carboxylat-1-oxid versetzt. Über eine Zeitdauer von 60 Minuten gibt man dann tropfenweise eine Lösung von 6,2 ml Pyridin in 15 ml Methylenchlorid zu, wobei man die Reak·- tionstemperatur auf -10 bis -15 ⁰C hält. Zusammen fügt man 18,5 ml Isobutanol zu und leitet hierauf über eine Zeitdauer von etwa 3 Minuten in das Reaktionsgemisch gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Anschließend läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man die Titelverbindung in 80,4-prozentiger Ausbeute anfällt.

Beispiele 136 - 139

Das in Beispiel 135 beschriebene Verfahren wird unter Anwendung der gleichen Mengen (Äquivalente) an Reagenzien wiederholt, wobei man jedoch mit einem anderen Halogenfänger arbeitet. Die hierdurch erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.

Tabelle IV Zusammenfassung der Beispiele 135 - 139 Beispiel

135 136 137 138 139

Halogenfänger

Cyclopenten

Cyclohexen

Cyclohepten

1,5-Cyclooctadien

m-Dimethoxybenzol

Menge (3,0 Äquiv.)

5,28	ml
6,08	ml
7,1	ml
7,4	ml
7,9	ml

Ausbeute (%)	PO
80,4	—Ει CD
72,8	CO
78,2	—A
73,4	00
60,5

- 133 -

- ¹³⁴ - 2 18 8 18

Beispiel 140

4'-Nitrobenzyl-y^amino-S-chlor-S-cephem^-carboxylat-hydro-

chlorid (Acetonitril)

(A) Unter Anwendung des aus Beispiel 90 hervorgehenden Verfahrens stellt man durch Umsetzen von Chlor mit 23,0 ml Triphenylphosphit in 100 ml Acetonitril den Komplex TPP-C her. Die hierdurch erhaltene Lösung wird mit 3,2 ml Amylen und 11,15 g 4'-Nitrobenzy1-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4~carboxylat-1-oxid versetzt. Sodann gibt man tropfenweise Pyridin (6,2 ml) in Acetonitril zu. Nach beendetem Pyridinzusatz werden 18,5 ml Isobutanol zugegeben. Sodann leitet man in das Reaktionsgemisch gasförmigen Chlorwasserstoff ein, und während dieser Zeit erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 40 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung eines Bades auf etwa 25 ⁰C gekühlt. Bei 28 ⁰C kristallisiert hierdurch aus dem Gemisch die gewünschte Titelverbindung in 46,5-prozentiger Ausbeute aus.

(B) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Reaktionsmedium abweichend davon jedoch 100 ml Tetrahydrofuran verwendet. Nach beendeter Zugabe des Isobutanols und des Chlorwasserstoffs wird das Reaktionsgemisch mit etwa 25 ml Methylenchlorid versetzt. Auf diese Weise gelangt man zur Titelverbindung in 35,1-prozentiger Ausbeute.

Beispiel 141

4'-Nitrobenzyl-T-amino-S-chlör-S-cephem^-carboxylat

(Zimmertemperatur)

Zur Herstellung einer Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor gibt man Chlor und 22,9 ml Triphenylphosphit gleichzeitig zu einem Gemisch von -

2 18 8 18.

0,93 ml Pyridin in 100 ml Methylenchlorid bei 21 bis 25 ⁰C. Die Reagenzien werden mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch während der gemeinsamen Zugabe fahlgrün gefärbt bleibt. Die hierdurch erhaltene Lösung wird zuerst mit 4,2 ml Amylen und dann mit 11,2 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxy- lat-1-oxid versetzt. Die Reaktionstemperatür erhöht sich auf etwa 30 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wird auf 22 ⁰C ge- . kühlt und dann über eine Zeitdauer von 1 Stunde tropfenweise mit 5,3 ml Pyridin in 15 ml Methylenchlorid versetzt. 15 Minuten nach beendetem Pyridinzusatz werden 18,5 ml Isobutanol zugegeben. Sodann leitet man in das Reaktionsgemisch 5 Minuten Chlorv/asserstoff ein. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 5,69 g der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 142

4 '-Nitrobenzyl-7-arnino-3"methylencepham-4-carboxylat-hydro-

chlorid

Zur Herstellung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor setzt man Chlor mit 31,6 ml Triphenylphosphit nach dem in Beispiel 90 beschriebenen Verfahren um. Die. erhaltene Reaktionslösung wird mit 5,1 ml Amylen und 19,13 g 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methylenceph^m-4-carboxylat-1-oxid versetzt. Nach 30 Minuten beginnt man mit der tropfenweisen Zugabe von 6,3 ml Pyridin in 16 ml Methylenchlorid. Der Zusatz dauert ) Stunde. Nach 15 Minuten setzt man über eine Zeitdauer von 0,5 Stunden weitere 3,1 ml Pyridin in 8 ml Methylenchlorid zu. 15 Minuten nach beendetem Zusatz des Pyridins werden 37 ml Isobutanol zugegeben. Sodann leitet man durch das Reaktionsge-6 Minuten Chlorwasserstoff. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 10,5 g (69,5 %) der Titelverbindung geJ.angt.

