JPS6030666B2 - 光学活性メルカプトカルボン酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品、特に血圧降下作用等の薬理作用を有
する含硫アミノ酸謙導体の有用な製造原料である、光学
活性メルカプトカルボン酸の製造法に関する。

即ち、本発明は、光学活性ハロゲン化合物に、硫化水素
と塩基とから形成される水硫化塩を作用させることによ
り、極めて経済的に高純度の光学活性メルカプトカルボ
ン酸を製造する方法を提供するものである。光学活性メ
ルカプトカルボン酸類の確実な取得法としては、いわゆ
るラセミ化合物からの光学分割法のみが公知である。

（特関昭５４−１５１９１２、持開昭５５一３８３８６
）。これらの方法は、不飽和カルボン酸にチオ酸を付加
させてアシルチオカルボン酸のラセミ体を合成し、しか
る後このラセミ体を光学活性アミンとの塩となして所望
の光学活性体を含む塩を再結晶法で精製し、更に今一度
酸性条件下に目的の光学活性アシルチオカルボン酸を単
離するという、極めて複雑な工程を必要とする。又、目
的の光学活性体の取得率を５０％以上とするためには、
光学活性アミンとの塩を含む再結晶母液から光学対掌体
を回収し、これを強制的にラセミ化させることが必須で
あて分割工程は一層複雑となる。その上、塩形成に用い
られる光学活性アミンは一般に非常に高価であり、経済
性という点からも光学分割法に勝る簡便な光学活性メル
カプトカルボン酸類の製造法が望まれていた。本発明者
らは、出発原料として光学活性な化合物を採用し、簡便
な工程でメルカプトカルボン酸を完全な光学活性保持の
状態で取得する方法に関して詳細な研究を重ねて来たが
、その過程に於て出発原料として、次式（１）〔式中、
×はハロゲン原子、ｎは１〜３の整数、Ｒ，は日又はＣ
，〜４の低級アルキル基、Ｒ２はＲ，と同一又は相異な
り、Ｈ又はＣ，〜４の低級アルキル基（但しＲ，が日の
場合は日を除く）、Ｒ３はカルボキシル基又は加水分解
によってカルボキシル基を生成し得る基を表わす。〕で
示される光学活性ハロゲン化合物を採用し、硫化水素と
塩基とから形成される水硫化塩を反応試剤とする反応で
、完全な光学活性保持の、次式（〇）〔式中、ｎ、Ｒ，
、Ｒ２は前記式（１）と同じ〕で示される光学活性メル
カプトカルボン酸の製造が達成できることを見出した。

更には、塩基としてアンモニア水が最も好ましく、メル
カプト化反応時にＲ３がカルボキシル基に変換しされな
い場合には、引続き中間生成物の加水分解を行なえば所
望の光学活性メルカプトカルボン酸が高収率でえられる
ことを見出して本発明を完成した。光学不活性なハロゲ
ン化合物を水硫化ナトリウムと反応させてメルカプト化
合物に変換させる方法は既に公知である〔例えば、Ｐ．
クラソン（Ｋｌａｓｏｎ）、Ｔ．カールソン（Ｃａｒｌ
ｓｏｎ）、ヘミツシェ・ベリヒテ（氏ｒ．）、第３９巻
、７３２〜７３８頁、（１９０６王）〕が、反応条件と
して強アルカリ性の下に９０〜１００ｑｏにまで加熱す
る方法が採用されるのが通常であって、そのためにラセ
ミ化の併発が懸念される光学活性化合物に適用した例は
未だ知られていない。本発明者らは、ラセミ化の心配が
あるために通常は採用される筈のない強アルカリ性下に
加熱するという反応条件下で、ある種の光学活性ハロゲ
ン化合物が少しも光学活性を失わないという事実を見出
し、その反応系に硫化水素を共存させることによって、
ハロゲン原子を高収率でメルカプト基に交換しうろこと
を見出したものである。

