JPH0243735B2 - Kogakukatsuseimerukaputokarubosannoseiho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品、特に血圧降下作用等の薬理
作用を有する含硫アミノ酸誘導体の有用な製造原
料である、光学活性メルカプトカルボン酸の製造
法に関する。即ち、本発明は、光学活性ハロゲン
化合物に、チオ硫酸塩またはトリチオ炭酸塩を作
用させることにより、極めて経済的に高純度の光
学活性メルカプトカルボン酸を製造する方法を提
供するものである。

光学活性メルカプトカルボン酸類の確実な取得
法としては、いわゆるラセミ化合物からの光学分
割法のみが公知である。（特開昭54−151912、特
開昭55−38386）。これらの方法は、不飽和カルボ
ン酸にチオ酸を付加させてアシルチオカルボン酸
のラセミ体を合成し、しかる後このラセミ体を光
学活性アミンとの塩となして所望の光学活性体を
含む塩を再結晶法で精製し、更に今一度酸性条件
下に目的の光学活性アシルチオカルボン酸を単離
するという、極めて複雑な工程を必要とする。
又、目的の光学活性体の取得率を50％以上とする
ためには、光学活性アミンとの塩を含む再結晶母
液から光学対掌体を回収し、これを強制的にラセ
ミ化させることが必須であつて分割工程は一層複
雑となる。その上、塩形成に用いられる光学活性
アミンは一般に非常に高価であり、経済性という
点からも光学分割法に勝る簡便な光学活性メルカ
プトカルボン酸類の製造法が望まれていた。

本発明者らは、出発原料として光学活性な化合
物を採用し、簡便な工程でメルカプトカルボン酸
を完全な光学活性保持の状態で取得する方法に関
して詳細な研究を重ねて来たが、その過程に於て
出発原料として、次式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜３の整
数、R₁はＨ又はC_1〜4の低級アルキル基、R₂はR₁
と同一又は相異なり、Ｈ又はC_1〜4の低級アルキル
基（但しR₁がＨの場合はＨを除く）、R₃はカルボ
キシル基又は加水分解によつてカルボキシル基を
生成し得る基を表わす。〕 で示される光学活性ハロゲン化合物を採用し、チ
オ硫酸塩又はトリチオ炭酸塩と反応させて、つい
で反応生成物を酸で加水分解することによつて、
完全な光学活性保持の、次式（） 〔式中、ｎ、R₁、R₂は前記式（）と同じ〕 で示される光学活性メルカプトカルボン酸の製造
が達成できることを見出した。

光学活性ハロゲン化合物を水硫化ナトリウムや
水硫化アンモニウムで処理して光学活性メルカプ
ト化合物に変換させる方法は、本出願人による発
明により既に知られている。

しかし、これらのチオール化試剤を使用する
と、モノスルフイド化合物の副生が避けられない
欠点を有していた。本発明者らはこの点を改良す
べく検討し、チオ硫酸塩又は、トリチオ炭酸塩を
使用して、ついで生成物を酸加水分解することに
より、モノスルフイド化合物の副生がおこらない
ことを見出して本発明を完成した。

〔式中、Ｘ、ｎ、R₁、R₂、R₃は前記と同じ、
Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモ
ニウム〕 （）式で示される化合物は、本出願人による
〔β−ハロゲノイソブチリルハライドの製造方法〕
（特願昭54−162378）に記載した方法を、光学活
性ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体に適用し
て容易に得られる。Ｘとしては、Ｆ、Cl、Br、
Ｉのいずれのハロゲン原子も本発明の方法に採用
できるが、クロル原子が経済性、安定性という観
点から最も好ましい。R₁はＨ又はC_1〜4の低級ア
ルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル基等が含まれ、こ
れらはニトロ、アミノ、アルコキシ基等で置換さ
れていてもよい。R₂はR₁と同一又は相異なる基
で、ともにＨである場合は光学活性がなくなるの
で本発明の対象外となるが、その他の場合はR₁
と同じ内容を表わす。R₃はカルボキシル基又は
加水分解によつてカルボキシル基を生成しうる基
を表わす。即ち、本発明は、出発原料としてR₃
がエステル、ニトリル、酸ハライドあるいは酸ア
ミドである化合物を採用した場合でも、ハロゲン
原子のメルカプト基への変換を行なう反応の同じ
時点で、これらの官能基の加水分解を併発せし
め、目的の光学活性メルカプトカルボン酸を取得
できるというのが大きな特徴である。このこと
は、化合物（）を光学活性ヒドロキシカルボン
酸から合成しようとする際に、不安定なヒドロキ
シカルボン酸を予め安定なエステルやアミドある
いはニトリル等に変換する必要がある場合など特
に有利となる。反応に用いるチオ硫酸塩で好まし
いものはチオ硫酸ナトリウムである。またトリチ
オ炭酸塩で好ましいものはトリチオ炭酸ナトリウ
ムである。