2 18 8 1

NMR (DMSO-dg) delta 3,67 (bs, 2)_f 5,0 (d, 1, J=5 Hz), 5,35-5,53 (in, 6) und 7,6-8,4 (in, ArH).

Beispiel 143

4 '-Nitrobenzyl^-^henoxyacetamido-S-methylericepharr^- Triphenylphosphit-Brom-Komplex

(A) Zur Herstellung einer Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Brom gibt man 19,9 ml Triphenylphosphit zu 3,9 ml Brom in 150 ml Methylenchlorid von -30 ⁰C. Das Reaktionsgemisch ist sogar dann noch schwach gefärbt, wenn ein entsprechender Stärkeiodidtest auf Brom negativ verläuft. Die so gebildete Lösung wird hierauf bei -45 ⁰C zuerst mit Amylen (8 ml) und dann mit 19,14 g 4^l-Kitrobenzyl~7-phenoxyacetamido-3~methylencepham-4-carboxylat-1-oxid versetzt. Eine entsprechende vergleichende Dünnschichtchromatographie ergibt, daß die Reduktion nach 20 Minuten beendet ist. Man läßt das Reaktionsgemisch daher auf Raumtemperatur kommen und engt es dann unter Vakuum auf etwa 40 ml ein. Die erhaltene Lösung wird mit 40 ml Methanol versetzt« Innerhalb von 30 Sekunden bilden sich Kristalle der Titelverbindung. Diese Kristalle werden abfiltriertf wodurch man zu 14,06 g (76,8 %) der Titelverbindung gelangt, deren Struktur WMR-spektroskopisch bestätigt wird.

(B) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon die Lösung des. Komplexes aus Triphenylphosphit und Brom jedoch auf

-60 ⁰C kühlt, bevor man Amylen und das 3-Methylencephamsulfoxid zugibt. Die Umsetzung wird bei-40 bis -45 ⁰C

2 18 8 18

durchgeführt. Die Reaktion ist aufgrund einer entsprechenden dünnschichtchromatographischen Untersuchung nach 1 Stunde beendet. Man erhält insgesamt 14,06 g der Titelverbindung .

Beispiele 144-153

Unter Anwendung der im folgenden angegebenen Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen reduziert man nach dem in Beispiel 79 beschriebenen Verfahren die im folgenden genannten Cephalosporinsulf oxide:

Beispiel 144

Benzhydryl^-formamido-S-acetoxymethylcephem^-carboxylat-1-oxid; Triphenylphosphit-Chlor-Komplex.

Beispiel 145

4'-Methoxybenzyl-?-/^-(2-thienyl)acetamido/-3-chlor-3~ cephem-4-carboxylat-.1-oxid; Triphenylphosphit-Brom-Komplex.

Beispiel 146

2¹, 2¹, 2^I-Trichlorethyl-7-chloracetamido-3-brommethyl- 3-cephem-4-carboxylat-1-oxid; Tiri (p-methoxyphenyi)phosphit-Chlor-Komplex.

Beispiel 147

Benzyl~7-benzamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1~oxid; Triphenylphosphit-Chlor-Koinplex.

2 18 8 18

Beispiel 148

4 ' -Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-cephem^-carboxylat-1-oxid; Triphenylphosphit-Chior-Komplex,

Beispiel 149 .

t-Butyl-7-/2- (2-furyl) -^-methoximinoacetamidoy-S- (1-me- thyl-1,2 , 3, 4-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephein-4-carboxylat-1-oxid; Triphenylphosphit-Chlor-Komplex.

Beispiel 150

Benzhydryl-7- (2-formyloxy-2-phenylacetamido) -3- (1-inethyl-1,2,3, 4-tetrazol-5--yl) thiomethyl-3-cepheIn-4-carboxylat-1~oxid; Tri (p-chlorphenyDphosphit-Chlor-KompleXo

Beispiel 151 - '

4'-Nitrobenzy1-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3~methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat"1-oxid; Tri(tolyl)phosphit-Chlor-Komplex oder Triphenylphosphit-Brom-Komplex.

Beispiel 152

4' -Methoxybenzyl^-phenylacetamido-S-acetylthioiuethyl-S-cephem-4-carboxylat-1-oxid; Triphenylphosphit-Chlor-Komplex.

Beispiel 153 · .

Benzhydry 1-7-/2- (2-thienyl) acetamido_/-3-methoxycarbonyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid; Tri(p-methoxyphenyl)phosphit-Bröm-Komplex.

