NO832387L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estereInfo
- Publication number
- NO832387L NO832387L NO832387A NO832387A NO832387L NO 832387 L NO832387 L NO 832387L NO 832387 A NO832387 A NO 832387A NO 832387 A NO832387 A NO 832387A NO 832387 L NO832387 L NO 832387L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- ester
- carboxylic acid
- epimer
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 alkali metal hydrogen carbonate Chemical class 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSMGFCXFKFLEMI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylidenehydrazine Chemical compound NN=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XSMGFCXFKFLEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOJRAXIUZWNIN-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CI)C=C1 DZOJRAXIUZWNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 1-[(e)-diazomethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=[N+]=[N-])C=C1 MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WSXXVZZKAKUJEO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-[4-(oxan-2-yloxy)phenyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1OCCCC1 WSXXVZZKAKUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPZQVPLEGTTKL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(OC)C=C1 QXPZQVPLEGTTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GIPIDQABPPVVSH-UHFFFAOYSA-N n-methylacetamide Chemical compound [CH2]C(=O)NC GIPIDQABPPVVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1 £> -malonamido- 7 cC-metoksy-3-tetrazolyltioraetyl-1-detia-l-oksa-3- eefem -4-karboksylsyreester med formel (I)
hvori Ar er en eventuelt substituert aryl- eller heterocyklisk gruppe, Tet er en eventuelt substituert tetrazolyl-gruppe, og 12 B og B er hver vanlige esterdannende grupper på området av penicillin- eller cefalosporin-kjemien, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at den tilsvarende epimer med formel (II) 1 2 hvori Ar, T.et, B og B har den ovennevnte betydning, epimeriseres med en base og deretter utfelles produktet.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Gruppen Ar er en monocyklisk eller dicyklisk og 5-leddet eller 6-leddet ring-arylgruppe eller kan være en hetero-ringgruppe med et nitrogen, oksygen og/éller svovelatom i ringskjelettet. Ar-gruppen er eventuelt substituert med f.eks. halogen, hydroksy, til alkyl, alkoksy, alkanoyloksy eller lignende.
Representative heterocykliske grupper er her pyrrolyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, isotia-zolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, oksa-triazolyl, tiatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrida-zinyl, triazinyl, indolyl og.lignende.
Mer foretrukket kan Ar-gruppen være fenyl, hydroksyfenyl, beskyttet hydroksyfenyl, tienyl eller lignende hvori den beskyttende gruppe f.eks. kan være alkanoyl, metoksyetyl, tetrahydropyranyl, p-metoksybenzyl, t-butyl eller lignende.
Substituenten på tetrazolylgruppen representert ved Tet er foretrukket C1til C. alkyl eller C, til alkyl ytterligere substituert med karboksy, forestret karboksy, cyano, dimetyl-amino eller lignende.
Den karboksybeskyttende gruppe B 1 eller B 2 kan være grupper som er vel kjent på området av penicillin- eller cefalosporin-kjemien til å kunne innføres eller avbeskyttes under visse betingelser uten skadelig virkning på andre deler av molekylet.
En slik beskyttende gruppe kan være den som danner en eventuelt substituert alifatisk ester, f.eks. t-butyl, trikloretyl,
allyl, eller lignende ester, spesielt 1-oksy-alkylester som 1-alkanoyloksyalkyl-ester, f.eks. acetoksymetyl, pivaloyloksy-metyl eller lignende ester, 1-alkoksyformyloksyalkyl-ester, f.eks. etoksykarbonyloksyetyl eller lignende ester, en alkoksy-alifatisk ester, f.eks. metoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2-okso-1,3-dioksylenylmetyl eller lignende ester, aralkylester
som f.eks. benzyl, metylbenzyl, dimetylbenzyl, metoksybenzyl, etoksybenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, difenylmetyl, ftalidyl, fenacyl eller lignende ester, arylester som f.eks. fenyl,
tolyl, xylyl, pentaklorfenyl, indanyl eller lignende ester eller andre typer av esterdannende grupper.
Den beskyttende grupper er vanligvis tilstede i den ønskede antibakterielle forbindelse'. Kulturen av den beskyttende grupper har således i seg selv mindre viktighet så lengde den tilsiktede karboksylbeskyttelse er tilfredsstillende og med-følges av mindre bireaksjoner og ikke påvirker reaksjonsfor-løpet.
