JP2006503053A - 中間体の製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である、ある抗菌N−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な中間体の製造法に関する。方法は、αβ−ラクタム中間体を使用する。ある光学純粋な中間体も特許請求の範囲に記載する。
Description
本発明は、ある抗菌N−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な中間体の製造法に関する。
ペプチドデホルミラーゼは、細菌のような原核生物に見られるメタロペプチダーゼである。原核細胞におけるタンパク合成は、N−ホルミルメチオニン(fMet)で開始する。タンパク質合成開始後、ホルミル基は、酵素ペプチドデホルミラーゼ(PDF)により除去される;この活性はタンパク質の成熟に必須である。PDFが細菌増殖に必要であることが示されている(Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989);Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994);Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-923 (1994)参照)。真核生物におけるタンパク質合成が、fMetに開始を依存していないため、PDFを阻害する薬剤は抗微生物剤および抗細菌剤の開発の魅力的な候補である。
2002年6月14日出願の同時継続出願第10/171,706号(引用によりその全体を本明細書に包含させる)およびWO02/102790は、PDFを阻害し、したがって抗菌剤として有用な新規N−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を記載する。それに記載の化合物は、あるN−[1−オキソ−2−アルキル−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたはヘテロアリール)−アザシクロ4−7アルカンまたはチアザシクロ4−7アルカンであり、それらを下記により詳述する。これらのN−[1−オキソ−2−アルキル−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ4−7アルカンまたはチアザシクロ4−7アルカンの製造に有用な中間体の製造のための改善法が発見され、これは特定のβ−ラクタム中間体を使用する。
本発明は、細菌の阻害に有用なあるN−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な、ある中間体の新規製造法に関する。
より具体的に、本発明は、式(VIII)
の化合物の製造法であり、
ステップA:
式(I)
の化合物を、式(II)
の化合物と、カルボキシ−活性化剤の存在下、適当な溶媒中、式(III)
の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップB:
式(III)の化合物と、式(XIII)
の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中、式(IV)
の化合物の形成に適した条件下で接触させ、
続いて、ステップC:
式(IV)の化合物と塩基を、適当な溶媒中、式(V)
の形成に適した条件下で接触させ、
ステップA:
式(I)
続いて、ステップB:
式(III)の化合物と、式(XIII)
続いて、ステップC:
式(IV)の化合物と塩基を、適当な溶媒中、式(V)
続いて、ステップD:
式(V)の化合物と、式(VI)
の化合物を、適当な溶媒中、所望によりアクティベーターの存在下、式(VII)
の化合物の形成に適した条件下で反応させ、
続いて、ステップE:
式(VII)の化合物を、ホルミル化剤と、適当な溶媒中式(VIII)の化合物の形成に適した条件で接触させることを含み;
上記式中、
Yはヒドロキシ保護基であり;
R2、R3、R4およびR5の各々は独立して水素または脂肪族基であるか、または(R2とR3)および/または(R4とR5)は、一緒になってC4−7シクロアルキルを形成し;
Xは−CH2−、−S−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CH(SH)−、−CH(SR)−、−CF2−、−C=N(OR)−またはCH(F)−であり;
ここで、
Rはアルキルであり;
Gは−OHまたは−O−M+であって、Mは金属またはアンモニウム部分であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;
X'はハロであり;
R'はアルキルまたはアリールであり;そして
nは0から3であるが、但し、nが0であれば、Xは−CH2−である、
方法に関する。
式(V)の化合物と、式(VI)
続いて、ステップE:
式(VII)の化合物を、ホルミル化剤と、適当な溶媒中式(VIII)の化合物の形成に適した条件で接触させることを含み;
上記式中、
Yはヒドロキシ保護基であり;
R2、R3、R4およびR5の各々は独立して水素または脂肪族基であるか、または(R2とR3)および/または(R4とR5)は、一緒になってC4−7シクロアルキルを形成し;
Xは−CH2−、−S−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CH(SH)−、−CH(SR)−、−CF2−、−C=N(OR)−またはCH(F)−であり;
ここで、
Rはアルキルであり;
Gは−OHまたは−O−M+であって、Mは金属またはアンモニウム部分であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;
X'はハロであり;
R'はアルキルまたはアリールであり;そして
nは0から3であるが、但し、nが0であれば、Xは−CH2−である、
方法に関する。
所望の生成物が、窒素ヘテロ原子を有する芳香族部分のN−オキシドである場合、例えば、R1が式(X)、(XIa)または(Xb)である場合、典型的にピリジン誘導体である場合、ステップEの後にさらなるステップ、すなわち、芳香環のNの酸化(ステップF)を行うことが必要である。したがって、本発明は、R1がNヘテロ原子を有するヘテロアリールである式(VIII)の化合物と、酸化剤を接触させ、対応するN−オキシド誘導体を形成することを含む、ステップFを含む。
ステップAからEまたはFまでを含む上記方法に加えて、本発明は個々の各ステップ、および任意の2個またはそれ以上の連続したステップに関する。
発明の詳細な説明
具体的に、本発明は、N−[1−オキソ−2−アルキル−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ4−7アルカンまたはチアザシクロ4−7アルカン、例えば、式(IX)
〔式中、
R1、R2、R3、R4,R5、Xおよびnは上記で定義の通りである。〕
の化合物の製造に有用な中間体の製造法を提供する。
具体的に、本発明は、N−[1−オキソ−2−アルキル−3−(N−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ4−7アルカンまたはチアザシクロ4−7アルカン、例えば、式(IX)
R1、R2、R3、R4,R5、Xおよびnは上記で定義の通りである。〕
の化合物の製造に有用な中間体の製造法を提供する。
式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物に変換するために、ヒドロキシ保護基を当分野で既知の慣用の水素化分解法を使用して、例えば、式(VIII)の化合物を、Pd/BaSO4のようなパラジウム触媒と接触させることにより除去する。
R1部分は、ヘテロアリール、例えば、アザシクロ4−7アルカン、チアザシクロ4−7アルカンまたはイミドアザシクロ4−7アルカンであり得る。本明細書に記載の化合物のR1部分の具体例は、式(X)
〔式中、
R6、R7、R8およびR9の各々は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、SCN、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルまたはホルミルである。〕
のヘテロアリールである。
R6、R7、R8およびR9の各々は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、SCN、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルまたはホルミルである。〕
のヘテロアリールである。
より具体的なR1部分の例は、式(XIa)
〔式中、
R6、R7、R8およびR9は、式(X)に関して上記で定義の通りであり、例えば、