2 18 8 18

Beispiele 154 - 163

Nach dem aus dem Reaktionsschema II der Beschreibung hervorgehenden Verfahren überführt man die in den Beispielen 144 bis 153 als Ausgangsmaterialien verwendeten 7-Acylaminocephalosporinsulfoxide zuerst in die entsprechenden Cephalosporin iminohalogenide und dann in die entsprechenden 7-Aminocephalosporinester, und zwar unter' Einsatz der angegebenen Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen, von Pyridin als Base und von Isobutanol, 1,2-Propandiol oder 1,3-Propandiol zur Alkoholyse der Iminochloride.

Beispiele 163-172

Nach dem in Beispiel 90 beschriebenen Verfahren überführt man die im folgenden genannten 7-Acylamino-3-hydroxycephalosporinsulfoxidester unter Einsatz der angegebenen Reagenzien in die entsprechenden 7-Amino-3-chlorcephalosporinester. .· . .

HaN-

COOR

Beispiel	R
163	4-Nitrobenzyl
164	Benzhydryl
165	2,2,2-Tri-
	chlorethyl
166	4-Nitro
	benzyl

Benzyl

Pivaloyloxymethyl

· tert.-Butyl

Benzyl ;

Methyl

Wasserstoff

2-Thienylmethyl

Benzyl

Phenoxymethyl

4-Chlor-

phenyl-

thiomethyl

/Triaryl/phosphit

Triphenyl

Tritolyl

Triphenyl

Tri(4-chlor-

phenyl

Tri(4-methoxyphenyl

Triphenyl

Tritolyl

Lösungsmitte1	Base	Alkohol
CH2Cl2	Pyridin	Isobutanol
CH2ClCH2Cl	Chinolin	1,2-Propandiol
CHCl„CHC1	Triethyl amin	1,3-Propan- diol
CH2Cl2 '	Diethyl- anilin	2-Methyl- butanol
CH2ClCH2Cl	Pyridin,	1,2-Butan- diol
Chlor benzol	Isochi- nolin	Isobutanol
CH2Cl2	DBU	1,2-Pro- pandiol

Beispiel	R	R7	/Triaryl/phosphit	Lösungsmittel	Base	Alkohol
170	4-Nitrobenzyl	alpha-Formyl- oxybenzyl	Triphenyl	CH2ClCH2Cl	Pyridin	1,3-Butand:
171	Phenacyl'	Phenoxymethyl	Tri(4-meth- oxy)phenyl	CHBr2CH^Cl	2,6-Lu-. tidin	Isobutanol
172-	Benzhydryl	alpha-Benzhy- dryloxycarbo- nylbenzyl	Triphenyl	CH2Cl2	Pyridin	Isobutanol

142 - -218818

Be isp iel 173 · -

• 7-* (2~Thieny!acetamido) -S-rmethyl-S-cephem^-carbonsäure

Zur Herstellung einer Lösung eines Komplexes aus Triphenylphosphit und Chlor in Methylenchlorid gibt man bei ™20 bis -35 ⁰C Triphenylphosphit (10 ml) zu überschüssigem Chlor in Methylenchlorid (75 ml). Der Überschuß an Chlor värd durch Zusatz von Amylen (3 ml) beseitigt.

Die in obiger Weise erhaltene Lösung des Komplexes aus Tr-iphenylphosphit und Chlor (30 ml, 12,9 mMol) wird bei O⁰G zuerst mit Amylen (0,5 ml) und dann mit 0,90 g, 2,2 mMol) 7-{2-Thienylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuresulfoxid versetzt. Das SuIfoxid hat sich dabei nach 5 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei 0 bis 5 °C gerührt, und während dieser Zeit entsteht ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (0,1 ml) versetzt und 5 Minuten gerührt. Sodann gibt man Ether (50 ml) zu und filtriert das erhaltene Produkt ab. Das Produkt wird 2 Tage getrocknet (45 °C, 120 mm), wodurch man zu 0,5 g des im Titel genannten Sulfids gelangt.

IMR (DMSO d-6) delta 8,21 (d, J=S Hz, NH), 7,38 (m), 6,'96 (d, J=4 Hz), 5,67 (d, d, J=5, 8Hz, H₇), 4,81 (d, J=5 Hz, H₆), 3,82 (s), 3,60 (AB, H₂), 2,03 (s, Methyl).

Claims (46)

Erfindungsansprücbe
1. - 1,77- 2 18 8 18

   Kernesterhydrochlorids der allgemeinen Formel XIX

   HCI-H

   . COOR

   mit einem wenigstens dreifachen Überschuß an C₁-C₁,- ali~ phatischem Alkohol und Chlorwasserstoff versetzt.

