DD210052A5 - Verfahren zur herstellung von 7beta-malonamido-7alpha-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsaeureester - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7beta-malonamido-7alpha-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsaeureester Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Epimerisierung einer Verbindung der Formel (II) durch Einwirkung einer Base, wobei das erwuenschte Produkt ausgefaellt wird, um das Gleichgewicht in Richtung des entsprechenden Epimeren der Formel(I) zu verschieben. In den Formeln bedeuten die Reste Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen heterocyclischen Rest; Tet bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Tetrazolylrest und B hoch 1 und B hoch 2 bedeuten jeweils auf dem Gebiet der Penicillin-oder Cephalosporin-Chemie gebraeuchliche esterbildende Gruppen.
Description
15 Titel der Erfindung:
" Verfahren zur Herstellung von Malonsäureestern "
20 Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Auftrennung von Epimeren in industriellem Maßstab,
In den bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindung I 30 .. ΓΟΟΒ1
OCH
Ar—C—CONH^ : H
CH2STet COOB2
L J
-i .im iQfl3*100?743
1 2 in der die Reste Ar, Tet, B und B die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben, wird stets ein Gemisch der (S)- und (R)-Epimeren (I) und (II) erhalten,
f 93 Ar-C-CONH ^^
4 ι JT
j 2 COOB
1 2
wobei in der Formel (II) die Reste Ar, Tet B und B die vorstehende Bedeutung haben.
Die erhaltenen Gemische können durch bloße Kristallisation kaum gereinigt werden. Nachdem die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Verbindungen der Formel (I) sind, in
1 2
denen jedoch die Reste B und/oder B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeuten (beispielsweise die Verbindung Latamoxef oder ihre Salze, d.h..die Verbindung, in der B
und B Wasserstoffatome oder Natriumatome darstellen, der Rest Ar eine Hydroxyphenylgruppe ist und Het einen" 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-Rest bedeutet, oder ihre Derivate), ist es sehr wesentlich, daß man die Produkte in möglichst reiner Form erhält. Um die erwähnten wertvollen antibakteriell wirksamen Verbindungen in hochreinem Zustand zu erhalten, oder um die hierfür notwendigen Zwischenprodukte während einer langen Zeitdauer in stabiler Form lagern zu können, war es daher notwendig, jedes der Epimeren aufzutrennen und die Stereoisomeren getrennt zu reinigen. Zu dieser Auftrennung wurde bisher ein aufwendiges Chromatograph!erverfahren eingesetzt, jedoch war dieses Verfahren zur Herstellung in industriellem Maßstab nicht geeignet.
'
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Auftrennung der genannten Epimeren in industriellem Maßstab zu schaffen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Auftrennung der genannten Epimeren zu schaffen, das sich in industriellem Maßstab durchführen läßt.
Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß beim Lösen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Äthylacetat und Konzentrieren in Gegenwart von Pyridin über 80 % des eingesetzten Epimeren in das entsprechende Epimere (I) isomerisiert und anschließend als das reine Epi-
mere (I) kristallisiert
20
Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Tß-Malonamido-Ta-methoxy-S-tetrazolyl-thiomethyl-i-dethio-1 oxa-3-cephem-4-carbonsäureestern der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende Epimere der Formel (II) mit Hilfe einer Base epimerisiert und das entstandene Produkt ausfällt. In den Verbindungen (I) und (II) bedeutet der Rest Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder eine heterocyclische Gruppe, Tet stellt eine gegebenenfalls
1 2
substituierte Tetrazoly!gruppe dar und B und B sind jeweils gebräuchliche esterbildende Gruppen aus dem Gebiet der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie.
Der Rest Ar bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen und" 5- oder β-gliedrigen Arylring oder kann eine Heteroatome
enthaltende ringförmige Arylgruppe bedeuten, wobei als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Gerüst ent-
Γ - 4 -
halten sein können- Die Gruppe Ar ist gegebenenfalls substituiert, beispielsweise durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, einen C.-C_-Alkylrest, Alkoxyrest oder Alkanoyloxyrest.
Spezielle Beispiele heterocyclischer Gruppen sind die Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Triazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyridyl-, .Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Indolylgruppe.
