DE69216125T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Exo-methylenpenam-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Exo-methylenpenam-Derivaten

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Exo-methylenpenam-Derivaten.
  • Die bislang unter den durch die Formel (2) dargestellten 2-Exomethylenpenam-Derivaten bekannten Verbindungen
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Amino oder geschütztes Amino darstellt, R² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;alkoxy, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-acyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4; -alkyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4; -alkyl, das mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl substituiert ist, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl bedeutet, wobei R¹ und R² zusammengenommen =0 darstellen, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure- Schutzgruppe steht, sind nur diejenigen, in denen R¹ Amino oder geschütztes Amino darstellt und R² für ein Wasserstoffatom steht. Das in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 81 (1987) offenbarte Verfahren ist auch das einzige bekannte Verfahren für die Herstellung dieser Derivate. Dieses Verfahren ergibt jedoch eine niedrige Ausbeute, schließt Reaktionsstufen ein, die mühsame Reaktionsverfahren oder Trennungsverfahren erfordern, und ist in keiner Weise als in der Praxis nützliches Verfahren zufriedenstellend.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines industriell vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung des 2-Exomethylenpenam-Derivats in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit durch ein sicheres und einfaches Verfahren, das frei von den Nachteilen des herkömmlichen Verfahrens ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt bereit ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Exo-methylenpenam-Derivats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-Lactam- Verbindung
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino- oder geschützte Aminogruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-acyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl substituiert, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl bedeutet, wobei R¹ und R² für =0 stehen, wenn sie zusammengenommen werden, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe repräsentiert und X die Gruppe -SO&sub2;R&sup4; oder die Gruppe -SR&sup4; bedeutet, wobei R&sup4; substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe ist, wobei der bzw. die Substituent(en) von R&sup4; aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Aryl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Amino, Mono-nieder- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Mercapto, durch die Gruppe R&sup6; 5- (worin R&sup6; Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Aryl bedeutet) dargestelltem Alkylthio oder Arylthio, Formyloxy, durch die Gruppe R&sup6;COO- dargestelltem Aycloxy, Formyl, durch die Gruppe R&sup6;CO- dargestelltem Acyl, durch die Gruppe R&sup6;O- dargestelltem Alkoxyl oder Aryloxy, Carboxyl, durch die Gruppe R&sup6;OCO- dargestelltem Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl ausgewählt sind,
  • mit einem metallischen Reduktionsmittel umgesetzt wird, um ein durch die Formel (2) dargestelltes 2-Exo-methylenpenam-Derivat zu erhalten, worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
  • Das durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-lactam-Derivat, das in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial eingesetzt werden soll, ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bislang nicht offenbart wurde, und kann beispielsweise hergestellt werden, indem man ein durch die unten angegebene Formel (3) dargestelltes Azetidinon-Derivat mit einer Base umsetzt.
  • worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind und R&sup5; für substituiertes oder unsubstituiertes Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht, wobei der bzw. die Substituent(en) wie für R&sup4; definiert sind.
  • Beispiele für hierin erwähnte Gruppen sind wie folgt. Der Ausdruck "Halogenatom", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, soweit nichts anderes angegeben ist, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatome. Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder dgl.
  • Beispiele für das durch R¹ dargestellte geschützte Amino sind Phenoxyacetamido-, p-Methylphenoxyacetamido-, p-Methoxyphenoxyacetamido-, p-Chlorphenoxyacetamido-, p-Bromphenoxyacetamido-, Phenylacetamido-, p-Methylphenylacetamido-, p-Methoxyphenylacetamido-, p- Chlorphenylacetamido-, p-Bromphenylacetamido-, Phenylmonochloracetamido-, Phenyldichloracetamido-, Phenylhydroxyacetamido-, Phenylacetoxyacetamido-, α-Oxophenylacetamido-, Thienylacetamido-, Benzamido-, p-Methylbenzamido, p-tert. -Butylbenzamido, p-Methoxybenzamido-, p-Chlorbenzamido- und p-Brombenzamido-Gruppen, die Gruppen, die in Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (im folgenden einfach als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (S. 218-287) offenbart sind, die Phenylglycylamido-Gruppe, Phenylglycylamido-Gruppen mit geschütztem Amino, die p-Hydroxyphenylglycylamido-Gruppe und p-Hydroxyphenylglycylamido-Gruppen mit geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxyl. Beispiele für Schutzgruppen für Amino sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 7, (S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für das Hydroxyl der p-Hydroxyphenylglycylgruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 2 (S. 10-72) offenbart sind.
