JPS6340424B2 - - Google Patents

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JPS6340424B2
JPS6340424B2 JP57007803A JP780382A JPS6340424B2 JP S6340424 B2 JPS6340424 B2 JP S6340424B2 JP 57007803 A JP57007803 A JP 57007803A JP 780382 A JP780382 A JP 780382A JP S6340424 B2 JPS6340424 B2 JP S6340424B2
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JP
Japan
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methylpropanoyl
trithiocarbonate
reaction
compound
proline
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JP57007803A
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JPS58124764A (ja
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Takehisa Oohashi
Masami Shimazaki
Kenji Nomura
Kyoji Nose
Kyoshi Watanabe
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Priority to IE105/83A priority patent/IE54877B1/en
Publication of JPS58124764A publication Critical patent/JPS58124764A/ja
Publication of JPS6340424B2 publication Critical patent/JPS6340424B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗高血圧作用を有するＮ―（３―メ
ルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―
プロリン又はその類縁化合物の製造法、更に詳し
くは光学活性のＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メチ
ルプロパノイル）―Ｌ―プリン又は、Ｎ―（３―
クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―チ
アゾリジン―４―カルボン酸（又は、これらの
塩）を、トリチオ炭酸アルカリと反応させ、つい
で酸で加水分解し高純度の光学活性チオール化合
物を製造する方法に関する。 従来のＮ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メチル
プロパノイル）―Ｌ―プロリン又はその類縁化合
物製造に関する公知技術は、予めチオール基に保
護基を導入したアシルチオアルカノイル誘導体を
中間化合物として取得し、最終工程で脱保護を行
う方法である（例えば、特開昭52―116457、特開
昭54―55565、特開昭54―66675）。これら従来法
は、保護基を必須とするために高価な原料が必要
であり、更には最後の脱保護によつて生じる有機
酸からチオール化合物を単離精製するために工程
が複雑となる等の欠点を有していた。 本発明者らは、本出願人による「β―ハロゲノ
イソブチリルハライドの製造方法」（特開昭56―
108734）に記載した方法で合成しうるＤ―β―ク
ロロイソブチリルクロリドを塩基の存在下にＬ―
プロリン又はＬ―チアゾリジン―４―カルボン酸
と結合させる方法で容易に取得できる光学活性Ｎ
―クロロ―アルカノイルアミノ酸（）のクロル
基をチオール基に直接変換する方法を検討してき
た。その結果チオール化試剤として安価な硫化水
素酸塩を使用する方法を本発明者らは既に確立し
た（特開昭56―86152、特開昭56―95178、特開昭
56―125363）。しかし乍らチオール化試剤として
水硫化ソーダや水硫化アンモニウムを用いる際、
モノスルフイド化合物（） （式中、ＹはCH2又はＳ）の副生があり、これを
避けるために基質化合物（）の濃度を低下させ
たり、チオール化試剤を過剰に使用しなければな
らなかつた。 本発明者らの反応における基質化合物（）と
類似化合物のＮ―（３―ブロモ―２―Ｄ―メチル
プロパノイル）―Ｌ―プロリンを原料としてトリ
チオ炭酸アルカリと反応させてＮ―（３―メルカ
プト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロ
リンを得る方法は、特開昭56―100760に記載され
ている。この公報明細書の実施例において、40℃
程度の比較的低温で、ほぼ１：１のモル比で３時
間程度の短時間で反応が良好に進行することが記
載されている。 しかし乍ら、参考例にみられる如く、Ｎ―（３
―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―
プロリンを基質化合物として、上記の条件で反応