   1} Wasserstoff, C-Cg-Alkyl, Halogen(C. -C₄) alkyl, Cyanomethyl, Trifluormethylthiomethyl oder 4-geschütztes Amino-4-geschütztes-carbox.ybutyl,

   - 172 - 2188 18

   1) C₂-C₄-Alkanoyl_/ Carbamoyloxy oder C.-C.-Alkyl carbamoyloxy,

   . 1) Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyl, 'Halogen(Cj-C₄)alkyl,

   Cyanomethyl, Trifluormethylthiomethyl oder . ·.·..-. . ,..... •^-geschütztes Amino-4-geschütztes-carboxybutyl,

   1) C₂-C₄~Alkanoyl_f Carbamoyloxy oder Cj-C₄-Alkylcarbamoyloxy,

   1) C₃-C.-Alkanoyl, Carbamoyloxy oder C₁-C₄-Alkylcarbamoyloxy,

   1) C₃-C₄-Alkanoyl, Carbamoyloxy oder C.j-C.-Alkylcarbamoyloxy steht,

   1. Verfahren zur Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet_f daß man ein Penicillin mit einer C-6 Acylaminogruppe oder ein Cephalosporin mit einer C-7 Acylaminogruppe und/oder einem 3-Hydroxylsubstituenten und/oder einer 1-SuIfoxidgruppe bei einer Temperatur von etwa 30⁰C oder darunter mit einem Triarylphosphit-Ealögen-Komplex der allgemeinen Formel -I

   Xs

   worin X für Chlor oder Brom steht und Z Wasserstoff, Halogen, C, -C. Alkyl oder C^-C. Alkoxy bedeutet, umsetzt, wobei dieser Komplex das kinetisch gesteuerte Produkt der Umsetzung äquivalenter Mengen eines Triarylphosphits der allgemeinen Formel II

   Vo

   ΪΙ

   wobei Z obige Bedeutung hat_f und von Chlor oder Brom in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Kalogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von -70⁰C bis 0⁰C ist.

   - 144 - '218818
2. 2 1-8 8 18

   m für 1 oder O steht,

   Q . Sauerstoff oder Schwefel bedeutet

   und

   Q₁ sowie Q₂ unabhängig voneinander Wasser-. stoff oder Methyl sind/

   mit der Maßgabe, daß dann, falls m für 1 steht, der Substituent R° in
   R. entspricht,

   stituent R° in obiger Formel lediglich dem Substituenten

   2) eine Gruppe R , worin R^ Phenyl oder durch Cj-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy,geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Nitro, Cyano, Carbarayl, Methansuifonamido und/oder Trifluormethyl einfach oder zweifach substituiertes

   Phenyl bedeutet,

   2) C₁-C₄

   2 18 8 18

   wobei in obigen Formeln

   R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

   ... Wasserstoff oder Methoxy ist,

   R- den Rest einer von einer Cj-C^Q-Carbonsäure der allgemeinen Formel R₇COOH abgeleiteten Acylgruppe bedeutet und

   Υ für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

   N und/ Y oder I

   steht, wobei

   A¹ Wasserstoff, Chlor, Brom, geschütztes Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Methyl, C₁ -C₄~Alkansulfonyloxy, C-t~C^· Alkylphenylsulfonyloxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel . .

   218 8 18

   -CH₀B

   bedeutet, worin '
   B folgende Bedeutungen hati

   2 18 8 18

   N- eine durch eine herkömmliche Aminoschützgruppe r' geschützte Aminogruppe bedeutet, oder

   R Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist und

   R für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht, oder

   R_? und R-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel

   It-0

   bilden, worin R^ den Rest einer von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet, .

   mit der Maßgabe, daß dann, falls der C-7 Substituent

   - 164 - 2 18 8

   am Cephalosporinsulfoxid durch Hydroxy-/ Amino- oder Carboxy gruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Hydroxy-, Amino- oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden.

   2 18 8 18

   2) - eine Gruppe R_=i worin R Phenyl oder durch'

   cL el

   C₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Nitro, Cyano, Carbamyl, Methansulfonamido und/oder Trifluor methyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl bedeutet, .··..

   2) C₁-C₄

   2 18 8 18

   ^N- für äurch eine herkömmliche Aminoschutzgruppe

   R *^^
   3 . geschütztes Amino steht, oder

   R₂ Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet und

   R^ eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, oder

   R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe dsr allgemeinen Formel

   O-

   Il

   bilden, worin

   den Rest einer von einer Dxcarbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet und

   für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

   \, ' -V und/\

   oder T"

   2 18 8 18

   2 18 8 18

   mit etwa 2,0 bis etwa 3,0 Äquivalent eines Triarylphosphit-Halogen-Komplexes der in Punkt 1 genannten allgemeinen Formel rnel I in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalent einer tertiären Aminbase pro Äquivalent an verwendetem Komplex umsetzt,

   wobei in obigen allgemeinen Formeln X für Cl oder Br steht,

   R eine Carbonsäureschutzgruppe ist,

   R₁ · Wasserstoff oder Methoxy darstellt und

   R_ den Rest einer von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

   mit der Maßgabe, daß dann, falls R^ durch Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch eine herkömmliche Amino-, Hydroxy- oder Carboxyschutzgruppe geschützt werden. . ·

   2 18818

   umsetzt mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalent eines Triarylphosphit-Halogen-Komplexes der in 'Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formel I , ·

   wobei in obigen allgemeinen Formeln X für Cl oder Br steht,

   R eine Carbonsäureschutzgruppe ist,

   Wasserstoff oder Methoxy ist und

   *N- eine durch herkömmliche Aminoschutzgruppen geschützte Aminogruppe bedeutet, oder

   R₀ für Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure , abgeleitete Acylgruppe steht und

   eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, _:oder .