以下、本発明を詳細説明する。本発明は、次の反応式で
表わされる。

〔式中、×、ｎ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ〕（１
）式で示される化合物は、本出願人による〔８ーハロゲ
ノィソブチリルハラィドの製造方法〕（特糠昭５４−１
６２３７８、特開昭５６一１０８７３４）に記載した方
法を、光学活性ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体に
適用して容易にえられる。

Ｘとしては、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、１のいずれのハロゲン原
子も本発明の方法に採用できるが、クロル原子が経済性
、安定性という観点から最も好ましい。Ｒ，は日又はＣ
，〜４の低級アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−
フ。ロピル、イソフ。ロピル、イソブチル基等が含まれ
、これらはニトロ、アミノ、ァルコキシ基等で置換され
ていてもよい。Ｒ２はＲ，と同一又は相異なる基で、と
もに日である場合は光学活性がなくなるので本発明の対
象外となるが、その他の場合はＲ，と同じ内容を表わす
。Ｒ３はカルボキシル基又は加水分解によってカルポキ
シル基を生成しうる基を表わす。即ち、本発明は、出発
原料としてＲ３がェステル、ニトリル、酸ハラィドある
いは酸アミドである化合物を採用した場合でも、ハロゲ
ン原子のメルカプト茎への変換を行なう反応の同じ時点
で、これらの官能基の加水分解を併発せしめ、目的の光
学活性メルカプトカルボン酸を取得できるというのが大
きな特徴である。このことは、化合物（１）を光学活性
ヒドロキシカルボン酸から合成しようとする際に、不安
定なヒドロキシカルボン酸を予め安定なェステルやアミ
ドあるいはニトリル等に変換する必要がある場合など特
に有利となる。反応に用いる塩基としては硫化水素と反
応して塩を形成するものの全てが採用できるが、経済性
の面からアンモニア水、あるいは水酸化アルカリ金属が
好ましい。但し、用いる塩基の種類によっては、例えば
化合物（１）でＲ３がカルボキシメチルェステル基のも
のをアンモニア水の反応に併した場合、反応生成物は光
学活性メルカプトカルポン酸アミドとなるが、このよう
に水硫化塩との反応で一挙にカルボン酸にまで変換しき
れない場合は、これを更にアルカリあるいは酸性条件下
で通常の加水分解反を行なって目的の光学活性メルカプ
トカルボン酸とすることができる。もちろん、その用途
次第では、アミド等の中間生成物を他の生理活性化合物
の製造原料として用いうる場合は、加水分解反応を行な
うことなく中間生成物の段階で単離することができる。
反応溶剤としては最も経済的な水が採用でき、その場合
３０〜１００００の加熱によって反応速度の促進化が行
なわれるが、好ましくは７０〜９０ｑｏの加熱下反応が
実施される。この反応条件は、いかなる塩基を用いよう
とも、水の水平化効果（じｖｅｌｉｎｇｅ日ｅｃｔ）に
よって反応系が強アルカリ性となるが、そのような状況
下でも原料化合物（１）及び生成化合物（ロ）のいずれ
の光学活性も全く失われないことが、本発明の最も重要
な点である。水以外の溶剤は、経済面からあまり利点は
ないが、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性樋性溶剤を利用すると、反応温度
を４０〜６０ｑ０に引下げてかつ反応時間を短縮するこ
とができる。本反応の副反応生成物としては、生成光学
活性メルカプトカルボン酸が酸化反応を受けた際生成す
るジスルフィドと、反応系内に平衡混合物として生成す
る硫化物（例えばＮａ２Ｓ）が原料化合物（１）に作用
した時副生するスルフイドが主なものである。ジスルフ
ィドは還元反応によって再度目的の光学活性メルカプト
カルボン酸に変換できるが、その副生量を抑えることは
還元剤の使用量を減らすためにも重要である。本発明者
らは、この点に関しても、通常、メルカプト化合物がア
ルカリ性、特にアンモニア性アルカリ条件下で、よりジ
スルフィドに酸化され易いとされるのに、本発明の反応
系に於いては、塩基としてアンモニム水を用いた場合が
最もジスルフィドの創生が少なく、スルフィドは副生は
問題にしなくても良いというおどろくべき事実を明らか
にすることができた。水硫化塩の化合物（１）に対する
使用モル比は、化合物（１）からメルカプトカルボン酸
への変ｆ製率向上という点はもちろんのこと、好ましく
ない副反応を制御する上でも重要な因子であって、普通
２〜２ぴ著モル、望ましくは６〜８倍モルの過剰比が採
用される。