  • Die durch R³ dargestellten Niederalkoxy-Gruppen sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxyund tert.-Butoxy-Gruppen.
  • Die durch R² dargestellten Niederacyl-Gruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Acylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
  • Beispiele für Schutzgruppen für das geschützte Hydroxyl in dem durch R² dargestellten Niederalkyl, das mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl substituiert ist, und für das durch R² dargestellte geschützte Hydroxyl sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 2 (S. 10-72) offenbart sind. Das durch R² dargestellte substituierte Niederalkyl kann als sein bzw. seine Substituent(en) eine oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus Hydroxyl und den geschützten Hydroxylgruppen ausgewählt sind. Derartige Substituenten können sich an mindestens einem Kohlenstoffatom des Alkyl befinden.
  • Beispielhaft für die durch R³ dargestellte Carbonsäure-Schutzgruppe sind Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlorethyl, tert.-Butyl und diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 5 (S. 152-192) offenbart sind.
  • Während R&sup4; eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, sind Beispiele für die stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe Thiazol-2-yl, Thiadiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Imidazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Pyrimidinyl, Pyridyl und dgl.
  • Die Substituenten, die sich in der durch R&sup4; dargestellten Aryl- oder stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Gruppe als Substituenten befinden können, sind ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Aryl, Niederalkyl, Amino, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Mercapto, durch die Gruppe R&sup6;S- (worin R&sup6; Niederalkyl oder Aryl darstellt) dargestelltem Alkylthio oder Arylthio, Formyloxy, durch die Gruppe R&sup6;COO- (worin R&sup6; wie oben definiert ist) dargestelltem Acyloxy, Formyl, durch die Gruppe R&sup6;O- (worin R&sup6; wie oben definiert ist) dargestelltem Acyl, durch R&sup6;O- (worin R&sup6; wie oben definiert ist) dargestelltem Alkoxy oder Aryloxy, Carboxyl, durch die Gruppe R&sup6;OCO- (worin R&sup6; wie oben definiert ist) dargestelltem Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl. Die durch R&sup4; dargestellte Aryl- oder stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe kann eine oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind.
  • R&sup5; steht für Niederalkyl oder Aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bei denen es sich um diejenigen handelt, die für R&sup4; erwähnt wurden. Das durch R&sup5; dargestellte Niederalkyl oder Aryl kann eine oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind. Derartige Substituenten können sich an mindestens einem Kohlenstoffatom des Alkyl oder Aryl befinden.
  • Um die Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1), die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzt werden soll, herzustellen, wird das Azetidinon-Derivat der Formel (3) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base umgesetzt. Die einzusetzende Base ist vorzugsweise ein aliphatisches oder aromatisches Amin. Beispiele für derartige Amine sind Triethylamin, Diisopropylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, DBN(1,5-Diazabicyclo[3.4.0]nonen-5), DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7), DABCO(1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan), Piperidin, N-Methylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, N,N- Dimethylaminopyridin und dgl.
  • Die Base wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 12 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (3) eingesetzt. Beim zu verwendenden Lösungsmittel kann es sich um ein beliebiges aus einer großen Vielfalt von denjenigen handeln, die die Verbindung der Formel (3) lösen und unter den eingesetzten Reaktionsbedingungen inert sind. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Niederalkylester von Niedercarbonsäuren wie beispielsweise Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat; Ether wie beispielsweise Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan; cyclische Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril; substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol; Kohlenwasserstoffhalogenide wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid und Freone; Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan und Octan; Cycloalkane wie beispielsweise Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan; Amide wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid; usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung eingesetzt. Das Lösungsmittel kann Wasser enthalten. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 200 Litern, bevorzugter etwa 1 bis etwa 50 Litern, pro kg Verbindung der Formel (3) verwendet. Die Umsetzung wird bei -70ºC bis 100ºC, vorzugsweise -50ºC bis 50ºC, durchgeführt.