   - 151 - 2 18 818

   R₂ und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel

   O Il

   I! 0

   bilden _t worin

   R. den Rest einer von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

   mit der Maßgäbe, daß dann, falls R₂ und R_ durch Amino™, Hydroxy- oder Carboxygruppen substituiert sind, diese Gruppen zuerst durch eine herkömmliche Amino-, Hydroxy- oder Carboxyschutzgruppe geschützt werden. . ·

   2 18 8 18

   2) C₁-C₄

   2 18 8 18

   2) C₁-C₄-AIkOXy bedeutet,·

   2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch. gekennzeichnet , daß man als. Triarylphosphit-Kalogen-Komplex einen Komplex aus Triphenylphosph.it und Chlor verwendet.
3. 3) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel,

   R°-(Q)K₁-CQ₁Q₂- ,

   worin

   R für den_oben angegebenen Substituenten

   R , 1,4-Cyclohexadienyl oder einen a

   3) Chlor oder Brom,

   3) eine Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel,

   worin

   R für den oben angegebenen Substituenten R , 1,4-Cyclohexadienyl oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch C.-C,-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Chlor, Brom, Oxo, g'eschütztes Amino, geschütztes Amino(C.-C.-alkyl), geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy,

   m für 1 oder 0 steht,

   Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet

   und " -...:

   Q, sowie

   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,

   mit der Maßgabe, daß dann, falls m für 1 steht, der stituent R in obiger Formel lediglich dem Substituenten R entspricht,

   Ά

   3) Chlor oder Brom,

   3) Chlor oder Brom und

   . _14β - .218818

   3) Chlor .oder Brom ist und

   3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als C-6 Acylaminopenicillin oder C-7 Acylaminocephalosporin eine
   Verbindung der allgemeinen Formel IV

   Ri

   j ΐν

   Ri 5

   R₇COMH- j—f Λ

   I j

   COOR .

   verwendet,

   ΐ45·- 2 18 8 1 8

   R eine Carbonsäureschutzgruppe ist,

   R Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,

   R-.CO- _..... für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppa steht und

   einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe

   - λ' λ

   \, oder

   bedeutet, wobei

   A. Wasserstoff, Chlor, Brom, geschütztes
   Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Methyl, Cj-C^-Alkansulfonyloxy oder C.-C₄-Alkylpheny!sulfonyloxy bedeutet und

   B für
4. 4) eine substituierte Arylalkylgruppe der all-·.' gemeinen Formel

   R CH^-" , ι

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für üreido, geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy steht, oder

   4) Cj-C«-Alkoxycarbonyl oder (C^-Cg-Halogenalkoxy)-carbonyl oder

   4) eine substituierte Arylalkylgruppe der allgemeinen Formel " ·

   R°CH- ,

   w . -. ..

   worin R° die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für Ureido, geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy steht, oder

   4) C.-C₄-Alkoxycarbonyl oder (C₂-Cg~Kalogenalkoxy) carbonyl oder

   4) eine Gruppe der allgemeinen Formel worin R_g folgende Bedeutungen hat:

   (a)

   (b) C₁-C₄-AlJCyI, Phenyl oder durch Cj-C₄-Al]CyIZC₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

   (c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch C--C₄-Alkyl, C^-C^-Alkoxy, Chlor, Brom, Oxo, Halo-=

   , gen(C.-C -alkyl), geschütztes Amino, geschütztes Amino (C₁-C₄-alkyl), geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy (C.J-C₄-alkyl) , geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy-

   4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch g e^J ' k e "η η ζ e i c h η e t , daß man als C-7 Acylaminocephalosporin eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   R7CONH—γ— φ \

   COOR

   verwendet, worin

   R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist,

   R-CO- für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht und

   M Wasserstoff, Chlor, Brom, geschütztes Hydroxy,

   C₁-C₄-AIkOXy, Methyl, C.-C₄-Alkylphenylsulfonyl· ^: . oxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

   ist, in der
   -B folgende Bedeutungen hats

   4) eine Gruppe der allgemeinen Formel ~SR_g bedeutet, worin R_g folgende Bedeutungen hats .