させても目的とするチオール化合物の収率は低
く、未反応の基質化合物が残存した。又、通常予
想される方法で、反応温度を上昇させても目的の
チオール化合物以外に不用なモノスルフイド化合
物（）の顕著な副生が認められた。このことは
Ｎ―ハロアルカノイルアミノ酸のハロゲンが臭素
から塩素に変ることにより、トリチオ炭酸アルカ
リとの反応性が通常予想される以上に低下するた
めであると考えられた。Ｎ―（３―ブロモ―２―
Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―アミノ酸より
も、本出願人によつて安価にかつ容易に合成され
るＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイ
ル）―Ｌ―アミノ酸（）は、基質として工学的
に有用性があるため、この化合物（）とトリチ
オ炭酸アルカリとの反応によつて、収率よく、か
つ精製工程を妨害する副生成物のモノスルフイド
化合物（）の生成を抑制してチオール化合物
（）を得る反応につき、本発明者らは詳細な検
討を重ねた。 本反応は下式の如く進行する。 （式中、ＹはCH2又はＳ、ＭはNa、Ｋ又は
NH4） その結果、化合物（）の光学活性Ｎ―クロロ
アルカノイルアミノ酸又はその塩に対し、トリチ
オ炭酸アルカリを1.5倍モル以上使用すれば、化
合物（）の基質濃度を高めてもモノスルフイド
化合物（）の副生を微量に抑制できることを見
出した。更に、基質化合物（）のＮ―クロロア
ルカノイルアミノ酸の光学活性は、本反応におい
て完全に保持されていて、抗高血圧剤として有用
な光学活性チオール化合物（）、詳しくはＮ―
（３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）
―Ｌ―プロリン又は、Ｎ―（３―メルカプト―２
―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―チアゾリジン
―４―カルボン酸の製造に、本発明方法は極めて
有用である知見を得て、本発明を完成した。 本発明のチオール化方法によるとブロモ体より
も格段に容易に、かつ安価に製造できるＮ―（３
―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―
プロリン又は、Ｎ―（３―クロロ―２―Ｄ―メチ
ルプロパノイル）―Ｌ―チアゾリジン―４―カル
ボン酸又はそれらの塩を基質として、これに対し
トリチオ炭酸アルカリのモル比を1.5倍モル以上
に調節し、水溶媒中、60℃〜90℃で60℃〜90℃で
加熱反応させ、その生成物を酸で加水分解するこ
とによつて、高収率で、かつモノスルフイド化合
物（）の副生を殆んど伴なわない高純度の光学
活性チオール化合物（）を得ることができる。 本発明方法におけるトリチオ炭酸アルカリとし
ては、トリチオ炭酸ナトリウム、トリチオ炭酸カ
リウム又はトリチオ炭酸アンモニウム等があげら
れるが、硫化ソーダと二硫化炭素から容易に合成
しうるトリチオ炭酸ナトリウムが好ましい。トリ
チオ炭酸ナトリウムは単離する必要はなく、水溶
液として調製し、そのまま使用できるが、反応の
使用にあたつては、未反応の硫化ソーダがほとん
ど残存しないように、純度のよいトリチオ炭酸ナ
トリウム水溶液を調製する必要がある。トリチオ
炭酸カリウム、トリチオ炭酸アンモニウムも、硫
化ソーダの代りに硫化カリウム、硫化アンモニウ
ムを使用し同様に調製できる。 D.J.Martin、C.C.Grecoらによる〔J.Org.
Chem.、331275（1968）〕トリチオ炭酸ナトリウム
の調製方法では、未反応硫化ソーダと二硫化炭素
が混在し、その結果チオール化反応においてモノ
スルフイド化合物の副生の一因となる。純度のよ
いトリチオ炭酸アルカリ水溶液を調製し、ついで
化合物（）のＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メチ
ル―プロパノイル）―Ｌ―アミノ酸又は、それら
の塩をトリチオ炭酸アルカリ水溶液に添加し、加
熱撹拌することによつて反応は容易に進行する。
化合物（）の塩としては、ナトリウム塩、カリ
ウム塩やアンモニウム塩があげられ、各々Ｎ―
（３―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―
Ｌ―アミノ酸と等量の苛性アルカリ、炭酸アルカ
リ、炭酸水素アルカリやアンモニアによつて調製
できる。反応におけるトリチオ炭酸アルカリと化
合物（）のモル比は、1.5倍モル以上のトリチ
オ炭酸アルカリを化合物（）に対し使用するの
が好ましい。2.0倍モル以上使用しても得られる
チオール化合物（）の収率、純度には差はな
く、実用的には1.5〜2.0倍のモル比の使用が好ま
しい。トリチオ炭酸アルカリの使用モル比が、化
合物（）に対し1.5倍モル未満になると得られ
るチオール化合物（）の収率は低下し、さらに
不純物として品質の低下をまねくモノスルフイド
化合物（）の副生が増加する。これらのモル比
による効果、即ち反応率を上昇させる以外に、モ
ノスルフイド化合物（）の副生を抑制する効果
は、予期しえない良好な効果である。 トリチオ炭酸アルカリと基質化合物（）の加
熱撹拌反応における温度は、60℃〜90℃で反応時
間10〜３時間の比較的緩和な条件で行えば基質化
合物（）は消失する。ついで、塩酸や硫酸のよ
うな鉱酸で反応液のPHを１〜２の酸性にし、過剰
のトリチオ炭酸アルカリから発生する硫化水素
や、酸性分解により発生する二硫化炭素を常圧又