ここで、
a)R6はニトロ、アルキル、置換アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ホルミル、ヘテロアルキルアリール、アルコキシ、アシルまたはアシルオキシ;好ましくはアルキル、とりわけC1−7アルキル;ヒドロキシル;またはアルコキシ、とりわけC1−7アルコキシであり;そして
R7、R8およびR9は水素であるか;または
b)R6、R8およびR9は水素であり;そして
R7はアルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、アルコキシまたはシアノ、好ましくはアルキル、とりわけC1−7アルキル;置換アルキル、とりわけ−CF3のような置換C1−7アルキル;またはアルコキシ、とりわけC1−7アルコキシであるか;または
c)R6、R7およびR9は水素であり;そして
R8はアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオアルコキシ、アシルオキシ、フェニル、アルキルスルホニルまたはカルボキシアルキル、好ましくはアルキル、とりわけC1−7アルキル;置換アルキル、とりわけ−CF3;クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロゲン;またはカルボキシアルキルであるか;または
d)R6、R7およびR8は水素であり;そして
R9はアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであるか;または
e)R7およびR9は水素であり;そして
R6およびR8の各々は独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、フェニルまたはシアノであるか;または
f)R7およびR9の各々はアルキルまたは置換アルキルであり;そして
R6およびR8は水素であるか;または
g)R6およびR9は水素であり;
R7はアルキルまたは置換アルキルであり;そして
R8はニトロであるか;または
h)R8およびR9は水素であり;
R6はシアノであり;そして
R7はアルコキシであるか;または
i)R7およびR8は水素であり;
R6はアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはSCNであり;そして
R9はアルキルまたは置換アルキルであるか;または
j)R6およびR7は水素であり;
R8はニトロまたはハロゲンであり;そして
R9はアルキルまたは置換アルキルであるか;または
k)R6、R7、R8およびR9は水素であるか;または
l)R6とR7が、それらが結合している炭素原子と共に、好ましくはヒドロキシで置換されているフェニル基を形成し;そして
R8およびR9は水素であるか;または
m)R6およびR7は水素であり;そして
R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共にフェニル基を形成するか;または
n)nは0であるか;または
o)nは0であり;
R6、R7、R8およびR9の各々は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり;そして
より特に、R6、R7、R8およびR9は水素であるか;または
p)nは0であり;
R6、R8およびR9は水素であり;そして
R7はアルキルであるか;または
q)nは0であり;
R6、R7およびR9は水素であり;そして
R8はアルキルまたはハロゲンである。〕
のヘテロアリールである。
R6、R7、R8およびR9は、式(X)に関して上記で定義の通りであり、例えば、
ここで、
a)R6はニトロ、アルキル、置換アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ホルミル、ヘテロアルキルアリール、アルコキシ、アシルまたはアシルオキシ;好ましくはアルキル、とりわけC1−7アルキル;ヒドロキシル;またはアルコキシ、とりわけC1−7アルコキシであり;そして
R7、R8およびR9は水素であるか;または
b)R6、R8およびR9は水素であり;そして
R7はアルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、アルコキシまたはシアノ、好ましくはアルキル、とりわけC1−7アルキル;置換アルキル、とりわけ−CF3のような置換C1−7アルキル;またはアルコキシ、とりわけC1−7アルコキシであるか;または
c)R6、R7およびR9は水素であり;そして
R8はアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオアルコキシ、アシルオキシ、フェニル、アルキルスルホニルまたはカルボキシアルキル、好ましくはアルキル、とりわけC1−7アルキル;置換アルキル、とりわけ−CF3;クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロゲン;またはカルボキシアルキルであるか;または
d)R6、R7およびR8は水素であり;そして
R9はアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであるか;または
e)R7およびR9は水素であり;そして
R6およびR8の各々は独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、フェニルまたはシアノであるか;または
f)R7およびR9の各々はアルキルまたは置換アルキルであり;そして
R6およびR8は水素であるか;または
g)R6およびR9は水素であり;
R7はアルキルまたは置換アルキルであり;そして
R8はニトロであるか;または
h)R8およびR9は水素であり;
R6はシアノであり;そして
R7はアルコキシであるか;または
i)R7およびR8は水素であり;
R6はアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはSCNであり;そして
R9はアルキルまたは置換アルキルであるか;または
j)R6およびR7は水素であり;
R8はニトロまたはハロゲンであり;そして
R9はアルキルまたは置換アルキルであるか;または
k)R6、R7、R8およびR9は水素であるか;または
l)R6とR7が、それらが結合している炭素原子と共に、好ましくはヒドロキシで置換されているフェニル基を形成し;そして
R8およびR9は水素であるか;または
m)R6およびR7は水素であり;そして
R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共にフェニル基を形成するか;または
n)nは0であるか;または
o)nは0であり;
R6、R7、R8およびR9の各々は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり;そして
より特に、R6、R7、R8およびR9は水素であるか;または
p)nは0であり;
R6、R8およびR9は水素であり;そして
R7はアルキルであるか;または
q)nは0であり;
R6、R7およびR9は水素であり;そして
R8はアルキルまたはハロゲンである。〕
のヘテロアリールである。
他の実施態様において、R1は、式(Xb)
〔式中、
R6、R7、R8およびR9は、式(X)に関して上記で定義の通りであり;特に、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共にフェニル基を形成し;そして
R6およびR9は水素である。〕
の化合物である。
R6、R7、R8およびR9は、式(X)に関して上記で定義の通りであり;特に、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共にフェニル基を形成し;そして
R6およびR9は水素である。〕
の化合物である。
さらに別の実施態様において、R1は式(XI)
〔式中、
R6、R7、R8およびR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ、例えば、
ここで、
a)R6およびR8は水素であり;
R9は水素またはアルキルであり;そして
R7はアルキル、置換アルキルまたはフェニルであるか;または
b)R6、R7およびR9は水素であり;そして
R8はハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであるか;または
c)R7、R8およびR9は水素であり;そして
R6はヒドロキシである。〕
の化合物である。
R6、R7、R8およびR9は独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ、例えば、
ここで、
a)R6およびR8は水素であり;
R9は水素またはアルキルであり;そして
