CN112480147A - 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种拉氧头孢钠中间体溶剂化物及其制备方法和表征。本发明的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物产品纯度高，稳定性良好，易于储备；制备过程简单，采用重结晶方法析出溶剂化物，产率高，质量稳定；所用的结晶试剂毒性小，更加安全环保，适合于拉氧头孢钠的规模化生产。
Figure DDA0002200401390000011

Description

一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征
技术领域
本发明涉及一种拉氧头孢中间体溶剂化物、其制备方法及其应用技术领域。
背景技术
拉氧头孢钠是日本塩野义制药株式会社研发的拉氧头孢烯类抗生素，其具有的抗菌谱广、抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰氏阴性杆菌的作用比一般头孢菌素强4-16倍。对厌氧菌，特别是脆弱拟杆菌的作用明显优于一、二、三代头孢菌素。对β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌、金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌作用。具有半衰期长、血药浓度维持时间长，脑脊液中含量高等特点。
拉氧头孢钠，Latamoxef Sodium,化学名为(6R，7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。结构式如式III所示：
Figure BDA0002200401370000011
式II所示的化合物为制备拉氧头孢钠的一种重要中间体，它经脱保护反应后成盐即得拉氧头孢钠，
Figure BDA0002200401370000021
文献1(synthesis and antibacterial activity of 1-oxacephemderivatives,The journal of Antibiotics,VOL.XXXV,NO.4,463-482,1982)。
文献2(synthesis of 14C-labelled Latamoxef(6059-S),Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals,Vol.XIX,NO.8,981-990,1982)。
文献3(拉氧头孢钠的合成，化学试剂，2012,34(7),654-656；672)。
上述文献1、2和3报道了一种拉氧头孢钠中间体，及由其制备拉氧头孢钠的方法，该中间体如式IV所示
Figure BDA0002200401370000022
其中，高纯度的式IV化合物需通过柱层析得到，操作过程复杂，不适合工业化大规模生产。且以文献方法得到的式IV化合物为无定型，固体稳定性差，不便于长期贮存。
因此，开发一种相对稳定，便于贮存和运输的拉氧头孢钠中间体，对于提高拉氧头孢钠的质量，提高工业生产效率具有重要意义。
发明内容
本发明目的就是为了弥补现有技术的不足，提供一种适宜工业化生产的拉氧头孢钠中间体溶剂化物及其制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其结构式如下：
Figure BDA0002200401370000031
其中乙酸乙酯与拉氧头孢钠中间体的摩尔比n选自0.3-2。优选0.3-1.5，更优选0.3-1.3，最优选为1。
所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为
5.19±0.2°、5.61±0.2°、8.56±0.2°、10.36±0.2°、
11.24±0.2°、12.82±0.2°、15.48±0.2°、15.53±0.2°、
15.92±0.2°、16.93±0.2°、18.64±0.2°、18.89±0.2°、
19.78±0.2°、20.73±0.2°、23.02±0.2°、24.21±0.2°、
24.99±0.2°、25.76±0.2°、27.27±0.2°、28.47±0.2°、
31.50±0.2°处有主要特征吸收峰。
本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其差示扫描量热图谱如附图1所示，其在81.3℃-93.7℃处有特征放热峰。
本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，具有如附图2所示的X射线粉末衍射谱图。
本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，具有如附图3所示的TGA谱图，在25℃-100℃有明显的质量变化，失重为10.86％，折算成乙酸乙酯的个数约为1。
本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，具有如附图5所示的1HNMR谱图。
