JPS5855453A - 光学活性メルカプトカルボン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品、特に血圧降下作用等の薬理作用を有
する含硫アミノ酸誘導体の有用な製造原料である、光学
活性メルカプトカルボン酸の製造法に関する。即ち、本
発明は、光学活性・・ロゲン化合物に、チオ硫酸塩また
はトリチオ炭酸塩を作用させることにより、極めて経済
的に高純度の光学活性メルカプトカルボン酸を製造する
方法を提供するものである。

光学活性メルカプトカルボン酸類の確実な取得法として
は、いわゆるラセミ化合物からの光学分割法のみが公知
である。（特開昭５４−１５１９１２、特開昭５５−３
８３８６　）。これらの方法は、不飽和カルボン酸にチ
オ酸を付加させてアシルチオカルボン酸のラセミ体を合
成し、しかる後このラセミ体を光学活性アミンとの塩と
なして所望の光学活性体を含む塩を再結晶法で精製し、
更に今−皮酸性条件下に目的の光学活性アシルチオカル
ボン酸を単離するという、極めて複雑な工程を必愛とす
る。又、目的の光学活性体の取得率を５０影以」二とす
るためには、光学活性アミンとの塩を含む再結晶母液か
ら光学対掌体を回収し、これを強制的にラセミ化させる
ことが必須であって分割工程は一層複雑となる。その上
、塩形成に用いられる光学活性アミンは一般に非常に高
価であり、経済性という点からも光学分割法に勝る簡便
な光学活性メルカプトカルボン酸類の製造法力場れてい
た。

本発明者らは、出発原料として光学活性な化合□ 物を採用し、簡便な工程でメルカプトカルボン酸を完全
な光学活性保持の状態て収得する方法に関して詳細な研
究を重ねて来たが、その過程に於て出発ＩＩぺ料として
、次式（Ｉ） ＲＩ　　　　Ｒ′２ 〔式中、Ｘは）・ロゲン原子、ｎは１〜３の整数、Ｒ１
はＨ叉はＣ１〜４の代級アルキル基、Ｒ２はＲ１と同−
又は相異なり、Ｈ又はＣ１〜４の低級アルキル基（イＦ
−Ｉｊ　Ｌ　Ｒ１かＨの場合はＨを除く）、Ｒ３はカル
ボキシル基には加水分解によってカルボキシル基を生成
し得る基を表わす。〕 で示される光学活性ノ・ロゲン化合物を採用し、チオ硫
酸塩又はトリチオ炭酸塩と反応させて、ついで反応生成
物を酸で加水分解することによって、完全な光学活性保
持の、次式（ｎ） 〔式中、ｎ、Ｒ７、Ｒ２は前記式（Ｉ）と同じ〕で示さ
れる光学活性メルカプトカルボン酸の製造が達成できる
ことを見出した。

光学活性・・ロゲン化合物を水硫化ナトリウムや水硫化
アンモニウムで処理して光学活性メルカプト化合物に変
換させる方法は、本出願人による発明により既に知られ
ている。

しかし、これらのチオール化試剤を使用すると、モノス
ルフィド化合物の副生が促けられない欠点を有していた
。本発り１者らはこの点を改良すべく検討し、チオ硫酸
基又は、トリチオ炭酸塩を使用して、ついで生成物を酸
加水分解することにより、モノスルフィド化合物の副生
がおこらないことを見出して本発明を完成した。

（旧 〔式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ、Ｍは
アルカリ金属、アルカリ土類金匡叉はアシモニクム〕 （１）式で示される化合物は、木出幀人による〔β−ハ
ロゲノイソブチリルハライドの製造方法〕（特願昭５４
−１６２３７８）に記載した方法を、光学活性ヒドロキ
シカルボン酸又はそのＪｒＵｌｉ体に＾用して容易にイ
！すられる。Ｘとしては、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ。

■のいずれのハロゲン原子も本発明の方法に採■できる
が、クロル原子が経済性、安定性という観点から１ハ、
も好ましい。Ｒ１−ｊ：Ｈ又はＣＩ〜４の低級アルキル
」、（であり、メチル、エチ／ｌ／、、　ｎ−プロビノ
ペイソプロピル、イソブチル基等が含まれ、これらはニ
トロ、アミノ、アルコキシ基等で置換されていてもよい
。Ｒ２はＲ１と同−又は相異なる基で、ともにＨである
場斤は光学活性がなくなるので本発す１の対象外となる
が、その池の場合はＲ１と同じ内容を表わす。Ｒ８はカ
ルボキシル基又は加水分解によってカルボキシルＪ１（
を生成しうる基を表わす。即ち、本発明は、出発原料と
してＲ３がエステル、ニトリル、酸ハライドあるいは酸
アミドである化合物を採用した場合でも、ハロゲン原子
のメルカプト基への変換を行なう反応の：Ｉｊ］し時点
で、これらの官能基の加水分解を併発せしめ、目的の光
学活性メルカプトカルボン酸を収得できるというのが大
きな特徴である。このことは、化合物（１）を光学活性
ヒドロキシカルボン酸から合成しようとする際に、不安
定なヒドロキシカルボン酸を予め安定なエステルやアミ
ドあるいはニトリル等に変換する必帰がある場合など特
に有利となる。反応に用いるチオ硫酸塩で好捷しいもの
はチオ硫酸ナトリウムである。またトリチオ炭酸塩で好
ましいものはトリチオ炭酸ナトリウムである。