  • Erfindungsgemäß wird die durch die Formel (1) dargestellte Allenyl- β-lactam-Verbindung, die aus der Verbindung der Formel (3) durch das obige Verfahren hergestellt wurde, durch Extraktion oder ein ähnliches übliches Verfahren isoliert und daraufhin so, wie sie ist, mit einem metallischen Reduktionsmittel umgesetzt, ohne daß irgendein spezielles Reinigungsverfahren erforderlich ist, wodurch die Verbindung (1) in ein durch die Formel (2) dargestelltes 2- Exo-methylenpenam-Derivat umgewandelt werden kann.
  • Die obige Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel kann irgendeines aus einer breiten Vielfalt von den im Stand der Technik bekannten sein, die die Verbindungen der Formel (1) lösen und unter den eingesetzten Reaktionsbedingungen inert sind. Beispiele für nützliche Lösungsmittel sind Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert.-Butanol; Niederalkylester von Niedercarbonsäuren wie beispielsweise Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat; Ketone wie beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon; Ether wie beispielsweise Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan; cyclische Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril; substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol; Kohlenwasserstoffhalogenide wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid und Freone; Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan und Octan; Cycloalkane wie beispielsweise Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan; Amide wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid; usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung eingesetzt. Das Lösungsmittel kann wasserhaltig sein. Das Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 200 Litern, bevorzugter etwa 1 bis etwa 50 Litern, pro kg der Verbindung der Formel (1) eingesetzt.
  • Beispiele für das metallische Reduktionsmittel zur Verwendung in der obigen Umsetzung sind metallisches Blei, metallisches Titan, metallisches Zirkonium, metallisches Gallium, metallisches Wismut, metallisches Antimon, usw. Das umzusetzende Metall ist hinsichtlich seiner Gestalt nicht speziell beschränkt, sondern kann in irgendeiner der vielfältigen Formen wie beispielsweise Pulver-, Platten-, Block- und Drahtform verwendet werden. Um jedoch die Umsetzung bei niedriger Temperatur innerhalb einer kürzeren Zeitspanne zu beenden, liegt das Metall vorzugsweise in Form eines Pulvers vor. Wenn das metallische Reduktionsmittel pulverförmig ist, kann die Teilchengröße desselben aus einem breiten Bereich festgelegt werden. Vorzugsweise weist das Mittel jedoch eine Teilchengröße von etwa 10 bis 500 Mesh auf. Das metallische Reduktionsmittel wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Molatom, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Molatom, pro Mol der Verbindung der Formel (1) eingesetzt.
  • Erfindungsgemäß macht es die Anwesenheit eines Metalls, das eine größere Ionisierungstendenz als das metallische Reduktionsmittel aufweist, im Reaktionssystem möglich, die Menge an einzusetzendem metallischem Reduktionsmittel stark zu vermindern, die nach der Umsetzung durchzuführende Behandlung zu vereinfachen und die Umsetzung bei einer niedrigeren Temperatur innerhalb einer kürzeren Zeitspanne durchzuführen. Beispiele für Kombinationen aus dem metallischen Reduktionsmittel und einem Metall, das eine größere Ionisierungstendenz als das Mittel aufweist, sind Pb/Al, Bi/Al, Ti/Zn, Ga/Zn, Zr/Zn, Sb/Zn, Te/Zn, Pb/Zn, Bi/Zn, Bi/Mg, Bi/Sn, Sb/Sn, usw. Diese Metalle können einzeln eingesetzt werden oder mindestens zwei davon sind in Kombination einsetzbar. Das einzusetzende Metall ist in seiner Gestalt nicht speziell beschränkt, sondem kann in irgendeiner der vielfältigen Formen wie beispielsweise Pulver-, Platten-, Folien-, Block- und Drahtform vorliegen. Um es der Umsetzung zu erlauben, glatt zu verlaufen, ist es vorteilhaft, das Metall in Form eines Pulvers einzusetzen. Obwohl die Teilchengröße von pulverförmigen Metallen aus einem breiten Bereich festgelegt werden kann, beträgt sie vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Mesh. Das Metall wird in einer Menge eingesetzt, die üblicherweise 1 bis etwa 50 Molatom, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Molatom, pro Mol der Verbindung der Formel (1) beträgt.
  • Wenn ein derartiges Metall, das eine größere Ionisierungstendenz als das metallische Reduktionsmittel aufweist, eingesetzt werden soll, ist es bevorzugter, eine Verbindung des speziellen Metalls anstelle des metallischen Reduktionsmittels zu verwenden.