Forbindelsene representert ved formel (I) er nyttige som mellom-produkter for fremstilling av antibakterielle forbindelser representert ved formel (I) men hvor B og B<2>er et hydrogenatom eller alkalimetallatom, f.eks. latamoxef eller dets salt, det
1 2
vil si hvor B og B er hydrogen eller natrium, Ar er hydroksy fenyl og Tet er l-metyl-lH-tetrazol-5-yl eller derivater derav.
Når forbindelsen (I) fremstilles ved kjemisk syntese er det
en blanding av (S)- og (R)-epimerer av (I) og (II) og renses vanskelig ved enkel krystallisering. For fremstilling av den ønskede antibakterielle substans i høyren tilstand eller for lagring av mellomproduktet i lang tid i en stabil form, er det nødvendig å separere hver av epimere og deretter rense hver stereoisomer separat. Det har vært anvendt en omstendelig kromatografieringsprosess for denne separering men denne metode var uegnet for fremstilling i større målestokk.
Den erkjennelse som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse i forbindelse med å separere disse epimerer i indu-striell målestokk er at det ble funnet at når en forbindelse representert ved formel (II) oppløses i etylacetat og inndampes i nærvær av pyridin viste det seg at over 80% av epimeren (II) isomeriserte til den tilsvarende epimer (I) og deretter krystalli-
serte som den rene epimer (I).
Det er kjent at det nevnte latamoxef isomeriseres fra (S)-epimeren (I) til den tilsvarende (R)-epimer (II) når denne foreligger i natrium- eller ammoniumsaltform. Det forhold at det syntetiske mellomprodukt av latamoxef i en esterform, det vil si forbindelsen (I), isomeriseres i en annen retning, det vil si fra (R)-epimeren (II) til (S)-epimeren (I) var helt uventet.
Ved anvendelse av epimeriseringen i samsvar med oppfinnelsen kan man oppnå en høyren epimer egnet for lagring i lang tid for fremstilling av høyrene sluttprodukter.
Generelt har latamoxef eller et nær beslektet antibakterielt middel en høyere antibakteriell aktivitet når den er (R)-epimeren (II) enn når den er (S)-epimeren (I). Forbindelsen (I) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen epimeriseres fra sin (S)- til antibakteriell gunstig (R)-konfigurasjon under reaksjon-ene og opparbeidelsen til å danne detønskede latamoxef (II) hvor B 1 og B 2 er hydrogen. Man kan således unngå eventuelle vanskeligheter som skriver seg fra det forhold at forbindelse fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er den stereokjemisk reverserte epimer.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomføres ved å oppløse en forbindelse med formel (II) i et løsningsmiddel, blandet med en base, og deretter utfelle epimeren ved en stunds henstand, ved fortynning med et vanskelig oppløseliggjørende løsningsmiddel eller ved inndampning. For epimeriseringen i samsvar med oppfinnelsen behøver bunnfallet ikke alltid være i en krystallinsk form. Løsningsmidlet kan være vann eller et organisk løsningsmiddel, f.eks. et industrielt organisk løsnings-middel som hører til rekken av hydrokarbon som pentan, heksan, oktan, benzen, toluen eller xylen, halogenhydrokarbon som f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, triklor- etan eller klorbenzen, etere som f.eks. dietyleter, metyliso-propyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, keton som aceton, metyletylketon eller cykloheksanon, estere som etylacetat, isobutylacetat, metylbenzonat eller isopropylbenzoat, nitro-hydrokarboner, f.eks. nitrometan eller nitrobenzen, nitril som f.eks. acetonitril eller benzonitril, amid som f.eks. formamid, acetamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, eller heksametylfos-fortriamid, sulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd eller tian-1,1-dioksyd, organisk base som f.eks. dietylamin, trietylamin, dietanolamin, pyridin, pikolin, collidin eller kinolin, eller alkohol som f.eks. metanol, etanol, propanol, heksanol, okta-
nol eller benzylalkohol, eller et industrielt løsningsmiddel som hører til rekken av løsningsmidler eller blander av to eller flere av de ovennevnte løsningsmidler. Spesielt foretrukket er et hydrokarbon, halogenhydrokarbon, ester, keton, eter, alkohol, amid eller sulfoksyd-løsningsmiddel eller vann.