\j Spezielle Beispiele für bevorzugte Reste Ar sind die Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, die geschützte Hydroxyphenylgruppe oder die Thienylgruppe, wobei als Schutzgruppe beispielsweise die nachstehenden Reste dienen können : Alkanoyl-, Methoxyäthyl, Tetrahydropyranyl-, p-Methoxybenzyl- oder t-Butylreste.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Substituenten der Tetrazolylgruppe für den Rest let sind vorzugsweise C.-C.-Alkylreste oder C -C.-Alkylreste, die zusätzlich durch Carboxyreste, veresterte Carboxyreste, Cyangruppen oder Dimethylamina-
reste substituiert sind
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Als Schutzgruppen der Carboxyreste B oder B können solche eingesetzt werden, die auf dem Gebiet der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie dafür bekannt sind, daß bei ihrer Einführung oder Abspaltung keine nachteilige Wirkung auf andere ^ Teile des Moleküls ausgeübt wird.
Spezielle Beispiele für solche Schutzgruppen sind Schutzgruppen, die einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Ester bilden, beispielsweise t-Butyl-, Trichloräthyl-, Allyl*- oder ähnliche Ester, insbesondere 1-Oxyalkylester, wie 1-Alkanoyloxyalkylester, z.B. Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester, 1- Alkoxyformyloxyalkylester, z.B. Äthoxy-
L Δ
carbonyloxyäthylester, 1-Alkoxy-aliphatische Ester, z.B.
Methoxymethyl-, Tetrohydropyranyl- oder 2-0xo-1,3-dioxolenylmethylester, Aralkylester, z.B. Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Dipheny!methyl-, Phthalidyl- oder Phenacylester, Arylester, z.B. Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Pentachlorphenyl- oder Indanylester oder weitere Typen von esterbildenden Gruppen.
Die als Endprodukt in Frage kommenden antibakteriell wirksamen Verbindungen enthalten gewöhnlich keine Schutzgruppen. Die eigentliche Struktur der jeweiligen Schutzgruppen hat deshalb im Hinblick auf die Weiterverarbeitung zu den wertvollen antibakteriell wirksamen Endprodukten in all den Fällen eine geringe Bedeutung, in denen die Schutzgruppenwirksamkeit bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gewährleistet, ist und in denen aufgrund der Einführung der speziellen Schutzgruppen die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Vermeidung von Nebenreaktionen glatt verläuft.
Von der- vorstehend erwähnten Verbindung Latamoxef ist es bekannt, daß sie in Form ihres Natrium- oder Ammoniumsalzes aus ihrem (S)-Epimeren (I) in das entsprechende (R)-Epimere (II) isomerisiert; Die Tatsache, daß die Isomerisierung bei den
synthetisch hergestellten Zwischenprodukten von Latamoxef in Esterform, d.h. bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in anderer Richtung erfolgt, nämlich die Isomerisierung des (R)-Epimeren (II) in das (S)-Epimere (I) ist äußerst überraschend.
Durch Nutzung der erfindungsgemäßen Epimerisierung kann man ein hochreines Epimeres herstellen, das man lange lagern kann und das zur Herstellung von hochreinen Endprodukten geeignet ist.
Im allgemeinen ist die antibakterielle Wirksamkeit von Latamoxef oder von nahe verwandten antibakteriell wirksamen Mitteln höher, wenn sie statt in Form ihrer . (S)-Epimeren (X) in der Form der (R) HEpimeren (II) vorhanden sind.Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (I) epimerisiert aus ihrer (S)-Form in die aufgrund der antibakteriellen Wirksamkeit bevorzugte (R)-Konfiguration während der Umsetzungen und Weiterverarbeitung in die Verbindung Latamoxef der Formel (II), in der die Reste B
2 und.B Wasserstoffatome bedeuten. Auf diese Weise gibt es keinerlei Schwierigkeiten aufgrund der Tatsache, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung das stereochemisch umgekehrte Epimere zur wirksamen Form des Latamoxef darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, in dem man eine Verbindung der Formel (II) in einem Lösungsmittel löst, das mit einer Base vermischt ist, und man nach einer gewissen Zeit das Epimere dadurch ausfällt, daß man entweder das Lösungsmittel durch Zumischen eines schwer mischbaren Lösungsmittels oder durch Einengen ausfällt. Das erfindungsgemaße Epimerisationsverfahren muß nicht notwendigerweise zu einem kristallinen Niederschlag führen.
