AT256825B - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren
Salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen   Benzamido-   verbindungen, welche die allgemeine Formel 
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 besitzen, in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogen- 
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 oder Polyfluor-niedrig-alkylsulfonylrest darstellen, R'einen niedrigen Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 4 (d. h. 1, 2 oder 3) und n eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr   als-l   (d. h. 0 oder   1)   darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze, der N-Oxyde und der quaternären Ammoniumsalze dieser heterocyclischen Verbindungen. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen substituierten Benzamide können als Antiemetica und bei der Behandlung von geistigen oder psychischen Störungen und Erkrankungen verwendet werden. 



   Besondere Beispiele für Bedeutungen der Reste X, Y und Z sind Chlor, Brom und Fluor, ein gegebenenfalls verzweigtes Alkoxyradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der Acetaminorest, ein Amidorest der Formel 
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 Sulfamidorest der Formel 
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 worin Ri und   R2   Wasserstoff oder ein niederes aliphatisches Radikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen,   Rg   und   R   Wasserstoff, gleiche oder verschiedene niedere Alkylradikale mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Arylradikale, wie Phenyl, oder heterocyclische Radikale, wie Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isaoxazolyl, Thiadiazolyl usw., bedeuten, wobei   Rg   und   R   mit dem Stickstoff einen Heterocyclus bilden 
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   Die Herstellung der oben definierten Benzamide kann in einfacher Weise wie folgt bewirkt werden. 



  Man setzt eine gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituierte entsprechende o-Alkoxybenzoesäure mit dem   N-Äthyl-S-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat   [Woodward-Reagenz J. Am. Chem. Soc. (1961) Band 83, Seite 1010] um. Dann setzt man dem Reaktionsprodukt ein cyclisches Amin zu, um die heterocyclischen Benzamide der vorerwähnten Formel zu gewinnen. 



   Die verwendbaren cyclischen Amine umfassen   gesättigte   5gliedrige, 6gliedrige oder 7gliedrige Heterocyclen, die ein Stickstoffatom in der Ringstruktur enthalten und den Aminosubstituenten entweder unmittelbar am Kern oder unter Bildung einer Aminomethylenseitenkette gebunden aufweisen. 
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 Reaktionsschema veranschaulicht werden : 
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Bei der Herstellung der obigen Verbindungen wird das Acylierungsmittel mit dem heterocyclischen Amin in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, kondensiert. 



   Der Säureakzeptor kann eine organische Base, wie ein tert. Amin (Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Pikolin), oder eine mineralische Verbindung sein, z. B. Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, u. dgl. Das inerte Lösungsmittel kann Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, usw. sein. 



   Die Säureadditionssalze der heterocyclischen Benzamide werden durch Umsetzung der basischen 
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 erhalten, die sehr leicht wasserlösliche Salze ergeben. 



   Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der als Basen vorliegenden tert. Benzamide mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel hergestellt, wie beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat,   Methyl-p-toluolsulfonat,   Äthylbromid, Propylbromid, Benzylchlorid usw. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des folgenden Beispiels näher veranschaulicht. 



   Beispiel : l-Äthyl-3- (2-methoxy-5-nitrobenzamidomethyl)-pyrrolidin. 



     2, 53   g (0, 01 Mol) Woodward-Reagens und 20 ccm wasserfreies Acetonitril werden in einem 100 ccmDreihalskolben eingebracht, der mit einem Magnetrührer, Zugaberohr, Thermometer und Calciumchloridrohr ausgestattet ist. Eine Lösung von 1, 97 g (0, 01 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure,   1, 01   g (0, 01 Mol) wasserfreiem Triäthylamin und 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in das Zugaberohr eingebracht. Zur Abkühlung des Inhalts des Kolbens auf > 0   C wird ein Eisbad verwendet, und der 

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 Inhalt des Zugaberohrs wird tropfenweise innerhalb 15 min unter Rühren zugegeben. Nach   1stündigem   Rühren bei 0   C lässt man den Kolben auf Zimmertemperatur kommen und rührt während 1 Stunde.

   Der Inhalt des Kolbens wird wieder   aufO C   abgekühlt, und 1, 43 g (0, 0125 Mol) 3-Amino-l-äthyl-pyrrolidin werden zugegeben. Das Rühren wird bei 0   C während   l   Stunde fortgesetzt. Dann wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 



   Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und 25 ccm Wasser werden zum Rückstand zugegeben. 10 ccm   1n-Natriumhydroxydlösung   werden zugegeben, und das Gemisch wird viermal mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Es bleiben 2, 9 g eines dicken roten Öls zurück, das aus   1-Äthyl-3- (2-methoxy-5-nitro-benzamido-methyl) -pyrrolidin   besteht. Die Base wird in heissem absolutem Äthylalkohol gelöst, und 0, 9 g Oxalsäure werden zur Überführung des Produkts in das Oxalat zugegeben. Die langsame Zugabe von Äther zu dem Gemisch führt zur Ausfällung eines rohen Oxalats, das von Verunreinigungen durch wiederholte Umkristallisationen 
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Claims (1)

1. ;PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 EMI3.3 oder Polyfluor-niedrig-alkylsulfonylrest darstellen, R'einen niedrig-Alkyl-oder einen Allylrest bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 4 und n eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als - l darstellen, sowie ihren Salzen, N-Oxyden und Quaternisierungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituierte entsprechende o-Alkoxybenzoesäure mit N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat umsetzt und das erhaltene Additionsprodukt mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R', m und n die obige Bedeutung haben, behandelt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze,

   N-Oxyde oder Quaternisierungsprodukte überführt.