DE2833174A1 - P-substituierte n,n'-bis-(3-oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

P-substituierte n,n'-bis-(3-oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2833174A1
DE2833174A1 DE19782833174 DE2833174A DE2833174A1 DE 2833174 A1 DE2833174 A1 DE 2833174A1 DE 19782833174 DE19782833174 DE 19782833174 DE 2833174 A DE2833174 A DE 2833174A DE 2833174 A1 DE2833174 A1 DE 2833174A1
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Meseguer Jose Diago
Coll Antonio Luis Palomo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft P-substituierte Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide der allgemeinen Formel
N P N.
in der R., R„, R3 und R. Wassersotffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder aromatische Reste bedeuten und X eine Gruppe ist, die durch nukleophile Substitution eingeführt sein kann, ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Bei der durch nukleophile Substitution einführbaren Gruppe X kann es sich insbesondere um Halogenatome, die Azidgruppe (N3), Amino-, Mercapto-, Carboxyl- und Alkoxidgruppen handeln« Wenn X Halogen oder die Azidgruppe bedeutet, liegen Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-halogenphosphoramide bzw. N7N*-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-phosphorazide vor, die nachfolgend als Cl-SPO (X = Cl) und N3-SPO (X = N3) bezeichnet sind. Diese
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Verbindungen stellen symmetrische Phosphory!oxazolidinone dar,
die später abgekürzt als SPO bezeichnet werden. Der Einfachheit halber werden nachfolgend auch die Oxazolidinongruppen in abgekürzter Form als OXA wiedergegeben, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch die Formel
0 (OXA)2 P - X
wiedergegeben werden können.
Man hat festgestellt, daß diese Verbindungen eine überraschende Fähigkeit zur Aktivierung von Funktionen besitzen, die in großem Umfang in der Technik angewandt werden, z.B. u.a. von
Carboxyl-, Amino-, Hydroxyl- und Thiolgruppen. Obzwar die Aktivierungsgeschwindigkeit für jede dieser Gruppen verschieden
ist, macht ihr weites Aktionsfeld die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu wertvollen Reaktionskomponenten in synthetischen industriell angewandten Verfahren und in deren Technologie, z.B. auf dem Gebiet der Penicilline, Cephalosporine,
Ester mit therapeutischer Anwendungmöglichkeit in der Human-
und Veterinärmedizin usw.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren für die Herstellung der P-substituierten N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide der
allgemeinen Formel (I), in der X eine durch nukleophile Substitution einführbare Gruppe darstellt, besteht darin, daß man
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eine Lösung von mindestens zwei Äquivalenten eines Oxazolidinone der allgemeinen Formel (II)
(II)
in der R^ und Rfi die Bedeutung von R1 , R„, R-. und R4 haben können, in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid umsetzt und darauf die gebildete Mischung mit einem nukleophilen Mittel in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, die in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Die umsetzung mit Phosphorpentachlorid kann in einem weiten Temperaturbereich von -15°C bis 100°C durchgeführt werden. Vor der Behandlung mit dem nukleophilen Mittel kann dem Reaktionsgemisch Wasser, Alkohol oder ein Carbonsäuresalz zugesetzt werden. Als nukleophile Mittel eignen sich u.a. Natriumazid, Alkalihalogenide, Verbindungen mit einer Hydroxyl-, Amin-, Hydrazin- oder Mercaptofunktion, oder ein Salz einer Carbonsäure, vorzugsweise das Triethylaminsalz einer Carbonsäure.
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Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R^ und Rg Wasserstoffatome sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Nitromethan mit Phosphorpentachlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt, in der R1, R„, R^ und R. Wasserstoffatome sind und X die oben angegebene Bedeutung hat.
Man kann auch ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , in der R1- und R, Wasserstoff bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit Phosphorpentachlorid umsetzen und darauf das gebildete N-Trichlorphosphonium-2-oxazolidinonchlorid mit einem weiteren Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) behandeln, in der Rj- und Rfi vorzugsweise Wasserstoff darstellen, worauf man ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, in der X die angegebene Bedeutung hat.
Erfindungsgemäß werden z.B. hergestellt:
a) Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramide.
b) N,N"-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-azidophosphoramide„
c) N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-alkoxyphosphoramide, in denen die Alkoxygruppe von einem aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Alkohol abgeleitet ist.