式（Ｉ）で示される光学活性ハロゲン化合物とチオ硫酸
ナトリウム又はトリチオ炭酸ナトリウムとの反応の溶剤
としては、水、含水アルコール、ジメケルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の甑性溶媒を使用できるが、
最も経済的な水が好ましい。その場合加熱により反応速
度が促進されるが、好ましい温度範囲は７０〜１００℃
である。

チオ硫酸ナトリウムおよびトリチオ炭酸ナトリウムの使
用量は、式（Ｔ、）の光学活性ハロゲン化物に対し当モ
ルから２倍モル程度の使用量が適当である。７０〜１０
０℃の加熱下の反応ではチオ硫酸ナトリウムを使用する
と１〜３時間の短時間の反応で式（Ｉ−１）のプンテ（
Ｂｕｎｔｅ）塩が生成し、トリチオ炭酸ナトリウムを使
用すると、式（Ｉ−２）の化合物が生成する。これらは
単離することなく式（Ｉ−１）および式（Ｉ−２）の化
合物を含有する反応液に、酸を添加し、加熱して加水分
解を実施すれば目的の式（ＩＩ）で示される光学活性メ
ルカプトカルボン酸が得られる。酸加水分解反応におけ
る酸としては、塩酸や硫酸のような鉱酸が好ましい。酸
加水分解時のｐＨが２以下、好ましくは１以下であるよ
うに鉱酸を添加し、７０〜ｌＯＯ℃の加熱下、加水分解
を実施することにより、１〜３時間の反応時間で、式（
Ｉ−１）および式（Ｉ　−２）の化合物はほぼ定年的に
目的とする光学活性メルカプトカルボン酸に転換される
。以上のチオ硫酸塩又はトリチオ炭酸塩による反応、お
よび酸性下での加水分解反応において、原料化合物およ
び目的とする生成物であるメルカプトカルボン酸の光学
活性が、共に全く失われないことも本発明の重要な点で
ある。

本反応の副反応生成物としては、生成光学活性メルカプ
トカルボン酸が酸化反応を受けた際生成するジスルフィ
ド化合物が挙げられる。ジスルフィド化合物は還元反応
によって再度目的の光学活性メルカプトカルボン酸に変
換できるが、その副生量を抑えることは還元剤の使用量
を減らすためにも型幅である。本発り］者らは、この点
に関して反応を窒素やア゛ルゴン等の不活性ガス雰囲気
下で実施することにより、ジスルフィド化合物の副生を
抑制できることを明らかにした。

本発明で製造される光学活性メルカプトカルボン酸は、
Ｄ一体、Ｌ一体いずれの光学活性体も容易に取得でき、
これらは種々の生理活性化合物製造の原料化合物さして
有用である。特に、式（ＩＩ）に於て、ｎ＝１、Ｒ＋　
　＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨＢであるＤ梨カルボン酸は、新しい
タイプの血圧降下剤として有望視される、３−メルカプ
）−２−Ｄ−メチルプロパノイルアミノ酸誘辱体の重要
な製造原料である。

以丁、実施例によって本発明を具体的に説明する。

実施例１、 β−Ｄ−クロロイソ酪酸１２．Ｏｇを１２０ｍｅの水に
加え、炭酸水素ナトリウム８．９ｇを加えて均一な水溶
液にして、ついで結晶性チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ
２０８・５Ｈ２０）を２６．０ｇ加えた。コノ混合物を
Ｎ２　気流下、１００　’Ｃの油溶で１時間加熱攪拌し
た。ついで冷却し、濃塩酸４０ｍｅを加えて、酸性にし
、再び１時間１００°Ｃの外部加熱により攪拌丁反応さ
せた。反応後冷却し、１００ｍ１’の酢酸エチルで３回
抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、
酢酸エチルを留去し、１０．２ｇの油状物を得た。この
ものを高速液体クロマトグラフィで分析したところ、 カラム：　Ｆｉｎｅｐａｋ　　ＳＩＬ　Ｃ−１８（日本
分光）４．６Ｘ２５０ａｍ移動層−５ψツタノール水溶
液（ｐＨ３，７にＨａＰ０４で調節）検出：２１０ｎｍ 油状物中の３−メルカプ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の含量は７６ｗｔ％であり、モノスフ１ソイド化合物
の副生は全く認、められなかった。」二足の油状物を減
圧蒸留して３−メルカプ）　−２−１）−メチルプロピ
オン酸の無色液ｔ＋７．３ｇを得だ。

