JPH069647A - 新規なセファロスポリン中間体 - Google Patents
新規なセファロスポリン中間体Info
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- JPH069647A JPH069647A JP5052010A JP5201093A JPH069647A JP H069647 A JPH069647 A JP H069647A JP 5052010 A JP5052010 A JP 5052010A JP 5201093 A JP5201093 A JP 5201093A JP H069647 A JPH069647 A JP H069647A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 セフタジジムの新規製造法を提供する。
【構成】
【化１】
[式中、ＤＭＡＣはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを表わ
し、xは０．５〜３．０である。]で表わされる化合物を
脱保護反応に付すとセフタジジムが得られる。
し、xは０．５〜３．０である。]で表わされる化合物を
脱保護反応に付すとセフタジジムが得られる。
Description
【０００１】本発明は、セフタジジム(Ｃeftazidime)の
新規製造法に関する。各々の抗生物質に特有の病原性微
生物耐性株が出現する恐れが常にあるため、新規な抗生
物質の開発が不断に望まれている。特にセファロスポリ
ン系抗生物質の分野においては、開発製造費が嵩むの
で、研究者は上記抗生物質を製造するための新規で有効
な方法を常に模索している。
新規製造法に関する。各々の抗生物質に特有の病原性微
生物耐性株が出現する恐れが常にあるため、新規な抗生
物質の開発が不断に望まれている。特にセファロスポリ
ン系抗生物質の分野においては、開発製造費が嵩むの
で、研究者は上記抗生物質を製造するための新規で有効
な方法を常に模索している。
【０００２】これに関連して、アメリカ合衆国特許Ｎ
o．４,２５８,０４１には、現在セフタジジムと総称さ
れているセファロスポリン系抗生物質である(６Ｒ,７
Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)
−２−(２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセ
トアミド]−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフ
エム−４−カルボン酸エステルの合成が記載されてい
る。そこに記載されているセフタジジムの合成法は、
(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾル−４−イル)アセチルクロライドと(６Ｒ,７Ｒ)−７
−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエ
ム−４−カルボン酸をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドお
よびアセトニトリル中で反応させてセフタジジムの製造
中間体、(６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェ
ニルメチルアミノチアゾル−４−イル)−２−(２−t−
ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ)アセト
アミド]−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエ
ム−４−カルボン酸エステルを得ることから成る。この
セフタジジムの製造中間体を無定形固体として反応液か
ら回収し、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドからＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物(中間体１モル当り
ＤＭＦ２．５モル)として結晶化させることにより精製
した。得られたセフタジジムの製造中間体を保護基を除
去するためにギ酸と反応させてセフタジジムを得た。
o．４,２５８,０４１には、現在セフタジジムと総称さ
れているセファロスポリン系抗生物質である(６Ｒ,７
Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)
−２−(２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセ
トアミド]−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフ
エム−４−カルボン酸エステルの合成が記載されてい
る。そこに記載されているセフタジジムの合成法は、
(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾル−４−イル)アセチルクロライドと(６Ｒ,７Ｒ)−７
−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエ
ム−４−カルボン酸をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドお
よびアセトニトリル中で反応させてセフタジジムの製造
中間体、(６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェ
ニルメチルアミノチアゾル−４−イル)−２−(２−t−
ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ)アセト
アミド]−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエ
ム−４−カルボン酸エステルを得ることから成る。この
セフタジジムの製造中間体を無定形固体として反応液か
ら回収し、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドからＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物(中間体１モル当り