R7はアルキル、置換アルキルまたはフェニルであるか;または
b)R6、R7およびR9は水素であり;そして
R8はハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであるか;または
c)R7、R8およびR9は水素であり;そして
R6はヒドロキシである。〕
の化合物である。
特に有用な実施態様において、ヘテロアリールは、式(XIa)
〔式中、
R6、R7、R8およびR9は、式(XI)に関して上記で定義の通りであり、特に、R6、R7、およびR9は水素であり、そしてR8はフルオロである。〕
の化合物である。
R6、R7、R8およびR9は、式(XI)に関して上記で定義の通りであり、特に、R6、R7、およびR9は水素であり、そしてR8はフルオロである。〕
の化合物である。
他の実施態様において、R1は非置換フェニルであるか、フェニルは、アルコキシ、例えば、メトキシで置換されている;またはアリールオキシ、例えば、フェノキシである。
他の実施態様において、R1は、式(XII)
〔式中、
R10およびR11は、各々独立して水素またはハロゲンである。〕
の化合物である。特に、R10およびR11は両方とも水素であるか両方ともハロゲンである。
R10およびR11は、各々独立して水素またはハロゲンである。〕
の化合物である。特に、R10およびR11は両方とも水素であるか両方ともハロゲンである。
式(I)の化合物において、Mは金属、典型的に1価または2価金属またはアンモニウム部分である。典型的な金属はMg、Ca、Na、K、Liなどを含む。アンモニウム部分は、式
〔式中、
R”は水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである〕
である。
R”は水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである〕
である。
アンモニウム部分は、ラセミ体またはキラルである。アンモニウム部分の例は、R−α−メチルベンジルアンモニウムである。R”基の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、メチルベンジルなどを含む。
特記しない限り、本明細書で使用する以下の用語は、下記の意味を有する。
“シクロアルカン”または“シクロアルキル”なる用語は、3−から7−環炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
“シクロアルカン”または“シクロアルキル”なる用語は、3−から7−環炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
“アザシクロ4−7アルカン”なる用語は、窒素である1−環ヘテロ原子を含む。ヘテロ原子を含む、4−7、とりわけ4−または5−環原子を含む。
“チアザシクロ4−7アルカン”なる用語は、2−環ヘテロ原子、窒素および硫黄を含む。ヘテロ原子を含む、4−7、とりわけ5−環原子を含む。
“イミドアザシクロ4−7アルカン”なる用語は、両方とも窒素である2−環テロ原子を含む。ヘテロ原子を含む、4−7、とりわけ5−環原子を含む。
“脂肪族基”なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキルまたは置換アルキルのような、1−10炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、および環状基を含む、飽和または不飽和脂肪族基を意味する。好ましくは“アルキル”または“アルキ”なる用語は、どこに存在しても、飽和脂肪族基またはシクロアルキル、より好ましくはC1−7アルキル、特にC1−4アルキルである。“アルキル”または“アルキ”の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチル、シクロプロピルおよびとりわけn−ブチルを含むが、これらに限定されない。
“置換アルキル”なる用語は、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどの置換基を含むが、これらに限定されない1個またはそれ以上の置換基、好ましくは1−3置換基で置換されているアルキル基である。置換アルキル基の例は、−CF3、−CF2−CF3、ヒドロキシメチル、1−または2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、1−または2−エトキシエチル、カルボキシメチル、1−または2−カルボキシエチルなどを含むが、これらに限定されない。
“アリール”または“アル”なる用語は、フェニルを含むが、これらに限定されない単環基;またはナフチルもしくはアントラニルを含むが、これらに限定されない多縮合環基を含む、6−14炭素原子の芳香族性炭素環式基であり;とりわけフェニルである。
“ヘテロアリール”または“HetAr”なる用語は、4−から7−員、単環式芳香族性ヘテロ環または4−から7−員、単環式芳香族性ヘテロ環と、それに縮合したベンゼン環から成る二環を意味する。ヘテロアリールは、N、OおよびSを含むが、これらに限定されないヘテロ原子を含む、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1個または2個のヘテロ原子を、環内に含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはベンズジオキソラニルである。
アリールまたはヘテロアリールは、非置換またはC1−7アルキル、特にメチルのようなC1−4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、SCN、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルおよびホルミルを含む、1個またはそれ以上の置換基により置換されている。
本明細書で使用する“カルボニルアミン”なる用語は、基のアミノ部分がアリール/ヘテロアリールに結合し、基のカルボニル部分がアザシクロ4−7アルカン、チアザシクロ4−7アルカンまたはイミドアザシクロ4−7アルカンに結合している、−NHC(O)−基を意味する。
“ヘテロアルキル”なる用語は、基の主要な分枝鎖または環状鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、上記の飽和または不飽和C1−10アルキルおよびとりわけC1−4ヘテロアルキルを意味する。ヘテロ原子は、−NR−(ここで、Rは水素またはアルキルである)、−S−、−O−および−P−からなる群から独立して選択され得;好ましくは−NR−(ここで、Rは水素またはアルキルである);および/または−O−である。ヘテロアルキル基は、分子の残りに、ヘテロ原子(結合価が利用可能であれば)または炭素原子で結合し得る。ヘテロアルキル基の例は、−O−CH3、−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)−S−CH3および−CH2−CH2−NH−CH2−CH2−を含むが、これらに限定されない。
ヘテロアルキル基は、非置換またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシおよびとりわけフェニルを含む1個またはそれ以上の置換基、好ましくは1−3置換基で置換されている。基のヘテロ原子(複数もある)ならびに炭素原子が置換され得る。ヘテロ原子(複数もある)は、酸化形でもあり得る。
本明細書で使用する“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に結合したC1−10アルキル、または好ましくはC1−7アルコキシ、より好ましくはC1−4アルコキシを意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシおよびアリルオキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“アシル”なる用語は、基−(O)CR(ここで、Rはアルキル、とりわけメチルのようなC1−7アルキルである)を意味する。アシル基の例は、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“アシルオキシ”なる用語は、基−OC(O)R(ここで、Rは水素、アルキル、とりわけメチルまたはエチルのようなC1−7アルキル、または、上記のようなフェニルまたは置換アルキルである)を意味する。
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”なる用語は、基−COOR(ここで、Rはアルキル、とりわけメチルまたはエチルのようなC1−7アルキルである)を意味する。
本明細書で使用する“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意味し、とりわけフッ素である。