本发明还提供了一种制备式Ⅰ拉氧头孢钠中间体溶剂化物的方法，包括如下步骤：向含有式II所示的拉氧头孢钠中间体的反应后处理浓缩物中加入乙酸乙酯，加热溶解澄清，降温析晶，搅拌，过滤，干燥，得到拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物
Figure BDA0002200401370000041
将包含式II的拉氧头孢中间体粗品在乙酸乙酯中结晶的方法，相较于其传统的制备方法来说，可以得到更高的收率，且产物稳定性更好，纯度和色泽也更好。
为了进一步解释本发明优选的技术内容，对制备式Ⅰ拉氧头孢钠中间体溶剂化物的方法描述如下：
所加乙酸乙酯的体积与浓缩物粗品的重量比为1-5mL/g，优选为1-2mL/g。
溶解温度为45℃-77℃，优选为50℃-65℃；析晶温度为0℃-35℃，优选为5-10℃；结晶搅拌时间为0.5-24h，优选为1.5-12h；干燥温度为30-70℃，优选45-60℃；干燥时间为4-25小时，优选6-15小时；所述的干燥优选为减压真空干燥，真空度为-0.08～-0.1MPa，优选-0.09～-0.1MPa。
含有所述式II的拉氧头孢钠中间体的反应液是通过以下反应步骤得到的：
Figure BDA0002200401370000051
其中R为羟基保护基，如TMS、TBDMS、THP。
以二氯甲烷为溶剂，化合物A和化合物B在碱性条件下通过缩合剂缩合并在酸性条件下水解得到含有式II拉氧头孢钠中间体的反应液。
其中所述缩合剂为三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜等，所述碱为三乙胺、吡啶、DIPEA等，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸等。
优选地，含有所述拉氧头孢钠中间体的反应液参照本发明背景技术中文献2所公开的方法制备得到，该文献内容在此引入作为参考。
本发明另一方面还提供了一种所述式I所示的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，包括将式II所示拉氧头孢钠中间体无定型物分散于乙酸乙酯中，加热溶解至澄清，降温析晶，过滤烘干得到所述拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物。
所加乙酸乙酯的量为与无定型物的体积重量比为1-2:1，优选1.2-1.5：1。
析晶温度为0-35℃，优选为5-10℃。结晶搅拌时间为0.5-24h，优选为1.5-12h。
本发明另一方面还提供了一种拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，以本发明所述拉氧头孢钠中间体的乙酸乙酯溶剂化物为原料，然后脱去两个羧基保护基二苯甲基和对甲氧基苄基，制得
Figure BDA0002200401370000052
本发明的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物产品纯度高，稳定性良好，易于储备；制备过程简单，无需柱层析，而采用重结晶方法析出溶剂化物，产率高，质量稳定；所用的结晶试剂毒性小，更加安全环保，因此，本发明的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物更加适合于拉氧头孢钠的规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1所得样品的X-射线粉末衍射谱图。
图2是本发明实施例2所得样品的X-射线粉末衍射谱图。
图3是本发明实施例2所得样品的TGA测试曲线图。
图4是本发明实施例2所得样品的DSC测试曲线图。
图5是本发明实施例2所得样品的1HNMR谱图。
图6是本发明实施例2所得样品的13CNMR谱图。
图7是本发明实施例3所得样品的X-射线粉末衍射谱图。
图8是本发明实施例3所得样品的1HNMR谱图。
图9是本发明实施例4所得样品的X-射线粉末衍射谱图。
图10是本发明对比例1所得样品的X-射线粉末衍射谱图。
图11是本发明对比例1所得样品的TGA测试曲线图。
图12是本发明对比例1所得样品的DSC测试曲线图。
图13是本发明对比例1所得样品的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明的权利要求构成任何限制。
实施例1
拉氧头孢钠中间体式II反应液制备(参考背景技术中文献2方法)
步骤1:氮气保护下，将物料A(58.4g，R＝三甲基硅基)溶解于二氯甲烷750mL中，滴加吡啶37.5mL,降温至-25℃，向其中滴加三氯氧磷13.8mL,滴加完毕后维持-25℃反应30min。
步骤2：将物料B(68g)溶解于二氯甲烷1340mL中，降温至-25℃，滴加吡啶37.5mL,搅拌5min。然后向其中滴加步骤1中所得反应液，滴加完毕后，升温至-10℃反应30min。
步骤3：向反应液中滴加浓盐酸20mL,滴加完毕后，升温至室温反应1小时，HPLC检测反应完毕，后处理。
拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备
将上一步得到的缩合反应液经洗涤、干燥等处理后，40℃下减压浓缩至干，得到含有拉氧头孢钠中间体的式II的浓缩物粗品，重量约136g，加入乙酸乙酯168mL,加热至50℃溶解澄清，降温至5℃，析出固体，搅拌3小时，过滤，用50mL冷的乙酸乙酯洗涤固体，所得湿品在在45℃，真空度为-0.09Mpa下烘6小时，得到107g拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物，收率88.7％，纯度98.71％(HPLC，检测波长225nm)，乙酸乙酯含量11.93％，水份0.25％，最大单杂0.12％，总杂质1.29％。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，主要特征峰如附图1所示。
所得固体经GC测定乙酸乙酯含量，乙酸乙酯与式II所示拉氧头孢钠中间体的摩尔比为1.2:1。
实施例2
拉氧头孢钠中间体式II反应液制备
步骤1:氮气保护下，将物料A(60g，R＝四氢吡喃基)溶解于二氯甲烷770mL中，滴加吡啶37.5mL,降温至-25℃，向其中滴加三氯氧磷13.8mL,滴加完毕后维持-25℃反应30min。
步骤2：将物料B(68g)溶解于二氯甲烷1340mL中，降温至-25℃，滴加吡啶37.5mL,搅拌5min。然后向其中滴加步骤1中所得反应液，滴加完毕后，升温至-10℃反应30min。
步骤3：向反应液中滴加浓盐酸20mL,滴加完毕后，升温至室温反应1小时，HPLC检测反应完毕，后处理。
拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备
将上一步得到的缩合反应液经洗涤、干燥等处理后，40℃下减压浓缩至干，得到含有拉氧头孢钠中间体的式II的浓缩物粗品，重量约140g，加入乙酸乙酯168mL,加热至50℃溶解澄清，降温至5℃，析出固体，搅拌3小时，过滤，用50mL冷的乙酸乙酯洗涤固体，所得湿品在50℃，真空度为-0.09Mpa下烘6小时，得到108g拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物，收率90.3％，纯度98.92％(HPLC，检测波长225nm)，乙酸乙酯含量9.81％，水份0.20％，最大单杂0.10％，总杂质1.08％。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，主要特征峰如附图2所示。
将所得固体进行TGA和DSC测试，从所得谱图附图3和附图4看，所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物在81.3℃-93.7℃处有特征放热峰，且在25℃-100℃失重10.86％。
所得固体经GC测定乙酸乙酯含量，乙酸乙酯与式II所示拉氧头孢钠中间体的摩尔比为1:1。
将所得固体进行1HNMR(DMSO-d6，400MHz)测试，从所得谱图(附图5)可以看出：化学位移1.987ppm处为乙酸乙酯的其中一个甲基单峰，化学位移3.871ppm处为拉氧头孢钠中间体的其中一个甲基峰，两者比例为1:1，由此判断乙酸乙酯与式II所示的拉氧头孢中间体的摩尔比为1:1，与GC测试结果吻合。
将所得固体进行13CNMR(DMSO-d6，400MHz)测试，所得谱图如附图6所示。
实施例3
拉氧头孢钠中间体式II反应液制备
步骤1:氮气保护下，将物料A(64.8g，R＝叔丁基二甲基硅基)溶解于二氯甲烷810mL中，滴加吡啶37.5mL,降温至-25℃，向其中滴加三氯氧磷13.8mL,滴加完毕后维持-25℃反应30min。
步骤2：另一边，将物料B(68g)溶解于二氯甲烷1340mL中，降温至-25℃，滴加吡啶37.5mL,搅拌5min。然后向其中滴加步骤1中所得反应液，滴加完毕后，升温至-10℃反应30min。
步骤3：向反应液中滴加浓盐酸20mL,滴加完毕后，升温至室温反应1小时，HPLC检测反应完毕，后处理。
拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备
将上一步得到的缩合反应液经洗涤、干燥等处理后，40℃下减压浓缩至干，得到含有拉氧头孢钠中间体式II的浓缩物粗品，重量约140g，向其中加入乙酸乙酯200mL,常温搅拌打浆1小时，冰浴下滴加200mL异丙醚后，继续打浆3小时。过滤，滤饼用预冷的乙酸乙酯和异丙醚(体积比V:V＝1:1，50mL)混合溶剂洗涤，所得湿品在60℃，真空度为-0.1Mpa下烘12小时，得到95.8g拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物，收率84.6％，纯度97.11％(HPLC，检测波长225nm)，乙酸乙酯含量3.76％，水份0.14％，最大单杂0.25％，总杂质2.89％。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，所得谱图如附图7所示。