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d) N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-aminophosphoramide, in denen die Aminogruppe von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Basen oder Carboxyestern der 6-Aminopenicillan- oder 7-Aminocephalosporansäure abgeleitet ist.
e) N,N'-bis- (3-Oxazolidinyl-2-on)-mercaptophosphoramide, in denen die Mercaptogruppe von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Thiolen abgeleitet ist.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ferner ein Chlorphosphoramid mit einem Carbonsäuresalz zu den folgenden Verbindungen umgesetzt:
1. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramiden, in denen die Acyloxygruppe von einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure abgeleitet ist,
2. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramiden, in denen die Carboxylgruppe von einer Carbonsäure in C^-Stellung eines Penicillins abgeleitet ist,
3. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramiden, in denen die Carboxylgruppe von einer Carbonsäure in C.-Stellung eines Cephalosporins abgeleitet ist,
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4. N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramiden, in denen die Carboxylgruppe von einer Seitenkette in C^-Stellung eines Penicillins abgeleitet ist,
5. N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramiden, in denen die Carboxylgruppe von einer Seitenkette in ^-Stellung eines Cephalosporins abgeleitet ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht somit in der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach den im Schema A aufgeführten alternativen Reaktionsfolgen, die sich dadurch unterscheiden, daß entweder das N-Trichlorphosphonium-2-oxazolidinonchlorid isoliert oder unter Verwendung der stöchiometrischen Mengen von 2 Molen OXA je Mol Phosphorhalogenid direkt die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. In jedem Fall wird das Chloratom durch die Azidgruppe oder.durch Verwendung eines anderen nukleophilen Mittels.durch eine andere Gruppe gemäß der Definition der Formel (I) ersetzt.
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SCHEMA A
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OXA +
Cl
O^ _N ρ
Cl
.Na (Cl-SPO)
.N-
II ρ N·
N-(N3-SPO)
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Solche anderen durch X wiedergegebene nukleophile Gruppen sind u.a. die Thiocyanat-, Cyanat- und Nitrilogruppe, ferner das Fluor-, Brom- und Iodatom, die bei Umsetzung des Cl-SPO mit Halogen gebildet werden.
Ein zweckmäßiger Weg zur Herstellung von X-SPO besteht darin, daß man eine Lösung von zwei Äquivalenten OXA mit 1 Mol Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) umsetzt. Brauchbare repräsentative, nicht-polare aprotische Lösungsmittel sind z.B. Methylenchlorid, 1., 2-Methoxyethan, Nitromethan und Acetonitril. Sie werden anschließend unter verringertem Druck entfernt, worauf der Rückstand in den stochiometrischen Mengen gemäß dem Reaktionsschema A bei 0 bis 5°C mit Wasser behandelt wird.
Vorteilhafter ist die Behandlung mit einem mit Wasser verdünnten inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, in dem die Verbindung der Formel (I) unlöslich ist. Geeignet für diesen Zweck sind auch Dioxan, Tetrahydrofuran und Isopropanol, wobei man diejenigen Lösungsmittel auswählt, die hinsichtlich ihrer Zugänglichkeit und niedrigen Kosten Vorteile bieten.
Eine weitere Alternative bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man, wie im Reaktionsschema A angegeben ist, zunächst das 3-Trihalogenphosphonium-2-oxazolidinonhalogenid, entweder wie im spanischen Patent 444
28331-7*
beschrieben oder "in situ" in einer Nitromethanlosung herstellt, worauf man OXA zugibt und dann, wie oben angegeben, weiterarbeitet. Die Ausbeute beträgt 37 bis 80 %, je nach dem verwendeten Lösungsmittel, der angewandten Temperatur und der nachfolgenden hydrolytischen Behandlung. Sie hängt auch davon ab, ob die Umwandlung in heterogener oder homogener Phase durchgeführt wurde.
Eine weitere Möglichkeit besteht in der Herstellung des Reaktionsteilnehmers "in situ" durch Zugabe einer eingestellten
Menge Wasser zu der das Rohmaterial aus der Umsetzung enthaltenden Lösung.
Das Cl-SPO wird leicht in ausgezeichneter Ausbeute mit einer
Lösung von Nitromethan und einem Alkalimetallazid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumazid in N3-SPO umgewandelt. Aus der Lösung wird es durch Entfernung des Lösungsmittels und nachfolgende Umkristallisation gewonnen.
Das N-v-SPO ist zum Teil deshalb von Interesse, weil es mit
Carboxylaten zu entsprechenden Acylaziden reagiert, die beim
Erhitzen Isocyanate bilden. Letztere haben einen außerordentlich weiten Anwendungsbereich.
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Alle diese Verbindungen stellen potentielle Reaktionsteilnehmer von großer Bedeutung dar, wie aus dem Schema B hervorgeht, in dem Anwendungsmöglichkeiten der neuen SPO-Derivate der allgemeinen Formel (I) zusammengestellt sind. Diese Derivate müssen für ihre praktische Anwendung nicht notwendigerweise isoliert werden.