Als Lösungsmittel kann Wasser oder ein organisches Lösungsmittel eingesetzt werden, beispielsweise ein technisches organisches Lösungsmittel aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol; ein Äther-Lösungsmittel, z.B.
Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran; ein Keton-Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon; ein Ester-Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat oder Isopropylbenzoat; ein Nitro-Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, z.B. Nitromethan oder Nitrobenzol; ein Nitril-Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Benzonitril; ein Amid-Lösungsmittel,
z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethy!acetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; ein SuIfoxid-Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid oder Thian-1,1-dioxid; eine organische Base als Lösungsmittel, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Pyridin, Picolin, Kollidin oder Chinolin oder ein Alkohol-Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol. Als mögliches Lösungsmittel kann man auch ein technisches Lösungsmittel wählen, das zu einer anderen Gruppe als der vorstehend beschriebenen gehört oder ein Gemisch aus mindestens zwei der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel wählen.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Ester, Ketone, Äther, Alkohole, Amide oder Sulfoxid-Lösungsmittel sowie Wasser.
Die Zugabemenge der zugesetzten Base kann 100 ppm bis zu mehrere Prozent betragen. Die Menge des eingesetzten Lösungsmittels soll so bemessen sein, daß sie mindestens zur Auflösung des eingesetzten Ausgangsmaterials ausreicht. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise in einem Bereich von -50 bis 1000C.
Als ein zur Ausfällung dienendes schwer lösliches Lösungsmit-· tel kann man eines der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel einsetzen, welches die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung(I) nur geringfügig löst.
Zum Einengen der Lösungen wird üb'licherweise unter vermindertem Druck eingedampft.
Sofern das erhaltene Produkt amorph ist, wird die Einengungsgeschwindigkeit vorsichtig.so bemessen, daß das unumgesetzte Ausgangsepimere (II) nicht ausfällt.
· * .
L J
Wie bereits erwähnt, ist das erfindungsgemäß hergestellte Produkt ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung antibakteriell wirksamer ß-Lactame.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.
10
15 20 25
30 35
Ausführungsbeispiele:
(1) pichlormethan (93 ml), enthaltend 5 % Diphenyldiazomethan werden mit einer auf 0 C gekühlten Lösung von 5,20 g 7ß-(a-p-Hydroxylphenyl-malonamido)-Va-methoxy-S-(1)-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäure in 50 ml Methanol tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde Rühren unter Eiskühlung wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Produkt wird mit Hilfe von Kieselgelchromatographie gereinigt und man erhält durch Eluieren der Fraktionen mit einem Gemisch von Benzol/ Äthylacetat (2:1) 8,5 g des entsprechenden bis-Diphenylmethylesters.
Das Produkt stellt ein Gemisch (1:1) der (R)- und (S)-Epimeren in der α-Stellung der Seitenkette in 7-Stellung dar.
Ein Teil des erhaltenen Produktes (3,0 g) wird in einem Gemisch von 20 ml Äthylacetat und 0,1 ml Pyridin gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält das gewünschte (S)-Epimere (4,56 g). Ausbeute: 75 %.
Das Produkt enthält 2 Moläquivalente Kristall-äthylacetat. F. :119 bis 122°C.
NMR (CD COCD ) δ: 1,18 (t, J=?Kz, OH) , 1^92 (s, 6h),
3/37 (s, 3H), 378S (s, 3H), 4.05 (q> J=?Kz, 4H), 4,30 30
(s, 2H), h}6O (s, 2H), 4-97 (s, IH), 5,12 (s, IH),
6,72s + 6,85s (Α-Teil des AB Quartetts, J =8Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,1 -7,9 (m, 23H).