所得固体经GC测定乙酸乙酯含量，乙酸乙酯与式II所示拉氧头孢钠中间体的摩尔比为0.3:1。
将所得固体进行1HNMR(DMSO-d6，400MHz)测试，从所得谱图(附图8)可以看出：化学位移1.988ppm处为乙酸乙酯的其中一个甲基单峰，化学位移3.870ppm处为拉氧头孢钠中间体的其中一个甲基峰，两者比例为0.3:1，由此判断乙酸乙酯与式II所示的拉氧头孢中间体的摩尔比为0.3:1，与GC测试结果吻合。
实施例4
将对比例1中所得到的无定型拉氧头孢钠中间体化合物56.5g分散于乙酸乙酯75mL中，氮气保护下，加热至65℃后溶解澄清，加入活性炭(1.13g)，搅拌0.5小时，热过滤，滤液冷却至10℃，析出固体，继续搅拌养晶6小时，过滤，固体用20mL冷的乙酸乙酯洗涤，所得湿品于55℃，真空度为-0.09Mpa下烘15小时，得到59.5g拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物，收率93.1％，纯度99.1％(HPLC，检测波长225nm)，乙酸乙酯含量9.75％，水份0.19％，最大单杂0.08％，总杂质0.9％。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，主要特征峰如附图9所示。
所得固体经GC测定乙酸乙酯含量，乙酸乙酯与式II所示拉氧头孢钠中间体的摩尔比为1:1。
实施例5：拉氧头孢钠的制备
氮气保护下，将实施例2中所得拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物108g溶解于无水二氯甲烷1.1L中，加入苯甲醚220mL,冷却至0℃，滴加三氟乙酸220mL,反应2小时检测反应完全。于25℃下减压浓缩除去二氯甲烷，再向浓缩物中加入二氯甲烷1650mL，减压浓缩除去残余的三氟乙酸，剩余物加无水乙醇550mL溶解澄清。
将产物的乙醇溶液滴加至0℃的异丙醚3.3L中，析出固体，滴加完毕后搅拌1小时，过滤，用300mL异丙醚洗涤滤饼，所得湿品溶解于400mL的5％碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯150mL萃取三次，所得水相经活性炭脱色后，冻干即得拉氧头孢钠，收率82％，HPLC纯度97.58％(225nm)。
对比例1
反应液参照实施例2中方法同样规模制备得到。将上一步得到的缩合反应液经洗涤、干燥等处理后，40℃下减压浓缩至干，得到含有拉氧头孢钠中间体的式II的浓缩物粗品，重量约140g，加入二氯甲烷70ml,乙酸乙酯140mL,室温下搅拌1小时，固体成片状，冰浴冷却至0℃，向其中滴加异丙醚250mL,打浆2小时，过滤，滤饼用预冷的乙酸乙酯和异丙醚(体积比V:V＝1:1，50mL)混合溶剂洗涤，所得湿品在45℃，真空度为-0.09Mpa下烘6小时，得到56.5g拉氧头孢钠中间体无定型物，收率51.5％，纯度96.34％(225nm下)，乙酸乙酯含量1.09％，水份0.63％，最大单杂0.52％，总杂3.66％。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，所得谱图如附图10所示，为无定型化合物。
将所得固体进行TGA和DSC测试，从所得谱图图11和图12看，该无定型中间体在78.2℃-91.6℃处有特征放热峰，且在25℃-100℃失重1.60％。
所得固体经GC测定乙酸乙酯含量，乙酸乙酯与式II所示拉氧头孢钠中间体的摩尔比为0.1:1。
将所得固体进行1HNMR(DMSO-d6，400MHz)测试，从所得谱图(附图13)可以看出：化学位移1.988ppm处为乙酸乙酯的其中一个甲基单峰，化学位移3.870ppm处为拉氧头孢钠中间体的其中一个甲基峰，两者比例为0.1:1，由此判断乙酸乙酯与式II所示的拉氧头孢中间体的摩尔比为0.1:1，与GC测试结果吻合。
稳定性实验
对实施例2制备得到的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物和对比例1制备得到的拉氧头孢钠中间体无定型物的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(60℃)，光照(4500Lx±500lx),高湿(RH 75％±5％)的影响因素试验，和条件为(40℃±2℃，RH 75％±5％)的加速稳定性试验，考察指标为纯度和最大单杂。
1.高温实验
将本发明制得的拉氧头孢钠中间体溶剂化物和无定型物分别放置于适宜的开口洁净容器中，置于60℃药品稳定性试验箱中，分别于5天、10天、30天时取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见下表1：
表1
Figure BDA0002200401370000131
2.高湿实验
将本发明制得的拉氧头孢钠中间体溶剂化物和无定型物分别放置于适宜的开口洁净容器中，置于25℃，相对湿度为75％±5％的药品稳定性试验箱中，分别于5天、10天、30天时取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见下表2：