過剰に用いた水硫化塩は、反応完結後に、鉱酸等の酸処
理によって硫化水素を回収再利用する方法がとられるし
、水硫化アンモニウムの場合には、酸処理することなく
反応系から直接、減圧濃縮法によって回収再利用に回す
ことができる。反応を、アルゴンや窒素等の不活性ガス
雰囲気中に行ない、生成メルカプトカルボン酸がジスル
フィ日こ酸化されるのを防ぐ方法も、本発明に包含され
る。本発明で製造される光学活性メルカプトカルボン酸
は、Ｄ−体、Ｌ−体いずれの光学活性体も容易に取得で
き、これらは種々の生理活性化合物製造の原料化合物と
して有用である。

特に、式（０）に於て、ｎ＝１、、Ｒ，＝日、Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３であるＤ型カルボン酸は、新しいタイプの血圧降下
剤として有望視される、３ーメルカプト−２−○ーメチ
ルプロパノィルアミノ酸譲導体の重要な製造原料である
。以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。

実施例 １ ８−Ｄ−クロロィソ酪酸１．５夕を水４０机上に加え、
次に水硫化ナトリウム４．５夕を加えて窒素雰囲気下８
０ｑｏで７時間反応を行なった。

反応後、反応液をリン酸酸性（日Ｚく２）にした後、酢
酸エチル５０の【で３回抽出を行なった。酢酸エチル層
を合わせ飽和食塩水２０地で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶剤を減圧下に溜去して無色液体１．４夕
を得た。次に、このシロップをＩＮの日２Ｓ０４２０肌
に溶かして亜鉛１５夕を加え、室温下５時間の縄洋反応
で、反応生成物に含まれているジスルフィドの還元を行
なった。反応後、珪そう士炉過助剤を用いて残存の亜鉛
をとりのぞき、水層を酢酸エチル５０地で３回抽出した
。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水２０の【で洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥を行なった。溶剤を減圧下に
溜去後、窒素気流下減圧蒸溜して、３−メルカプトー２
−Ｄーメチルプロピオン酸の無色液体１．２５夕（８５
％）をえた。〔ａ〕客 −２６．５ｏ（Ｃ＝３、ＭｅＯ
Ｈ）ｂ，ｐ，９ｒＣ（３柳Ｈｇ）ｎ宵 １‐４８１８ 実施例 ２ 水２１０の‘に１７％アンモニア水６０地を加え、さら
に、この溶液に硫化水素ガスを１５．９夕吹き込んだ後
、８一Ｄ−クロロィソ酪酸７．９夕を加えた。

この溶液を窒素雰囲気下、７８ｏ０で１５時間反応させ
た。反応後、減圧下に水と過剰のＮＨ４ＳＨを溜去し、
５．０の‘まで濃縮した。この溶液をＩＮの硫酸溶液に
なるように濃硫酸で調整した後、亜鉛３夕を加えて室温
下５時間の蝿梓反応で、副生しているジスルフィドの還
元を行なった。反応後、珪そう土炉過助剤を用いて残存
の亜鉛をとりのぞき、水層を酢酸エチル７０の‘で３回
抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水４０泌で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥を行なった。次に溶剤
を減圧下に溜去後、窒素気流下に減圧蒸溜して、３ーメ
ルカプト−２一Ｄ−メチルプロピオン酸の無色液体７．
０夕（９１％）を得た。〔ａ〕客 −２６．び（Ｃ＝３
、ＭｅＯＨ）ｂ．ｐ．６２〜６３ｑ０ （１肋Ｈｇ）ｎ
律 １‐４８１８ 実施例 ３ 原料として８−Ｌ−クロロィソ酪酸メチルを用いた以外
は、実施例１と同様の方法で反応を行ない、最後化合物
としてヱステル基が加水分解された実施例１の対掌体生
成物、３−メルカプト−２一Ｌーメチルプロピオン酸を
えた。

