CH632768A5

CH632768A5 - Procede pour l'obtention de n,n'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-phosphoramides p-substitues et n,n'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-phosphoramides p-substitues obtenu.

Info

Publication number: CH632768A5
Application number: CH833478A
Authority: CH
Inventors: Antonio Luis Palomo Coll; Jose Diago Meseguer
Original assignee: Antibioticos Sa
Priority date: 1977-08-11
Filing date: 1978-08-04
Publication date: 1982-10-29
Also published as: JPS5455563A; DK355478A; GB2002774B; US4232162A; FI782351A; DE2833174A1; JPS6245877B2; ES461552A1; GB2002774A; BE869135A; AU3879278A; FR2400031B3; FR2400031A1; NZ187846A; NL7807947A; IL55237A0

Description

La présente invention concerne un procédé selon le préambule de la revendication 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

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65

3

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En particulier, le groupe X introduit par substitution nucléophile peut être choisi parmi les halogènes et les groupes azide (N3), amine, mercapto, carboxyle et alcoxyde. Dans le cas des halogènes et du groupe azide (N3), les composés pouvant être obtenus prennent respectivement les dénominations N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)- s halogènophosphoramide et N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-phosphorazide, et ils seront désignés ci-après par les sigles Cl-SPO (X = Cl) et N3 — SPO (X=N3). Ces composés constituent une famille de phosphoryloxazolidinones symétriques que l'on désignera ci-après de façon abrégéey^ar SPO. De même, et à des fins de simplification, io les groupes oxazolidinones seront désignés sous forme abrégée par les lettres OXA, le composé précité de formule I étant représenté par l'expression suivante à laquelle il sera fait référence indifféremment:

O

Il 15

(OXA)2-P-X

L'intérêt de ces substances est fondé sur le fait que, comme on vient de le découvrir, elles possèdent une capacité surprenante d'activation de fonctions qui ont un vaste domaine d'applications techniques, comme c'est le cas des groupes carboxyle, amine, 20

hydroxyle et thiol entre autres, et, bien que la vitesse d'activation varie pour chacune d'entre elles, leur vaste champ d'action fait de ces agents, répondant à la formule I, des réactifs précieux dans la synthèse appliquée à des procédés industriels et dans la technologie de ces procédés, par exemple dans les domaines des pénicillines, des 25 céphalosporines, des esters dotés de valeur thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire, etc.

D'après l'invention, un procédé de préparation de N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides P-substitués, répondant à la formule générale I donnée ci-dessus, dans laquelle X est un substi- 30 tuant nucléophile, est caractérisé par les caractères de la revendication 1.

L'invention concerne également des composés de N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides P-substitués de formule générale I obtenus par le procédé selon la revendication 1. 35

La réaction avec le pentachlorure de phosphore peut être menée dans une large gamme de température (— 15 à 100°C) et on peut ajouter au mélange résultant de l'eau, un alcool ou un sel d'acide carboxylique avant de le faire réagir avec l'agent nucléophile. A titre d'agents nucléophiles, ont peut citer entre autres un azide sodique, 40 un halogénure alcalin, un composé possédant la fonction hydroxyle, amine, hydrazine ou mercapto, ou un sel, de préférence un sel tri-éthylaminique d'un acide carboxylique.

D'après un mode d'exécution de l'invention, on fait réagir avec le pentachlorure de phosphore un composé de formule II, dans laquelle 45 R5 et R„ sont des atomes d'hydrogène, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le nitrométhane, pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle Rls R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, et X a la signification donnée précédemment. 50

Toujours d'après un mode d'exécution de l'invention, on commence par faire réagir avec le pentachlorure de phosphore un équivalent d'un composé de formule II, dans laquelle Rs et R6 sont des atomes d'hydrogène, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, puis on fait réagir le composé de chlorure de N-trichloro-phosphonio-2-oxazolidinone résultant avec un autre équivalent d'un composé de formule II, dans laquelle Rs et R6 sont de préférence des atomes d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X a la signification donnée précédemment.

Une forme d'exécution de l'invention a pour objet la préparation des composés suivants:

a) N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramides,

b) N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)azidophosphoramides,

c) N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)alcoxyphosphoramides dans lesquels le groupe alcoxy provient d'un alcool aliphatique, aromatique ou hétérocyclique,

d) N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)aminophosphoramides dans lesquels le groupe amine provient de bases aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques ou de carboxyesters d'un acide 6-amino-pénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique,

e) N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)mercaptophosphoramides dans lesquels le groupe mercapto provient de thiols aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques.