Mengden av base som tilsettes kan være fra 100 ppm til flere prosentandeler, idet mengden av løsningsmidlet vanligvis er mengden som er istand til å oppløse utgangsmaterialet eller en større mengde og reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra -50 til 100°C. Det vanskelig oppløseliggjørende løsnings-middel kan være et løsningsmiddel som velges fra de ovennevnte løsningsmidler som oppløser den ønskede forbindelse (I) sparsomt. For inndamping anvendes vanligvis vakuum-inndamping. Når produktet er amorft styres inndampingstakten omhyggelig for ikke å separere ureagert utgangsepimer (II). Som tidligere angitt er produktet fremstilt i samsvar med oppfinnelsen nyttig som utgangsmaterial for syntetisering av antibakterielle ^3-laktaner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De forkortelser som er anvendt i eksemplene er dem som vanlig anvendes av den fagkyndige på området.
EKSEMPEL 1
(1) Til en oppløsning avkjølt til 0°C av 1J5 (^-p-hydroksyfenyl-malonamido)- 7 ^f-meoksy-3-(1-mety1-5-tetrazolyl)thiornetyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre (5,20 g) i metanol (50 ml) tilsettes dråpevis diklormetan (93 ml) inneholdende 50% difenyl-diazometan. Etter 1 times omrøring under isavkjøling inndampes oppløsningen under redusert trykk. Det resulterende material renses ved hjelp av silikagel-kromatografering til å gi den tilsvarende bis-difenylmetylester (8,5 g) fra fraksjonene eluert med benzen-etylacetatblanding (2:1)-. Dette produkt er en blanding (1:1) av (R)- og (S)-epimerene ved ^-stillingen av sidekjeden knyttet til 7-stiIlingen.
En del av produktet (3,0 g) oppløses i en blanding av etylacetat (20 ml) og pyridin (0',;1 ml) og for stå ved romtemperatur i 1 døgn. De separerte krystaller samles ved filtrering til å gi den ønskede (S)-epimer (4,45 g). Utbytte 75%.
Produktet inneholder 2 mol ekvivalenter krystall-etylacetat. Smeltepunkt 119-122°C.
NMR (CD3COCD3) : 1,18 (t, J = 7Hz, 6H), 1,92 (s, 6H),
3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (g, J=7Hz, 4H), 4,30
(^,2H), 4,60 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H),
6,72s - 6,85s (A-del av AB kvartett, J=8Hz, 2H), 6,85
(s, 1H), 6,92 (s,lH), 7,1 - 7,9 (m, 23H).
(2) Ved krystallisering av (R)-epimeren eller (S)-epimeren (3,0 g) fra benzen (30 ml) inneholdende pyridin (0,1 ml)
oppnås den samme (S)-epimer Cca. 2,5 g). Utbytte 73%.
Dette produkt inneholder 1 mol ekvivalent krystall-bénzen. Smeltepunkt 119-122°C.
NM-R (CD3COCD3) 3,37 (s, 3H). 3.88 (s, 3H), 4,30 (s, 2H),
4,60 (s, 2H). 4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,72s -
6,85s (A-del av AB kvartett, J=8Hz, 2H), 6,85 (s, 1H),
6,92 (s, 1H), 7,1 - 7,9 (m, 32H).
EKSEMPEL 2
Med å reagere 7 jQ- (cK-p-hydroksyf enylmalonamido) - 7 ØC-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre med p-nitrofenyldiazometan fremstilt fra p-nitrobenzalhydrazin ved oksydasjon med nikkelperoksyd,
kan den tilsvarende bis-p-nitrobenzylester (en blanding av (R)- og (S)-epimerer) oppnås. Denne blanding krystalliseres fra diklormetan inneholdende lutidin til å gi (S)-epimeren. Smeltepunkt 120-123°C.
Det samme produkt kan fremstilles ved å behandle det samme utgangsmaterial i form av dinatriumsalt med en molar ekvivalent mengde p-nitrobenzylbromid i en N,N-metylacetamid i 1,5 timer og deretter krystallisere produktet fra diklormetan inneholdende 0,1% kinolin. Smeltepunkt 120 - 123°C.