（（１）　　＝　−２６，７°　　（Ｃ−３、ＭｅＯＨ
）ｂ、ｐ：９０〜９１°ＣＩ３朋Ｈｇ 実施例２、 β−Ｄ−クロロイン醋酸１．０ｇを１０ｍｅの水に加え
、ついで結晶性チオ硫酸ナトリウム２．０ｇを加えた。

この混合物を２時間、１００℃の油溶で加熱攪拌し、つ
いで冷却して濃塩酸１　ｍｅを添加して、再び３時間１
００℃の外部加熱反応をおこなった。反応後は実施例１
のように酢酸エチルで抽出し、抽出物（１，０７ｇ　）
を亜鉛２．ＯｇでＩＮ−硫酸４０ｍｅ中で３時間攪拌し
、酢酸エチル２０ｍｅで３回抽出した。抽出物を実施例
１のように高速液体クロマトグラフィにより定量したと
ころ、７３％の収率で３−メルカプ）−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸が生成していた。

実施例３、 賭科としてβ−Ｌ−クロロイソ酪酸メチルを用いた以外
は、実ゆ１例２と同様の方法で反応を行ない、最終化合
物としてエステル基が加水分解された３−メルカプト− をイ４）だ。

（　ａ　：）Ｄ５＝＋２　６−　４°（Ｃ−３、ＭｅＯ
Ｈ）実施例４ 実施例１と同じ反応を、５０％エタノール溶剤として加
熱還流下６時間加熱攪拌した後、水で希釈し、塩酸酸性
下（ｐＨ１）、６時間再び加熱還流して、３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を得た。蒸留単離収率
は７２％であった。

￥旌例５、　原料としてβーＤークロロ正吉給酸を用い
た以外は実施例１と同じ方法で、３−Ｄ−メルカプト正
吉草酸を得た。

実社ｅＡＪ　６　、ｂｘ刺として、２−Ｄ−タロロメチ
ル正醋酸を用いた以外は、実施例１と同じ方法で、２−
Ｄ−メルカプト正酪酸を得た。

実施例７、 βーＤークロロイン醋酸６．０ｇにトリチオ炭酸ナトリ
ウムを０．０５モル含有する水溶液３０ｍｅと水３０ｍ
ｅを加えた。この混合物を５０°Ｃで４時間攪拌し、づ
いで冷却し、亜鉛粉末４ｇを添加し、この混合物に濃塩
酸を加えて室温下で、１０時間撹拌し、ついで濾過し、
酸１俊エチルで３回抽出した。抽出物を減圧蒸留して、
３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の無色液
体４．０ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１）次式（Ｔ） Ｒ，Ｒ２ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜３の整数、Ｒ１は
   Ｈ又はＣ１〜４の低級アルキル基、Ｒ２はＲ１と同−又
   は相異なり、Ｈ又は（＋〜４の低級アルキル基（但しＲ
   １がＨの場合はＨを除く）、Ｒ３はカルボキシル基又は
   加水分解によってカルボキシル基を生成し得る基を表わ
   す。〕 で示される光学活性化合物を、チオｉ酸塩またはトリチ
   オ炭酸塩と反応させ、次いで得られる反応生成物を酸で
   加水分解することを特徴とする次式（ｎ） Ｒ，Ｒ２ 〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２は前記式（Ｉ）と同じ〕で示さ
   れる光学活性メルカプトカルボン酸の製造法。 （２）化合物（Ｉ）の式中、Ｘがクロル原子である特許
   請求の範囲第１項記載の製造法。 （３）　　化合物（Ｉ）の式中、ｎが１である特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の製造法。 （４）化合物（Ｉ）の式中、Ｒ１がＨである特許請求の
   範囲第１項、第２項、又は第３項記載の製造法。 （５）化合物（１）の式中、Ｒ２がＣＨ３である特許請
   求の範囲第１項乃至第４項の何れかの項記載の製造法。 ＋６１　　化合物（Ｉ）の式中、Ｒ３がカルボキシル基
   である特許請求の範囲第１項乃至第５項の何れかの項記
   載の製造法。 （７）　　チオ硫酸塩がチオ硫酸ナトリウムである特許
   請求の範囲第１項乃至第６項の何れかの項記載の製造法
   。 （８）トリチオ炭酸塩がトリチオ炭酸ナトリウムである
   特許請求の範囲第１項乃至第６項の何れかの項記載の製
   造法。 （９）酸が鉱酸である特許請求の範囲第１項乃至第８項
   の何れかの項記載の製造法。 （１０）反応溶剤が水である特許請求の範囲弛１項乃至
   第９項の何れかの項記載の製造法。 （１１）反応を不活性ガス雰囲気下に行なう特許請求の
   範囲第１項乃至第１０項の何れかの項記載の製造法。