   (a) Cj-C.-Alkanoyl,

   (b) Cj-C.-Alkyl, Phenyl oder durch Cj-C₄-Alkyl, C^-C^-Alkoxy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl, einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

   c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Eetero- ' atome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, und der entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₄-AUCyI, C₁-C₄-AIkOXy, Chlor, Brom, Oxo, Halogen (C-1-C₄-alkyl), geschütztes Amino,· geschütztes Amino(C,-C.-alkyl)·, geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy (C--C₄-alkyl), geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy-(C,J-C₄-alkyl). . \
5. 5) eine substituierte Oxxmxnogruppe der allgemeinen Formel ' ; ' ^; ' ~

   worin R die oben unter 3) angegebene Bedeutung hat und R. für C₁-C₄-Alkoxy steht

   218 818

   5-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substi- '·.._ tuiert ist durch C-C.-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Chlor, Brom, Oxo,· geschütztes Amino, geschütztes Amino(C₁-C.-alkyl}, : geschütztes Hydroxy oder geschütztes

   Carboxy,

   5) eine Gruppe der allgemeinen Formel ~SR_g, worin Rg für folgende Bedeutungen steht:

   (a) Cj-C.-Alkanoyl,

   (b) Cj-C^-Alkyl, Phenyl oder durch Cj-C₄-Alkyl, Cj-C^-Alkoxy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cya~ no, Methansulfonamido und/oder Tri- ' fluormethyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

   (c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff,- Schwefel und/oder Stick- stoff enthält, wobei dieser Ring u'nsubstituiert oder substituiert ist durch

   C.J-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Chlor, Brom,

   - 168- 2 18 8

   Oxo, Halogen(C..-C.-alkyl), geschütztes Amino, geschütztes Amino (C..-C₄-alkyl), geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy(C.-C.alkyl), geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy (C.J-C₄-alkyl) ,

   mit der Maßgabe, daß dann, falls R₇ durch Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Hydroxy-, Amino™ oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden.

   5) eine substituierte Oximinogruppe der allgemeinen Formel '

   it ' ." ' · .

   .." NR,

   worin R° die oben unter 3) angegebene Bedeutung hat und R, für C₁-C₄-AIkOXy steht.

   5) eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR_Qi .worin R. folgende Bedeutungen hat: .

   (a) . Cj-^-Alkanoyl,

   (b) C₁-C₄-AlJ^yI, Phenyl oder durch C-C-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, Methansulfonamido und/oder Trifluormethyl einfach oder zweifach substituiertes Phenyl, oder

   -159- 2188 18

   (c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, wobei dieser Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch C.-C₄-Alkyl, C^-C.-Alkoxy, Chlor, Brom, Oxo, Halogen (C1"C₄-alkyl), geschütztes Amino, geschütztes Amino (C.-C^alkyl) , geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy (C.-C₄-alkyl), geschütztes Carboxy oder geschütztes Carboxy (C. -C.-alkyl).

   5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man pro Äquivalent an als Ausgangsmaterial verwendetem C~6 Acylaminopenicillin oder C-7 Acylaminocephalosporin mit etwa 1,1 bis etwa
   1,2 Äquivalent Triarylphosphit-Halogen-Komplex arbeitet.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Äquivalent an verwendetem Triarylphosphat-Halogen-Komplex die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von etwa einem Äquivalent einer tertiären Aminbase durchführt.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel VI

   R₃'

   VI

   <f

   COOR

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel VII

   VII

   COOR
8. 8. Verfahren nach Punkt 7 zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel VIII ;

   COOR

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel VII

   ^R1 X

   COOR

   mit einem Triphenyl-Chlor-Komplex umsetzt.
9. 9. Verfahren nach Punkt 7 zur Herstellung eines Iminohalogenids der allgemeinen Formel IX

   ^h

   COOR

   dadurch gekennzeichnet , daß man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel X

   COOR
10. 10. Verfahren nach Punkt 9 zur Herstellung von Iminohalogeniden der allgemeinen Formel XI
11. .11. Verfahren nach Punkt 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , daß man etwa 2,2 bis etwa 2,4 Äquivalent Komplex verwendet.
12. 12. Verfahren nach Punkt 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in

    - 155 - 2 18 8 18

    Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalent einer tertiären Aminbase pro Äquivalent Komplex durchführt.
13. 13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in Gegenwart von etwa 1,0 Äquivalent tertiärer Aminbase pro Äquivalent Komplex durchführt.
14. 14. Verfahren nach Punkt 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine tertiäre Aminbase mit einem ρΚ,-Wert von etwa 6 bis etwa 10 verwendet.
15. 15. Verfahren nach Punkt 1 zur Reduktion von Cephalosporinsulfoxiden in die entsprechenden Cephalosporine, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporinsulfoxid mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalent eines Triarylphosphit-Halogen-Komplexes der in Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formel I in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogenfängers in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel 3
    und darüber umsetzt,

    sehen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 C

    mit der Maßgabe, daß man bei Verwendung eines Cephalosporinsulfoxids mit freien Amino-, Hydroxy- oder Carb™ oxygruppen am C-7 Substituenten diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Amino-, Hydroxy- oder Carboxyschutzgruppen schützt.
16. 16. Verfahren nach Punkt 15, d.adurch gekennzeichnet / daß man das Cephalosporinsulfoxid mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalent eines Triphenylphosphit-Chlor-Komplexes umsetzt.
17. 17. Verfahren nach Punkt 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, · daß man den Triarylphosphit-Halogen-Komplex mit einem Cephalosporin oder einem Penicillin der allgemeinen Formel XII