ＤＭＦ２．５モル)として結晶化させることにより精製
した。得られたセフタジジムの製造中間体を保護基を除
去するためにギ酸と反応させてセフタジジムを得た。
【０００３】本発明は、セフタジジムの新規製造中間体
を用いるセフタジジムの製造法を提供するものであり、
本方法においては、当該中間体はＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド溶媒和物として反応液から直接結晶化する。従
って、本発明によれば、続いて精製を要せず、収率を上
げ、セフタジジムの製造原価を低減させる。
を用いるセフタジジムの製造法を提供するものであり、
本方法においては、当該中間体はＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド溶媒和物として反応液から直接結晶化する。従
って、本発明によれば、続いて精製を要せず、収率を上
げ、セフタジジムの製造原価を低減させる。
【０００４】本発明に従えば、式(Ｉ）
【化２】 ［式中、ＤＭＡＣはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを表
わし、xは０．５〜３．０である。]で表わされる化合物
は、セフタジジムの有用な合成中間体である。
わし、xは０．５〜３．０である。]で表わされる化合物
は、セフタジジムの有用な合成中間体である。
【０００５】また、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中で
(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾル−４−イル)アセチルハライドを(６Ｒ,７Ｒ)−７−
アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム
−４−カルボン酸塩と反応させることを特徴とする前記
式(Ｉ)で表わされる化合物の製造方法をも提供する。得
られるジメチルアセトアミド溶媒和物は結晶性固体とし
て反応液から直接単離できる。本発明方法を用いれば、
実質的に純粋なセフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド溶媒和物を収率良く単離できる。
(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾル−４−イル)アセチルハライドを(６Ｒ,７Ｒ)−７−
アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム
−４−カルボン酸塩と反応させることを特徴とする前記
式(Ｉ)で表わされる化合物の製造方法をも提供する。得
られるジメチルアセトアミド溶媒和物は結晶性固体とし
て反応液から直接単離できる。本発明方法を用いれば、
実質的に純粋なセフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド溶媒和物を収率良く単離できる。
【０００６】本明細書の記載全般に亘って用いる“セフ
タジジムの製造中間体"とは、(６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)
−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−
イル)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(１−ピリジニウム
メチル)−３−セフエム−４−カルボン酸エステルを意
味する。このセフタジジムの製造中間体を製造する方法
は、セファロスポリン骨格化合物(即ち、７−アミノ−
３−セフエム誘導体)を酸ハライド(普通は酸塩化物)と
反応させることから成る普通のアシル化反応を包含す
る。上記セフタジジムの製造中間体の合成に使用する典
型的な酸ハライドは、(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカル
ボニルプロプ−２−オキシイミノ)−２−(２−トリフェ
ニルメチルアミノチアゾル−４−イル)酢酸ハライドで
ある。上記アシル化反応は、一般的に、酸ハライドと約
等モル量の７−アミノ−３−セフエム骨格化合物を、ジ
クロロメタン、アセトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドとアセトニトリルの混合物などの不活性溶媒中、
トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に
反応させることにより実施する。本発明方法は、反応溶
媒としてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用すること
によりセフタジジムの製造中間体を結晶性のＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド溶媒和物としてアシル化反応液から
直接得ることができるという点において改良されてい
る。本改良方法は、セフタジジムの製造中間体をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶媒和物などの溶媒和物に変換
する分離精製工程を要しない。
タジジムの製造中間体"とは、(６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)
−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−
イル)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(１−ピリジニウム
メチル)−３−セフエム−４−カルボン酸エステルを意
味する。このセフタジジムの製造中間体を製造する方法
は、セファロスポリン骨格化合物(即ち、７−アミノ−
３−セフエム誘導体)を酸ハライド(普通は酸塩化物)と
反応させることから成る普通のアシル化反応を包含す
る。上記セフタジジムの製造中間体の合成に使用する典
型的な酸ハライドは、(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカル
ボニルプロプ−２−オキシイミノ)−２−(２−トリフェ