En outre, un mode d'exécution de l'invention consiste à faire réagir un chlorophosphoramide avec un sel d'acide carboxylique pour obtenir:

1) un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe acyloxy provient d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique,

2) un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe carboxyle provient d'un acide carboxylique en C-3 d'une pénicilline,

3) un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe carboxyle provient d'un acide carboxylique en C-4 d'une céphalosporine,

4) des N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides dans lesquels le groupe carboxyle provient d'une chaîne latérale en C-6 d'une pénicilline,

5) un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe carboxyle provient d'une chaîne latérale en C-7 d'une céphalosporine.

Ainsi donc, le procédé selon l'invention peut consister à préparer les composés de formule I d'après la séquence représentée sur le schéma A avec ses deux variantes qui diffèrent en ce que, dans un cas, le chlorure de N-trichlorophosphonio-2-oxazolidinone est isolé, tandis que, dans l'autre cas, on procède directement et en utilisant le rapport stœchiométrique de 2 mol d'OXA pour 1 mol d'halogénure de phosphore. Dans un cas comme dans l'autre, le chlorure est transformé par substitution par le groupe azide ou un autre groupe nucléophile, pour former les composés de formule I:

Schéma A

oxa +

ci5p

Cl

632768

\/

0 »

I

N^Na n

(Cl-SPO)

(N3-SPO)

Il est évident, pour le spécialiste en la matière, que d'autres nucléophiles peuvent être représentés par X, comme par exemple le thiocyanate, le cyanate, le nitrile, le fluorure, le bromure et l'iodure, donnant lieu à l'interaction avec l'halogène du Cl-SPO.

L'une des manières pratiques de procéder à la préparation du X—SPO consiste à faire réagir une solution de 2 équivalents d'OXA avec 1 mol de pentachlorure de phosphore dans un solvant inerte, en menant la réaction à la température ambiante (20-25° C). Conviennent, en tant que solvants, le chlorure de méthylène, le 1,2-diméthoxyéthane, le nitrométhane et l'acétonitrile, en tant que représentants de solvants aprotiques non polaires. Puis on procède à l'élimination du solvant sous pression réduite et on fait réagir le résidu obtenu avec l'eau à 0-5° C et dans une proportion de l'ordre indiqué par la stœchiométrie de la réaction représentée sur le schéma A.

Il est plus adéquat de procéder au traitement avec de l'eau diluée dans un solvant inerte, comme le 1,2-diméthoxyéthane, dans lequel le composé de formule I est très insoluble; conviennent également à cette fin le dioxanne, le tétrahydrofuranne et l'isopropanol, et l'on choisira celui qui offre les avantages d'être produit industriellement et à bas prix.

Une autre variante de préparation s'effectue selon ce qui est représenté sur le même schéma, en préparant au préalable l'halogé-nure de 3-trihalophosphonio-2-oxazolidinone, d'après ce qui est spécifié dans le brevet espagnol N° 444470 ou bien in situ en solution dans le nitrométhane, pour ajouter ensuite l'OXA et poursuivre le traitement de la manière indiquée ci-dessus. Les rendements varient de 37 à 80% en fonction du solvant, de la température et du traitement hydrolytique ultérieur et selon que la transformation est menée en phase hétérogène ou homogène.

Une autre possibilité consiste en la préparation in situ du réactif, 30 obtenue par addition d'une quantité dosée d'eau à la solution qui contient le produit de réaction brut.

Le Cl—SPO se prête à une transformation facile et excellente en N3 — SPO, lorsqu'on chauffe une solution dans le nitrométhane avec un azide de métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium, 35 solution d'où l'on isole le produit par élimination du solvant et recristallisation ultérieure.

Une partie de l'intérêt du N3 — SPO tient à la facilité avec laquelle il réagit avec des carboxylates pour donner lieu aux acides d'acyle correspondants qui, par chauffage, se transforment en isocyanates, ce .40 qui ouvre un vaste domaine de possibilités de synthèse.