    XII

    umsetzt, worin

    R^f Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

    R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist,
18. 18 8 18

    18 8 18

    18. Verfahren nach Punkt 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß -man den Triarylphosphit-Halogen-Komplex mit einem Cepha- . losporinsulfoxid umsetzt, bei dem der Substituent R₂ eine Acy!gruppe der allgemeinen Formel R₇CG- bedeutet,

    worin R- folgende Bedeutungen hat t

    18 8 18

    steht, wobei ·

    Ä Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, geschützes Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Methyl, C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, C^-C^-Alkylphenylsulfonyloxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

    -CH₂B
    ist, in welcher

    B folgende Bedeutungen hat:

    18 8 18

    K -

    ι ·

    COOR

    XI

    dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein Cephalosporin der allgemeinen Formel X

    OR

    R?C

    COOR

    mit etwa 2,0 bis etwa 3,0 Äquivalent eines .Tripnenylphosphit-Chlor-Komplexes umsetzt.
19. 19. Verfahren nach Punkt 15 bis 1.8, dadurch gekennz eichnet _f daß man als Cephalosporinsulfoxid ein 3-Cephemsulfoxid oder ein 3-Exomethylencephamsülfoxxd verwendet.
20. 20. Verfahren nach '.Punkt ί zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel VI

    COOR

    218 8 18

    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel XIII

    0 Ii

    COOR

    mit etwa 2 bis etwa 3 Äquivalent eines Triarylphosphit-Halogen-Komplexes der in Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formel I in Gegenwart von wenigstens T Moläquivalent eines Halogenfängers in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 C oder darunter umsetzt,

    wobei in obigen Formeln

    Wasserstoff oder Methoxy ist,

    V - 163 -
21. 21. Verfahren nach Punkt 20 zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel VIII

    VIII ,

    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel XIII

    II.

    XIII

    COOR

    mit einem Triphenylphosphit-Chlor-Komplex umsetzt.

    - 165 - 2 18 8 18
22. 22. Verfahren nach Punkt 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 2 Äquivalent einer tertiären Aminbase durchführt.
23. 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet,

    daß man nach beendeter Bildung des gewünschten Imino-Chlorids das Reaktionsgemisch zur Herstellung eines

    23. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporiniminohalogeniden der allgemeinen Formel XIV

    XIV

    dadurch gekennzeichnet, Saß man ein 7-Acylaminocephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel XV ·

    . XV

    mit etwa 2 bis etwa 3 Äquivalent eines Triarylphosphit-Halogen-Komplexes der in Punkt 1 angegebenen Formel 1 in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogenfängers und von etwa 1 bis etwa 2 Äquivalent einer tertiären Aminbase in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 C oder darunter umsetzt.
24. 24. Verfahren nach Punkt 23 zur Herstellung eines Cephalosporiniminochlorids der allgemeinen Formel XVI

    COOR

    dadurch gekennzeichnet,. daß man ein 7-Acylaminocephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel XV -

    O Il

    R7CONH-J—

    β COCR

    218 8 18

    mit einem Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor umsetzt.
25. 25. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von S-Halogencephalosporiniminohalogeniden der allgemeinen Formel IX

    OOR

    dadurch gekennzeichnet, " daß man ein T-Acylamino-S-hydroxycephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel XVTI ·

    XVII

    mit etwa 3 bis etwa 5 Äquivalent eines Triarylphosphit-Kalogen-Komplexes der in Punkt. 1 angegebenen allgemeinen Formel I in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines Halogen fängers und von etwa 2,0 bis etwa 5,0 Äquivalent einer tertiären Aminbase in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 ⁰C oder darunter umsetzt,

    218 8 18

    wobei in obigen Formeln R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Methoxy ist, X für Cl oder Br steht und

    R₇ den Rest einer von einer C₁~C_2o-Carbonsäure der all

    gemeinen Formel

    abgeleiteten Acylgruppe bedeutet,

    R₇COOH

    mit der Maßgabe, daß dann, falls R₇ durch Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert ist, diese Gruppen zuerst durch herkömmliche Hydroxy-, Amino- oder Carboxyschutzgruppen geschützt werden.
26. 26. Verfahren nach Punkt 25 zur Herstellung von S-Chlorcephalosporiniminochloriden der allgemeinen Formel XI .