  • Beispiele für nützliche Metallverbindungen sind Bleihalogenid wie beispielsweise Bleifluorid, Bleichlorid, Bleibromid und Bleiiodid; Bleisalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise Bleinitrat, Bleisulfat, Bleiperchlorat, Bleiborat, Bleicarbonat und Bleiphosphat; Fettsäuresalze von Blei wie beispielsweise Bleiacetat, Bleioxalat und Bleistearat; Bleioxid; Bleihydroxid; Titanhalogenide wie beispielsweise Titanfluorid, Titanchlorid, Titanbromid und Titaniodid; Titansalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise Titansulfat und Titannitrat; Galliumhalogenide wie beispielsweise Galliumfluorid, Galliumchlorid, Galliumbromid und Galliumiodid; Galliumsalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise Galliumsulfat, Galliumnitrat und Galliumperchlorat; Zirkoniumhalogenide wie beispielsweise Zirkoniumfluorid, Zirkoniumchlorid, Zirkoniumbromid und Zirkoniumiodid; Zirkoniumsulfat; Tellurhalogenide wie beispielsweise Tellurbromid, Tellurchlorid und Telluriodid; Wismuthalogenide wie beispielsweise Wismutfluorid, Wismutchlorid, Wismutbromid und Wismutiodid; Wismutsalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise Wismutnitrat und Wismutsulfat; Wismutoxid; Antimonhalogenide wie beispielsweise Antimonfluorid, Antimonchlorid, Antimonbromid und Antimoniodid; Antimonsalze einer anorganische Säure wie beispielsweise Antimonsulfat; Antimonoxid; usw. Theoretisch wird ein zufriedenstellendes Ergebnis erzielt, wenn ein Molekül einer derartigen Metallverbindung im Reaktionssystem anwesend ist, obwohl es im allgemeinen wünschenswert ist, etwa 0,0001 bis etwa 2,0 Mol der Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (1) einzusetzen.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur sich mit dem Material und dem einzusetzenden Lösungsmittel ändert und nicht speziell festgelegt werden kann, beträgt sie üblicherweise etwa -20 bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 50ºC. Bei Durchführung einer Ultraschall-Bestrahlung ist es wahrscheinlich, daß die Umsetzung mit einer höheren Geschwindigkeit verläuft.
  • Das gewünschte 2-Exo-methylenpenam-Derivat der Formel (2) kann in Form eines im wesentlichen reinen Produktes beispielsweise dadurch aus der Reaktionsmischung isoliert werden, daß man die Mischung einer Extraktion in üblicher Art und Weise unterzieht. Erforderlichenfalls wird das Produkt durch ein herkömmliches Verfahren der Reinigung wie beispielsweise Umkristallisieren oder Säulenchromatographie weiter gereinigt.
  • Das gewünschte 2-Exo-methylenpenam-Derivat der Formel (2) kann in einer hohen Ausbeute mit hoher Reinheit durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, das industriell vorteilhaft und leicht durchzuführen ist.
  • Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Übrigens steht Ph für Phenyl.
    • BEZUGSBEISPIEL 1 Verbindung der Formel (4) T Verbindung der Formel (5)
  • Ein Gramm der Verbindung (4) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ = Diphenylmethyl, X = Phenylsulfonyl, R&sup5; = Trifluormethyl) wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -30ºC wurden der Lösung 0,43 ml Triethylamin zugesetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei -30ºC zwecks Umsetzung. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen des getrockneten Extrakts lieferte die Verbindung der Formel (5) (R¹, R², R³ und X sind gleich wie oben) in einer Ausbeute von 99%.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
  • 3,61 (s, 2H), 5,31 (dd, 1H, J=5Hz und 7Hz), 5,57 und 5,70 (ABq, 2H, J=15Hz), 5,84 (d, 1H, J=5Hz), 6,02 (d, 1H, J=7Hz), 6,81 (s, 1H), 7,22-7,73 (m, 20H)
    • BEZUGSBEISPIELE 2 BIS 8
  • Die folgenden Verbindungen (5) bis (8) wurden jeweils durch dieselbe Umsetzung wie in Bezugsbeispiel 1 aus den in Tabelle 1 aufgelisteten Ausgangsverbindungen hergestellt. TABELLE 1
  • Die NMR-Daten für die Verbindungen (6) bis (10) sind unten zusammengefaßt.