〔ａ〕容 ＋２６‐５（Ｃ＝３、Ｍｅ〇Ｈ）実施例 ４
原料として８一Ｄークロロィソ酪酸エチルを用いた以外
は、実施例２と同様の方法で反応を行ない、３−メルカ
プト−２一Ｄーメチルプロピオン酸アミドをえた。

〔ａ〕奪−５１．７０（Ｃ＝０。５４、ＥｔＯＨ）。

これを更に州塩酸で加水分解して３−メルカプトー２−
○ーメチルプロピオン酸をえた。実施例 ５ 実施例１と同じ反応を、ＤＭＦを溶剤として、６０ｑｏ
で４時間加熱燈拝した後、水で希釈し、塩酸酸性（ｐＨ
２）下、酢酸エチルで抽出する方法で、３ーメルカプト
ー２一Ｄ−メチルプロピオン酸をえた。

収率８０％であった。実施例 ６ 原料として８−Ｄ−ク。

ロ正吉草酸を用いた以外は実施例２と同じ方法で、３−
Ｄ−メルカプト正吉草酸をえた。実施例 ７ 原料として、２−Ｄ−クロロメチル正酪酸を用いた以外
は、実施例２と同じ方法で、２−Ｄ−メルカブトメチル
正酪酸をえた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜３の整数、Ｒ＿１
   はＨ又はＣ＿１＿〜＿４の低級アルキル基、Ｒ＿２はＲ
   ＿１と同一又は相異なり、Ｈ又はＣ＿１＿〜＿４の低級
   アルキル基（但しＲ＿１がＨの場合はＨを除く）、Ｒ＿
   ３はカルボキシル基又は加水分解によつてカルボキシル
   基を生成し得る基を表わす。 〕で示される光学活性化合物を、硫化水素と塩基とから
   形成される水硫化塩と反応させて、Ｒ＿３がカルボキシ
   ル基に変換しきれない場合には、更にその中間生成物を
   加水分解することを特徴とする次式（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記式（I）と同じ〕で
   示される光学活性メルカプトカルボン酸の製造法。 ２ 化合物（I）の式中、Ｘがクロル原子である特許請
   求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 化合物（I）の式中、ｎが１である特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の製造法。 ４ 化合物（I）の式中、Ｒ＿１がＨである特許請求の
   範囲第１項、第２項、又は第３項記載の製造法。 ５ 化合物（I）の式中、Ｒ＿２がＣＨ＿３である特許
   請求の範囲第１項乃至第４項の何れかの項記載の製造法
   。 ６ 化合物（I）の式中、Ｒ＿３がカルボキシル基であ
   る特許請求の範囲第１項乃至第５項の何れかの項記載の
   製造法。７ 塩基がアンモニア水である特許請求の範囲
   第１項乃至第６項の何れかの項記載の製造法。 ８ 塩基が水酸化アルカリ金属である特許請求の範囲第
   １項乃至第６項の何れかの項記載の製造法。 ９ 反応溶剤が水である特許請求の範囲第１項乃至第８
   項の何れかの項記載の製造法。 １０ 反応溶剤が非プロトン性極性溶剤である特許請求
   の範囲第１項乃至第８項の何れかの項記載の製造法。 １１ 反応温度が３０〜１００℃である特許請求の範囲
   第１項乃至第１０項の何れかの項記載の製造法。 １２ 水硫化塩と化合物（I）とのモル比が２〜２０で
   ある特許請求の範囲第１項乃至第１１項の何れかの項記
   載の製造法。 １３ 反応を不活性ガス雰囲気下に行なう特許請求の範
   囲第１項乃至第１２項の何れかの項記載の製造法。