ニルメチルアミノチアゾル−４−イル)酢酸ハライドで
ある。上記アシル化反応は、一般的に、酸ハライドと約
等モル量の７−アミノ−３−セフエム骨格化合物を、ジ
クロロメタン、アセトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドとアセトニトリルの混合物などの不活性溶媒中、
トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に
反応させることにより実施する。本発明方法は、反応溶
媒としてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用すること
によりセフタジジムの製造中間体を結晶性のＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド溶媒和物としてアシル化反応液から
直接得ることができるという点において改良されてい
る。本改良方法は、セフタジジムの製造中間体をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶媒和物などの溶媒和物に変換
する分離精製工程を要しない。
【０００７】本発明方法を実施するに当り、酸ハライ
ド、例えば、(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル)−アセチルクロライド
は、遊離酸を五塩化リンなどのハロゲン化剤と、ジクロ
ロメタンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で
反応させて製造し得る。酸ハライドが生成したら、普通
は単離せずにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中で約等モ
ル量のセファロスポリン骨格化合物の懸濁液に加える。
この反応液にトリエチルアミンなどの適当な塩基を加え
ると存在し得る全ての遊離酸の除去剤として作用する。
上記のアシル化反応は、約−２０〜約４０℃で実施した
場合、普通は約１５〜９０分以内に完了する。こうして
製造されるセフタジジムの製造中間体は、式(Ｉ)で表わ
されるＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物である。
ド、例えば、(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル)−アセチルクロライド
は、遊離酸を五塩化リンなどのハロゲン化剤と、ジクロ
ロメタンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で
反応させて製造し得る。酸ハライドが生成したら、普通
は単離せずにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中で約等モ
ル量のセファロスポリン骨格化合物の懸濁液に加える。
この反応液にトリエチルアミンなどの適当な塩基を加え
ると存在し得る全ての遊離酸の除去剤として作用する。
上記のアシル化反応は、約−２０〜約４０℃で実施した
場合、普通は約１５〜９０分以内に完了する。こうして
製造されるセフタジジムの製造中間体は、式(Ｉ)で表わ
されるＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物である。
【０００８】
【化３】 [式中、ＤＭＡＣはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを表わ
す。xは０．５〜３．０であり、セフタジジムの製造中
間体１モル当りのＤＭＡＣのモル数を表わす。]好まし
い溶媒和物はxが約０．５〜約１．５、特にxが１．０の
場合である。
す。xは０．５〜３．０であり、セフタジジムの製造中
間体１モル当りのＤＭＡＣのモル数を表わす。]好まし
い溶媒和物はxが約０．５〜約１．５、特にxが１．０の
場合である。
【０００９】上記のセフタジジムの製造中間体の溶媒和
物は、所望ならば、反応液を水洗したのち適当な反溶
媒、即ち、中間体が実質的に不溶である溶媒を加えるこ
とにより容易に単離できる。代表的な反溶媒としては、
エーテル類(ジエチルエーテル、メチルエチルエーテ
ル、ジグライムまたはテトラヒドロフランなど)および
エステル類(酢酸エチルまたは酢酸メチルなど)が例示さ
れる。好ましい反溶媒はジエチルエーテルまたはジエチ
ルエーテルと酢酸エチルを組合せたものである。
物は、所望ならば、反応液を水洗したのち適当な反溶
媒、即ち、中間体が実質的に不溶である溶媒を加えるこ
とにより容易に単離できる。代表的な反溶媒としては、
エーテル類(ジエチルエーテル、メチルエチルエーテ
ル、ジグライムまたはテトラヒドロフランなど)および
エステル類(酢酸エチルまたは酢酸メチルなど)が例示さ
れる。好ましい反溶媒はジエチルエーテルまたはジエチ
ルエーテルと酢酸エチルを組合せたものである。
【００１０】反溶媒をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド反
応液に加えると、セフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド溶媒和物は、溶液を約−１０〜約
＋１０℃で撹拌した場合、約３０〜約９０分以内に沈澱
し始める。この結晶性の溶媒和物は単に混液を濾過する
だけで単離されるが、普通、溶媒和物を新しいＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドまたはジエチルエーテルで洗浄す
るのが望ましい。得られた生成物は室温で風乾するか真
空乾燥して過剰の溶媒を除去できる。製造された生成物
は、通常約９０％以上の純度を有する、セフタジジムの
製造中間体のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物で
ある。
応液に加えると、セフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド溶媒和物は、溶液を約−１０〜約
＋１０℃で撹拌した場合、約３０〜約９０分以内に沈澱
し始める。この結晶性の溶媒和物は単に混液を濾過する