NMR (CD3COCD3) 6: 3-33 (s, 3H), 3-92 (s, 3H), 4.15s +
k. h5s (A- del av ABq, J=l4Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4-95
(s, 1H), 5-08 (s, 1H), 5-l8s + 5-<2>+7s (A- ciel av ABq,
J=l4Hz, 2H), 5-^5(s, 2H), 6.82s + 7-32s (A<->del av ABq,
J=8.5Hz, 4H), 7-57 - 8.32 (m, 10H).
EKSEMPEL 3
Til en oppløsning av p-metoksybenzyljodid fremstilt fra p-metoksybenzylklorid (37,59 g) og natriumjodid (35.97 g)
i dimetylformamid (300 ml) ved 0°C tilsettes i løpet av 1 time 7 J& - (OC- ( RS )-p-hydroksyf enylmalonamido )-7^-metoksy-Ol-me ty 1-5- te tr az ol yl) tiometyl-l-detia-l-oksa- 3-cef em- 4-karboksylsyre-dinatriumsalt (33,87 g) og trietylamin ( 4,16 ml). Etter omrøring ved romtemperatur 1 2 timer fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes over natriumacetat og inndampes til tørrhet under redusert trykk.
Resten oppløses i en blanding av benzen og etylacetat
(1:1) og føres gjennom et lag av silikagel. Oppløsningen inndampes til tørrhet og det resulterende faststoff oppløses i diklormetan inneholdende trietylamin og fortynnes med benzen til utskilling av krystaller som samles ved filtrering og vaskes med benzen til å gi den tilsvarende bis-p-metoksybenzyl-ester (S)-epimer (34 g). Smeltepunkt 95-97°C.
Utbytte 74%.
_1 1
IR (CHC13) v: 3600, 3^10, 3328, 1786, 1719, 1695 cm .
NMR (CD3C0CD3) 6: 3-28 (s, 3H), 3-77 (s, 6H), 3-9^ (s,
3H), k.! 3d + k. kOd (ABq, J=13-5Hz, 2H), 4.78 (s, 1H),
5.00 (s, 1H), 5-07 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.67 - 7-^8
(m, 12H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 1 J2> - amino- 7 øO-metoksy- 3- (1-metyl-5-tetr a-zolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (107 mg), pyridin (70 mikroliter), p-tetra-hydropyranyloksyfenylmalonsyre-mono-p-metoksybenzylester (84 mg) og fosforoksyklorid (20 mikroliter) i diklormetan (1 ml) avkjølt til -5°C omrøres i 30 minutter og blandes med vandig 5% natriumhydrogenkarbonat (70 mikroliter). Etter avdamping av diklormetan under redusert trykk ekstraheres den resterende oppløsning med etylacetat. Ekstrakten vaskes med 2N saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i aceton, avkjøles til 0°C, surgjøres med konsentrert saltsyre (3 dråper) og omrøres i 45 minutter. Reaksjonsblandingen gjøres basisk med en vandig 5% natriumhydrogenkarbonat (0,9 ml) og omrøres i 1 time. Oppløsningen fortynnes med vann for å skille ut bunnfall. Dette samles ved filterering, vaskes med en blanding av aceton og vann (1:1) og med vann og tørkes til gi 1 f> - (Q[,-p-metoksy- benzy1oksykarbonyl-p-hydroksyfenylacetamido-7 CC-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (S)-epimer (102 mg).
NMR (CD3COCD3) 6: 3-23 (s, 3H), 3-72 (s, 3H), 3-87 (s,
3H), 4.23 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 5-03
(s, 2H) , 5-13 (s, 1H), 6.73 (A-del av A.,B, J=9Hz, 2H) ,
6.87 (s, lH) , 6.88 (A- del- av. AB , J=9Hz, 2H) , 7-13 -
7.67 (m, 14H), 9.3O (s, lH).
Dette bunnfall omkrystalliseres fra etylacetat og tørkes i
7 timer under en luftstrøm til å gi krystaller av monohydrat. Smeltepunkt 142-144°C. NMR (CD3COCD3) 5: 3-38 (s, 3H), 3-80 (s, 3H) , 3-93 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.83 (s, IH), 5.11 (s, 3H),
6-73s + 6.87s (A- del åv ABq, J=8Hz, 2H) , 6-83s + 6-96s (A-del av ABq, J=8Hz, 2H), 6-92 (s, IH), 7.19 - 7-79 (m, 21H).