は減圧蒸溜により除去し、ついで酢酸エチルや塩
化メチレン、クロロホルム等の有機溶剤で抽出す
ることにより、目的とするチオール化合物（）
が粗生成物として取得される。 本発明方法におけるチオール化の反応溶媒とし
ては、水溶媒を使用する。この水溶媒にはメタノ
ール、エタノールが含まれていても反応上差支え
ない。 上記のチオール化合物（）の粗生成物中に、
少量のジスルフイド化合物 が混在するが、これは粗生成物をZn／硫酸、
Zn／塩酸、Fe／硫酸等の公知の還元剤により還
元して、目的とするチオール化合物（）に変換
できる。又は、トリチオ炭酸アルカリとの反応
後、酸性にした反応液に亜鉛末や鉄粉を添加して
還元をおこなつてもよい。 即ち本発明方法では、容易に合成しうるＮ―
（３―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―
Ｌ―アミノ酸に対し、1.5倍以上の過剰モルのト
リチオ炭酸ナトリウムを使用し、60〜90℃に加熱
することによつて反応速度を高めて、目的とする
光学活性チオール化合物（）を高収率で、かつ
純度良く合成できるのである。この方法によつ
て、反応系における基質化合物（）の濃度を10
重量％程度に上昇させてもモノスルフイド化合物
（）の副生は実用上無視できる程度に抑制でき
る。 このように本発明方法によつて、光学活性のＮ
―（３―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）
―Ｌ―アミノ酸から緩和な反応条件下で、高収率
かつ高純度のＮ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―アミノ酸が取得され、
再結晶操作をくりかえす必要もなく、抗高血圧剤
として有用な品質の秀れたＮ―（３―メルカプト
―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン
やＮ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メチル―プロ
パノイル）―Ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸
が極めて工業的に有利に製造できる。 以下に実施例をもつて本発明を説明する。 実施例 １ 硫化ソーダ９水和物33.0gを水100mlに溶解し、
二硫化炭素11.6gを加えて、還流冷却器をつけて
40〜45℃で４時間加熱撹拌した。反応後、常圧蒸
留で少量の二硫化炭素を除去後、赤色のトリチオ
炭酸ナトリウム水溶液128mlを得た。このトリチ
オ炭酸ナトリウム水溶液32mlに、別に調製したＮ
―（３―クロロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）
―Ｌ―プロリンナトリウム塩を4.18g含有する水
溶液６mlを加えて、85℃で５時間反応させた。ト
リチオ炭酸ナトリウムの比は、2.0モル倍比であ
つた。反応後、常温に冷却し、濃塩酸を添加し反
応液のPHを１にして、１時間撹拌後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチルを留去し、4.0gのシラツ
プを得た。このシラツプの高速液体クロマトグラ
フイーによる分析では、Ｎ―（３―メルカプト―
２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン
3.3g、モノスルフイド化合物0.015g、ジスルフイ
ド化合物0.15gの組成であつた。 このシラツプを40mlの1N―硫酸に溶解して、
0.25gの亜鉛末を添加し、室温下２時間撹拌後、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去後、シラ
ツプ3.3gを得た。このシラツプを酢酸エチルに溶
解し、ヘキサンを加えて白色粉末状のＮ―（３―
メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ
―プロリン3.0gを得た（収率79.8％）。この白色
粉末の高速液体クロマトグラフイーによる分析で
は、Ｎ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロ
パノイル）―Ｌ―プロリンの純度が99.0重量％、
モノスルフイド体の存在量は0.3重量％、ジスル
フイド体の存在量は0.6重量％であつた。 なお、〔α〕25 D＝−129.0゜（Ｃ＝１，99％EtoH）、 m.p.105〜106℃であつた。 実施例 ２ 実施例１と同様に調製したトリチオ炭酸ナトリ
ウム水溶液32mlを用いて、Ｎ―（３―クロロ―２
―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリンナト
リウム塩のチオール化反応を下記の種々の条件で
実施し、実施例１と同様の方法で酸性にした後、
亜鉛末で還元し、酢酸エチルで抽出して得た反応
物の分析を高速液体クロマトグラフイーによつて
行い、Ｎ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプ
ロパノイル）―Ｌ―プロリンの生成収率を測定し
た。
【表】 実施例 ３ 実施例１と同様に調製したトリチオ炭酸ナトリ
ウム水溶液32mlにＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―プロリンの粉末3.8gを