だけで単離されるが、普通、溶媒和物を新しいＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドまたはジエチルエーテルで洗浄す
るのが望ましい。得られた生成物は室温で風乾するか真
空乾燥して過剰の溶媒を除去できる。製造された生成物
は、通常約９０％以上の純度を有する、セフタジジムの
製造中間体のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物で
ある。
【００１１】本発明で提供するセフタジジムの製造中間
体の溶媒和物を直接使用してセフタジジムを製造し得
る。例えば、結晶性の溶媒和物を９８％ギ酸などの酸性
溶液に溶解してチアゾリルアセトアミド側鎖に付加した
アミノ基上のトリフェニルメチル保護基を開裂し、且
つ、同側鎖のオキシム部分のt−ブトキシ保護基を開裂
することができる。所望ならば、塩酸を加えてセフタジ
ジムの二塩酸塩を形成させ、そのことによって結晶性沈
澱として最終産物の単離を促進し得る。製造されたセフ
タジジム・二塩酸塩は、抗生物質として使用し得る。本
発明を更に例示するために、以下に製造例および実施例
を提示するが、これらは本発明を制限するものではな
い。
体の溶媒和物を直接使用してセフタジジムを製造し得
る。例えば、結晶性の溶媒和物を９８％ギ酸などの酸性
溶液に溶解してチアゾリルアセトアミド側鎖に付加した
アミノ基上のトリフェニルメチル保護基を開裂し、且
つ、同側鎖のオキシム部分のt−ブトキシ保護基を開裂
することができる。所望ならば、塩酸を加えてセフタジ
ジムの二塩酸塩を形成させ、そのことによって結晶性沈
澱として最終産物の単離を促進し得る。製造されたセフ
タジジム・二塩酸塩は、抗生物質として使用し得る。本
発明を更に例示するために、以下に製造例および実施例
を提示するが、これらは本発明を制限するものではな
い。
【００１２】製造例１ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル)−２−(２−t−ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−
３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム−４−カ
ルボン酸エステル 五塩化リン８．７０g(４１．８mＭ)のジクロロメタン１
５０ml冷撹拌溶液(−１０℃)に、(Ｚ)−２−(２−t−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ)−２−(２
−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−イル)酢酸
２１．７２g(３８mＭ)を一度に加えた。これを−１０℃
で３０分間撹拌し、トリエチルアミン１１．６６ml(８
３．６mＭ)を含有する水１００mlの冷溶液で希釈した。
この二相性反応液を約３分間激しく撹拌して有機層を分
取し、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウ
ムメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸・二塩酸塩
１６．８９g(３８．０mＭ)をトリエチルアミン２６．５
ml(１９０mＭ)を含有するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
１９５mlに懸濁した冷撹拌懸濁液(−１０℃)に加えた。
これを０〜−５℃で３０分間撹拌したのち水３００mlを
一度に加えて希釈した。この水性反応液を１０分間撹拌
して有機層を分取し、新しいＮ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド１５０mlおよびジエチルエーテル３００mlを加えて
更に希釈した。得られた有機溶液を０〜５℃で１時間撹
拌し、生成した結晶性沈澱を濾取して、新しいＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド、次いで新しいジエチルエーテル
で洗浄し、常温で１６時間真空乾燥して(６Ｒ,７Ｒ)−
７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ル−４−イル)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウムメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸エス
テルのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド１モル)２０．９６g(収率６５．
２％)を得た。mp、１５０℃(分解)。高速液体クロマト
グラフィーで測定した純度は９５．５６％であった。
ルアミノチアゾル−４−イル)−２−(２−t−ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−
３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム−４−カ
ルボン酸エステル 五塩化リン８．７０g(４１．８mＭ)のジクロロメタン１
５０ml冷撹拌溶液(−１０℃)に、(Ｚ)−２−(２−t−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ)−２−(２
−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−イル)酢酸
２１．７２g(３８mＭ)を一度に加えた。これを−１０℃
で３０分間撹拌し、トリエチルアミン１１．６６ml(８
３．６mＭ)を含有する水１００mlの冷溶液で希釈した。
この二相性反応液を約３分間激しく撹拌して有機層を分
取し、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウ
ムメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸・二塩酸塩
１６．８９g(３８．０mＭ)をトリエチルアミン２６．５
ml(１９０mＭ)を含有するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