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SCHEMA B 3833174
ia)
E-OH
-(0XA)2 P-X-
R-SH
R-NH,
(OXA)2P-NHR
(OXA)2P-SR
(OXA)2P-OR
N-,-Na R-NH-NH,
R-COOH
0 (OXA)2P-OCOR
(OXA)2P-NH-NHR
(OXA)2P-N3
Carbonsäuren, Alkohole, Mercaptane, Amine, Hydrazine, Natriumidj -etc.
ESTER
AZIDE '
AMIDE
HYDRAZIDE
THIOESTER·
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Ob man die Reaktionsfolge (a) oder (b) des Schemas B bevorzugt, hängt von der Struktur und Reaktionsfähigkeit der Gruppen der Verbindungen ab, die ausgetauscht werden sollen. Für die Synthese von Amiden und Estern ist die Reaktionsfolge (b) aufgrund der außerordentlichen Selektivität und Geschwindigkeit der Umsetzung empfehlenswert.
Die vorstehenden Ausführungen machen deutlich, daß sich die Erfindung nicht nur auf Verbindungen der Formel (I) erstreckt, in der X ein Halogenatom oder die Azidgruppe bedeutet, sondern daß sie auch am Phosphor substituierte N,N1-bis-(3-0xazolidinyl-2-on)-phosphoramide der allgemeinen Formel (I) umfaßt, in der X außer Halogenatomen oder der Azidgruppe auch Amino-, Alkoxy-, Mercapto-, Carboxylat-, Nitril-, Thiocyanat-, Cyanat- und Hydrazingruppen bedeuten, wobei diese Verbindungen unmittelbar oder nach ihrer Isolierung aus dem Reaktionsmedrum für die Herstellung von Estern, Amiden bzw. Hydraziden verwendet werden können, die sich durch die allgemeine Bezeichnung X-SPO bzw. die spezifischeren RNH-SPO, R-S-SPO, RCOO-SPO etc. wiedergeben lassen. Die bevorzugte Oxaverbindung ist 2-Oxazolidinon, da sie preisgünstig im Handel erhältlich ist.
Zum besseren Verständnis der Erfindung ist die Herstellung verschiedener X-SPO-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Estern, Amiden und Hydraziden unter Verwendung bekannter
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Säuren, von denen einige bei ihrer Umwandlung in Derivate Schwierigkeiten verursachen, in der nachfolgenden Tabelle erläutert:
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TABELLE
OXA-P- OXA I X
Reaktionsteilnehmer
Lösungsmittel
Produkt
Ausbeute
- Cl
-N3
- Cl
NH-
Salicylsäure + Anilin
m-Nitrobenzoesäure + Anilin
m-Nitrobenzoesäure + Anilin
ο-Nitrobenzoesäure
Benzoesäure + Benzylsäure
Benzoesäure
Benzylalkohol
Cl2CH2
CIoCH,
DIOXAIi
NO2-CH3
CH.-CN
AMID.
AMI Q
AMID. ,
ESTSR
PHENYL··
CAS3AMAT
AIiID
co
TABbLLE (Fortsetzung)
CO I X 1 s I XOSi-C Si^-CH, I CH3 Reaktionsteilnehmer - Lösungsmittel !Produkt Ausbaute CO
-ffii N ,S CH3 I
N		 D (-) - dt-Azidophenyl-
essigsäure		 thienylessigsäure Cl2CH2 AZIDOCILLIN 55
°i O
I» Methanol Cl2CH2 ESTER 82
-KN
\		 V
XCH
ϊ Cl2CH2 NAiRIUM-
CSPHALOTIN		 I
i
I
47
Y
COO"		 I
- 0 - H2C-U
C-CO-GH3
H3
TABELLE (Fortsetzung)
Reaktionsteilnehmer
Lösungsmittel·
Produkt
Ausbeute
GOO
-CHC
GH
COO
-K2C-C-HNn
-N-
COO
-N-
Phenol
5-lndanol
dL -Carboxybenzaldehydsäure
Trichlorethanol
NO2-CH3
monophenylphenylmalonat
5-INDANYL-PHENYLMALONAT
ESTER
ESTER
■CO U)
Von besonderer Bedeutung sind die Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramide, die ausgezeichnete chemische Aktivität besitzen. Diese Verbindungen lassen sich überdies leicht herstellen, z.B. erhält man Cl-SPO durch Einwirkung von Wasser auf ein Reaktionsgemisch aus OXA und Phosphorpentachlorid. Dieses kann man anschließend mit einer Penicillan- oder Cephalosporansäure, Desacetoxycephalosporansäure und ihren Derivaten umsetzen, indem man zuvor mit diesen ein Aminsalz bildet, vorzugsweise das Triethylaminsalz, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Die Umsetzung kann zu einer Lösung oder zu einer Fällung des Acyloxyphosphoramids führen, das in jedem Fall durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällen mit n-Heptan im Falle einer Lösung und anschließendes Filtrieren gewonnen werden kann. Alle erhaltenen Verbindungen zeigen charakteristische IR-Spektren in bezug auf die Position der Carbonylfunktion der Carboxylgruppe, abgesehen vom charakteristischen ß-Lactamkern und der nachweisbaren Gegenwart des Phosphors im Molekül.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Zu einer Lösung von 5,4 g (6,21 cMol) 2-Oxazolidinon in 60 ml Methylenchlorid von 20°C wurden auf einmal 6,24 g (3 cMol)