  • Verbindung (6):
  • 3,58 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 5,32 (dd, 1H, J=5Hz und 8Hz), 5,60 und 5,47 (ABq, 2H, J=15Hz), 5,87 (d, 1H, J=5HZ), 6,08 (d, 1H, J=8Hz), 6,85-7,83 (m, 14H)
  • Verbindung (7):
  • 3,59 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,33 (dd, 1H, J=5Hz und 8Hz), 5,54 und 5,64 (ABq, 2H, J=15Hz), 5,88 (d, 1H, J=5Hz), 6,02 (d, 1H, 8Hz), 7,20-7,90 (m, 10H)
  • Verbindung (8):
  • 3,67 (s, 2H), 5,25 (dd, 1H, J=5Hz und 8Hz), 5,69 (d, 1H, J=5Hz), 5,60 und 5,76 (ABq, 2H, J=15Hz), 6,71 (s, 1H), 7,00-7,34 (m, 20H)
  • Verbindung (9):
  • 3,02 (dd, 1H, J=2,6Hz und 15,7Hz), 3,58 (dd, 1H, J=5,4Hz und 15,7Hz), 3,79 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,47 und 5,60 (ABq, 2H, J=15,2Hz), 5,62 (dd, 1H, J=2,6Hz und 5,4Hz), 6,87-7,89 (m, 9H)
  • Verbindung (10):
  • 2,99 (dd, 1H, J=2,6Hz und 15,7Hz), 3,53 (dd, 1H, J=5,5Hz und 15,7Hz), 5,56 (dd, 1H, J=2,6Hz und 5,5Hz), 5,54 und 5,66 (ABq, 2H, J=15,2Hz), 6,88 (s, 1H), 7,29-7,76 (m, 15H)
    • BEZUGSBEISPIELE 9 BIS 11
  • Die Verbindung der Formel (5) wurde durch dieselbe Umsetzung wie in Bezugsbeispiel 1 mit Ausnahme der Änderung des Lösungsmittels und der Temperatur für die Umsetzung wie in Tabelle 2 angegeben in der in Tabelle 2 gezeigten Ausbeute erhalten. TABELLE 2
    • BEISPIEL 114/1 Verbindung der Formel (6) Verbindung der Formel (11)
  • 100 mg der Verbindung der Formel (6) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl, X = Phenylsulfonyl) wurden in 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 50 ml Zinkpulver und anschließend 50 mg BiCl&sub3; zu der Lösung. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Der so erhaltenen Reaktionsmischung wurde iN Salzsäure zugegeben, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was die Verbindung der Formel (11) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl) in einer Ausbeute von 92% lieferte.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
  • 3,61 (ABq, 2H, J=16Hz), 3,80 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,18 (t, 1H, J=1Hz), 5,24 (t, 1H, J=1Hz), 5,35 (t, 1H, J=1Hz), 5,57 (d, 1H, J=4Hz), 5,75 (dd, 1H, J=4Hz und 9Hz), 6,07 (d, 1H, J=9Hz), 6,85-7,40 (m, 9H)
    • BEISPIEL 2 Verbindung der Formel (5) T Verbindung der Formel (12)
  • Dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 200 mg der Verbindung der Formel (5) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ = Diphenylmethyl, x = Phenylsulfonyl) als Ausgangsmaterial durchgeführt, wodurch man die Verbindung der Formel (12) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ = Diphenylmethyl) in einer Ausbeute von 89% erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
  • 3,62 (5, 2H), 5,26-5,28 (m, 2H), 5,37 (t, 1H, J=2Hz), 5,61 (d, 1H, J=4Hz), 5,76 (dd, 1H, J=4Hz und 9Hz), 6,14 (d, 1H, J=9Hz), 6,82 (s, 1H), 7,20-7,41 (m, 15H)
    • BEISPIEL 3 Verbindung der Formel (7) T Verbindung der Formel (13)
  • 50 mg der Verbindung der Formel (7) (R¹ = Phenylacetamido, R² = R³ = Methyl, X = Phenylsulfonyl) wurden in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 50 mg Zinkpulver und 10 µl TiCl&sub4; zugegeben und die Mischung wurde zwecks Umsetzung 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, was die Verbindung der Formel (13) (R¹ Phenylacetamido, R² = H, R³ = Methyl) in einer Ausbeute von 95% lieferte.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
  • 3,62 (ABq, 2H, J=l6Hz), 3,78 (5, 3H), 5,19 (t, 1H, J=2Hz), 5,28 (t, 1H, J=2Hz), 5,40 (t, 1H, J=2Hz), 5,60 (d, 1H, J=4Hz), 5,77 (dd, 1H, J=4Hz und 9Hz), 6,20 (d, 1H, J=9Hz), 7,27-7,39 (m, 5H)
    • BEISPIEL 4 Verbindung der Formel (9) T Verbindung der Formel (14)
  • Dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 189 mg der Verbindung der Formel (9) (R¹ = R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl, X = Phenylsulfonyl) als Ausgangsmaterial durchgeführt, um die Verbindung der Formel (14) R¹ = R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl) in einer Ausbeute von 88% zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