式（）で示される光学活性ハロゲン化合物と
チオ硫酸ナトリウム又はトリチオ炭酸ナトリウム
との反応の溶剤としては、水、含水アルコール、
ジメケルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性溶媒を使用できるが、最も経済的な水が好
ましい。その場合加熱により反応速度が促進され
るが、好ましい温度範囲は70〜100℃である。チ
オ硫酸ナトリウムおよびトリチオ炭酸ナトリウム
の使用量は、式（）の光学活性ハロゲン化物に
対し当モルから２倍モル程度の使用量が適当であ
る。70〜100℃の加熱下の反応ではチオ硫酸ナト
リウムを使用すると１〜３時間の短時間の反応で
式（−１）のブンテ（Bunte）塩が生成し、ト
リチオ炭酸ナトリウムを使用すると、式（−
２）の化合物が生成する。これらは単離すること
なく式（−１）および式（−２）の化合物を
含有する反応液に、酸を添加し、加熱して加水分
解を実施すれば目的の式（）で示される光学活
性メルカプトカルボン酸が得られる。酸加水分解
反応における酸としては、塩酸や硫酸のような鉱
酸が好ましい。酸加水分解時のPHが２以下、好ま
しくは１以下であるように鉱酸を添加し、70〜
100℃の加熱下、加水分解を実施することにより、
１〜３時間の反応時間で、式（−１）および式
（−２）の化合物はほぼ定量的に目的とする光
学活性メルカプトカルボン酸に転換される。以上
のチオ硫酸塩又はトリチオ炭酸塩による反応、お
よび酸性下での加水分解反応において、原料化合
物および目的とする生成物であるメルカプトカル
ボン酸の光学活性が、共に全く失われないことも
本発明の重要な点である。

本反応の副反応生成物としては、生成光学活性
メルカプトカルボン酸が酸化反応を受けた際生成
するジスルフイド化合物が挙げられる。ジスルフ
イド化合物は還元反応によつて再度目的の光学活
性メルカプトカルボン酸に変換できるが、その副
生量を抑えることは還元剤の使用量を減らすため
にも重要である。本発明者らは、この点に関して
反応を室素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で
実施することにより、ジスルフイド化合物の副生
を抑制できることを明らかにした。

本発明で製造される光学活性メルカプトカルボ
ン酸は、Ｄ一体、Ｌ一体いずれの光学活性体も容
易に取得でき、これらは種々の生理活性化合物製
造の原料化合物として有用である。特に、式
（）に於て、ｎ＝１、R₁＝Ｈ、R₂＝CH₃である
Ｄ型カルボン酸は、新しいタイプの血圧降下剤と
して有望視される、３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロパノイルアミノ酸誘導体の重要な製造原
料である。

以下、実施例によつて本発明を具体的に説明す
る。

実施例 １ β−Ｄ−クロロイソ酪酸12.0ｇを120mlの水に
加え、炭酸水素ナトリウム8.9ｇを加えて均一な
水溶液にして、ついで結晶性チオ硫酸ナトリウム
（Na₂S₂O₃・5H₂O）を26.0ｇ加えた。この混合物
をN₂気流下、100℃の油溶で１時間加熱撹拌し
た。ついで冷却し、濃塩酸40mlを加えて、酸性に
し、再び１時間100℃の外部加熱により撹拌下反
応させた。反応後冷却し、100mlの酢酸エチルで
３回抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で脱水し、酢酸エチルを留去し、10.2ｇの油状物
を得た。このものを高速液体クロマトグラフイで
分折したところ、 カラム：Finepak SIL Ｃ−18（日本分光）4.6
×250mm 移動層：50％メタノール水溶液（PH3.7に
H₃PO₄で調節） 検出：210nm 油状物中の３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸の含量は76wt％であり、モノスルフ
イド化合物の副生は全く認められなかつた。上記
の油状物を減圧蒸留して３−メルカプト−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸の無色液体7.3ｇを得た。