, ,. (Cu:N,, 40KV, 20mA, X=l<5405) 20 : Røntgen-spektrum 1
6.1w, 8.5m, 10.lm, 10.lm, 10.6m, 11.5w, 12.2m, l4>3s, 15.lm, 15-53» 16.9m, I8.3vs, 19-6m, 20.6vs, 21-5w, 22-7vs,
23.7w, '25-Om, 26.6w, 27.4w, 27.8w, 29.lm, 30.8w, 31-8w,
<\>3.1w, 33-lw» 33-9^. 34.6vw, 35-^w, 36.Ow, 36.3™,
\lvw-
b
Under reaksjonsbetingelser tilsvarende som i eksempel 4 gir
7 {3 -amino-7 oG-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester og (RS)-oC-difenylmetoksykarbonyl-p-tetrahydropyranyloksyfenyl-acetylklorid- 7 JE> - ( o(,-dif enylmetoksykarbonyl-p-tetrahydropyranyl-oksyfenylacetamido-7ctf-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karbosylsyre-difenylmetylester (en blanding av (R) og (S)-epimerer) som hydrolyseres med saltsyre og krystalliseres fra en blanding av benzen og pyridin til å
i
gi 7/3-( øC-dif enylmetoksykarbonyl-p-hydroksyf enylacetamido) - 7ø£-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenyImetylester (S)-epimer.
Produktet er det samme som i eksempel 1.
EKSEMPEL 6
Under reaksjonsbetingelser tilsvarende som i eksempel 4 gir 7^-amino-7(?^-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenyImetylester og (RS)- oC- P-metoksybenzyloksykarbonyl-p-hydroksyfenylacetylklorid 7 J3-(2-p-hydroksyfenyl-2-p-metoksybenzyloksykarbonylacetamido-7c£-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre difenylmetylester (en blanding av (R)-
og (S)-epimerer) . Den omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og dietanolamin til å gi (S)-epimeren 90% utbytte.
Produktet er det samme som i eksempel 4.
EKSEMPEL 7
Krystallisering av 7 j3 ( 2-p-hydroksyf enyl-2- ( 5-idanyl) oksykarbonyl-acetamido)-7oo-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (en blanding av (R)- og (S)-epimerer, 230 mg) fra en blanding av kloroform og eter inneholdende 0,05% dietanolamin gir (S)-epimeren (88 mg). Smeltepunkt 114 - 116°C.
IR (CHC13) v: 3590, 3335, 1739, 1736, 1722, 1700, 1601 cm"<1>.
NMR (CD3COCD3) 6: 2-1 (m, 2H) , 2-87 (t, J=7Hz, 4H) , 3^3
(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.3J. (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 5-07
(s, IH), 5-13 is, 1H),6.92 (brs, 3H), 6.8 - 7-7 (m,
l6H), 8.25 (m, IH).
EKSEMPEL' 8
(1) Til en omrørt blanding av 7 -benzamino-7 -metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4- karboksylsyre-difenylmetylester (6,13 g) i diklormetan (50 ml) tilsettes pyrridin (1,77 ml) og fosforpentaklorid (4,2 g) og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles ved -15 til -10°C, fortynnet med metanol (200 ml) og omrøres i 3 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter etter tilstetning av dietylamin (8,^28 ml). Reaksjonsblåndingen fortynnes så med diklormetan, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten fortynnes med eter til å krystallisere 7/3-amino-7 ^-metoksy-3-(1-metyl-5- tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (3,97 g). Smeltepunkt 160 - 162°C
(spaltning) .
(2) Til en oppløsning av produktet fra (1) ovenfor (1,02 g), pyridin (0,7 ml) og 2-(p-(p-metoksybenzyl)oksyfenyl)-2-p-metoksybenzyloksykarbonyleddikksyre (1,0 g) i diklormetan tilsettes fosforoksyklorid (0,2 ml) under omrøring ved -12°C
og blandingen omrøres i 30 minutter ved -5^C. Blandingen nøytraliseres med vandig 5% natriumhydrogenkarbonatløsning ( 7ml), inndampes og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med 2N-saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Den resulterende blanding av (R)- og (S)-epimerer krystalliseres fra benzen inneholdende 0,1% picolin til "gi 7 j3 - (!2-p-( p-metoksybenzyloksy)fenyl-2-p-metoksybenzyl-oksykarbonylacetamido)-7øG-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-deti a-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (S)-epimer (1,6 g).
