KR20020014114A - 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 - Google Patents

세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 메탄설폰산 용매 및 삼불화붕소 또는 이의 착물 존재하에 반응시켜, 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이는 아세트산이나 아세토니트릴과 같은 유기용매의 존재 하에서 제조하는 경우에 발생되는 부생성물이 얻어지지 않으므로 고순도, 고수율로 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조할 수 있고, 얻어진 화합물을 중간체로 하여 항생제로 유용한 세파트리지 프로필렌글리콜을 제조할 수 있다.

Description

세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 {The Novel preparation of Intermediate of Cefatrizine Propylene gylcol}
본 발명은 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경구용 항생제인 세파트리진 프로필렌 글리콜의 중간체로 사용하고있는 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 고순도, 고수율 및 경제적으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
세파졸린, 세파제돈, 세포페라존, 세파만돌, 세파트리진, 세파트리악손 등은 중요한 항생제로 공지되고 있는 세팔로스포린으로서, 이와 같은 세팔로스포린의 제조시 유용한 중간체의 제조방법이 다수 공지되고 있다.
특히, 세파트리진 중간체는 흔히 세팔로스포란산으로부터 얻어지는 바, 일 예로 미합중국 특허 제4,012,382호와 제4,376,200호 및 일본특허공개 소60-22718호에는 7-아미노세팔로스포란산의 3-위치의 아세톡시기를 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 혹은 그의 염류와 반응시켜 3-위치에 5-머캅토-1,2,3-트리아졸기를 도입하는 방법이 개시되어 있다.
상기 종래 기술 중 미국특허건은 일반적으로 중성 혹은 약 염기 하에 수용액또는 유기용매를 포함하는 수용액상에서 반응되어진다. 그러나, 이와 같은 방법에서 얻어진 제품은 다량의 불순물을 포함하고, 출발 물질인 7-아미노세팔로스포란산이 포함되어 있을 뿐만 아니라 수율이 30~50%로 매우 낮은 문제점이 있다.
한편 아세토니트릴과 같은 유기용매의 존재 하에 삼불화붕소 또는 이의 착물과 같은 루이스산을 사용하여 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 혹은 그의 염류를 반응시켜 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3 -세펨-4-카르복실산을 얻는 방법이 알려져 있다. 예를 들어, 일본특허공개 소60-22718호에서는 초산 용매 하에 삼불화붕소 또는 이의 착물을 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아진과 반응시켜 세파트리진 프로필렌 글리콜 중간체를 제조하는 방법이 개시되고 있다. 그러나, 이와 같은 방법에 따라 구입이 용이하고 보관시 안정한 5-머캅토-1,2,3-트리아진나트륨과 7-아미노세팔로스포란산를 반응시키는 경우에는 수율이 낮고 불순한 생성물이 생성되기 때문에, 생성물의 정제에 복잡한 조작이 요구되는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 7-아미노세팔로스포란산으로부터 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 고순도 및 고수율로 제조하기 위해 연구 노력하던 중, 7-아미노세팔로스포란산으로부터 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 혹은 그의 무기염류를 메탄설폰산 용매 및 삼불화붕소 또는 이의 착물의 존재 하에 반응시킨 결과, 부 생성물이 없이 고순도 및 고수율로 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체를 얻을 수 있음을 알게되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 항생제로 유용한 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체를 7-아미노세팔로스포란산으로부터 고순도, 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
이와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 세파트리진 프로필렌 글리콜 중간체의 제조방법은 다음 화학식 2로 표시되는 7-아미노세팔로스포란산과 다음 화학식 3으로 표시되는 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 메탄설폰산 용매 및 삼불화붕소 또는 이의 착물 존재하에 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하는데 그 특징이 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 얻고자 하는 세파트리진 프로필렌글리콜의 중간체는 상기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산이다. 본 발명에서 이와 같은 세파트리진 프로필렌글리콜의 중간체를 얻는 방법을 개략적으로 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에서는 통상의 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체 제조에 사용되는 화학식 2로 표시되는 7-아미노세팔로스포란산을 출발물질로 사용한다. 이와 같은 7-아미노세팔로스포란산과 상기 화학식 3으로표시되는 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염)를 7-아미노세팔로스포란산과 반응시킨다.
그런데, 종래에는 이와 같은 치환반응 유도하기 위한 루이스산으로 삼불화붕소 또는 이의 착물을 사용하였고, 유기용매로서 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 초산등을 사용하여 왔다. 그러나, 이와 같은 용매의 존재하에서는 7-아미노세팔로스포란산의 3-위치에 5-머캅토-1,2,3-트리아졸의 비치환된 질소원자가 치환되어 얻어지는 것과 같은 부 생성물이 다량 발생되거나, 반응성이 매우 떨어져 미 반응된 7-아미노세팔로스포란산이 다량 포함되어 순도가 떨어질 뿐만 아니라 수율도 떨어져 비경제적이었다.
이와 같은 단점을 극복하기 위하여 본 발명에서는 메탄설폰산의 산성 조건하에 삼불화붕소 또는 이의 착물을 사용하여 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 반응시킨다.
이때, 메탄설폰산의 첨가량은 출발원료인 7-아미노세팔로스포란산에 대하여 5~20몰비인 것이 바람직하다. 만일, 메탄설폰산의 첨가량이 출발물질에 대하여 5몰비 미만이면 반응성이 떨어지고, 20몰비를 초과하면 중화시 사용하는 암모니아수와 같은 염기성물질의 사용량이 증가되어 최종 생성물의 함량이 감소되는 문제가 있다.
그리고, 루이스산으로 첨가되는 삼불화붕소 또는 이의 착물(예를 들면, 삼불화붕소 디에틸에테르)의 첨가량은 출발물질인 7-아미노세팔로스포란산에 대하여 5~10몰비인 것이 바람직하다. 만일 삼불화불소 또는 이의 착물의 사용량이 5몰비미만일 경우에는 반응시간이 길어지기 때문에 부반응이 많아져 수율이 감소되고, 만일 사용량이 10몰비 이상일 경우에는 생성물이 함량이 떨어져 수율이 감소하는 단점이 있다.