本明細書で使用する“チオアルコキシ”なる用語は、基−SR(ここで、Rは上記で定義のアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
本明細書で使用する“ヘテロアルキルアリール”なる用語は、アリール基、とりわけフェニルで置換されたヘテロアルキル基、例えば、−O−CH2−を意味する。フェニル基それ自体、また、ハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロ;およびメトキシのようなアルコキシのような、1個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用する“アルキルスルホニル”なる用語は、メチルスルホニルのような、基−SO2R(ここで、Rはアルキル、とりわけC1−7アルキルである)を意味する。
“保護基”なる用語は、以下の特徴を示す化学基を意味する:1)良好な収率で所望の官能基と選択的に反応し、保護が望ましい計画された反応に安定な保護基質を提供する;2)保護基質から選択的に除去可能であり、所望の官能基を提供する;および3)既存のまたはこのような計画された反応において産生される他の官能基と共存できる試薬により良好な収率で除去可能である。適当な保護基の例は、Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Inc., NY (1999)に見られる。好ましいヒドロキシ保護基は、ベンジル、Fmoc、TBDMS、ならびにNvom、MomおよびMemのような感光性保護基を含む。他の好ましい保護基は、NPEOCおよびNPEOMを含む。
本明細書に記載の化合物が、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形で存在し得ることは認められよう。特に、R4とR5が異なる本明細書に記載の化合物において、R4およびR5基が結合している炭素原子はキラル中心であり、このような化合物はR、Sまたはラセミ体として存在できる。本発明の方法が、R光学純粋形を製造するのが好ましい。“光学純粋”は、エナンチオマー純度が50%より大きい、好ましくは80%より大きい、より好ましくは90%より大きい、最も好ましくは95%より大きいことを意味する。式(I)の化合物の光学純粋R異性体は、同じキラル炭素原子に関して、合成のすべてのその後の化合物がR光学純粋形を残すように、使用できる。光学純粋化合物を出発物質として使用する場合、望ましくないジアステレオマーからの生成を後の段階で避けることができる。このような式(I)の化合物のR形は、下記のように示される:
〔式中、
R2、R3、R4およびR5は上記で定義の通りである。〕。式(I)の化合物(但し、R4またはR5が水素である場合、他方の置換基、すなわち、R4またはR5は水素またはメチルではない)の光学純粋形は新規である。式(I)の新規化合物の特定の実施態様において、R5は水素であり、R4はC2−10アルキル、より特定の実施態様において、C2−7アルキルであり、よりさらに特定の実施態様において、C4アルキルである。
R2、R3、R4およびR5は上記で定義の通りである。〕。式(I)の化合物(但し、R4またはR5が水素である場合、他方の置換基、すなわち、R4またはR5は水素またはメチルではない)の光学純粋形は新規である。式(I)の新規化合物の特定の実施態様において、R5は水素であり、R4はC2−10アルキル、より特定の実施態様において、C2−7アルキルであり、よりさらに特定の実施態様において、C4アルキルである。
あるいは、式(I)の化合物のラセミ体形を使用でき、次いで、R形を後の段階で分割し、以降の段階にR形を使用する。例えば、β−ラクタム環の開口後に形成される化合物、すなわち、ステップDの生成物である式(VII)の化合物を、そのRSおよびSSジアステレオマーに分割でき、RSジアステレオマーのみをそれ以降のステップに使用する。式(VII)の化合物のRSジアステレオマーを下に示す:
〔式中、
R2、R3、R4、R5、Y、X、R1およびnは上記で定義の通りであるが、但し、R4とR5は異なる。〕。
R2、R3、R4、R5、Y、X、R1およびnは上記で定義の通りであるが、但し、R4とR5は異なる。〕。
ジアステレオマーは当分野で既知の標準法を使用して、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチル/ヘキサン溶媒系(例えば、Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry”, 5th edition, J. March, John Wiley and Sons, NY (2001)に教示の方法参照)を使用して分離する。
本明細書に記載の化合物において、以下の意味が具体的実施態様個々にまたは任意のサブコンビネーションにおいて好ましい:
1. R1が式(IIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R7およびR9が水素であり、R8がメチルまたはトリフルオロメチルであるか;またはR6、R7およびR8が水素であり、R9がフルオロであるか;またはR6、R8およびR9が水素であり、そしてR7がエチルまたはメトキシであるか;またはR7、R8およびR9が水素であり、R6がヒドロキシであるか;またはR7およびR8が水素であり、R6がメトキシであり、R9がメチルであるか;またはR1が式(IIIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R7およびR9が水素であり、R8がフルオロまたはトリフルオロメチルであるか;またはR6、R8およびR9が水素であり、R7がエチルである;好ましくはR1が式(IIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R8およびR9が水素であり、R7がエチルであるか、または式(IIIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R7およびR9が水素であり、R8がフルオロである。
2. Xが−CH2−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CF2−または−CH(F)−であり、好ましくはXが−CH2−である;
3. R4がアルキル、好ましくはn−ブチルのようなC1−7アルキルである;
4. nが1である。
1. R1が式(IIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R7およびR9が水素であり、R8がメチルまたはトリフルオロメチルであるか;またはR6、R7およびR8が水素であり、R9がフルオロであるか;またはR6、R8およびR9が水素であり、そしてR7がエチルまたはメトキシであるか;またはR7、R8およびR9が水素であり、R6がヒドロキシであるか;またはR7およびR8が水素であり、R6がメトキシであり、R9がメチルであるか;またはR1が式(IIIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R7およびR9が水素であり、R8がフルオロまたはトリフルオロメチルであるか;またはR6、R8およびR9が水素であり、R7がエチルである;好ましくはR1が式(IIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R8およびR9が水素であり、R7がエチルであるか、または式(IIIa)のヘテロアリールであり、式中、R6、R7およびR9が水素であり、R8がフルオロである。
2. Xが−CH2−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CF2−または−CH(F)−であり、好ましくはXが−CH2−である;
3. R4がアルキル、好ましくはn−ブチルのようなC1−7アルキルである;
4. nが1である。
温度および圧力は、本発明の任意のステップ、すなわち、ステップAからEを行うのに重要であるとは知られていない。一般に、任意の段階に関して、約−10℃から約150℃、好ましくは約0℃から約80℃の温度を典型的に用いる。典型的に簡便のためにほぼ大気圧を使用する;しかしながら、大気圧を変えることが不利益であることは知られていない。酸素は方法に有害であることは知られておらず、したがって、簡便のために、種々のステップを環境の空気下で行うことができるが、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気を所望の場合使用できる。簡便のために、反応試薬の等モル量を典型的に使用する;しかしながら、モル比は他の反応試薬に対して約1から2当量の間で変化できる。種々のステップのpHは、典型的に約2から約12である。種々のステップに使用する溶媒は典型的に有機溶媒であるが、ある状況下で、水性/有機溶媒も使用できる。適当な溶媒の例はジオキサン;塩化メチレン;ジクロロメタン;トルエン、アセトン;メチルエチルケトン;THF;酢酸イソプロピル;DMF;アルコール、とりわけt−ブタノールのような高級分枝鎖アルコール;などを含む。