EKSEMPEL 9
En lsøning av 7 fi-(2-difenylmetoksykarbonyl-2-(3-tienyl)-acetamido)-7^-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester i benzen inneholdende 0,1% pyridin (3 vektdeler) holdes under isavkjøling i 2 timer og ved romtemperatur i 5 timer for separering av krystaller som samles ved filtering til å gi den tilsvarende (S)-epimer med 43% utbytte. Denne innholder 1/3 molekvivalente krystallbenzen. Smeltepunkt 85-92°C.
Claims (7)
1.F remgangsmåte for fremstilling av 7 3 -malonamido-7 C{, - metoksy-3-tetrazolyltiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karbonsylsyrester med formel (I)
hvori Air er en eventuelt substituert aryl eller heterocyklisk gruppe,
Tet er en eventuelt substituert tetrazolylgruppe, og B 1 og B 2 er hver vanlige esterdannéadé grupper innen penicillin-eller cefalosporin-kjemien,
karakterisert ved at den tilsvarende epimer med formel (II)
1 2 hvori Ar, Tet. B og B har den ovennevnte betydning, epimeriseres med en base hvoretter produktet utfelles.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar er fenyl, hydroksyfenyl eller tienyl.
3 i Fremgangsmåte som angitt i: krav 1,
1 2
karakterisert ved at B og B er like eller forskjellige C. til Cg alkyl eller C 7 til C, „ aralkyl eventuelt substituert med halogen, C, til alkoksy eller nitro.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at basen velges blandt gruppen bestående av alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-lavere alkylamin, dietanolamin, trietanolamin, pyridin, picolin, lutidin eller collidin.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at epimeriseringen gjennom_ føres i et lø sningsmiddel valgt fra gruppen bestående av benzen, diklormetan, kloroform, eter, etylacetat, metanol, etanol,
vann og blandinger derav.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at utfellingen gjennomføres ved å tilsette et løsningsmiddel med liten oppløsende evne, inndampihg eller krystallisering.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at epimerisering gjennomføres ved en temperatur mellom -20 og 50°C i en tid på mellom 5 minutter og 10 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57116048A JPS597193A (ja) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | マロニルメチル基の異性化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832387L true NO832387L (no) | 1984-01-03 |
Family
ID=14677411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832387A NO832387L (no) | 1982-07-02 | 1983-06-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504658A (no) |
| EP (1) | EP0098545B1 (no) |
| JP (1) | JPS597193A (no) |
| KR (1) | KR890000812B1 (no) |
| AR (1) | AR242391A1 (no) |
| AT (1) | ATE19401T1 (no) |
| AU (1) | AU564850B2 (no) |
| BG (1) | BG37526A3 (no) |
| CA (1) | CA1192193A (no) |
| CS (1) | CS244940B2 (no) |
| DD (1) | DD210052A5 (no) |
| DE (2) | DE98545T1 (no) |
| DK (1) | DK160502C (no) |
| EG (1) | EG16539A (no) |
| ES (1) | ES8500954A1 (no) |
| FI (1) | FI832407L (no) |
| GB (1) | GB2124217B (no) |
| GR (1) | GR78620B (no) |
| HU (1) | HU187944B (no) |
| IE (1) | IE55767B1 (no) |
| IL (1) | IL69146A (no) |
| NO (1) | NO832387L (no) |
| NZ (1) | NZ204627A (no) |
| PH (1) | PH21139A (no) |
| PL (1) | PL141782B1 (no) |
| PT (1) | PT76973B (no) |
| RO (1) | RO86355B (no) |
| SU (1) | SU1225488A3 (no) |
| YU (1) | YU44011B (no) |
| ZA (1) | ZA834495B (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60123490A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Shionogi & Co Ltd | マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体 |
| US4998060A (en) * | 1989-07-12 | 1991-03-05 | Pacific Scientific Company | Fault indicator with hot stick clamping mechanism |
| JP2006028154A (ja) * | 2004-06-14 | 2006-02-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性化合物の製造方法 |
| CN102260280A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 拉氧头孢钠的制备方法 |
| US8884051B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-11-11 | Bioformix Inc. | Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent |
| US9279022B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| MX360463B (es) | 2011-10-19 | 2018-11-05 | Sirrus Inc | Monomeros de beta-cetoester de metileno, procedimientos de fabricación de monomeros de beta-cetoester de metileno, composiciones polimerizables y productos formados a partir de las mismas. |