Tous ces composés sont des réactifs potentiels, hautement significatifs, dont les résultats se reflètent dans le schéma B où les nouveaux dérivés du SPO, qui y sont indiqués, mettent en évidence l'importance, par leurs applications, des produits de formule I qui 45 dérivent de cette série de réactifs intermédiaires et qu'il n'y a pas forcément lieu d'isoler aux fins pratiques et pour la technologie des procédés correspondants pour la préparation d'amides, d'azides, d'hydracides et d'esters. A cet effet, on peut procéder indifféremment d'après les séquences (a) et (b) du schéma B suivant, la préférence 50 étant donnée à l'une ou à l'autre selon la structure et la réactivité des composés avec les groupes que l'on veut introduire par substitution. Lorsqu'on cherche à effectuer la synthèse d'amides et d'esters, l'itinéraire (b) est à recommander de préférence, eu égard à la sélectivité et à la vitesse considérables avec lesquelles la réaction se 55 déroule.

Schéma B

(OXA)P - X«

(a)

(b)

5

632 768

r-oh r-sh

t

(oxa)2^

ì

0

ï

(0xa)2p-sr

A

R-NH,

(oxa)2p-or

(+)

Nr,-Na i-NH-NH

R-COOH

(oxa)2p-ocor

O

II

(OXA)gP-NH-NHR

ç

(0XA)2P-N3

acides carboxyliques alcools t mercaptans t aminés, hydrazines, azides oodjqu.es eto.

(«0

Esters Azides Amides Hydracides Thioesters

Par conséquent, on peut maintenant comprendre que la portée de l'invention ne se limite pas aux composés de formule I dans laquelle X représente exclusivement un halogène ou un groupe azide, mais que le procédé de préparation de N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-phosphoramides substitués sur l'atome de phosphore s'étend à des composés de formule I dans laquelle X peut être un groupe choisi parmi les halogènes, les groupes azide, amine, alcoxy, mercapto, carboxylate, nitrile, thiocyanate, cyanate, hydrazine, formés dans le milieu de réaction, avec la possibilité de choisir entre procéder à leur isolement ou bien les utiliser directement pour la préparation et l'obtention d'esters, d'amides et d'hydracides, lesquels peuvent être représentés par les sigles X—SPO ; c'est ainsi qu'on obtiendra RNH - SPO, R - S - SPO, RCOO - SPO, etc. Parmi les groupes OXA, on choisit de préférence la 2-oxazolidinone, eu égard au fait que c'est un produit industriel peu coûteux.

L'objet de la présente invention pourra être bien compris à l'aide d'exemples de préparation de composés X—SPO et de leur application à l'obtention d'esters, d'amides et d'hydracides, quand on utilise des acides connus dont quelques-uns présentent des difficultés dans la formation de dérivés, certains des résultats obtenus étant présentés dans le tableau qui suit.

( Voir pages suivantes)

Particulièrement importants sont les N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides qui présentent une excellente activité

chimique. De plus, ces composés sont préparés facilement, par exemple le Cl-SPO qui résulte de l'action de l'eau sur le mélange réactionnel entre l'OXA et le pentachlorure de phosphore, suivie du traitement avec un acide pénicillanique ou céphalosporanique, désacétoxycéphalosporanique ou leurs dérivés, en formant au préalable avec ceux-ci un sel d'amine, de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène. La réaction peut produire une solution ou un précipité de l'acyloxyphosphoramide, susceptible d'être isolé, dans un cas comme dans l'autre, par évaporation du solvant ou précipitation avec le n-heptane dans le cas d'une solution et filtration finale. Tous présentent des spectres IR caractéristiques, en rapport avec la position de la fonction carbonyle du carboxyle, ainsi que du registre correspondant au noyau ß-lactame et de celui qui résulte de la présence de phosphore dans la molécule.

Les exemples décrits ci-après sont donnés à titre d'indication. Exemple 1 :

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramide (Cl—SPO)

A une solution de 5,4 g (6,21 cmol) de 2-oxazolidinone dans 60 ml 65 de chlorure de méthylène à 20° C, on ajoute en une seule fois 6,24 g (3 cmol) de pentachlorure de phosphore, ce qui donne une solution de couleur jaune dans laquelle se produit un précipité abondant au bout de 1 à 5 min. On agite pendant 12 h à 20-25° C et pendant 1 h au

50

55

Tableau

O

I!

OXA-P-OXA

A

X

Agent de réaction

Solvant

Produit

Rendement (%)

-HN

-Cl -N3 -Cl -OCH3

-N3

NH-

eu.

COOSi-^CH,

- 0 - HgC-i-KH.

