JPS5821635B2 - ３− メチル −３− セフエムコウセイブツシツノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般にデアセトキシセファロスポラン酸と呼
ばれている７−アシルアミノ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸抗生物質の新規な製法に関するもの
である。

３−メチル−２−セフェム生成物と３−エキソメチレン
セファム生成物とを含む裂開生成物の混合物を３−メチ
ル−３−セフェム化合物、即ち、デアセトキシセファロ
スポラン酸またはエステルに異性化することができる。

３−エキソメチレンセファム還元裂開生成物は、この生
成物を対応米国特願第 １１８９４１号（１９７１年２月２５日付）に述べられ
た方法によって、ジメチルアセトアミドのごとき、非プ
ロトン溶剤の存在において、トリエチルアミンのごとき
第３アミンと混合することによって３−セフェム抗生物
質に異性化することができる。

本発明の方法によって得られた７−アシルアミノ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸は、デアセトキ
シセファロスポラン酸クラスの周知の抗生物質である。

セファロスポラン酸すなわち３−セフェムを２−セフェ
ムに異性化する工程は、周知の方法、たとえば、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９６６）１１４２；Ｊ、 Ｏｒｇ
、 Ｃｈｅｍｏ、３５，２４２９（１９７０）およびＪ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、５ｏｃ０．８５．１８９６（１
９６３）に述べである方法によって行なわれる。

また３−アセトキシメチル−２−セフェム異性化生成物
の親核置換反応は、Ｊ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

（１９６５）５０１５、および米国特許第３４４６８０
３号；第３２７８５３１号；第３２６１８３２号；第３
２３９５１６号および第３２４３４３５号に述べである
方法によって行なわれる。

本発明の方法によれば、下記の一般式Ｉに現わされる３
−チオ−置換 メチル−２−セフェム化合物は、 化学的還元条件のもとにギ酸およびジメチルホルムアミ
ドの存在において金属亜鉛によって還元されて、下記の
一般式において基Ｙが異なる化合物群の混合物を生じる
。

前記の式において Ｙは または であり、 Ｒ１は水素、ベンジルまたはその塩類、 Ｚはベンゾイルまたはアミジノである。

前記の式におけるＹが である時、 ７−アシルアミノ−３−メチル−２−セフェム−４−カ
ルボン酸とそのエステルは下記の式■によって現わされ
る。

同様にＹが である場合７−アシルア ミノ−３−メチレンセファム−４−カルボン酸およびそ
のエステルは下記の式■によって現わされる。

本発明の工程の出発材料である３−チオー置換メチル−
２−セフェム化合物は周知の反応によって作られる。

式Ｉの化合物を作るのにＬＬ まずセファロスポラン酸
を３−アセトキシメチル−２−セフェム化合物ニ異性化
し、そののちこの２−セフェム化合物をイオウ親核試薬
で親核移動反応によって、式ｌの化合物をうる。

前記の異性化反応ならびに親核移動反応の方法ならびに
工程については、Ｗｅｂｂｅｒなど、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、月、５６７４（１９６９）；Ｍｎ
ｒ４およびＫｏｅｈｌｅｒｌＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ
、 ３５１２４２９（１９７０）：Ｃｏｄｃｅｒなど、
Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ。

（１９６５）５０１５およびＣｏｃｋｅｒなど、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９６６）１１４２において述べ
られている。

本発明の還元工程の実施態様としては、式Ｉの化合物を
化学的に還元して、式■と■の化合物を生じる。

この工程の化学還元条件は次のごとくである。

式Ｉの３−チオ置換メチル−２−セフエム化合物を適当
な溶剤の中に溶かし、細分された亜鉛ダストをこの溶液
に加える。

次にこの溶液にジメチルホルムアミドを加えつづいてギ
酸を加える。

この還元混合物を約θ℃〜約６０℃の温度で、約６時間
〜１８時間かきまぜる。

化学還元において用いることのできる溶剤は、水、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、その他エーテル、たとえ
ばエチレングリコールのジメチルエーテルである。