１９５mlに懸濁した冷撹拌懸濁液(−１０℃)に加えた。
これを０〜−５℃で３０分間撹拌したのち水３００mlを
一度に加えて希釈した。この水性反応液を１０分間撹拌
して有機層を分取し、新しいＮ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド１５０mlおよびジエチルエーテル３００mlを加えて
更に希釈した。得られた有機溶液を０〜５℃で１時間撹
拌し、生成した結晶性沈澱を濾取して、新しいＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド、次いで新しいジエチルエーテル
で洗浄し、常温で１６時間真空乾燥して(６Ｒ,７Ｒ)−
７−[(Ｚ)−２−(２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ル−４−イル)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(１−ピリ
ジニウムメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸エス
テルのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド１モル)２０．９６g(収率６５．
２％)を得た。mp、１５０℃(分解)。高速液体クロマト
グラフィーで測定した純度は９５．５６％であった。
【００１３】製造例２ 製造例１の方法を以下のようにして繰り返した。五塩化
リン７．７３gのジクロロメタン１２０ml冷撹拌溶液(−
１５℃)に、(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル)酢酸１７．３２gを一度に
加えた。これをおよそ−１０〜−１５℃に保持しながら
３０分間撹拌し、トリエチルアミン１０．５mlを含有す
る水８０mlを加えて希釈した。この反応液を３分間撹拌
したのち、有機層を分取し、水層を廃棄した。有機層
を、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウム
メチル)−３−セフエム−４−カルボン酸・二塩酸塩１
１．１３gをトリエチルアミン１７．５mlを含有するＮ,
Ｎ−ジメチルアセトアミド８８mlに懸濁した冷撹拌懸濁
液(−１０℃)に、１０分間を要して滴加した。これをお
よそ−５〜０℃で３０分間撹拌して約＋５℃まで暖め、
水２００mlを加えて希釈した。この水性反応液を２分間
撹拌したのち、有機層を分取し、水層を廃棄した。有機
層を酢酸エチル２００mlおよびジエチルエーテル１００
mlで更に希釈し、およそ２０〜２５℃で激しく撹拌し
た。ここにセフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド溶媒和物の種結晶を植えて結晶化を起こ
させ、２０〜２５℃で３０分間撹拌したのち、０℃まで
冷却し、約２時間撹拌を継続した。混液を濾過し、濾過
ケークをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０mlおよびジ
エチルエーテル１０mlの混液で洗浄して最後にジエチル
エーテル４０mlで洗浄し、３５℃で約１６時間真空乾燥
してセフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド溶媒和物(Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１．５
モル)を約７８％の収率で得た。
リン７．７３gのジクロロメタン１２０ml冷撹拌溶液(−
１５℃)に、(Ｚ)−２−(２−t−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ)−２−(２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル)酢酸１７．３２gを一度に
加えた。これをおよそ−１０〜−１５℃に保持しながら
３０分間撹拌し、トリエチルアミン１０．５mlを含有す
る水８０mlを加えて希釈した。この反応液を３分間撹拌
したのち、有機層を分取し、水層を廃棄した。有機層
を、(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウム
メチル)−３−セフエム−４−カルボン酸・二塩酸塩１
１．１３gをトリエチルアミン１７．５mlを含有するＮ,
Ｎ−ジメチルアセトアミド８８mlに懸濁した冷撹拌懸濁
液(−１０℃)に、１０分間を要して滴加した。これをお
よそ−５〜０℃で３０分間撹拌して約＋５℃まで暖め、
水２００mlを加えて希釈した。この水性反応液を２分間
撹拌したのち、有機層を分取し、水層を廃棄した。有機
層を酢酸エチル２００mlおよびジエチルエーテル１００
mlで更に希釈し、およそ２０〜２５℃で激しく撹拌し
た。ここにセフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド溶媒和物の種結晶を植えて結晶化を起こ
させ、２０〜２５℃で３０分間撹拌したのち、０℃まで
冷却し、約２時間撹拌を継続した。混液を濾過し、濾過
ケークをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０mlおよびジ
エチルエーテル１０mlの混液で洗浄して最後にジエチル
エーテル４０mlで洗浄し、３５℃で約１６時間真空乾燥
してセフタジジムの製造中間体のＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド溶媒和物(Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１．５
モル)を約７８％の収率で得た。
【００１４】実施例１ セフタジジム・二塩酸塩 窒素で置換した２５０ml容の３首広底フラスコに約１５
℃に冷却したギ酸６２．２ml(７５．９g)を入れる。こ
れを撹拌して、ここに製造例１または２で得たセフタジ
ジムの製造中間体３２．０g(３７．９mＭ)を加える。こ
の溶液を３０分間撹拌したのち、２０℃引下に保持しな
がら塩酸１３．３ml(１５．８g)を加えて約３時間撹拌
する。生成するトリフェニルメタノールを濾過してギ酸
および水で洗浄する。濾液を冷却してアセトン約８５０