-HN

Acide salicylique + aniline Acide m-nitrobenzoïque + aniline Acide m-nitrobenzoïque + aniline Acide o-nitrobenzoïque Acide benzoïque + alcool benzylique

Acide benzoïque

Alcool benzylique

Acide D(—)-a-azidophénylacétique

Méthanol

Acide thiénylacétique

C12CH2 C12CH2 C12CH2 C12CH2 Dioxanne

NO,-CH,

CH,-CH

CljCH,

C1,CH,

C12CH2

Amide Amide Amide Ester Phénylcarbamate

Amide

Ester

Azidocilline

Ester

Céphalotine sodique

87

92

93 51 60

56

93

55

82

47

Tableau (suite)

O

II

OXA—P—OXA

X

Agent de réaction

Solvant

Produit

Rendement (%)

©

y CK»

- CH^ CH»

xcoo~

/CIÎ3 .COOSi-CH,

eoo

?

-HgC-C-HTl

©

?

-o-h2c-c-hii f

V,

,ch3

CHj eoo"

Phénol

5-indanol

Acide a-carboxybenzaldéhydique

Trichloréthanol

C12CH2

C1,CH,

NO,CH3

ci2ch.

Phénylmalonate de monophényle

Phénylmalonate de 5-indanyle

Ester

75

72

65

70

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8

reflux, ce qui produit une dissolution appréciable sans parvenir à être totale. Puis le solvant est éliminé sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on refroidit à 0°C et à laquelle on ajoute, lentement et sous agitation vigoureuse, 20 ml d'eau très froide. On filtre rapidement et on lave avec 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane.

Rendement: 2,8 g (37%)

Point de fusion: 191-193°C.

Microanalyse pour C6H805N2C1 P:

Calculé: C 28,27 H 3,14 N 10,99%

Trouvé: C 28,19 H 3,08 N 10,89%

Exemple 2:

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one) chlorophosphoramide (Cl—SPO)

On dissout 7 g (8,05 cmol) de 2-oxazolidinone dans 80 ml de chlorure de méthylène à 20° C et on y ajoute en une seule fois 9 g (4,3 cmol) de pentachlorure de phosphore; dans ces conditions, il se produit une dissolution totale et une précipitation ultérieure. On agite à 20-25° C pendant 22 h, on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile à laquelle on ajoute 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane et que l'on refroidit à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 5 min, une solution de 5 ml de 1,2-diméthoxy-éthane et de 4 ml d'eau. On maintient la température entre 0 et 5°C. Le produit solide obtenu est filtré et lavé avec 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane.

Rendement: 6,0 g (55%).

Exemple 3:

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-chlorophosphoramide (Cl-SPO)

A une solution de 34,8 g (40 cmol) de 2-oxazolidinone dans 380 ml de nitrométhane, on ajoute en une seule fois 41,7 g (20 cmol) de pentachlorure de phosphore, ce qui donne une solution que l'on agite à 20-25° C pendant 4 h, puis pendant 1 h encore à 40-45° C. Après avoir refroidi à 0°C, on ajoute un mélange de 15 ml d'eau et de 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane en l'espace de 5 min. Puis le solvant est évaporé sous pression réduite, ce qui donne un résidu blanc qui cristallise à l'addition de 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On filtre et on lave au 1,2-diméthoxyéthane, on sèche sous vide à 50° C, ce qui donne 40,64 g (80%) du composé défini dans le titre, avec des résultats corrects de la microanalyse.

Exemple 4:

N,N"-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramide (Cl—SPO)

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et en remplaçant le nitrométhane par l'acétonitrile, on obtient un rendement de 65% (32,02 g).

Exemple 5:

N.N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one) chlorophosphoramide (Cl— SPO)

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et en remplaçant l'eau par 15 ml de méthanol, on obtient un rendement de 54% (27,43 g).

Exemple 6:

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one) chlorophosphoramide (Cl— SPO)

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en remplaçant la solution aqueuse par une solution de 2,4 g d'acide acétique glaciale et de 5,6 ml de triéthylamine dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on obtient un rendement de 50% (5,46 g).

Exemple 7:

N,N'-bis- (3-oxazoliditiyl-2-one) chlorophosphoramide (Cl—SPO)

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en remplaçant le chlorure de méthylène par l'acétonitrile et le 1,2-diméthoxyéthane par le dioxanne, on obtient un rendement de 60% (6,44 g).

Exemple 8:

N,N'-bis- (3-oxazolidinyl-2-one) chlorophosphoramide (Cl—SPO) En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et en remplaçant le s 1,2-diméthoxyéthane par le tétrahydrofuranne, on obtient un rendement de 78% (39,62 g).

Exemple 9:

N,N'-bis- (3-oxazolidinyl-2-one) chlorophosphoramide (Cl—SPO)

10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en remplaçant le 1,2-diméthoxyéthane par l'isopropanol, on obtient un rendement de 35% (2,67 g).