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Phosphorpentachlorid gegeben. Man erhielt eine gelb gefärbte Lösung, aus der nach 5 Minuten reichlich Niederschlag ausfiel. Man rührte 12 Stunden bei 20 bis 25°C und 1 Stunde unter Rückfluß, worauf eine merkliche, aber keine vollständige Lösung erreicht wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Es blieb ein Öl zurück, das auf 0 C gekühlt und unter heftigem Rühren mit 20 ml sehr kaltem Wasser versetzt wurde. Das Gemisch wurde rasch filtriert und mit 10 ml 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Ausbeute: 2,8 g (37 %); F = 191 bis 193°C Mikroanalyse (C5H8O5N2 Cl P) :
berechnet: C 28,27 H 3,14 N 10,99 gefunden: C 28,19 H 3,08 N 10,89.
Beispiel 2
N,N'-bis-P-Oxazolidinyl-^-onj-chlorphosphoramid (Cl-SPO) 7 g (8,05 cMol) 2-Oxazolidinon wurden in 80 ml Methylenchlorid von 200C gelöst und auf einmal mit 9 g (4,3 cMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Es trat eine vollständige Lösung und anschließend eine Fällung ein. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt, das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und das zurückgebliebene Öl mit 10 ml 1,2-Dirnethoxyethan versetzt. Dann wurde rasch auf O0C abgekühlt. Anschließend wurde innerhalb von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 5 ml
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1,2-Dimethoxyethan und 4 ml Wasser zugegeben. Dabei hielt man die Temperatur zwischen O und 5°C. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit 10 ml 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Ausbeute: 6,0g {55 %).
Beispiel 3
N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Zu einer Lösung von 34,8 g (40 cMol) 2-Oxazolidinon in 380 ml Nitromethan wurden auf einmal 41,7 g (20 cMol) Phosphorpentachlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden bei 20
bis 25°C gerührt und eine weitere Stunde bei 40 bis 45°C.
Nach dem Abkühlen auf O0C wurde innerhalb von 5 Minuten eine
Mischung aus 15 ml Wasser und 50 ml 1,2-Dimethoxyethan zugefügt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der zurückgebliebene weiße Rückstand wurde
durch Zugabe von 10 ml 1,2-Dimethoxyethan kristallisiert. Nach dem Abfiltrieren wurde er mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhielt 40,64 g (80 %) der oben angegebenen Verbindung mit der richtigen Mikroanalyse.
Beispiel 4 N,N'-bis-(3-Oxazolidiny1-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhielt man bei Verwendung
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von Acetonitril anstelle des Nitromethans 32,02 g (65 %) der vorstehend genannten Verbindung.
Beispiel 5
Ν,Ν'-bis-Q-Oxazolidinyl-^-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhielt man bei Verwendung von 15 ml Methanol anstelle des Wassers 27,43 g (54 %) der
vorstehend angegebenen Verbindung.
Beispiel 6
Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhielt man bei Verwendung einer Lösung von 2,4 g Eisessig und 5,6 ml Triethylamin in
10 ml 1,2-Dimethoxyethan anstelle der wäßrigen Lösung 5,46 g (50 %) der oben angegebenen Verbindung.
Beispiel 7 N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Bei Verwendung von Acetonitril anstelle des Methylenchlorids und von Dioxan anstelle des 1,2-Dimethoxyethans im Verfahren des Beispiels 2 erhielt man 6,44 g (60 %) der oben genannten
Verbindung.
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Beispiel 8 N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO)
Bei Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle des 1,2-Dimethoxyethans im Verfahren des Beispiels 3 erhielt man 39,62 g (78 %.)
der oben genannten Verbindung.
Beispiel 9
N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO) Ersetzte man im Verfahren des Beispiels 2 das 1,2-Dimethoxyethan durch Isopropanol, so erhielt man 2,67 g (35 %) der vorstehend genannten Verbindung.