水とエーテル溶剤の混合物も用いることができる。

一般に、出発原料が還元温度において少なくとも部分的
に可溶でありまた還元混合物の成分と反応しない任意の
溶剤を用いることができる。

前記の溶剤はこの工程において用いることのできる溶剤
の一例である。

一般に、亜鉛ダストは余分に用いられ、好ましくは化合
物？あたり約１．５〜３グの亜鉛ダストを用いるのが望
ましい。

これより多量の亜鉛ダストを用いることもできるが、通
常不必要である。

またこれより少ない亜鉛ダストは還元時間が長くなり、
二、三の場合には生成物の収率が低くなるけれども、こ
のような少ない量でも還元生成物をうろことができる。

また用いられるギ酸の量は、亜鉛と反応して希望の還元
触媒を生じることができる量でありさえすれば問題ない
。

式Ｉの化合物の化学的還元はジメチルホルムアミドの存
在において行なわれる。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の量は、使用される亜
鉛ダスト量の約ｌθ％重量に少な（とも等しい量であり
さえすれば問題ない。

しかしながら、一般にこれより多量のＤＭＦを用いるこ
とが望ましく、一般にＤＭＦとギ酸をほぼ同量用いるの
がよい。

本発明の工程の更に他の実施態様においては、３−アミ
ジノチオメチル−７−（２−（２−チェニル）アセトア
ミドシー２−セフェム−４−カルボン酸の分子内塩を、
テトラヒドロフラン、ギ酸、ジメチルホルムアミドおよ
び水の溶剤混合物の中に溶かした。

この溶液に対して亜鉛ダストを加え、この混合物を１晩
室温で攪拌した。

通常の処理によって、それぞれ式■とＩＩＩ（Ｒは２−
（２−チェニル）アセトアミド、Ｒ１は水素）によって
現わされる対応の３−メチル−２−セフェム化合物と３
−エキソメチレンセファム化合物との約３：２重量比の
混合物を含む結晶混合物を回収した。

本発明の還元工程がギ酸とジメチルホルムアミドの存在
において亜鉛によって行なわれる時、３−メチル−２−
セフェム化合物が３−エキソメチレンセファム化合物と
共に生じる。

多くの場合、還元生成物の主たるものは３−メチル−２
−セフェム化合物である。

前記の２種の異性体を含む反応生成物混合物は結晶混合
物として得られる。

各生成物を分離し、分別再晶出によって、または混合物
をシリカ上でクロマトグラフィすることによってそれぞ
れ精製する。

３−エキソメチレンセファム還元生成物は、１９７１年
、２月２５日付、対応米国特願第１１８９４１号に述べ
られた方法によって、デアセトキシセファロスポラン酸
に異性化することができる。

この方法によれば、少なくともｐ Ｋ’ａ９．５のｐＫ
’ａ 値を有する第３アミン、好ましくはトリエチルア
ミンを含む高度に有極状の非プロトン溶剤好ましくはジ
メチルアセトアミドの中に３−エキソメチレンセファム
生成物を溶解しまたは懸濁させ、この異性化混合物を約
１８時間攪拌する。

この混合物を水の中にそそぎ込み、この混合物に対して
水不混和性有機溶剤たとえば酢酸エチルを加える。

更にこの混合物を約ｐＨ２まで酸性化し、異性化生成物
を含む酢酸エチル層を分離して乾燥する。

抽出物を蒸発させると異性化生成物、３−メチルセフェ
ム化合物を生じる。

本発明の３−メチル−２−セフェム還元生成物は特徴的
な核電磁共鳴スペクトルを有する。

本発明によって作られる３−メチル−２−セフェム化合
物は周知の方法によってデアセトキシセファロスポラン
酸（３−メチル−３−セフェム化合物）に転化すること
ができる。

すなわち、３−メチル−２−セフェム化合物を有機過酸
化物好ましく はｍ−クロロベル安息香酸によって酸化
し、対応のスルホキシドを生じる。

周知のように、セファロスポリンスルホキシドの形成に
ともなって、二重結合はΔ２−からΔ３一位に異性化す
る。

このようにして得られた３−メチル−３−セフェムスル
ホキシドを１９６８年、１０月３日付、米国特願第７６
４９２５号に述べである方法によって還元する。

３−メチル−３−セフェム還元生成物、デアセトキシセ
ファロスポラン酸は、動物および植物の病源菌の成長を
抑制する周知の抗生物質である。

下記の一般反応式は本発明において用いられる方法なら
びに工程を示すもので、セファロスポラン酸を中間生成
物を通してデアセトキシセファロスポラン酸に転化する
本発明の方法ならびに工程の有効性を示している。

以下本発明を二、三の例によって説明する。

参考例 ４０ｍ１の水の中に２．２ｆ？（２９ミリモル）のチオ
尿素を溶かした溶液に、７．９ｆ（１９ミ！Ｊモル）の
７−（２−（２−チェニル）アセトアミドクー２−セフ
ェム−３−アセトキシメチル−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩を加えた。