Exemple 10:

15 N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramide (Cl—SPO)

On dissout 0,87 g (1 cmol) de 2-oxazolidinone dans 10 ml de chlorure de méthylène à 20° C et on ajoute d'un seul coup 2,08 g (1 cmol) de pentachlorure de phosphore. Au bout de 5 min 20 d'agitation, il se produit un précipité abondant. On ajoute alors encore 1 cmol de 2-oxazolidinone (0,87 g) et on poursuit le traitement selon le mode opératoire de l'exemple 2, en isolant le composé défini dans le titre avec un rendement similaire.

25 Exemple 11:

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramide (Cl— SPO)

On dissout 1,74 g (2 cmol) de 2-oxazolidinone dans 10 ml d'acétonitrile et on y ajoute d'un seul coup 2,08 g de pentachlorure de phosphore, ce qui donne une solution totale de couleur jaune. On 30 agite pendant 12 h à 20-25° C et pendant 1 h au reflux. Puis on refroidit à 0° C et on ajoute goutte à goutte 0,2 ml d'eau (approximativement 1 cmol), ce qui donne 1 cmol de Cl-SPO (2,54 g).

Exemple 12:

35 N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)azidophosphoramide (Ni — SPO)

On dissout 5,08 g de Cl—SPO (2 cmol) dans 50 ml de nitrométhane à 40° C. On y ajoute 1,95 g (3 cmol) d'azide sodique. On agite pendant 3 h à 70° C. On filtre et on élimine le solvant sous 40 pression réduite et à 50°C pour obtenir un solide blanc: poids 5,06 g. Rendement: 97%. La recristallisation est effectuée dans l'éthanol ou dans le 1,2-diméthoxyéthane. Point de fusion: 97-100°C. IR: bande de N3 à 2190 cm-1 et bande de carbonyle à 1770 cm-1.

Microanalyse pour C6H805NsP:

45 Calculé: C 27,58 H 3,06 N 26,81%

Trouvé: C 27,41 H 2,97 N 26,43%

Exemple 13:

s0 N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one) azidophosphoramide (N3 — SPO)

En suivant le mode opératoire de l'exemple 12 et en remplaçant le nitrométhane par 75 ml d'acétonitrile, on obtient 4,75 g de N3—SPO avec un rendement de 91 %. On prend un échantillon de 1,3 g de N3 —SPO, 0,61 g d'acide benzoïque, 0,7 ml de triéthylénamine (TEA) ss dans 15 ml de butanol tertiaire. On agite au reflux pendant 6 h. Le spectre IR de la solution obtenue montre l'absence de bande de N3. A la solution, on ajoute de l'eau, on agite, puis on ajoute 25 ml de benzène. On lave avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate et enfin avec de l'eau. On sèche le benzène sur le sulfate de sodium. 60 On amène à la siccité sous pression réduite. Le produit solide obtenu est recristallisé dans le n-hexane et on obtient un phénylcarbamate de butyle tertiaire. Point de fusion: 134-136° C. Rendement: 70%. IR: bande de carbonyle à 1690 cm-1 et bande de NH à 3320 cm-1. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus et en remplaçant «5 l'acide benzoïque par 0,84 g d'acide paranitrobenzoïque, on obtient le paranitrophênylcarbamate de butyle tertiaire. Point de fusion : 112-114°C. Rendement: 65%. IR: bandes de NH à 3280 cm-1 et de carbonyle à 1690 cm-1.

9

632 768

Exemple 14:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one ) acètyloxyphosphoramide

On met en suspension 1,27 g de Cl—SPO (0,5 cmol) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute une solution de 0,30 ml d'acide acétique glacial et de 0,7 ml de triéthylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite à 20-25° C, pendant 30 min, sans qu'il en résulte une dissolution totale. La bande de carbonyle du SPO à 1770 cm -1 disparaît dans le spectre IR (réalisé en solution) de la fraction soluble, tandis que l'on observe l'apparition de bandes à 1760 et 1735 cm-1, correspondant au composé défini dans le titre. Par filtration de la fraction insoluble, on obtient 0,7 g du produit mentionné dont le spectre IR (en solution dans le chlorure de méthylène) coïncide avec le spectre décrit ci-dessus. Point de fusion: 240-242° C.