Beispiel 10
Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO) 0,87 g (1 cMöl) 2-Oxazolidinon wurden in 10 ml Methylenchlorid von 20°C gelöst und auf einmal mit 2,08 g (1 cMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 5 Minuten langem Rühren trat eine reichliche Fällung ein. Anschließend wurden weitere 0,87 g 2-Oxazolidinon zugefügt. Dann wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2 aufgearbeitet. Man erhielt die oben angegebene Verbindung in ähnlicher Ausbeute.
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Beispiel 11
N7N'-bis- (3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid (Cl-SPO) 1,74 g (2 cMol) 2-Oxazolidinon wurden in 10 ml Acetonitril gelöst und auf einmal mit 2,08 g Phosphorpentachlorid versetzt. Es entstand eine gelb gefärbte vollständige Lösung. Die Lösung wurde 12 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß. Anschließend wurde rasch auf 0 C gekühlt und tropfenweise mit 0,2 ml Wasser (etwa 1 cMol) versetzt. Man erhielt 2,54 g (1 cMol) Cl-SPO.
Beispiel 12
N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-azidophosphoramid (N3-SPO) 5,08 g Cl-SPO (2 cMol) wurden in 50 ml Nitromethan von 40°C gelöst. Dazu wurden 1,95 g (3 cMol) Natriumazid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde filtriert und das Lösungsmittel bei 500C unter verringertem Druck entfernt. Es blieben 5,6 g eines weißen Feststoffes zurück. Ausbeute: 97 %. Der Feststoff wurde aus Ethanol oder 1,2-Dimethoxyethan umkristallisiert. F = 97 bis 99°C; IR-Spektrum: N3~Bande bei 2190 cm ; Carbonylbande bei 1770 cm . Mikroanalyse (C6H8O5N5P):
berechnet: C 27,58 % H 3,06 % N 26,81 gefunden: C 27,41 % H 2,97 % N 26,43
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Beispiel 13
Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-azidophosphoramid (N ..-SPO)
Nach dem Verfahren des Beispiels 12 wurden bei Verwendung von 75 ml Acetonitril anstelle des Nitromethans 4,75 g N-,-SPO erhalten (91 %). Eine Probe von 1,3 g des N3-SPO wurde mit 0,61 g Benzoesäure und 0,7 ml Triethylamin in 16 ml tert.-Butanol versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das IR-Spektrum der so erhaltenen Lösung zeigte die Abwesenheit der N.,-Bande an. Zu der Lösung wurde Wasser gegeben, dann wurde gerührt und mit 25 ml Benzol versetzt. Die Lösung wurde mit Wasser, einer gesättigten Bicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde sie unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhielt tert.-Butylphenylcarbamat vom Schmelzpunkt 134 bis 136°C; Ausbeute 70 %. IR-Spektrum: Carbonylbande bei 1690 cm"1 und NH-Bande bei 3320 cm"1.
Bei Verwendung von 0,84 g p-Nitrobenzoesäure anstelle der Benzoesäure erhielt man tert.-Butyl-p-nitrophenylcarbamat; F = 112 bis 114°C; Ausbeute 65 %. IR-Spektrum: NH-Bande bei 3280 cm und Carbonylbande bei 1690 cm.
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Beispiel 14
N,N' -bis- (3-Oxazolidinyl-2-on) -acetyloxyphosphoramid 1,27 g Cl-SPO (0,5 cMol) wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert und mit einer Lösung von 0,30 ml Eisessig und 0,7 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 20 bis 25 C gerührt, ohne daß man eine vollständige Lösung erzielte. Die Carbonylbande des SPO bei 1770 cm fehlte im IR-Spektrum der löslichen Fraktion (es wurde das Spektrum der Lösung aufgenommen), während Banden bei 1760 und 1735 cm festgestellt wurden, was der oben angegebenen Verbindung entspricht. Die unlösliche Fraktion wurde abfiltriert, worauf man 0,7 g des obigen Produkts mit einem IR-Spektrum (in Methylenchloridlösung), das sich mit dem oben angegebenen überlagern ließ, erhielt. F = 240 bis 242°C.
Zur Erzielung des Acetanilids wurde zu der Suspension (daher ohne Filtrieren) eine Lösung von 0,5 ml Anilin (etwa 0,5 cMol) in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden in einem Wasser-Eis-Bad gerührt und allmählich mit einer Lösung von 0,7 ml Triethylamin (0,5 cMol) in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Der End-pH-Wert betrug 4,5. Das Gemisch wurde auf pH 1,5 angesäuert, die organische Phase abgezogen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht, worauf man das Acetanilid in einer Ausbeute von 94 % erhielt; F = 114 C.
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Beispiel 15
Ν,Ν'-bis-(3-Oxa2olidinyl-2-on)-pivalyloxyphosphoramid Ersetzte man im Verfahren des Beispiels 14 die Essigsäure durch 0,51 g Pivalinsäure, so trat eine vollständige Lösung ein. Das IR-Spektrum zeigte die Abwesenheit der Carbonylbande bei 1770 cm
und neue Banden bei 1760 und 1730 cm an.