ステップAに関して、典型的な温度は約0℃から約50℃、好ましくは約5℃から約35℃であり;典型的な反応時間は、約1時間から約10時間、好ましくは約2時間から約5時間である。約2から約7、好ましくは約3から約5、より好ましくは約4のpHを典型的に用いる。カルボキシ−活性化剤は、例えば、DCC、CDMT、EDClなどであり得る。カルボキシ−活性化剤の量は、式(I)の化合物に対して典型的に約0.5から約2モル当量である。溶媒は水または、水とTHF、ジオキサン、アルコール(メタノール、エタノールのような)などの1個またはそれ以上の溶媒との混合物である。溶媒の特異的な例は、THF/水および水を含む。式(I)の化合物のアンモニウム塩を方法に使用する場合、塩を、少なくともモル当量のアルカリ金属ヒドロキシド、例えばNaOHおよびKOHを含む水に溶解する;塩基を添加して遊離アミンを遊離させ、それを有機相に抽出し、水性相をカップリング反応に使用する。
ステップBに関して、典型的な温度は約−20℃から約25℃、より典型的には約−5℃から約5℃であり;そして典型的な反応温度は約1時間から約2時間、より典型的には約2時間から約5時間である。ステップBに関して、アルコール性溶媒は使用すべきではない。反応物(XIII)に関して、X'は好ましくはクロロおよびR'は好ましくは低級アルキルまたはフェニルであり、CH3SO2Clおよび塩化トシルが最も一般的である。ステップBのpHは塩基性であり、典型的に約9から約10である。ステップBに使用する塩基は、式(III)の化合物のヒドロキシ基を活性化する当分野で既知の慣用の塩基であり得、このような塩基は式(III)の化合物に対して少なくとも約1モル当量であるヒドロキシル−活性化量を使用する。塩基はまた溶媒としても作用でき、この場合、それは上記量を超える溶媒量で存在する。用いることができる塩基の例は、ピリジン;DMAP;トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン;樹脂結合塩基;ヒューニッヒ塩基;などであり得る。特定の溶媒はピリジン、THFまたはEtOAcである。
環化ステップCに関して、典型的な温度は約20℃から約150℃、より典型的には約40℃から約80℃であり;そして典型的な反応時間は約1時間から約20時間、より典型的には約2時間から約4時間である。ステップCのpHは塩基性、典型的に、約8から約12である。ステップCで使用する塩基は、式(IV)の化合物のアミド基を脱プロトン化できる、当分野で既知の任意の塩基であり得る。適当な塩基の例は、炭酸カリウム;炭酸リチウム;炭酸ナトリウム;重炭酸リチウム;重炭酸ナトリウム;アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウム;などのような無機または有機塩基を含む。用いる塩基の量は、式(IV)の化合物に対して過剰なモル濃度、例えば、式(IV)の化合物に対して約1−5当量である。THF、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのようなある溶媒に関して、トリアルキルアリールアンモニウム塩またはテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドまたはテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の触媒量を使用することが必要な可能性がある。溶媒の例は、アセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトンである。
ステップDに関して、典型的な温度は約30℃から約150℃、より典型的には約60℃から約80℃であり;そして典型的な反応時間は約3時間から約20時間、より典型的には約5時間から約10時間である。ステップDのpHは、典型的に約5から約11である。ステップDのアクティベーターは、β−ラクタムケト酸素をプロトン化する化合物である;このようなアクティベーターは、例えば、分枝鎖または非分枝鎖カルボン酸、例えば、2−エチルヘキサン酸、酢酸、イソ酪酸などのような緩和な(弱い)有機酸を含む。水性アルコール性溶媒を使用する場合、アクティベーターは必要ではない;水性アルコール性溶媒の例は、MeOH・H2O、EtOH・H2Oなどを含む。アクティベーターを使用する場合、典型的な溶媒はTHF、ジオキサンまたはジメトキシエタンである。アクティベーターを使用する場合、典型的に式(V)の化合物に対して約0.1モル当量から約2モル当量であるプロトン化量で使用する。
ステップEに関して、典型的な温度は約−30℃から約50℃、より典型的には約0℃から約25℃であり;そして典型的な反応時間は約10分から約5時間、より典型的には約20分から約1時間である。ステップEのpHは重要ではなく、相当変化できる。ステップEに関して、溶媒はアルコール性溶媒であってはならない。ホルミル化剤は、例えば、HCO2H/Ac2O、トリフルオロエチルホルメートなどであり得、典型的に式(VII)の化合物に対して約1モル当量から約2モル当量である、ホルミル化量で存在する。典型的な溶媒はEtOAc、酢酸イソプロピル、酢酸t−ブチルまたはTHFである。
ステップFに関して、典型的な温度は約10℃から約35℃、より典型的には約20℃から約22℃であり;そして典型的な反応時間は約60分から約18時間、より典型的には約4時間から約8時間である。ステップFのpHは、典型的に約4から約8である。ステップFの溶媒は、典型的に有機溶媒、すなわち、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレンなどである。酸化剤は、例えば、引用して本明細書に包含させる、3月の“Advanced Organic Chemistry”, Chapter 19, 5th edition, Wiley Interscience, NYに記載されたような、当分野で既知の寛容な薬剤であり得る。典型的な酸化剤は、尿素/過酸化水素とフタル酸無水物;マグネシウムモノペルオキシフタレート(MMPP);MCPBA、オキソン(Aldrichから入手可能)などを含む。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、当分野で既知の方法と類似に製造し得るか、または後記の実施例に記載する。
以下の略語を使用する:
Ac=アセチル
CDMT=クロロジメトキシトリアジン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
EDCl=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
2−EHA=2−エチルヘキサン酸
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Fmoc=9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MeOH=メタノール
Mom=メトキシメチルエーテル
Mem=メトキシエトキシメチルエーテル
NPEOC=4−ニトロフェネチルオキシカルボニル
NPEOM=4−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル
Nvom=ニトロバラトリルオキシメチルエーテル
TBDMS=t−ブチルジメチルシリル,
TMSCl=トリメチルシリルクロライド
RT=室温
THF=テトラヒドロフラン
Ac=アセチル
CDMT=クロロジメトキシトリアジン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
EDCl=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
2−EHA=2−エチルヘキサン酸
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Fmoc=9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MeOH=メタノール
Mom=メトキシメチルエーテル
Mem=メトキシエトキシメチルエーテル
NPEOC=4−ニトロフェネチルオキシカルボニル
NPEOM=4−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル
Nvom=ニトロバラトリルオキシメチルエーテル
TBDMS=t−ブチルジメチルシリル,
TMSCl=トリメチルシリルクロライド
RT=室温