  • 3,16 (dd, 1H, J=1,5Hz und 16Hz), 3,66 (dd, 1H, J=4 Hz und 16Hz), 3,82 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 5,24 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz), 5,28 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz), 5,32 (dd, 1H, J=1,8 Hz und 1,8Hz), 5,38 (dd, 1H, J=1,5Hz und 4Hz), 6,87-7,30 (m, 4H)
    • BEISPIEL 5 Verbindung der Formel (10) T Verbindung der Formel (15)
  • Dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 720 mg der Verbindung der Formel (10) (R¹ = R² = H, R³ = Diphenylmethyl, X = Phenylsulfonyl) als Ausgangsmaterial durchgeführt, wodurch man die Verbindung der Formel (15) (R¹ = R² = H, R³ - Diphenylmethyl) in einer Ausbeute von 86% erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
  • 3,12 (dd, 1H, J=1,5Hz und 16Hz), 3,60 (dd, 1H, J=4,1Hz und 16Hz), 5,23 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz), 5,32 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz), 5,36 (dd, 1H, J=1,5Hz und 4,1Hz), 5,37 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz), 6,87 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 10H)
    • BEISPIELE 6 BIS 11
  • Die Verbindung der Formel (11) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl) wurde durch Durchführen derselben Umsetzung wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß das Metall und das Metallsalz geändert wurden, erhalten. Tabelle 3 zeigt das Ergebnis. TABELLE 3

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Exo-methylenpenam-Derivats, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-lactam-Verbindung
    worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino- oder geschützte Aminogruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxyl, Nider-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-acyl, unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl substituiert, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl bedeutet, wobei R¹ und R² für =O stehen, wenn sie zusammengenommen werden, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe repräsentiert und X die Gruppe -SO&sub2;R oder die Gruppe -SR&sup4; bedeutet, wobei R&sup4; substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder unsubstituierte stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe ist, wobei der bzw. die Substituent(en) von R&sup4; aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Aryl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Amino, Mono-nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Mercapto, durch die Gruppe R&sup6;S- (worin R&sup6; Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl oder Aryl bedeutet) dargestelltem Alkylthio oder Arylthio, Formyloxy, durch die Gruppe R&sup6;COO- dargestelltem Aycloxy, Formyl, durch die Gruppe R&sup6;CO- dargestelltem Acyl, durch die Gruppe R&sup6;O- dargestelltem Alkoxyl oder Aryloxy, Carboxyl, durch die Gruppe R&sup6;OCO- dargestelltem Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl ausgewählt sind, mit einem metallischen Reduktionsmittel umgesetzt wird, um ein durch die Formel (2) dargestelltes 2-Exo-methylenpenam-Derivat zu erhalten,
    worin R¹ , R² und R³ wie oben definiert sind.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5413939A (en) * 1993-06-29 1995-05-09 First Medical, Inc. Solid-phase binding assay system for interferometrically measuring analytes bound to an active receptor
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JPH10245386A (ja) * 1997-03-05 1998-09-14 Otsuka Chem Co Ltd エキソメチレンペナム化合物の製造方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4496484A (en) * 1983-04-22 1985-01-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Penicillin derivatives
US5206361A (en) * 1990-03-08 1993-04-27 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Thiazolinoazetidinone derivative

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