Es wurde dann eine Lösung von 0,5 ml Anilin (etwa 0,5 cMol) in 5 ml Methylenchlorid zugefügt und wie im Beispiel 14 weitergearbeitet. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhielt man das Anilid in 78 %-iger Ausbeute; F = 129°C.
Beispiel 16
Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-3,5-dinitrobenzoyloxyphosphoramid 1,27 g (0,5 cMol) Cl-SPO wurden in 10 ml Nitromethan suspendiert und mit einer Lösung von 1,06 g (0,5 cMol) 3,5-Dinitrobenzoesäure und 0,7 ml Triethylamin in 5 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 20 bis 25°C gerührt, worauf eine vollständige Lösung eintrat.
Das IR-Spektrum in Lösung zeigte die Abwesenheit der Carbonylbande bei 1770 cm und das Auftreten von Bänden bei 1755 und 1735 cm an. Darauf wurde eine Lösung von 0,5 ml Anilin (etwa O,5 cMol) in 5 ml Nitromethan zugegeben und wie in Beispiel 14
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weitergearbeitet. Man erhielt das Anilid in 90 %-iger Ausbeute; F= 234°C.
Beispiel 17 N, N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-benzoyloxyphosphoramid
Das Verfahren des Beispiels 14 wurde wiederholt, jedoch die Essigsäure durch 0,62 g Benzoesäure (0,5 cMol) ersetzt. Man erhielt eine vollständige Lösung mit einem IR-Spektrum ohne
Carbonylbande bei 1770 cm , aber mit Banden bei 1730 und 1755 cm"1.
Anschließend gab man eine Lösung von 0,5 ml Anilin (etwa 0,5 cMol) in 5 ml Methylenchlorid zu und arbeitete wie in Beispiel 14 weiter. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhielt man das Anilid in einer Ausbeute von 85 %; F = 162 bis 164°C.
Beispiel 18
N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chloracetylamino-desacetoxycephalosporanoyloxy-phosphoramid
Man arbeitete nach dem Verfahren des Beispiels 14, ersetzte jedoch die Essigsäure durch 1,46 g Chloracetylamino-desacetoxycephalosporansäure, worauf man eine Lösung mit einem IR-Spektrum mit Banden bei 1780 cm (ß-Lactam), 1755 und 1735 cm erhielt.
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Beispiel 19
N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chloracetamido-penicillanoyloxyphosphoramid
Das Verfahren des Beispiels 14 wurde wiederholt, jedoch die Essigsäure durch 1,45 g 6-Chloracetylamido-penicillansäure ersetzt. Man erhielt eine Lösung, deren IR-Spektrum Banden bei 1780 cm (ß-Lactam), 1760 und 1740 cm aufwies.
Beispiel 20
N,N'-bis- (3-Oxazolidinyl-2-on) -thienylacetamido-cephalosporanoyloxy-phosphoramid
Nach dem Verfahren des Beispiels 14 erhielt man bei Verwendung von 1,98 g Thienylacetamido-cephalosporansäure anstelle der Essigsäure eine Lösung, deren IR-Spektrum Banden bei 1780 cm (ß-Lactam), 1760 und 1740 cm aufwies.
Beispiel 21
N7N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-N-phenylamino-phosphoramid Zu einer Suspension von 1,27 g Cl-SPO (0,5 cMol) in 10 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1 ml Anilin und 0,7 ml Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid von 20°C gegeben. Nach 5 Stunden langem Rühren bei 20 bis 25 C erhielt man eine vollständige Lösung. Die organische Phase wurde mit angesäuertem Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
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und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand ergab 0,9 g der oben genannten Verbindung; Ausbeute 56 %; F = 195 bis 198°C. IR-Spektrum: N-H-Bande bei 3190 cm" , Carbonylbande bei 1770 cm . Eine weitere Lösung von 0,62 g Benzoesäure und 0,7 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurde zu der N-Phenylamino-phosphoramidlösung gegeben, worauf man 48 Stunden bei 20 bis 25 C rührte. Nach der Extraktion mit angesäuertem Wasser bei 0 bis 5 C erhielt man das entsprechende Anilid in 51 %-iger Ausbeute; F = 162 bis 164°C.
Beispiel 22 N,N'-bis-(3-Oxazolidiny1-2-on)-phenylhydraz ino-phosphoramid
Zu einer Suspension von 2,54 g (1 cMol) Cl-SPO in 10 ml Methy- χ lenchlorid wurde allmählich eine Lösung von 1,08 g (1 cMol) Phenylhydrazin in 5 ml Methylenchlorid gegeben, dann wurden 1,4 ml Triethylamin in das Gemisch gegossen, und es wurde Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhielt eine Lösung
der oben angegebenen Verbindung.