Pour obtenir l'acétanilide, on ajoute à la suspension (sans procéder toutefois à la filtration) une solution de 0,5 ml d'aniline (approximativement 0,5 cmol) dans 5 ml de chlorure de méthylène, on agite pendant 2 h dans un bain de glace en ajoutant peu à peu une solution de 0,7 ml de TEA (0,5 cmol) dans 2 ml de chlorure de méthylène. Le pH final est de 4,5. On acidifie jusqu'au pH 1,5. On sépare la phase organique que l'on sèche sur le sulfate de sodium et on amène à la siccité pour obtenir l'acétanilide avec un rendement de 94%. Point de fusion: 114°C.

Exemple 15:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one )pivalyloxyphosphoramide

En procédant selon le mode opératoire de l'exemple 14 et en remplaçant l'acide acétique par 0,51 g d'acide pivalique, on obtient une solution totale dont le spectre IR montre l'absence de la bande carbonyle à 1770 cm-1 et l'apparition de bandes à 1760 et 1730 cm-1.

Puis on ajoute une solution de 0,5 ml d'aniline (environ 0,5 cmol) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on poursuit le traitement selon le mode opératoire de l'exemple 14. Après avoir filtré et séché le produit, on obtient l'anilide avec un rendement de 78%. Point de fusion: 129°C.

Exemple 16:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one ) -3,5-dinitrobenzoyloxyphosphoramide

On met en suspension 1,27 g de Cl—SPO (0,5 cmol) dans 10 ml de nitrométhane et on y ajoute une solution de 1,06 g (0,5 cmol) d'acide 3,5-dinitrobenzoïque et 0,7 ml de triéthylamine dans 5 ml de nitrométhane. On agite à 20-25° C pendant 15 min, ce qui donne lieu à une solution totale.

Le spectre IR en solution fait apparaître l'absence de la bande carbonyle à 1770 cm-1 et l'apparition de bandes à 1755 et 1735 cm- '. Puis on ajoute une solution de 0,5 ml d'aniline (environ 0,5 cmol) dans 5 ml de nitrométhane et on poursuit le traitement comme dans l'exemple 14. L'anilide obtenu avec un rendement de 90% a un point de fusion de 234° C.

Exemple 17:

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)benzoyloxyphosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 14 et en remplaçant l'acide acétique par 0,62 g d'acide benzoïque (0,5 cmol), on obtient une solution totale dont le spectre IR fait apparaître l'absence de bande carbonyle à 1770 cm -1 et l'apparition de bandes à 1730 et 1755cm-1.

Puis on ajoute une solution de 0,5 ml d'aniline (environ 0,5 cmol) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on poursuit le traitement copime dans l'exemple 14. Après avoir filtré et séché le produit, on obtient l'anilide avec un rendement de 85%. Point de fusion: 162-164°C.

Exemple 18:

N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chloracêtylaminodésacétoxycéphalos-poranoyloxyphosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 14 et en remplaçant l'acide acétique par 1,46 g d'acide chloracétylaminodésacétoxy-céphalosporanique, on obtient une solution dont le spectre IR présente des bandes à 1780 cm-1 (ß-lactame), 1755 et 1735 cm-1.

Exemple 19:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one ) chloracétamidopénicillanoyloxy-phosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 14 et en remplaçant l'acide acétique par 1,45 g d'acide 6-chloracétylamidopénicillanique, on obtient une solution dont le spectre IR présente des bandes à 1780 (ß-lactame), 1760 et 1740 cm - '.

Exemple 20:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one ) thiènylacêtamidocêphalosporanoyl-oxyphosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 14 et en remplaçant l'acide acétique par 1,98 g d'acide thiénylacétamidocéphalo-sporanique, on obtient une solution dont le spectre IR présente des bandes à 1780 (ß-lactame), 1760 et 1740 cm-1.

Exemple 21 :

N,N'-bis-( 3-oxazolidinyl-2-one ) -N-phënylaminophosphoramide

A une suspension de 1,27 g de Cl—SPO (0,5 cmol) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 20°C une solution de 1 ml d'aniline et 0,7 ml de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 5 h à 20-25° C, ce qui donne une solution totale. On extrait la phase organique avec de l'eau acide, on sèche sur S04Na2 et on concentre sous pression réduite. Le résidu donné0,9 g du composé défini dans le titre. Rendement: 56%. Point de fusion: 195-198°C. IR: bande de NH à 3190 cm-1 et bande de carbonyle à 1770 cm-1. A la solution de N-phénylaminophosphor-amide, on ajoute encore 0,62 g d'acide benzoïque et 0,7 ml de triéthylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène, on agite pendant 48 h à 20-25° C. A la suite de l'extraction avec de l'eau acide à 0-5° C, on obtient l'anilide correspondant avec un rendement de 51%. Point de fusion: 162-164°C.