mlに加えたのち、この冷スラリーを約２時間撹拌する。
生成物を濾取しアセトンで洗浄して標記化合物を約６２
％の収率で得た。
℃に冷却したギ酸６２．２ml(７５．９g)を入れる。こ
れを撹拌して、ここに製造例１または２で得たセフタジ
ジムの製造中間体３２．０g(３７．９mＭ)を加える。こ
の溶液を３０分間撹拌したのち、２０℃引下に保持しな
がら塩酸１３．３ml(１５．８g)を加えて約３時間撹拌
する。生成するトリフェニルメタノールを濾過してギ酸
および水で洗浄する。濾液を冷却してアセトン約８５０
mlに加えたのち、この冷スラリーを約２時間撹拌する。
生成物を濾取しアセトンで洗浄して標記化合物を約６２
％の収率で得た。
【００１５】ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１．５８(s,２−
ＣＨ3),５．３３(d,Ｊ＝５Ｈz,６−Ｈ),６．０１(dd,Ｊ
＝９．５Ｈz,７−Ｈ),７．００(s,アミノチアゾール),
８．３０,８．７５(t,Ｊ＝６Ｈz),８．７５(t,Ｊ＝６Ｈ
z),９．２３(d,Ｊ＝６Ｈz,ピリジニウム・プロトン),
９．７２(d,Ｊ＝９,アセトアミド・プロトン)。
ＣＨ3),５．３３(d,Ｊ＝５Ｈz,６−Ｈ),６．０１(dd,Ｊ
＝９．５Ｈz,７−Ｈ),７．００(s,アミノチアゾール),
８．３０,８．７５(t,Ｊ＝６Ｈz),８．７５(t,Ｊ＝６Ｈ
z),９．２３(d,Ｊ＝６Ｈz,ピリジニウム・プロトン),
９．７２(d,Ｊ＝９,アセトアミド・プロトン)。
Claims (1)
- 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 [式中、ＤＭＡＣはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを表わ
し、xは０．５〜３．０である。]で表わされる化合物を
脱保護反応に付すことを特徴とするセフタジジムまたは
その製薬上許容される塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45344582A | 1982-12-27 | 1982-12-27 | |
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Related Parent Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP25226383A Division JPH0834744B2 (ja) | 1982-12-27 | 1983-12-23 | 新規なセファロスポリン中間体 |
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|---|---|
| JPH069647A true JPH069647A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=23800618
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP25226383A Expired - Lifetime JPH0834744B2 (ja) | 1982-12-27 | 1983-12-23 | 新規なセファロスポリン中間体 |
| JP5052010A Pending JPH069647A (ja) | 1982-12-27 | 1993-03-12 | 新規なセファロスポリン中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25226383A Expired - Lifetime JPH0834744B2 (ja) | 1982-12-27 | 1983-12-23 | 新規なセファロスポリン中間体 |
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| CA (1) | CA1245629A (ja) |
| DE (1) | DE3381408D1 (ja) |
| DK (1) | DK164061C (ja) |
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| GR (1) | GR79485B (ja) |
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| AT387022B (de) * | 1986-06-04 | 1988-11-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats |
| US4734408A (en) * | 1986-12-17 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates |
| AT388736B (de) * | 1987-10-08 | 1989-08-25 | Biochemie Gmbh | Neue stabile, kristalline formen des ceftazidime-t-butylesters und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8802622D0 (en) * | 1988-02-05 | 1988-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| US5831085A (en) * | 1997-01-16 | 1998-11-03 | Lupin Laboratories Limited | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof |
| CN106317081B (zh) * | 2016-08-22 | 2018-08-31 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物 |
| CN106397458A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-15 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物 |