Zu dieser Lösung wurde 1 cMol Triethylaminbenzoat in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Man rührte noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, dann wurde das Phenylhydrazid in einer Ausbeute von 59 % isoliert; F = 1080C.
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Beispiel 23
N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-methoxyphosphoramid 1,27 g Cl-SPO wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Dann wurde eine Lösung von 6 ml Methanol und 0,7 ml Triethylamin zugefügt. Man rührte 90 Minuten bei 20 bis 25°C, worauf bei 0 bis 5 C eine saure Lösung erhalten wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Man erhielt 0,8 g Methylester; Ausbeute 64 %; F = 83 bis 84°C; IR-Spektrum: Car-
_i bony!bande bei 1760 cm
Nach der Lösung des Cl-SPO wurde eine Lösung von 1,06 g 3,5-Dinitrobenzoesäure und 0,7 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid zugefügt. Man rührte noch 72 Stunden bei 20 bis 25°C und extrahierte dann die organische Phase mit angesäuertem Wasser. Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Man erhielt 0,52 g Ester; Ausbeute 52 %; F = 105 bis 106°C; IR-Spektrum:
_i Carbony!bande bei 1725 cm
Beispiel 24
N,N'-bis-(3-Oxazolidiny1-2-on)-ethylthiophosphoramid 2,54 g (1 cMol) Cl-SPO wurden in 10 ml Nitromethan von 40°C gelöst. Dann wurden 1,26 g (1,5 cMol) Natriumthioethylat zugefügt. Man rührte noch 3 Stunden bei 70°C. Die Mischung wurde filtriert,
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worauf man eine Lösung von Ethylthiophosphoramid erhielt, zu der tropfenweise eine Lösung von 1 cMol Triethylaminacetat in 5 ml Nitromethan gegeben wurde. Nach weiterem 2-stündigem Rühren bei 20 bis 25°C erhielt man den Ester in 62 %-iger Ausbeute; Kp = 116 bis 117°C; Dichte: 0,9755.
Beispiel 25
N,N'-bis-(4-Methyl-3-oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man bei Verwendung von 4-Methyl-2-oxazolidinon anstelle des 2-Oxazolidinons die oben genannte Verbindung in ähnlicher Ausbeute. Sie wurde durch ihr IR-Spektrum charakterisiert, das die Gegenwart der Carbony!gruppe und von Phosphor anzeigte.
Beispiel 26
Ν,Ν'-bis-(5-Ethyl-3-oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid Das Verfahren des Beispiels 3 wurde mit 5-Ethyl-2-oxazolidinon anstelle des 2-0xazolidinons wiederholt. Die oben angeführte Verbindung wurde in vergleichbarer Ausbeute isoliert und durch ihr IR-Spektrum gekennzeichnet, das die Gegenwart der Carbonyl-
gruppe und von Phosphor anzeigte.
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Beispiel 27
Ν,Ν'-bis- (S-Methyl^-ethyl-S-oxazolidinyl-^-on) -chlor phosphor amid Ersetzte man im Verfahren des Beispiels 3 das 2-Oxazolidinon durch 5-Methyl-4-ethyl-2-oxazolidinon, so erhielt man die oben angegebene Verbindung in vergleichbarer Ausbeute. Sie wurde durch ihr IR-Spektrum charakterisiert, das die Gegenwart der Carbony!gruppe und von Phosphor anzeigte.
Beispiel 28
N,N' -bis- (S-Phenyl-S-oxazolidinyl^-on) -chlorphosphoramid Ersetzte man im Verfahren des Beispiels 3 das 2-0xazolidinon durch 5-Phenyl-2-oxazolidinon, so erhielt man die oben angegebene Verbindung in ähnlicher Ausbeute. Sie wurde durch ihr IR-Spektrum charakterisiert, das die Gegenwart der Carbonylgruppe und von Phosphor anzeigte.
sch:bü
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Claims (22)

  1. UEXKÜLL & STOLBERG
    BESELERSTRASSE 4 2000 HAMBURG 52
    PATENTANWÄLTE
    DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE
    ANTIBIÖTICOS, S.A.
    Bravo Murillo 38
    Madrid / Spanien
    (Prio: 11. August 1977 ES 461 552 - 15092)
    Hamburg, 26. Juli 19 78
    P-substituierte N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide und Verfahren zu ihrer Herstellung
    Patentansprüche
    P-substituierte N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide der allgemeinen Formel (I)
    R-
    Il
    JP.
    (D
    in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder aromatische Reste
    darstellen und X durch nukleophile Substitution eingeführt sein kann.