Exemple 22:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one )phènylhydrazinophosphoramide

A une suspension de 2,54 g de Cl—SPO (1 cmol) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute progressivement une solution de 1,08 g (1 cmol) de phénylhydrazine dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on verse 1,4 ml de triéthylamine et on agite pendant 60 min à la température ambiante. On obtient une solution du composé défini dans le titre.

A la solution précédente, on ajoute 1 cmol de benzoate de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 3 h à la température ambiante, pour procéder ensuite à l'isolement, ce qui donne le phénylhydrazide (59%). Point de fusion: 108°C.

Exemple 23:

N,N'-bis-(3-oxaxolidinyl-2-one)méthoxyphosphoramide

On met en suspension 1,27 g de Cl—SPO dans 10 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute une solution de 6 ml de méthanol et 0,7 ml de triéthylamine. On agite pendant 90 min à 20-25° C, ce qui donne la solution acide à 0-5° C. La phase organique est séchée sur S04Na2, on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 0,8 g de l'ester méthylique. Rendement: 64%. Point de fusion: 83-84°C. IR: bande de carbonyle à 1760 cm-1.

Une fois effectuée la solubilisation du Cl—SPO, on ajoute la solution suivante: 1,06 g d'acide 3,5-dinitrobenzoïque et 0,7 ml de triéthylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 72 h à 20-25° C et on extrait la phase organique avec de l'eau acide. On sèche sur le sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 0,52 g de l'ester. Rendement: 52%. Point de fusion: 105-106°C. IR: bande de carbonyle à 1725 cm-1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632768

10

Exemple 24:

N,N'-bis- ( 3-oxazolidinyl-2-one ) èthylthiophosphoramide

On dissout 2,54 g (1 cmol) de Cl—SPO dans 10 ml de nitrométhane à 40° C. On ajoute 1,26 g (1,5 cmol) de thioéthylate de sodium. On agite pendant 3 h à 70° C. On filtre pour obtenir une solution de l'éthylthiophosphoramide, dans laquelle on verse goutte à goutte une solution de 1 cmol d'acétate de triéthylamine dans 5 ml de nitrométhane. On agite pendant 2 h à 20-25° C, ce qui donne l'ester avec un rendement de 62%. Point d'ébullition: 116-117°C. Densité: 0,9755.

Exemple 25:

N,N'-bis-(4-méthyl-3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant la 2-oxazolidinone par la 4-méthyl-2-oxazolidinone, on isole avec un rendement similaire le composé défini dans le titre, caractérisé par son spectre IR qui présente des registres spécifiques dus au carbonyle et à la présence du phosphore.

Exemple 26:

N,N'-bis(5-èthyl-3-oxazolidinyl-2-one)-chlorophosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et en remplaçant la 2-oxazolidinone par la 5-éthyl-2-oxazolidinone, on isole avec un rendement similaire le composé défini dans le titre, caractérisé par les registres spécifiques du spectre IR dus au carboxyle et à la présence de phosphore.

Exemple 27:

io

N,N'-bis-(5-mèthyl-4-ëthyl-3-oxazolidinyl-2-one) chlorophosphoramide

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et en remplaçant la 2-oxazolidinone par la 5-méthyl-4-éthyl-2-oxazolidinone, on isole ]5 avec un rendement similaire le composé défini dans le titre, caractérisé par les registres du spectre IR dus au carbonyle et au phosphore.

Exemple 28:

N,N'-bis-(5-phênyl-3-oxazolidinyl-2-one)-chlorophosphoramide

20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 et en remplaçant la 2-oxazolidinone par la 5-phényl-2-oxazolidinone, on isole avec un rendement similaire le composé défini dans le titre, caractérisé par les registres du spectre IR dus au carbonyle et au phosphore.

