KR100302347B1 - 니자티딘의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아 산부가염과 1-아지리도-N-메틸-2-니트로에틸렌아민을 염기 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 니자티딘의 제조방법에 관한 것이다.

Description

니자티딘의 제조방법{A process for preparing nizatidine}
본 발명은 니자티딘(Nizatidine)의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 니자티딘은 히스타민 H2수용체의 길항제로 작용하며 소화성 궤양 치료에 유용한 약물로서, 그 화학명은N-2-[(2-디메틸아미노메틸
-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민이다.
종래 니자티딘의 제조방법으로서 한국특허 제21059호에 기술된 방법에 따르면, 하기 반응식 1과 같이, 화학식 2의 2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸아민과 화학식 3의N-메틸-1-메틸티오-2-니트로에틸렌아민을 반응시켜 니자티딘을 제조한다.
그러나, 상기 공지의 방법에 따라 니자티딘을 제조할 경우, 중간체인 화학식 2의 화합물을 제조하기 위해서는 하기 반응식 2와 같이, 1)출발물질로서 고가인 에틸브로모피루베이트를 반응시키는 공정, 2)고가이고 취급하기 어려운 리튬 트리에틸보로하이드라이드(LiBEt3H)를 사용하여 환원시키는 공정 및 3)강산인 브롬화 수소산을 사용하는 공정 등으로 화학식 2의 화합물을 제조하여야 하므로 경제적인 어려움과 위험성이 수반되는 단점이 있다.
또한, 한국특허 제29806호에 기술된 제조방법에 따르면, 하기 반응식 3과 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 4의N-메틸-1-알콕시-2-니트로에틸렌아민을 수용액 중에서 반응시켜 니자티딘을 제조한다.
(상기 반응식 3에서 R은 메틸 또는 에틸기이다.)
그러나, 상기 공지의 방법에 따를 경우, 화학식 2의 화합물을 사용하므로 상기(한국특허 제21059호)에서 지적한 문제점을 그대로 가지고 있을 뿐 아니라, 수율이 40% 내지 54%로 저조하고, 또한 하기 반응식 4에서와 같이 중간체로 사용되는 화학식 4의 화합물 합성시의 수율도 35%로 극히 낮아 경제성이 적은 단점이 있다.
또한, 한국특허 제21753호에 기술된 방법에 따르면, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 메틸 카르본 이미도 디티오산 디메틸에스테르를 반응시켜 합성한 화학식 6의 화합물을 니트로메탄과 반응시켜 니자티딘을 제조한다.
상기 공지방법에 따를 경우에도 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하므로 상기(한국특허 제21059호)에서 지적한 문제점을 그대로 가지고 있을 뿐만 아니라, 니자티딘의 순도가 낮아 여러 번의 정제가 필요하며 과량 사용하는 니트로메탄의 처리가 어려운 단점이 있다.
또 다른 한국특허 제82910호에 기술된 방법에 따르면, 하기 반응식 6과 같이, 화학식 2의 화합물을 화학식 7의 1,1-이치환-2-니트로에텐(1,1-Disubstituted
-2-nitroethene) 또는 화학식 8의 1,1,1-삼치환-2-니트로에탄(1,1,1-Tri-substituted-2-nitroethane)과 반응시켜 중간체인 화학식 9의 화합물을 얻고, 다시 이것을 메틸아민과 반응시켜 니자티딘을 제조한다.
(상기 반응식 6에서 X는 할로겐 또는 페녹시기이다.)
상기 제조방법에 따를 경우에도 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용함으로써 상기에서 지적한 문제점을 그대로 가지고 있을 뿐만 아니라, 고가의 할로겐화 니트로 화합물인 화학식 7 및 화학식 8의 화합물을 사용해야 하므로 경제성이 낮다는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 보다 간편하고 환경 친화적인 방법이며 및 제조가 용이한 새로운 제조방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 니자티딘의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 10의 S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오] 산부가염와 화학식 11의 1-아지리도-N-메틸-2-니트로에틸렌아민을 염기 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 니자티딘의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 X는 할로겐이다.
본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 7과 같다.
상기에서 X는 할로겐이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용 가능한 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용가능한 반응용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이 바람직하며, 반응온도는 -20 ~ 50℃가 바람직하다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 10의 산부가염은 통상적으로 사용되는 산부가염, 예를 들어 염산등의 산부가염을 사용할 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물은 하기 반응식 8에서와 같이, 화학식 12의 2-디메틸아미노메틸-4-치환-메틸티아졸(미국특허 제493,883호)과 티오우레아를 무기산 존재하에서 반응시켜 높은 수율로 제조할 수 있다. 여기서 무기산으로는 염산, 브롬산 또는 요오드산 등을 사용하는 것이 바람직하다.