한편, 반응온도는 -20~80℃이며, 반응시간은 20분에서 5시간인 것이 바람직하다. 만일, 반응온도가 상기 범위를 벗어나면 수득량이 낮고 불순한 생성물을 얻어지는 문제가 있고, 반응시간이 상기 범위를 벗어나면 부 반응이 증가되어 수율 감소되는 문제가 발생할 우려가 있다.
상술한 바와 같이 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 메탄설폰산의 산성조건 및 삼불화붕소 또는 이의 착물 존재하에 반응시키면, 반응이 빠르게 진행되며, 종래의 유기용매를 사용함에 따른 부 생성물이 얻어지지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다.
[실시예 1]
500ml 반응기에 메탄설폰산 150ml를 넣은 다음, 10℃로 냉각시킨 후 7-아미노세팔로스포란산 50g과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 나트륨 25g을 넣고 삼불화붕소 85g를 첨가한 후 30℃로 승온하였다. 같은 온도에서 3시간동안 반응시킨 다음 생성되는 반응 용액을 5℃로 냉각하고, 아세톤 100ml와 증류수100ml를 서서히 적가하였다. 이 용액을 냉각상태에서 28%암모니아수를 사용하여 pH를 3.8로 유지시킨 다음, 생성된 결정물를 여과하고 증류수 100ml와 아세톤 100ml를 사용하여 순차적으로 세척하고 건조하여 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산 48g을 얻었다. 얻어진 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3- 세펨-4-카르복실산은 IR로 확인했으며 HPLC로 정량분석 하였다. 수율 및 순도는 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.
[실시예 2]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸] -Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하되, 다만 삼불화붕소 대신 삼불화붕소 디에틸에테르 150ml을 사용하였다. 수율 및 순도는 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.
[비교예 1]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸] -Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하되, 다만 반응용매로 메탄설폰산 150ml과 아세토니트릴 150ml를 사용하였다. 수율 및 순도를 다음 표 1에 나타내었다.
[비교예 2]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸] -Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하되, 다만 반응 용매로 메탄설폰산 150ml를 사용한 것 대신에 초산 500ml를 사용하였다. 수율 및 순도를 다음 표 1에 나타내었다.
[비교예 3]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸] -Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하되, 다만 반응 용매로 메탄설폰산 150ml를 사용한 것 대신에 삼불화초산 150ml를 사용하였다. 수율 및 순도를 다음 표 1에 나타내었다.
[비교예 4]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하되, 다만 반응 용매로 메탄설폰산 150ml과 에틸아세테이트 250ml를 사용하였다. 수율 및 순도를 다음 표 1에 나타내었다.
[비교예 5]
7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하되, 다만 반응 용매로 메탄설폰산 150ml과 니트로메탄 250ml를 사용하였다. 수율 및 순도를 다음 표 1에 나타내었다.
실시예 비교예
1 2 1 2 3 4 5
수율(%) 83 82 13 25 72 75 78
순도(%) 99.4 99.2 22 59.7 92.7 91.6 96.5
상기 표 1의 결과로부터, 본 발명에 따라 메탄설폰산 산용매 및 삼불화붕소의 존재하에 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 반응시킨 결과 고수율로 부생성물의 생성없이 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3- 세펨-4-카르복실산을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
그러나, 아세토니트릴이나 아세트산을 유기용매로 사용한 경우 반응이 매우 느리고 부 생성물 및 출발물질인 7-아미노세팔로스포란산이 생성물에 다량 포함되어 있고 수율이 매우 낮음을 알 수 있고, 에틸아세테이트나 니트로메탄을 유기용매로 사용한 경우 7-아미노세팔로스포란산의 3-위치에 5-머캅토-1,2,3-트리아졸의 비치환된 질소원자가 치환된 부 생성물이 다량 얻어져 순도도 떨어지고 수율도 낮음을 알 수 있다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 7-아미노세팔로스포란산과 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 삼불화붕소 또는 그의 착물을 루이스산으로 하고 메탄설폰산의 산용매 존재 하에 반응시키는 경우 에틸아세테이트, 니트로메탄, 아세트산이나 아세토니트릴과 같은 유기용매의 존재 하에서 반응시킨 경우에 발생되는 부 생성물이 얻어지지 않으므로 고순도 및 고수율로 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조할 수 있고, 얻어진 화합물을 중간체로 하여 항생제로 유용한 세파트리진 제조에 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 7-아미노세팔로스포란산과 다음 화학식 3으로 표시되는 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 또는 그의 무기염류를 메탄설폰산 용매 및 삼불화붕소 또는 이의 착물의 존재 하에 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸)티오메틸]-Δ3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 것을 특징으로 하는 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
  2. 제1 항에 있어서, 반응온도는 -20~80℃이고, 반응시간은 20분 내지 5시간인 것을 특징으로 하는 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 제조방법.
  3. 제1 항에 있어서, 상기 메탄설폰산은 상기 7-아미노세팔로스포란산에 대하여 5~20몰비가 되도록 첨가되는 것을 특징으로 하는 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 제조방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 삼불화붕소 또는 이의 착물은 상기 7-아미노세팔로스포란산에 대하여 5~10몰비가 되도록 첨가되는 것을 특징으로 하는 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 제조방법.
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