THF=テトラヒドロフラン
生成物A3
フラスコに2.80g(19.2mmol)のA1、80mLのTHF、20mLの水、および4.73g(38.4mmol)のA2を入れた。得られた溶液をRTで撹拌し、溶液のpHを2N HCl酸溶液の添加により4.2−4.5に調節した。
5.52g(28.8mmol)のEDCIを3回に分けて(2.12g、2.26g、1.14g)、15分以内に添加した。得られた溶液をRTで2時間撹拌し、溶液のpHを反応中4.2−4.5に調節した。反応の進行をHPLCでモニターした。反応が完了した後、THFを減圧下で蒸発し、残渣を3×70mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を連続して2×50mLの10%クエン酸溶液、50mLの水、2×50mLの5%重炭酸ナトリウム溶液および50mL塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の蒸発により、2.4gのA3を得た(94%収率)。
フラスコに2.80g(19.2mmol)のA1、80mLのTHF、20mLの水、および4.73g(38.4mmol)のA2を入れた。得られた溶液をRTで撹拌し、溶液のpHを2N HCl酸溶液の添加により4.2−4.5に調節した。
5.52g(28.8mmol)のEDCIを3回に分けて(2.12g、2.26g、1.14g)、15分以内に添加した。得られた溶液をRTで2時間撹拌し、溶液のpHを反応中4.2−4.5に調節した。反応の進行をHPLCでモニターした。反応が完了した後、THFを減圧下で蒸発し、残渣を3×70mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を連続して2×50mLの10%クエン酸溶液、50mLの水、2×50mLの5%重炭酸ナトリウム溶液および50mL塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の蒸発により、2.4gのA3を得た(94%収率)。
生成物A4
フラスコに7.53g(30mmol)のA3および30mLのピリジンを入れた。得られた溶液を0±2℃に氷塩浴で冷却した。次いで、2.78mL(36mmol)のメタンスルホニルクロライドをゆっくり添加し、温度を0±2℃に1.5時間維持した。HPLCでモニターして反応が完了した後、混合物を冷却した120mLの1N HCl酸に注ぎ、2×100mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を連続して2×70mLの1N HCl酸で水性溶液が酸性になるまで洗浄し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、100mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の蒸発により9.87gのA4を得た(〜100%収率)。
フラスコに7.53g(30mmol)のA3および30mLのピリジンを入れた。得られた溶液を0±2℃に氷塩浴で冷却した。次いで、2.78mL(36mmol)のメタンスルホニルクロライドをゆっくり添加し、温度を0±2℃に1.5時間維持した。HPLCでモニターして反応が完了した後、混合物を冷却した120mLの1N HCl酸に注ぎ、2×100mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を連続して2×70mLの1N HCl酸で水性溶液が酸性になるまで洗浄し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、100mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の蒸発により9.87gのA4を得た(〜100%収率)。
生成物A5
フラスコに16.07g(116mmol)の炭酸カリウム(粉末)、631mLのアセトンを入れた。懸濁液を加熱還流した。次いで、12.49g(38mmol)のA4の91mLのアセトン溶液をゆっくり添加した(30分)。得られた混合物を還流温度で1時間撹拌した。HPLCでモニターして反応が完了した後、懸濁液をセライトを通して濾過し、200mLの酢酸エチルで洗浄した。有機溶媒を濃縮し、400mLの酢酸エチルで希釈し、100mLの1N HCl酸、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、100mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の減圧下での濃縮により7.96gのA5を得た(液体、90%収率)。
フラスコに16.07g(116mmol)の炭酸カリウム(粉末)、631mLのアセトンを入れた。懸濁液を加熱還流した。次いで、12.49g(38mmol)のA4の91mLのアセトン溶液をゆっくり添加した(30分)。得られた混合物を還流温度で1時間撹拌した。HPLCでモニターして反応が完了した後、懸濁液をセライトを通して濾過し、200mLの酢酸エチルで洗浄した。有機溶媒を濃縮し、400mLの酢酸エチルで希釈し、100mLの1N HCl酸、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、100mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の減圧下での濃縮により7.96gのA5を得た(液体、90%収率)。
生成物A7およびA7'
フラスコに1.165g(5mmol)のA5、10mLのTHF、1.24g(6mmol)のA6および0.2mL(1.25mmol)の2−エチルヘキサン酸を添加した。得られた溶液を還流温度で(70℃)7時間加熱し、反応をHPLCでモニターした。THFを蒸発し、残渣を100mLの酢酸エチルに溶解した。有機層を連続して25mLの水、25mLの飽和重炭酸ナトリウム、25mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の濃縮により油状物を得、それをさらにシリカゲルでのカラム分離により精製し、0.95gのA7および0.85gのA7'を得た(84%総収量)。
フラスコに1.165g(5mmol)のA5、10mLのTHF、1.24g(6mmol)のA6および0.2mL(1.25mmol)の2−エチルヘキサン酸を添加した。得られた溶液を還流温度で(70℃)7時間加熱し、反応をHPLCでモニターした。THFを蒸発し、残渣を100mLの酢酸エチルに溶解した。有機層を連続して25mLの水、25mLの飽和重炭酸ナトリウム、25mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の濃縮により油状物を得、それをさらにシリカゲルでのカラム分離により精製し、0.95gのA7および0.85gのA7'を得た(84%総収量)。
生成物A8
小さいフラスコに0.35g(3.43mmol)の無水酢酸を入れ、<10℃に冷却した。次いで、0.50g(10.8mmol)のギ酸(96%)をゆっくり添加した(25分)。添加後、溶液をRTに暖め、この温度で30分撹拌した。
フラスコに0.62g(1.40mmol)のA7と5mLの酢酸エチルを入れた。溶液を−3から0℃に氷塩浴で冷却した。次いで、上記方法で製造した溶液をゆっくり添加した(30分)。添加後、反応が完了した(HPLCでモニターした)。溶液を100mLの酢酸エチルで希釈し、連続して25mLの水、2×25mLの飽和重炭酸ナトリウム、25mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を蒸発させて0.61gのA8を得た。
小さいフラスコに0.35g(3.43mmol)の無水酢酸を入れ、<10℃に冷却した。次いで、0.50g(10.8mmol)のギ酸(96%)をゆっくり添加した(25分)。添加後、溶液をRTに暖め、この温度で30分撹拌した。
フラスコに0.62g(1.40mmol)のA7と5mLの酢酸エチルを入れた。溶液を−3から0℃に氷塩浴で冷却した。次いで、上記方法で製造した溶液をゆっくり添加した(30分)。添加後、反応が完了した(HPLCでモニターした)。溶液を100mLの酢酸エチルで希釈し、連続して25mLの水、2×25mLの飽和重炭酸ナトリウム、25mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を蒸発させて0.61gのA8を得た。