(상기에서 L은 OH 또는 할로겐이고, X는 할로겐이다.)
또한, 본 발명에서 출발물질로 사용하는 화학식 11의 화합물은 하기 반응식 9와 같이 공업적으로 널리 사용되는 아지리딘을N-메틸-1-메틸티오-2-니트로에틸렌아민과 수용액 중에서 0 ~ 50℃의 온도에서 반응시켜 수득할 수 있다.(한국특허 제22664호)
본 발명에 따른 제조방법은 종래기술과 달리 반응물질로서 화학식 2의 화합물을 사용하는 대신 화학식 10의 S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아 산부가염을 사용함으로써 화학식 2의 화합물을 사용하는데 따른 문제점을 효과적으로 해결할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 메탄티올 가스가 생성되지 않으므로 환경친화적이며, 값 비산 정제 및 처리공정을 거치지 않고도 높은 수율 및 순도로 니자티딘을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명은 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아히드로클로라이드의 제조
자기 교반기가 장착된 200ml 플라스크에 50ml의 에틸알코올, 12.2g의 2-디메틸아미노메틸-4-히드록시메틸티아졸, 4.9g의 티오우레아, 67.4ml의 35% 진한 염산을 가하고, 20시간 동안 환류시킨후 진공중에서 증발건조시켰다. 잔사에 50ml의 이소프로판을 넣어 30분동안 환류시킨후 서서히 냉각시켜 결정을 석출시켰다.
이 결정을 여과하고 진공 건조하여 18.8g의 염산 S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아를 98%의 수율로 수득했다.
융점 : 190 내지 195℃(실측:190 ~ 195℃)
1H NMR (D2O): δ 2.97 (6H, s), 4.78(2H,s),4.87(2H,s),7.76(1H,s)
실시예 2:N-2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메 틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조
자기 교반기가 장착된 100ml플라스크에 7g의 염산 S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아, 50ml의 메탄올을 가하고 빙욕에 담가 -20℃로 냉각했다. 질소 가스를 천천히 불어주면서 2g의 수산화나트륨을 넣어 5시간 동안 교반했다. 2.5g의 1-아지리도-N-메틸-2-니트로에틸렌아민을 서서히 가하여 3시간 동안 교반후, 메탄올을 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 클로로포름으로 추출하여 진공 건조후 에탄올과 에틸 아세테이트에서 결정화하여 4.92g(85%)의 니자티딘을 수득했다.
융점 : 130 내지 132℃(실측 : 122℃)
1H NMR (CDCl3) :δ2.24 (6H,s), 2.68(2H,t),2.74(3H,s),3.34(2H,m),
3.70(2H,s),3.84(2H,s),6.46(1H,s),7.16(1H,br),7.40(1H,s),9.96(1H,br)
실시예 3:N-2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메 틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조
자기 교반기가 장착된 100㎖ 플라스크에 5g의 염산 S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아, 35㎖의 메탄올을 가하고 빙욕에 담가 5℃로 냉각하였다. 질소 가스를 천천히 불어주면서 1.43g의 수산화나트륨을 넣어 2시간 동안 교반하였다. 1.78g의 1-아지리도-N-메틸-2-니트로에틸렌아민을 서서히 가하여 25℃로 서서히 온도를 올려 3시간 동안 교반후, 메탄올을 진공중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 클로로포름으로 추출하여 진공 건조후 에탄올과 에틸 아세테이트에서 결정화하여 3.43g(83%)의 니자티딘을 수득하였다.
융점 : 130 내지 132℃(실측 : 122℃)
1H NMR (CDCl3) :δ2.24 (6H,s), 2.68(2H,t),2.74(3H,s),3.34(2H,m),
3.70(2H,s),3.84(2H,s),6.46(1H,s),7.16(1H,br),7.40(1H,s),9.96(1H,br)
본 발명의 제조방법은 니자티딘을 종래의 제조방법에 비해 환경친화적고 값 비싼 처리 공정없이 고수율 및 고순도로 경제적으로 제조할 수 있는 잇점이 있다.

Claims (6)

  1. S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아 산부가염과 1-아지리도-N-메틸-2-니트로에틸렌아민을 염기 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 니자티딘의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응용매가 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응온도가 -20 ~ 50℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, S-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]이소티오우레아 산부가염이 화학식 12의 2-디메틸아미노메틸-4-치환-메틸티아졸과 티오우레아를 무기산 존재하에서 반응시켜 얻어지는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
    (상기에서 L은 OH 또는 할로겐이다.)
  6. 제5항에 있어서, 무기산이 염산, 브롬산 또는 요오드산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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