この溶液のｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム添加によってｐ
Ｈ７に調整した。

そこでこの溶液を水浴中で１８時間、６０℃の温度に加
熱した。

混合物を室温前後まで冷却し、生じた沈殿物をろ過し、
フィルター上で水で洗った。

沈殿物を真空乾燥して、３．２１の３−アミジノチオメ
チル−７−（２−（２−チェニル）アセトアミドクー２
−セフェム−４−カルボン酸、分子内塩を生じた。

元素分析、Ｃ１５Ｈｌ６ Ｎ４０４Ｓ３について計算：
理舗訂直：Ｃ，４３，６８；Ｈｌ ３．９ １ ；Ｎ
、１３．５９ 実測値：Ｃ，４３，４８；Ｈ，３，９４；Ｎ、、１３．
３２ 前記生成物はり、Ｍ、Ｓ、Ｏ，ｄ６において下記の核電
磁共鳴スペクトルを示した。

また下記のデータはスペクトルにおいて観測されたトー
値である。

６．２２ （ｓ、 ２Ｈ，側鎖メチレン）； ５．８
２（ｍ１２Ｈ，Ｃ３メチレン）、５．３８（ｓ、ＩＨ１
Ｃ４Ｈ）、４．８−４．６ （ｍ、２Ｈ，Ｃ６およびＣ
７−Ｈ） ： ３．５０ （ｓ、Ｉ Ｈ，Ｃ２−Ｈ）
； ３．０９−２．５９（ｍ、３Ｈ１芳香族水素）およ
び１．７（ｄ、ＩＨ、アミド水素）。

例１ ５５ｍ１のテトラヒドロフランと、１５ｒＩｌｌの水と
、１５ｍ１のギ酸と、１５ｍ１のＤＭＦとの溶剤混合物
の中に、１ｙの３−アミジノチオメチル−７−（２−（
２−チェニル）アセトアミドクー２−セフェム−４−カ
ルボン酸、分子内塩を溶かした。

前記の溶液に対して、１．４５’の亜鉛ダストを加え、
この反応混合物を１晩、室温でかきまぜた。

混合物をろ過して、不溶分を除き、ろ液を真空濃縮し。

た。

残留物を水で薄め、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を５％塩酸で洗い、次に水で洗い、次に乾燥した
。

乾燥した抽出物を乾燥するまで蒸発させ、還元生成物混
合物を無定形残留物としテ生じた。

残留物を酢酸エチルから晶出させて、結晶混合物を生じ
た。

これは薄層クロマトグラムならびに核電磁共鳴スペクト
ルによって７０％の７−（２−（２−チェニル）アセト
アミド〕−３−メチルー２−セフェム−４−カルボン酸
と、３０％の３−メチレン−７−（２−（２−チェニル
）アセトアミドクセファム−４−カルボン酸とを含むこ
とがわかった。

例２ ｘ５ｍｌのテトラヒドロフランと、１５ｍ１のジメチル
ホルムアミドと、１５ｍ１のギ酸（９０％）と、１５ｒ
ｒＬｌの水との混合物の中に５００〜の７−〔２−（２
−チェニル）アセトアミドシー３−ベンゾイルチオメチ
ル−２−セフェム−４−カルボン酸ベンジルを溶かした
溶液に、７００ｒｖの亜鉛ダストを加えた。

この反応混合物を室温で１８時間かきまぜた。

更に例１に述べた方法によって処理を行ない、反応生成
物を分離し、結晶混合物を得た。

これはＮＭＲスペクトルによれば、７−（２−（２−チ
ェニル）アセトアミドシー３−メチル−２−セフェム−
４−カルボン酸ベンジルと、７−（２−（２−チェニル
）アセトアミドシー３−メチレンセファム−４−カルボ
ン酸ベンジルとの３０％／７０％の重量比の混合物であ
った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式において基Ｙが異なる化合物群の混合
   物の製法であって 不活性溶剤中において、下記の一般式の３−チオ置換−
   メチル ２−セフェム化合物を、 ゛ギ酸および
   ジメチルホルムアミドの存在における金属亜鉛還元剤と
   反応させる段階を含む方法。 （前記の式において、 Ｙは または Ｒはチェニルアセチル、 Ｒ１は水素、ベンジルまたはその塩類、 Ｚはベンゾイルまたはアミジノである。 ）。