L J
-ΙΟΙ (2) Man erhält das gleiche (S)-Epimere (ca. 2,5 g) durch Kristallisieren des (R)- oder (S)-Epimeren (3,0 g) aus 30 ml Benzol und 0,1 ml Pyridin. Ausbeute: 73 %. Dieses Pro- dukt enthält 1,5 Moläquivalente Kristallbenzol. F.: 119 bis 122°C. "
NMR (CD3COCD3) δ: 3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,72s + 6,85s (Α-Teil des AB Quartetts, J=8Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (2, 1H), 7,1 - 7,9 (m, 32H)
10
Durch Umsetzung von 7ß-(a-p-Hydroxyphenylmalonamido)-7amethoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure mit p-Nitropheny!diazomethan, hergestellt aus p-Nitrobenzalhydrazin durch Oxidation mit Nickelperoxid, erhält man den entsprechenden bis-p-Nitrobenzylester (ein Gemisch der (R)- und (S)-Epimeren). Dieses Gemisch wird aus Dichlormethan, das Lutidin enthält, auskristallisiert.. Man erhält das (S)-Epimere vom F. 120 bis 123°C. -
Das gleiche Produkt kann hergestellt werden, indem man das gleiche Ausgangsmaterial in Form eines Dinatriumsalzes mit : einer molar äquivalenten Menge p-Nitrobenzylbromid während 1,5 Stunden in N.N-Dimethy!acetamid behandelt und anschließend das erhaltene Produkt aus Dichlormethan mit'einem
Gehalt von 0,1 % Chinolin auskristallisiert. Man erhält 30
ein Produkt vom F. 120 bis 123°C.
NMR (CD3COCD3) δ: 3,33 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,15s + 4,45s (Α-Teil eines ABq,, J=14Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,95 (s, IH)f 5,08 (s, 1H), 5,18s + 5,47s (Α-Teil eines ABq, J=14H.z, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,82s + 7,32s (Α-Teil eines ABq, J=8,3Hz, 4H)-, -7,57 - 8,32 (m, 10H).
' Beispiel 3
Eine Lösung von 37,59 g p-Methoxybenzyljodid, hergestellt aus p-Methoxybenzylchlorid und 35,97 g Natriumjodid in 300 ml Dimethylformamid wird bei 00C während 1 Stunde mit 33,87 g 7ß-(a-(RS)-p-Hydroxyphenylmalonamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz sowie 4,16 ml Triäthylamin versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt., mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) gelöst und durch eine Kieselgelschicht geleitet. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der erhaltene Feststoff wird in triäthylaminhaltigem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit.Benzol verdünnt, um Kristalle auszufällen. Diese werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält 34 g des entsprechenden bis-p-Methylbenzylesters
des (S)-Epimeren vom F. 95 bis 97°C. Ausbeute: 74 %.
IR (CHCl ) v: 3600, 3^10, 3328, 1736, 1719» 1095 cm" KMR (CD3COCD3) δ: 3,28 (s, 3H), 3j77 (s, 6H), 3,9^ (s, 3H), kj!3d + 4r40d (ABq, J=13^5Hz, 2H), ^,78 (s, IH), 5f00'(s, IH), 5fO7 (s, 2H), 5/21 (s, 2H), 6,67 - 7f^8 (m, 12H), 8;O5 (s, IH), 8f26 (s, IH).
BeisOiel4
Eine Lösung von 107 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-{1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester, 70 μΐ Pyridin, 84 mg p-Tetrahydropyranyloxyphenylmalonsäureester-mono-p-methoxybenzy!ester
und 20 μΐ Phosphoroxidchlörid in 1 ml Dichlorinethan wird auf -5 C abgekühlt und 3 0 Minuten mit 70 μΐ einer 5prozentigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser vermischt. Anschließend wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert· Die verbliebene Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 2N-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, auf 0 C gekühlt und mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird das Gemisch 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,9 ml einer 5prozentigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser basisch gemacht und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, um einen Niederschlag auszufällen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, in.einem Gemisch von Aceton und Wasser (1 : 1) und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach wird der Niederschlag getrocknet. Man erhält 102 mg des (S)-Epimeren 7ß-(a-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-phydroxyphenylacetamido)-Ta-methoxy-S-(1-methyl-5-tetra- zolyl) -thiomethyl-1 -dethia-1 -oxo-S-cephem-^-carbonsäiirediphenylmethylester .