表2
Figure BDA0002200401370000132
3.光照实验
将本发明制得的拉氧头孢钠中间体溶剂化物和无定型物分别放置于适宜的开口洁净容器中，置于照度为4500lx±500lx的光照箱内，分别于5天、10天、30天时取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见下表3：
表3
Figure BDA0002200401370000141
4.加速实验
将本发明制得的拉氧头孢钠中间体溶剂化物和无定型物分别放置于适宜的开口洁净容器中，置于40℃，相对湿度为75％±5％的药品稳定性试验箱中，分别于1个月、2个月、3个月、6个月时取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见下表4：
表4
Figure BDA0002200401370000142
Figure BDA0002200401370000151
稳定性试验结果表明，本发明的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物，在高温高湿光照环境下，纯度稳定性较好，单杂较小，有关物质没有明显变化，相比较于一般的无定型，稳定性上具有优势，便于贮存和运输。

Claims (11)

1.一种拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其结构式如下式Ⅰ：
Figure FDA0002200401360000011
n选自0.3-2。
2.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其特征在于：所述的n选自0.3-1.5。
3.如权利要求2所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其特征在于：所述的n选自0.3-1.3。
4.如权利要求3所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其特征在于：所述的n为1。
5.如权利要求4所述的拉氧头孢中间体的乙酸乙酯溶剂化物，其特征在于：在X-射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征衍射峰:5.19±0.2°、5.61±0.2°、8.56±0.2°、10.36±0.2°、11.24±0.2°、12.82±0.2°、15.48±0.2°、15.53±0.2°、15.92±0.2°、16.93±0.2°、18.64±0.2°、18.89±0.2°、19.78±0.2°、20.73±0.2°、23.02±0.2°、24.21±0.2°、24.99±0.2°、25.76±0.2°、27.27±0.2°、28.47±0.2°、31.50±0.2°。
6.权利要求1-5任一项所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其步骤包括：1)将下式的化合物A和B碱性条件下缩合；2)反应完成后酸性条件下水解得到含有式II拉氧头孢钠中间体的反应液；3)将该反应液经洗涤、干燥处理后，浓缩除去溶剂，得到含有拉氧头孢钠中间体式II的浓缩物粗品，向其中加入乙酸乙酯，加热至溶解澄清；4)趁热过滤后将滤液降温析晶，继续搅拌养晶适当时间；5)过滤，收集滤出的固体，干燥即得所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物
Figure FDA0002200401360000021
其中R为羟基保护基。
7.如权利要求6所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤1)的缩合反应采用的缩合剂选自三氯氧磷、草酰氯和氯化亚砜，使用的碱为三乙胺、吡啶或DIPEA；步骤2)水解采用的酸为盐酸、硫酸或氢溴酸。
8.如权利要求6所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的乙酸乙酯体积与浓缩物重量比为1-5mL/g。
9.如权利要求6所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤3)加热溶解温度在45℃-77℃。
10.权利要求1-5任一项所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物用于制备拉氧头孢钠及其制剂。
11.如权利要求10所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物用于制备拉氧头孢钠及其制剂，其特征在于:以该拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物为原料，脱去羧基保护基二苯甲基和对甲氧基苄基，然后成钠盐制得拉氧头孢钠及其制剂。
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