Claims

632768

2

REVENDICATIONS

1. Procédé pour l'obtention de N,N'-bis (3-oxazolidinyl-2-one)-phosphoramides P-substitués de formule générale I:

R1 R2 K3 R4

0

dans laquelle Rj, R2, R3, R4 représentent chacun un groupe choisi parmi l'hydrogène, des alcoyles à 1-4 atomes de carbone ou un noyau aromatique et X est un substituant nucléophile, caractérisé en ce qu'une solution dans un solvant inerte, contenant au moins 2 équivalents d'une oxazolidinone de formule générale II:

*5 R6

(II)

t o dans laquelle Rs et R6 sont choisis indifféremment parmi les groupes Rls R2, R3 et R4 ayant les significations données ci-dessus, est mise en réaction avec le pentachlorure de phosphore, et en ce que le mélange résultant est mis en réaction avec un agent nucléophile dans un solvant inerte, pour donner un composé de formule I qui est isolé.
2. Procédé selon la revendication 1, X étant un groupe choisi parmi les halogènes et les groupes azide, amine, mercapto, carboxyle et alcoxyde, caractérisé en ce qu'une solution dans un solvant inerte, contenant au moins 2 équivalents d'une oxazolidinone de formule générale II, est mise en réaction avec le pentachlorure de phosphore à une température comprise entre —15 et + 100°C, et en ce que le mélange résultant est mis en réaction, après addition d'eau, d'alcool ou d'un sel d'acide carboxylique, avec un agent nucléophile tel qu'un azide sodique, un halogénure alcalin ou un composé à fonction hydroxyle, amine, hydrazine ou mercapto, un sel, de préférence de triéthylamine, d'un acide carboxylique dans un solvant inerte, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, composé que l'on isole par des techniques connues.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule II, dans laquelle Rs, Rfi sont des atomes d'hydrogène, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le nitrométhane, est mis en réaction avec le pentachlorure de phosphore pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Rj, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et X a la signification donnée précédemment.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'équivalent d'un composé de formule II, dans laquelle Rs et R6 sont des atomes d'hydrogène dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, est tout d'abord mis en réaction avec le pentachlorure de phosphore, et en ce que le composé résultant de chlorure de N-trichlorophosphonio-2-oxazolidinone est mis ensuite en réaction avec encore 1 équivalent d'un composé de formule II, dans laquelle R5 et R6 sont de préférence des atomes d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X a la signification donnée précédemment.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un chlorophosphoramide est mis en réaction avec un sel d'acide carboxylique pour obtenir un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe acyloxy provient d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un chlorophosphoramide est mis en réaction avec un sel d'acide carboxylique pour obtenir un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe carboxyle provient d'un acide carboxylique en C-3 d'une pénicilline.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un chlorophosphoramide est mis en réaction avec un sel d'acide carboxylique pour obtenir un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe carboxyle provient d'un acide carboxylique en C-4 d'une céphalosporine.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un chlorophosphoramide est mis en réaction avec un sel d'acide carboxylique pour obtenir des N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-acyloxyphosphoramidës dans lesquels le groupe carboxylique provient d'une chaîne latérale en C-6 d'une pénicilline.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un chlorophosphoramide est mis en réaction avec un sel d'acide carboxylique pour obtenir un N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)-acyloxyphosphoramide dans lequel le groupe carboxyle provient d'une chaîne latérale en C-7 d'une céphalosporine.
10. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides P-substitués de formule générale I obtenus par le procédé selon la revendication 1.
11. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides P-substitués selon la revendication 10, dans lesquels Rx, R2, R3 et R4 représentent un groupe choisi parmi l'hydrogène, des alcoyles à 1-4 atomes de carbone ou un noyau aromatique, et X est un groupe choisi parmi les halogènes et les groupes azide, amine, mercapto, carboxyle et alcoxyde.
12. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides P-substitués de formule générale I selon la revendication 10, dans lesquels Rt, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et X est un groupe choisi entre le chlore et les groupes azide, amine, mercapto, carboxyle et alcoxyde.
13. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)chlorophosphoramide selon la revendication 10.
14. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)azidophosphoramide selon la revendication 10.
15. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)aminophosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe amine provient de bases aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques ou de carboxyesters d'un acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique.
16. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)mercaptophosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe mercapto provient de thiols aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques.
17. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe acyloxy provient d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique.
18. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe acyloxy provient d'un acide carboxylique en C-3 d'une pénicilline.
19. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe acyloxy provient d'un acide carboxylique en C-4 d'une céphalosporine.
20. N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe acyloxy provient d'une chaîne latérale en C-6 d'une pénicilline.
21. N,N'-(3-oxazolidinyl-2-one)acyloxyphosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe acyloxy provient d'une chaîne latérale en C-7 d'une céphalosporine.
22. N,N'-bis-(3-0xazolidinyl-2-one)alcoxyphosphoramides selon la revendication 10, dans lesquels le groupe alcoxy provient d'un alcool aliphatique, aromatique ou hétérocyclique.