NMR (CD3COCD3) δ: 3,23 (s, 3H), 3772 (s, 3H), 3,3? (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4;53 (s, 2H), 4,83 (s, IH), 5;O3 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 6,73 (Α-Teil von A3B3, J=9Hz, 2H), o787 (s, IH), 6?88 (Α-Teil von A3B3, J=9Hz, 2H), 7,13 7f67 (m, IkE), 9^30 (s, IH).
Der Niederschlag wird aus Äthylacetat kristallisiert und 7 Stunden unter Luftstrom getrocknet. Man erhält Monohydrat-Kristalle vom F. 142 bis 14 4°C.
NMR (CD3COCD3) δ: 3r38 (s, 3H) , 3;8O (s, 3H), 3t93 (s,
4,32 (s, 2H), kj63 (s, 2H), 4;83 (s, IH), 5,11 (s, 3H) ,
Sf73s + 6fS7s (A- Teil von ΑΒσ, J=8H.z, 2H), 6,33s - 6,96s
(Α-Teil von ABq» J=SHz, 2H), 6,92 (s, IH), 7^9 - 7 j 79 (m, 21H) .
Röntgenspektrum (Cu:N , kOKY, 2OmA, λ=1,54θ5) 20 : 6 ,Iw, 8,5m, -10,1m, 10,1m, 10,6m, llpw, 12;2m, lk}3s , IS1Im, 15,5s,- l6j9ni, I8,3vs, 19j6m, 20?6vs, 21;5xv, 22wvs, 23 T7-w»'25,0m, 2O1Ow, 27r4v, 27?8w, 29,1m, 30^Sw, 31,Sw,
33Λΐν, 33,Iv, 33t9v, 3^^6^i, 35^w, 36,Ow, 37
Unter Reaktionsbedingungen gemäß Beispiel 4 erhält man aus 7ß-Amin-7a-methoxy-3-{1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem-^-carbonsäure^diphenylmethylester und (RS)-a-Diphenylmethoxycarbonyl-p-tetrahydropyranyloxyphenyl-β acetylchlorid ein Gemisch der (R) und (S)-Epimeren des 7ß-(a-Diphenylmethoxycarbonyl-p-tetrahydropyranyloxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters. Das erhaltene Gemisch wird mit Salzsäure hydrolysiert und aus einem Gemisch von Benzol und Pyridin kristallisiert-
^0 Man erhält das (S)-Epimere von 7ß-(a-Diphenyl-methoxycarbonyl-p-hydroxyphenylacetamido)-Va-methoxy-S-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.
Das Produkt ist das Gleiche, wie in BeisOiel 1.
Unter Reaktionsbedingungen gemäß'Beispiel 4 erhält man aus 7ß-Amino-7o.-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylester und (RS)-α-p-Methoxybenzyloxycarbony1-p-hydroxyphenylacety1-chlorid ein Gemisch der (R)-und (S)-Epimeren von 7ß-(2-p-Hydroxyphenyl-2-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7amethoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylinethylester. Diese Verbindung wird· aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthanolamin umkristallisiert. Man erhält das (S)-Epimere in 90prozentiger Ausbeute.
Das. Produkt entspricht dem Produkt von Beispiel 4.
Durch Kristallisation von 230 mg eines Gemisches der (R) und (S)-Epimeren von 7ß-(2-p-Hydroxyphenyl-2-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther, der 0,05 % Diäthanolamin enthält, erhält man 88 mg des (S)-Epimeren vom F. 114 bis 116 C.
TR (CHCl ) v: 3590, 3335; 1789, l?3o : 1722- 1?00, IiOl cm" NMR (CD COCD ) δ". 2,1 '(m, 2H) , 2,8? (t, J=?Hz, *Hl) , 3^3 (s. 3H), 3,91 (s, 3H), ^,31 (s, 2H), k,65 (s, 2H), 52O? (s, IH), 5,13 (s, IH), 6,92 (brs, 3H), 6^ - 7,7 (m» 16H), 8;25 (m, IH).