| JP6345644B2 (ja) | 2012-03-30 | 2018-06-20 | シラス・インコーポレイテッド | インク配合物およびコーティング配合物ならびにこれらを作製するための重合性の系 |
| CA2869108A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| EP3153530B1 (en) | 2012-03-30 | 2021-02-24 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| WO2014078689A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Bioformix Inc. | Plastics bonding systems and methods |
| US10607910B2 (en) | 2012-11-30 | 2020-03-31 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| EP2943462B1 (en) | 2013-01-11 | 2018-06-27 | Sirrus, Inc. | Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| KR102115644B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법 |
| CN112480147A (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-12 | 杭州森泽医药科技有限公司 | 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719667A (en) * | 1970-08-24 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters |
| US4167630A (en) * | 1975-12-24 | 1979-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
| US4252953A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic crystalline epimer |
| US4320055A (en) * | 1980-04-07 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for penicillin epimerization |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
-
1982
- 1982-07-02 JP JP57116048A patent/JPS597193A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,287 patent/US4504658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-17 NZ NZ204627A patent/NZ204627A/en unknown
- 1983-06-20 GR GR71721A patent/GR78620B/el unknown
- 1983-06-20 ZA ZA834495A patent/ZA834495B/xx unknown
- 1983-06-28 CA CA000431350A patent/CA1192193A/en not_active Expired
- 1983-06-29 GB GB08317634A patent/GB2124217B/en not_active Expired
- 1983-06-29 RO RO111456A patent/RO86355B/ro unknown
- 1983-06-29 IE IE1527/83A patent/IE55767B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 NO NO832387A patent/NO832387L/no unknown
- 1983-06-30 PH PH29144A patent/PH21139A/en unknown
- 1983-06-30 HU HU832380A patent/HU187944B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 BG BG061551A patent/BG37526A3/xx unknown
- 1983-06-30 KR KR1019830002960A patent/KR890000812B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 FI FI832407A patent/FI832407L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-30 AR AR83293493A patent/AR242391A1/es active
- 1983-07-01 PT PT76973A patent/PT76973B/pt unknown
- 1983-07-01 PL PL1983242776A patent/PL141782B1/pl unknown
- 1983-07-01 DK DK304983A patent/DK160502C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83106437A patent/EP0098545B1/en not_active Expired
- 1983-07-01 ES ES523774A patent/ES8500954A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 AT AT83106437T patent/ATE19401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DE DE198383106437T patent/DE98545T1/de active Pending
- 1983-07-01 DD DD83252667A patent/DD210052A5/de unknown
- 1983-07-01 YU YU1445/83A patent/YU44011B/xx unknown
- 1983-07-01 SU SU833613971A patent/SU1225488A3/ru active
- 1983-07-01 AU AU16496/83A patent/AU564850B2/en not_active Ceased
- 1983-07-01 DE DE8383106437T patent/DE3363161D1/de not_active Expired
- 1983-07-02 EG EG406/83A patent/EG16539A/xx active
- 1983-07-03 IL IL69146A patent/IL69146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835036A patent/CS244940B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO832387L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere | |
| US4748170A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO152654B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre | |
| US3852282A (en) | Certain 2-substituted cephalosporins | |
| SE462097B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av en i huvudsak ren 6 beta-halogen penicillansyra | |
| US3907786A (en) | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
| CH636100A5 (de) | Dihydrotriazinylthiooxacephalosporine. | |
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4130644A (en) | 7-Acylamine-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| JPH0521912B2 (no) | ||
| US3948905A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| US3960853A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US3960855A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| GB2100734A (en) | New organic compounds processes for their production and their use | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| NO744526L (no) |