    ^C1' J=(V ^X1

    - 171 - 2 1 8 8 18

    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7-Acylamino-=3-hydroxycephalosporinsulfoxid der allgemeinen Formel XVII

    Ri R₇CONK^

    " ι Ι» ψ

    XVII

    :00R

    mit etwa 3 bis etwa 5 Äquivalent eines Triphenyiphosph.it-Chlor-Komplexes umsetzt.
27. 27. Verfahren nach Punkt 26, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Triarylphosph.it-Halogen-Komplex der in Punkt 1 angegebenen allgemeinen Formel mit einem Cephalosporinsulfoxxd umsetzt, bei dem der Substituent R~ folgende Bedeutungen hat:
28. 28. Verfahren nach Punkt 25, 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß man rait etwa 4 bis etwa 5 Äquivalent eines Triarylphosphit-Halogen-Komplexes und mit etwa 3,5 bis etwa 4 Äquivalent einer tertiären Aminbase arbeitet.
29. 29. Verfahren nach Punkt 28, dadurch gekennzeichnet , daß man mit etwa 4,4 Äquivalent eines Triphenylphosphit-Chlor-Komplexes und mit etwa 3,8 Äquivalent Pyridin arbeitet.
30. 30. Verfahren nach Punkt 15 bis 29, dadurch gekennzeichnet , daß man als Halogenfänger ein C₂-C_1O-Alken, ein Cycloalken mit 5 bis 8 Ringkohlenstoff atomen, ein C₄-Cg-Dien, ein Cyclodien mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, ein Alkin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein leicht halogenierbares Phenolderivat der allgemeinen Formel XVIII ·

    XVIII

    worin R'₄ für Cj-C₄-AIkVl oder C₂-C₅-Alkanoyl steht und R'r sowie R¹, unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C₂~C₅~Alkanoyl oder C^C₄-Alkyl bedeuten verwendet.

    -175- 2188 18
31. 31. Verfahren nach Punkt 30, -d a d u r c h g e k e η η ζ e i c h η e t , daß man als Halogenfänger ein C--C ,--Alken verwendet.
32. 32. Verfahren nach Punkt 15 bis 31, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Temperatur von etwa -50 ⁰C bis etwa 30 ⁰C arbeitet«
33. 33. Verfahren nach Punkt 25, 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von etwa -30 ⁰C bis etwa 0 ⁰C arbeitet«.
34. 34. Verfahren nach Punkt 1, I₁ 9, 15, 20,. 23 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, bei denen X für Brom steht* -
35. 35. Verfahren nach Punkt 34,. dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, bei denen Z für Wasserstoff steht.
36. 36. Verfahren nach Punkt 1, 7, 9, 15, 20, 23 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, bei denen X für Chlor steht«.
37. 37. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß man. einen mit einer tertiären Aminbase stabilisierten. " 'üriarylphosphit-Halogen-Konrplex. verwendet.

    - 176 - 2 18 8 18
38. 38. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, 9 bis 14, 22 bis 27 oder 37/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine tertiäre Aminbase mit einem Wert von etwa 6 bis etwa 10 verwendet.
39. 39. Verfahren nach Punkt 3? oder 38, dadurch g ek e η η ze i chne t , daß man als tertiäre Aminbase Pyridin verwendet.
40. 40. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dad. urch gekennzeichnet,, daß man als inertes organisches Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet«.
41. 41. Verfahren nach Punkt 40, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet. .
42. 42« Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen einsetzt, bei denen die C-6 oder C-7 Acylgruppe 2-Thienylmethyl, Phenoxymethyl oder Benzyl bedeutet- - ' '.'- ' - ·.. ^:-\ :: ' . · ^ .
43. 43. . Verfahren nach Punkt 1 bis 6, 9 bis 24 oder
44. 44«. Verfahren nach Punkt 43, dadurch ge kennzeichnet _r daß man nach beendeter Bildung des gewünschten Iminochlorids das Reaktionsgemisch zur Bildung eines Kernesterhydrochlorids der allgemeinen Formel XIX

    ς.

    HC, .H₈H-J-J ι _χϊχ

    β I

    COOR

    mit wenigstens 3 Äquivalent eines C₄-C₁₂ ß-disubstituierten primären aliphatischen Alkohols, eines C_?-C_1?-1,2~ Diols oder eines Co^-C₁₅-IfS-DiOIs und Chlorwasserstoff versetzt. " · " .

    -.138 -
45. 45. Verfahren nach Punkt 44, dadurch ge kennzeichnet , daß man als Alkohol oder als Diol Isobutanol, 1,2-Propandiol oder 1,3-Propandiol verwendet.
46. 46. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Triphenylphosphit-Chlor-Komplex der. allgemeinen Formel III

    verwendet, der

    31

    (a) ein P NMR-Resonanzsignal in Methylenchlor-

    rid bei -3,7 ppm in bezug auf das Resonanzsigal von Phosphorsäure hat,

    (b) in Methylenchlorid ein Infrarotsprektrum mit

    ; folgenden charakteristischen Absorptionen aufweist? 1120-1190 (sehr stark), 1070 (sehr stark), 1035 (stark), 1010 (sehr stark) 990 :(sehr stark),' 640 (mittel), 625 (mittel), _; 580 (schwach)/ 510 (stark) und 465 (schwach),

    {c\ mit Wasser unter Bildung von Chlorwasserstoff und Triphenylphosphat reagiert und

    (ä) mit n-Butanol unter Bildung von Chlorwasserstoff, n-Butylchlorid und Triphenylphosphat reagiert. . .