| CN106432280A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶晶体化合物 |
| CN107722040A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-02-23 | 南京志坤环保科技有限公司 | 一种回收利用头孢他啶母液的膜分离方法及装置 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54154786A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compound |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| JPS6056717B2 (ja) * | 1977-09-27 | 1985-12-11 | 富山化学工業株式会社 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| CH654010A5 (de) * | 1979-05-25 | 1986-01-31 | Glaxo Group Ltd | Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika. |
| JPS58194871A (ja) * | 1982-04-29 | 1983-11-12 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | 抗生物質の製造における改良 |
-
1983
- 1983-12-16 EP EP19830307675 patent/EP0113568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-16 DE DE8383307675T patent/DE3381408D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-16 GB GB8333667A patent/GB2132616B/en not_active Expired
- 1983-12-18 IL IL7047083A patent/IL70470A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 DK DK584183A patent/DK164061C/da not_active IP Right Cessation
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- 1983-12-20 GR GR73287A patent/GR79485B/el unknown
- 1983-12-21 KR KR1019830006051A patent/KR870000612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 IE IE3037/83A patent/IE56485B1/en not_active IP Right Cessation
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- 1983-12-23 JP JP25226383A patent/JPH0834744B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,609 patent/US4525587A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-23 HK HK17089A patent/HK17089A/xx not_active IP Right Cessation
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1993
- 1993-03-12 JP JP5052010A patent/JPH069647A/ja active Pending
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS54154786A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compound |
| JPS55149289A (en) * | 1978-05-26 | 1980-11-20 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK584183D0 (da) | 1983-12-19 |
| US4525587A (en) | 1985-06-25 |
| JPH0834744B2 (ja) | 1996-03-29 |
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| GB2132616A (en) | 1984-07-11 |
| DE3381408D1 (de) | 1990-05-10 |
| DK164061C (da) | 1992-09-28 |
| EP0113568A3 (en) | 1985-07-31 |
| EP0113568B1 (en) | 1990-04-04 |
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| GB8333667D0 (en) | 1984-01-25 |
| DK584183A (da) | 1984-06-28 |
| HU191911B (en) | 1987-04-28 |
| EP0113568A2 (en) | 1984-07-18 |
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| HK17089A (en) | 1989-03-03 |
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|---|---|---|---|
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