フラスコに1.165g(5mmol)のA5、15mLのTHF、5mLのメタノールを入れた。得られた溶液を0℃に冷却した。次いで、0.25gの水酸化リチウム一水和物の5mLの水溶液を添加した。溶液を撹拌し、22℃で18時間暖めた。HPLCでモニターして反応が完了した後、2N HCl酸で混合物のpHを2に調節した。有機溶媒を除去し、残渣を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、2×30mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒の蒸発により1.15gの所望の生成物が、91.5%収率で高純度で得られた。
化合物C3
(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸から:
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた5L、4首、丸底フラスコに102.39gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸、123.0gのO−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよび2.25Lの水を入れる。pHを1当量のNaOHの添加により、4−5のpHに調節する。反応混合物を18℃±3℃(外部温度:15−18℃)で30分撹拌し、濁った溶液を得る。161.3gの1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDCI)を60分にわたり6回で添加し、その間、内部温度を18℃±3℃(外部温度:10℃±3℃)に維持する。漏斗を1回50mLの水で洗浄する。濃い懸濁液を20℃±3℃で2時間撹拌する。固体をポリプロピレン濾布およびブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、フラスコとフィルターケーキを1回0.5Lの水で洗浄する。ケーキを20℃±3℃(ハウスバキューム)で2時間空気乾燥し、次いで、湿ったケーキ(〜265g重量)を65℃±3℃(15mbar)で24時間乾燥し、162gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−(フェニルメトキシ)ヘキサンアミド(C3)を白色固体として95%収率で得る。m.p.100−102℃;[α]D 25=+0.556(c、1.0、MeOH)。
(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸から:
ナトリウム塩から:
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた5L、4首、丸底フラスコに117.8gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸ナトリウム塩、123.0gのO−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド、および2.25Lの水を入れる。反応混合物を18℃±3℃(外部温度:15−18℃)で30分撹拌し、濁った溶液を得る。161.3gの1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−EDCIを60分にわたり6回で添加し、その間、内部温度を18℃±3℃(外部温度:10℃±3℃)に維持する。漏斗を1回50mLの水で洗浄する。濃い懸濁液を20℃±3℃で2時間撹拌する。固体をポリプロピレン濾布およびブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、フラスコとフィルターケーキを1回0.5Lの水で洗浄する。ケーキを20℃±3℃(ハウスバキューム)で2時間空気乾燥し、次いで、湿ったケーキ(〜265g重量)を65℃±3℃(15mbar)で24時間乾燥し、162gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−(フェニルメトキシ)ヘキサンアミド(C3)を白色固体として95%収率で得る。m.p.100−102℃;[α]D 25=+0.556(c、1.0、MeOH)。
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた5L、4首、丸底フラスコに117.8gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸ナトリウム塩、123.0gのO−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド、および2.25Lの水を入れる。反応混合物を18℃±3℃(外部温度:15−18℃)で30分撹拌し、濁った溶液を得る。161.3gの1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−EDCIを60分にわたり6回で添加し、その間、内部温度を18℃±3℃(外部温度:10℃±3℃)に維持する。漏斗を1回50mLの水で洗浄する。濃い懸濁液を20℃±3℃で2時間撹拌する。固体をポリプロピレン濾布およびブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、フラスコとフィルターケーキを1回0.5Lの水で洗浄する。ケーキを20℃±3℃(ハウスバキューム)で2時間空気乾燥し、次いで、湿ったケーキ(〜265g重量)を65℃±3℃(15mbar)で24時間乾燥し、162gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−(フェニルメトキシ)ヘキサンアミド(C3)を白色固体として95%収率で得る。m.p.100−102℃;[α]D 25=+0.556(c、1.0、MeOH)。
R−α−メチルベンジルアンモニウム塩から:
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた12L、4首、丸底フラスコに300gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸R−α−メチルベンジルアンモニウム塩および1.12Lの水および2.2Lのtert−ブチルメチルエーテルを入れる。懸濁液を内部温度18−22℃に20分にわたり冷却し、94.24g水性NaOH溶液(50%w/w)を添加する。溶液を30分撹拌し、層を分離する。水性層を2.2Lのtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する。層を分離し、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸ナトリウム塩を含む水性層を保存し、実施例1に記載のように処理して化合物3を91%収率で得る;m.p.100−102℃;[α]D 25=+0.556(c、1.0、MeOH)。
メカニカルスターラー、デジタル温度計および窒素入口−出口を備えた12L、4首、丸底フラスコに300gの(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸R−α−メチルベンジルアンモニウム塩および1.12Lの水および2.2Lのtert−ブチルメチルエーテルを入れる。懸濁液を内部温度18−22℃に20分にわたり冷却し、94.24g水性NaOH溶液(50%w/w)を添加する。溶液を30分撹拌し、層を分離する。水性層を2.2Lのtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する。層を分離し、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸ナトリウム塩を含む水性層を保存し、実施例1に記載のように処理して化合物3を91%収率で得る;m.p.100−102℃;[α]D 25=+0.556(c、1.0、MeOH)。
あるいは、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸の対応するカリウム、リチウムまたはカルシウム塩を、実施例2に記載の油にこのステップでまた使用した。
加えて、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸の任意の他のアンモニウム塩を、アミン成分の除去後、実施例3に記載のように使用できる。
化合物C3→C4
フラスコに7.53g(30mmol)のC3および15mLのピリジンを入れた。得られた溶液を0±4℃に氷塩浴で冷却した。次いで、2.78mL(42mmol)のメタンスルホニルクロライドをゆっくり添加し、温度を0±4℃に2時間維持した。HPLCでモニターして反応が完了した後、混合物を95mLの2N HClの−5±5℃の温度での添加によりクエンチし、次いで、RTに暖め、その温度で2時間撹拌した。固体を濾過し、水(30mL)で洗浄し、オーブン中で50℃で14時間乾燥し、9.86gのC4を得た(〜100%収率);[α]D 25=+5.901(c、1.0、MeOH)。
化合物C5