(1) Zu einer Lösung von 6,13 g 7ß-Benzamido-7a-methoxy-3-
(i-Methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-i-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 50 ml Dichlormethan werden 1,77 ml Pyridin und 4,2 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff .unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird auf -15 bis -10°C abgekühlt, mit 200 ml Methanol verdünnt und . bei 0°C während 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann nach Vermischen mit 8,28 ml Diäthylamin 15 Minuten gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verdünnt und es kristallisieren 3,97 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester vom F. 160 bis 162 C (unter Zersetzung) aus.
(2) Eine Lösung von 1,02 g des vorstehend gemäß (1) erhaltenen Produktes, 0,7 ml Pyridin sowie 1,0 g 2-(p-(p-Methoxybenzyl)-oxyphenyl)-2-p-methoxybenzyloxycarbonylessigsäure in Dichlormethan wird mit 0,2 ml Phosphoroxidchlord versetzt und bei -12°C gerührt. Das Gemisch wird während 30 Minuten;** bei -5 C gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 7 ml einer Lösung von 5 % Natriumhydrogencarbonat in Wasser neutralisiert. Danach wird das Gemisch eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 N-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Das erhaltene Gemisch der (R)- und (S)-Epimeren wird aus Benzol, das 0,1 % Picolin enthält, kristallisiert. Man erhält 1,6 g des (S)-Epimeren von 7ß-(2-p-(p-Methoxybenzyloxy)-phenyl-2-p-methoxybenzyl-oxycarbonylacetamido)- 7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-
oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenymethy!ester.
L- J
IR (CHCl ) ν: 1792, 1725» 1700 cm .
NMR (CDCl ) δ: 3^5 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,32 (s,-3H), 4f27 (brs, 2H), h^l (brs, 3H), Λ,98 (s, 2Ξ) , 5,03 (s,
S IH), 5^3 (s, 2H)-
3035
Eine Lösung von 7ß-(2-Diphenylmethoxycarbonyl-2-{3-fhienyl)-acetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-S-cephem-'l-carbonsäure-diphenylinethylester in Benzol, das 0,1 % Pyridin enthält (3 Gewichtsteile) wird 2 Stunden unter Eiskühlung und 5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, um Kristalle abzuscheiden, die abfiltriert werden.. Man erhält das entsprechende (1)-Epimere in 43prozentiger Ausbeute. Dieses enthält 1/3 Moläquivalente Kristallbenzol. F.: 85 bis 92°C:
IR (CHCl3) v: 3^05, 3330, 1790, 1723, 1704, l6_33, 1Ö02, 1587, 1^98, II66 cm"1
N>iR (CD3COcD3) δ: 31^3 (s, 3H), 3j83 (s, 3H), 4f23 (s,
2H), kf53 (s, 2H), 5,08 (s, IH), 5fl8 (s, IH), 6j82 (s, . 25
IH), 6;85 (s, IH)3 7?O7 - 7?7O (tn,
Claims (6)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von 7ß-Malonamido-7a-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem-'i-carbonsäureester der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß man das entsprechende Epimere der Formel (II) mit einer Base epimerisiert und anschließend das Produkt ausfällt.H γ—3 Ar-C —C ONhJ ^ n COOB1(Ii)COOBSTetIn den Formeln bedeutet Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder eine heterocyclische Gruppe; Tet stellt eine gegebenenfalls substituierte Tetrazoly!gruppe dar und B und B sind jeweils gebräuchliche esterbildende Gruppen aus dem Gebiet der Penicillin oder Cephalospörin-Chemie.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder Thienylgruppe'bedeutet.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß B und B gleich oder verschieden sind und C -C -Alkylrestei οoder gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte C7-C -Aralkylreste, C -C -Alkoxyreste oder Nitrogruppen bedeuten.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Base aus der nachstehenden Gruppe einsetzt:Alkalimetallhydrogencarbonat, Tri-niederalkylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Pyridin, Picolin, Lutidin oder Kollidin.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßman die Epimerisierung in einem Lösungsmittel der nachstehenden Gruppe durchführt: Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Äther, Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Wasser und deren Gemische. 10
- 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausfällung durch Zugabe von geringfügig löslichem Lösungsmittel, Eine^ngen oder Kristallisieren bewirkt.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Epimerisierung bei Temperaturen zwischen -20 und 50 C während 5 Minuten bis 10 Stunden durchführt.
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