    OFSGINAL IWSPECTBD.
  2. 2. Phosphoramide nach Anspruch 1 , in denen R1 , R~, R-. und R. Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder aromatische Reste darstellen und X ein Halogenatom, eine Azid-, Amino-, Mercapto-, Carboxyl- oder Alkoxidgruppe ist.
  3. 3. Phosphoramide nach Anspruch 1, in denen R1, R^, R-^ und R. Wasserstoffatome sind und X ein Chloratom, eine Azi Amino-, Mercapto-, Carboxyl- oder Alkoxidgruppe ist.
  4. 4. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-chlorphosphoramid.
  5. 5. Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-azidophosphoramid.
  6. 6. N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-aminophosphoramide nach Anspruch 1, in denen die Aminogruppe von einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Base oder
    von Carboxyestern der 6-Aminopenicillan- oder 7-Aminocephalosporansäure abgeleitet ist.
  7. 7. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-mercaptophosphoramide
    nach Anspruch 1, in denen die Mercaptogruppe von einem aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Thiol abgeleitet ist.
    90SS08/0?S1
  8. 8. Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramide nach Anspruch 1, in denen die Acyloxygruppe von einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure abgeleitet ist.
  9. 9. N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramxde nach Anspruch 1, in denen die Acyloxygruppe von einer Carbonsäure in C,-Stellung eines Penicillins abgeleitet ist.
  10. 10. Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramide nach Anspruch 1, in denen die Acyloxygruppe von einer Carbonsäure in C.-Stellung eines Cephalosporins abgeleitet
    ist.
  11. 11. Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramxde nach Anspruch 1, in denen die Acyloxygruppe von einer Seitenkette in Cg-Stellung eines Penicillins abgeleitet ist.
  12. 12. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramxde nach Anspruch 1, in denen die Acyloxygruppe von einer Seitenkette in C7-Steilung eines Cephalosporins abgeleitet ist.
  13. 13. N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-alkoxyphosphoramide nach Anspruch 1, in denen die Alkoxygruppe von einem aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Alkohol abgeleitet ist.
    909808/0781
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der P-substituierten N,N'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von mindestens 2 Äquivalenten eines Oxazolidinons der allgemeinen Formel (ID R5 R6
    (II)
    0 NH
    in der R1- und Rfi die Bedeutung von R1 , R~, R., und R. haben, in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid umsetzt und die erhaltene Mischung mit einem nukleophilen Mittel in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen -15 und 100 C durchführt, die erhaltene Mischung nach der Zugabe von Wasser, Alkohol oder eines Carbonsäuresalzes mit einem nukleophilen Mittel behandelt, wie Natriumazid, einem Alkalihalogenid oder einer eine Hydroxyl-, Amin-, Hydrazin- oder Mercaptofunktion aufweisenden Verbindung, oder einem Salz, vorzugsweise dem Triethylaminsalz einer Carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel, und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise isoliert.
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  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1- und Rfi Wasserstoff sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Nitromethan mit Phosphorpentachlorid umsetzt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Rc und Rc Wasserstoff sind,
    O O
    in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit Phosphorpentachlorid umsetzt und dann das gebildete N-Trichlorphosphonium-2-oxazolidinonchlorid mit einem weiteren Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) behandelt, in der R1- und Rfi vorzugsweise Wasserstoff sind.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorphosphoramid mit einem Carbonsäuresalz zu einem Ν,Ν'-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramid umsetzt, in dem sich die Acyloxygruppe von einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Garbonsäure ableitet.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorphosphoramid mit einem Carbonsäuresalz zu einem N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramid umsetzt, in dem sich Carboxylgruppe von einer Carbonsäure in C^-Stellung eines Penicillins ableitet.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorphosphoramid mit einem Carbonsäuresalz zu einem N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramid umsetzt, in dem sich die Carboxylgruppe von einer Carbonsäure in C.-Stellung eines Cephalosporins ableitet.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorphosphoramid mit einem Carbonsäuresalz zu einem N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramid umsetzt, in dem sich die Carboxylgruppe von einer Seitenkette in Cfi-Stellung eines Penicillins ableitet.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorphosphoramid mit einem Carbonsäuresalz zu einem N,N1-bis-(3-Oxazolidinyl-2-on)-acyloxyphosphoramid umsetzt, in dem sich die Carboxylgruppe von einer Seitenkette in C7~Stellung eines Cephalosporins ableitet.
DE19782833174 1977-08-11 1978-07-28 P-substituierte n,n'-bis-(3-oxazolidinyl-2-on)-phosphoramide und verfahren zu ihrer herstellung Ceased DE2833174A1 (de)

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HOUBEN-WEYL: Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, 1974, S. 226-233 *
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