フラスコに3.86g(27.8mmol)の炭酸カリウム、50mLのTHFおよび0.3gのテトラブチルアンモニウムブロミドを入れた。懸濁液を40℃に加熱し、その温度で30分撹拌した。次いで、3.0g(9.1mmol)のC4を一度に添加した。混合物を60℃に加熱し、その温度で1時間撹拌した。HPLCでモニターして反応が完了した後、固体を濾過し、20mLのTHFで洗浄した。次のステップのために精製せずに有機溶媒を8.58mL/g(THF/C5)に濃縮した。純粋C5:[α]D 25=+24.63(c、1.0、MeOH)。
フラスコに前の実験由来の2.12g(9.1mmol)のC5の20mLのTHF溶液、2.26g(10.9mmol)のY5aおよび0.8mLの2−エチルヘキサン酸を入れた。得られた溶液を還流温度(70℃)で8時間加熱し、反応をHPLCでモニターした。THFを蒸発し、残渣を50mLの酢酸エチルに溶解した。
有機層を連続して20mLの水、2×20mLの1N HCl溶液、20mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび20mLの塩水で洗浄した。有機溶媒の濃縮により、3.78gのC6(94%収率)を21mLの酢酸エチル中に得、それを次段階に使用した。純粋C6:[α]D 25=−74.43(c、1.0、MeOH)。
ステップC6+C7→C8
フラスコに22.6g(0.22mole)の無水酢酸を入れ、<10℃に冷却した。次いで、32.3g(0.674mole)のギ酸(96%)をゆっくりフラスコに添加し(25分)、温度を5−10℃の間に維持した。添加後、溶液をRTに暖め、その温度で30分撹拌した。
フラスコに36g(81.4mmol)のC6および200mLの酢酸エチルを入れた。溶液を−5℃から−10℃にメタノール−氷浴で冷却した。次いで、上記方法で製造した溶液をゆっくり添加した(30分)。反応が完了した(HPLCでモニターした)後、溶液を100mLの水で希釈し、10℃に暖め、20分撹拌した。有機層を連続して3×100mLの飽和重炭酸ナトリウム、100mLの塩水で洗浄した。374mLの酢酸エチルを添加し、酢酸エチルをハウスバキュームの真空下、残渣の容量が約274mLとなるまで蒸留した。溶液を>50℃に加熱し、822mLのヘプタンを温度を<50℃に維持しながら添加した。溶液を10℃に冷却し、種晶A11で播種した。懸濁液の温度を0−5℃に4時間維持し、次いで、RT(24℃)に14時間暖め、−5℃から−10℃に3時間冷却した。固体を濾過し、100mLの冷ヘプタン/酢酸エチル(容量で4/1)で洗浄し、乾燥して24.0gのC8を63%収率で得た。純粋C8:[α]D 25=−97.02(c、1.0、MeOH)。
Claims (37)
- 式(VIII)
ステップA:
式(I)
式(III)
続いて、ステップB:
式(III)の化合物と、式(XIII)
続いて、ステップC:
式(IV)の化合物を、塩基と適当な溶媒中、式(V)
続いて、ステップD:
式(V)の化合物を、式(VI)
続いて、ステップE:
式(VII)の化合物を、ホルミル化剤と、適当な溶媒中、式(VIII)の形成に適した条件下で反応させる段階を含み;
上記式中、
Yはヒドロキシ保護基であり;
R2、R3、R4およびR5の各々は独立して水素または脂肪族基であるか、または(R2とR3)および/または(R4とR5)は、一緒になってC4−7シクロアルキルを形成し;
Xは−CH2−、−S−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CH(SH)−、−CH(SR)−、−CF2−、−C=N(OR)−または−CH(F)−であり;
ここで、
Rはアルキルであり;
Gは−OHまたは−O−M+であって、Mは金属またはアミノ部分であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;
X'はハロであり;
R'はアルキルまたはアリールであり;そして
nは0から3であるが、但し、nが0であるなら、Xは−CH2−である、
方法。 - R1がNヘテロ原子を有するヘテロアリールである式(VIII)の化合物を、酸化剤と接触させて対応するN−オキシド誘導体を形成するステップFがさらに続く、請求項1記載の方法。
- R7が水素であり;そしてR8がフルオロである、請求項2記載の方法。
- R7がC1−7アルキルであり;そしてR8が水素である、請求項2記載の方法。
- R8がフルオロである、請求項7記載の方法。
- 約0℃から約80℃の温度で、約2から約12のpHで、かつジオキサン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、THF、酢酸イソプロピル、DMFおよびアルコールからなる群から選択される1個またはそれ以上の溶媒中で行う、請求項1記載の方法。
- R2、R3およびR5が水素であり;R4がn−ブチルであり;そしてYがベンジルまたはt−ブチルジメチルシリルである、請求項10記載の方法。
- 約5℃から約35℃の温度で約2時間から約5時間、約3から約5のpHで行い、カルボキシ−活性化剤がDCC、CDMTまたはEDClであり、溶媒がTHF/水である、請求項10記載の方法。
- R2、R3およびR5の各々が水素であり;R4がC1−7アルキルであり;X'がクロロであり;R'がメチルまたはフェニルまたはトルイルであり;そしてYがベンジルまたはt−ブチルジメチルシリルである、請求項13記載の方法。
- R4がn−ブチルであり;そしてR'がメチルである、請求項10記載の方法。
- 約−5℃から約5℃の温度で、約2時間から約5時間、約9から約10のpHで行い、塩基がピリジン、DMAP、トリアルキルアミン、樹脂結合塩基またはヒューニッヒ塩基であり、溶媒がピリジン、THFまたはEtOAcである、請求項10記載の方法。
- R2、R3およびR5の各々が水素であり;R4がC1−7アルキルであり;X'がクロロであり;R'がメチルまたはフェニルであり;そしてYがベンジルまたはt−ブチルジメチルシリルである、請求項17記載の方法。
- R4がn−ブチルであり;そしてR'がメチルである、請求項17記載の方法。
- 約40℃から約80℃の温度で、約2時間から約4時間、約8から約12のpHで行い、塩基が炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウムまたはアルキルリチウムであり、溶媒がアセトンまたはメチルエチルケトンである、請求項17記載の方法。
- 式(V)
上記式中、
R2、R3、R4およびR5の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(R2とR3)および/または(R4とR5)は、一緒になってC4−7シクロアルキルを形成し;
Yはヒドロキシ−保護基であり;
Xは−CH2−、−S−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CH(SH)−、−CH(SR)−、−CF2−、−C=N(OR)−または−CH(F)−であり;
ここで、
Rはアルキルであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;そして
nは0から3であるが、但し、nが0であるなら、Xは−CH2−である、
方法。 - 約60℃から約80℃の温度で約5時間から約10時間、約5から約11のpHで行い、アクティベーターが2−エチルヘキサン酸、酢酸またはイソ酪酸であり、溶媒がTHF、ジオキサンまたはジメトキシエタンである、請求項21記載の方法。
- アクティベーターの非存在下で行い、溶媒がMeOH・H2OまたはEtOH・H2Oである、請求項24記載の方法。
- 式(VII)
上記式中、
R2、R3、R4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルであるか、または(R2とR3)および/または(R4とR5)は、一緒になってC4−7シクロアルキルを形成し;
Yはヒドロキシ−保護基であり;
Xは−CH2−、−S−、−CH(OH)−、−CH(OR)−、−CH(SH)−、−CH(SR)−、−CF2−、−C=N(OR)−または−CH(F)−であり;
ここで
Rはアルキルであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり;そして
nは0から3であるが、但し、nが0であれば、Xは−CH2−である、
方法。 - 約0℃から約25℃の温度で、約20分から約1時間行い、ホルミル化剤がHCO2H/Ac2Oまたはトリフルオロエチルホルメートであり、溶媒がEtOAc、酢酸イソプロピル、酢酸t−ブチルまたはTHFである、請求項26記載の方法。
- R5が水素であり;そしてR4がC2−7アルキルである、請求項30記載の化合物。
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