添加し、85℃で５時間加熱撹拌した。トリチオ炭
酸ナトリウムの比は、2.0モル倍比であつた。反
応後、50％硫酸で反応液をPH１にし、塩化メチレ
ンで抽出し、ついで塩化メチレンを留去後、得た
4.0gのシラツプを1N硫酸40mlに溶解して、亜鉛
末0.5gを添加し、３時間室温で撹拌した。還元
後、塩化メチレンで抽出し、濃縮して3.2gのシラ
ツプを得た（収率85.1％）。 このシラツプは放置により白色の固体となり、
高速液体クロマトグラフイーによる純度定量で、
Ｎ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノ
イル）―Ｌ―プロリンを99.1重量％含有すること
が確認された。又、モノスルフイド化合物の混在
量は0.4重量％であつた。 “〔α〕25 D＝−128.5゜”（Ｃ＝１、99％EtOH） m.p.105〜106℃ 実施例 ４ 実施例１を同様に調製したトリチオ炭酸ナトリ
ウム水溶液32mlに、Ｎ―（３―クロロ―２―Ｄ―
メチルプロパノイル）―Ｌ―チアゾリジン―４―
カルボン酸ナトリウム4.5gを含有する水溶液10ml
を加え、80℃で６時間反応させた。トリチオ炭酸
ナトリウムの比は、2.0モル倍比であつた。反応
後、常温に冷却した後、50％硫酸を添加しPHを１
にして、２時間撹拌した。この酸性水溶液に0.6g
の亜鉛末を添加し、室温下で４時間撹拌後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチルを留去後、シラツ
プ3.9gを得た。 このシラツプを酢酸エチルに溶解し、ｎ―ヘキ
サンを加えて、白色の沈殿のＮ―（３―メルカプ
ト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―チアゾ
リジン―４―カルボン酸3.3gを得た（収率82.5
％）。 〔α〕25 D＝−172.0゜（Ｃ＝１、MeOH）、 m.p. 92〜94℃ 実施例 ５ アンモニア水に硫化水素を飽和し、二硫化炭素
を添加し、エーテルを加えて析出調製したトリチ
オ炭酸アンモニウム3.8gを、Ｎ―（３―クロロ―
２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プロリン
3.8gと25％アンモニア水1.8gを含有する水溶液35
mlに加え、60℃で７時間反応させた。トリチオ炭
酸アンモニウムの比は1.5モル倍比であつた。反
応後は実施例３と同様に処理し、Ｎ―（３―メル
カプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―プ
ロリンを99重量％含有するシラツプ3.1gを得た
（収率82.4％）。モノスルフイド化合物の混在量は
0.3重量％であつた。 参考例 実施例１と同様に調製したトリチオ炭酸ナトリ
ウム水溶液32mlにＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メ
チルプロパノイル）―Ｌ―プロリン6.8gを添加
し、ついで40℃に昇温して４時間加熱撹拌した。
トリチオ炭酸ナトリウムの比は1.1モル倍比であ
つた。反応後、実施例１と同様の方法で酸性に
し、抽出してシラツプ5.8gを得た。このシラツプ
を高速液体クロマトグラフイーで分析したとこ
ろ、Ｎ―（３―メルカプト―２―Ｄ―メチルプロ
パノイル）―Ｌ―プロリンを2.0g（収率30.0％）、
および基質のＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メチル
プロパノイル）―Ｌ―プロリン4.1gを含んでい
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、ＹはCH2又はＳ） で示されるＮ―（３―クロロ―２―Ｄ―メチルプ
    ロパノイル）―Ｌ―プロリン又はＮ―（３―クロ
    ロ―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ―チアゾ
    リジン―４―カルボン酸又はそれらの塩を、水溶
    媒中で1.5倍モル以上のトリチオ炭酸アルカリと
    60℃〜90℃で加熱反応させ、ついで反応生成物を
    酸で加水分解することを特徴とする、式（） （式中、Ｙは式（）と同じ。） で示される光学活性チオール化合物のＮ―（３―
    メルカプト―２―Ｄ―メチルプロパノイル）―Ｌ
    ―プロリン、又はＮ―（３―メルカプト―２―Ｄ
    ―メチルプロパノイル）―Ｌ―チアゾリジン―４
    ―カルボン酸の製造法。 ２ 化合物（）および化合物（）の式中、Ｙ
    がCH2である特許請求の範囲第１項記載の製造
    法。 ３ トリチオ炭酸アルカリがトリチオ炭酸ナトリ
    ウムである特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ４ トリチオ炭酸アルカリの使用量が、式（）
    で示される化合物に対し、1.5〜2.0倍モルである
    特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ５ 酸が、鉱酸である特許請求の範囲第１項記載
    の製造法。
JP57007803A 1982-01-20 1982-01-20 光学活性チオ−ル化合物の製造法 Granted JPS58124764A (ja)

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