〔α〕²⁵ _D＝−26.7゜ （Ｃ＝３、MeOH） b.p：90〜91℃ 13mmHg 実施例 ２ β−Ｄ−クロロイソ酪酸1.0ｇを10mlの水に加
え、ついで結晶性チオ硫酸ナトリウム2.0ｇを加
えた。この混合物を２時間、100℃の油溶で加熱
撹拌し、ついで冷却して濃塩酸１mlを添加して、
再び３時間100℃の外部加熱反応をおこなつた。
反応後は実施例１のように酢酸エチルで抽出し、
油出物（1.07ｇ）を亜鉛2.0ｇで1N−硫酸40ml中
で３時間撹拌し、酢酸エチル20mlで３回抽出し
た。抽出物を実施例１のように高速液体クロマト
グラフイにより定量したところ、73％の収率で３
−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸が生
成していた。

実施例 ３ 原料としてβ−Ｌ−クロロイソ酪酸メチルを用
いた以外は、実施例２と同様の方法で反応を行な
い、最終化合物としてエステル基が加水分解され
た３−メルカプト−２−Ｌ−メチルプロピオン酸
を得た。

〔α〕²⁵ _D＝＋26.4゜ （Ｃ＝３、MeOH） 実施例 ４ 実施例１と同じ反応を、50％エタノール溶剤と
して加熱還流下６時間加熱撹拌した後、水で希釈
し、塩酸酸性下（PH１）、６時間再び加熱還流し
て、３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸を得た。蒸留単離収率は72％であつた。

実施例 ５ 原料としてβ−Ｄ−クロロ正吉草酸を用いた以
外は実施例１と同じ方法で、３−Ｄ−メルカプト
正吉草酸を得た。

実施例 ６ 原料として、２−Ｄ−クロロメチル正酪酸を用
いた以外は、実施例１と同じ方法で、２−Ｄ−メ
ルカプト正酪酸を得た。

実施例 ７ β−Ｄ−クロロイソ酪酸6.0ｇにトリチオ炭酸
ナトリウムを0.05モル含有する水溶液30mlと水30
mlを加えた。この混合物を50℃で４時間撹拌し、
ついで冷却し、亜鉛粉末４ｇを添加し、この混合
物に濃塩酸を加えて室温下で、10時間撹拌し、つ
いで過し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物
を減圧蒸留して、３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸の無色液体4.0ｇを得た。

b.p：90℃／３mmHg、〔α〕²⁵ _D＝−26.5゜（Ｃ＝２、
MeOH）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜３の整
   数、R₁はＨ又はC_1〜4の低級アルキル基、R₂はR₁
   と同一又は相異なり、Ｈ又はC_1〜4の低級アルキル
   基（但しR₁がＨの場合はＨを除く）、R₃はカルボ
   キシル基又は加水分解によつてカルボキシル基を
   生成し得る基を表わす。〕 で示される光学活性化合物を、チオ硫酸塩または
   トリチオ炭酸塩と反応させ、次いで得られる反応
   生成物を酸で加水分解することを特徴とする次式
   （） 〔式中、ｎ，R₁，R₂は前記式（）と同じ〕 で示される光学活性メルカプトカルボン酸の製造
   法。 ２ 化合物（）の式中、Ｘがクロル原子である
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 化合物（）の式中、ｎが１である特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の製造法。 ４ 化合物（）の式中、R₁がＨである特許請
   求の範囲第１項、第２項、又は第３項記載の製造
   法。 ５ 化合物（）の式中、R₂がCH₃である特許
   請求の範囲第１項乃至第４項の何れかの項記載の
   製造法。 ６ 化合物（）の式中、R₃がカルボキシル基
   である特許請求の範囲第１項乃至第５項の何れか
   の項記載の製造法。 ７ チオ硫酸塩がチオ硫酸ナトリウムである特許
   請求の範囲第１項乃至第６項の何れかの項記載の
   製造法。 ８ トリチオ炭酸塩がトリチオ炭酸ナトリウムで
   ある特許請求の範囲第１項乃至第６項の何れかの
   項記載の製造法。 ９ 酸が鉱酸である特許請求の範囲第１項乃至第
   ８項の何れかの項記載の製造法。 １０ 反応溶剤が水である特許請求の範囲第１項
   乃至第９項の何れかの項記載の製造法。 １１ 反応を不活性ガス雰囲気下に行なう特許請
   求の範囲第１項乃至第１０項の何れかの項記載の
   製造法。