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Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinen
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3-disubsti-R2 einen niederen Alkyl- oder einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen nützliche pharmakologische Eigenschaften.
Z. B. bewirkt die Verbindung 3-Phenylazetidin in Dosen von 1, 5 bis 3 mg/kg eine sehr verlängerte hypotensive Wirkung in Laboratoriumstieren, mit wesentlicher Verminderung der Antwort auf Adrenalin und Noradrenalin. Einige dieser Verbindungen sind hochwirksam als Analgetika wie 3-Phenyl-3-butylazetidin, das bereits in Dosen von 10 mg/kg wirksam ist ; andere sind Sympathomimetika wie 3-Phenyl-3-methylazetidin. Die Toxizität dieser Verbindungen ist niedrig und gestattet eine sichere Verabreichung in pharmakologisch wirksamen Dosen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen geht von 3-substituierten 2-Azetidinonen aus gemäss der folgenden Reaktion :
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das gewünschte 2-Azetidinon und Lithiumaluminiumhydrid in einem Molverhältnis von 1 zu zirka 0, 8-1, 5 in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Obwohl es sich versteht, dass die Reaktionsmittel zueinander in beliebiger Folge zugesetzt werden können, zieht man es vor, das gewünschte Azetidinon, entweder als solches oder in dem ausgewählten Reaktionslösungsmittel gelöst oder suspendiert, einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in demselben Lösungsmittel zuzugeben. Die Mischung wird 2-5 Stunden am Rückfluss erhitzt und das überschüssige Hydrid wird zerstört, z. B. durch vorsichtigen Zusatz einer kleinen Menge Wasser oder einer Lösung von Ammonchlorid. Nach Extraktion mit einem im Wasser unmischbaren Lösungsmittel und Verdampfung des Lösungsmittels wird das Produkt entweder durch Destillation oder durch Umkristallisieren gereinigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 : 3-Phenyl-3-äthylazetidin.
Einer Suspension von 11 g LiAlH4 in 100 cm3 wasserfreiem Äthyläther wird eine Lösung von 20 g 3-Phenyl-3-äthyl-2-azetidinon in 200 cm3 wasserfreiem Äthyläther allmählich zugesetzt. Nach Abkühlung werden 100 cm3 einer 10% eigen Ammoniumchloridlösung vorsichtig zugegeben. Die Temperatur soll 5 C nicht übersteigen. Die Mischung wird mit Äthyläther extrahiert, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert, wobei die bei 85-87 C/l mm übergehende Fraktion gesammelt wird.
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Beispiel 3 : 3-Phenyl-3-methylazetidin.
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsvorschrift der vorigen Beispiele aus 16 g 3-Phenyl-3-methyl- 2-azetidinon hergestellt. Ausbeute 9 g. Siedepunkt 73 C/0, 9 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1550 C.
Beispiel4 :3-Phenyl-3-n-propylazetidin.
Einer Suspension von 25 g LiAlH4 in 250 cm3 wasserfreiem Äthyläther wird eine Lösung von 41 g 3-Phenyl-3-n-propyl-2-azetidinon in 250 cm3 wasserfreiem Diäthyläther vorsichtig zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann werden einige Tropfen von wässeriger NH4Cl-Lösung bei 0 a C zugetropft und die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand destilliert, wobei die bei 88-90 C/0, 4 mm übergehende Fraktion gesammelt wird. Ausbeute 28 g (73,5%).
Beispiele 5 bis 13 :
Nach der Arbeitsweise der vorigen Beispiele werden die folgenden 3, 3-disubstituierten Azetidine hergestellt.
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<tb>
<tb>
3-Substitution <SEP> Ausbeute <SEP> % <SEP> Smp. <SEP> oder <SEP> Sdp. <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Hydrochloride
<tb> Phenyl-isopropyl <SEP> 75, <SEP> 3 <SEP> Smp. <SEP> 36-380 <SEP> C <SEP> 244-2460 <SEP> C
<tb> Sdp. <SEP> 81-83 <SEP> C/0, <SEP> 5mm <SEP>
<tb> 2 <SEP> Phenyl-butyl <SEP> ................ <SEP> 73, <SEP> 5 <SEP> Sdp. <SEP> 85-90 <SEP> C/0,2-0,4 <SEP> mm <SEP> 128-130 <SEP> C
<tb> 3 <SEP> Phenyl-benzyl <SEP> 85, <SEP> 5 <SEP> Smp. <SEP> 62-640 <SEP> C <SEP> 171-l72 <SEP> 0 <SEP> C
<tb> Sdp. <SEP> 136-138 <SEP> C/0,2-0,4 <SEP> mm
<tb> 4 <SEP> Phenyl-cyclohexyl.......... <SEP> 74, <SEP> 5 <SEP> Smp. <SEP> 85-870 <SEP> C <SEP> 210-211 <SEP> 0 <SEP> C
<tb> 5 <SEP> Diphenyl <SEP> 43 <SEP> Smp. <SEP> 95-96 C <SEP> 245-247 <SEP> C
<tb> Sdp. <SEP> 160-170 <SEP> Cj1 <SEP> nun <SEP>
<tb> 6 <SEP> Äthyl-benzyl <SEP> ........... <SEP> 29 <SEP> Sdp.
<SEP> 120-130 <SEP> C/0,4 <SEP> mm <SEP> 120-124 <SEP> C
<tb> 7 <SEP> Dimethyl <SEP> ............... <SEP> 44,5 <SEP> Sdp. <SEP> 90-92 <SEP> C/760 <SEP> mm <SEP> 96-98 <SEP> C
<tb> 8 <SEP> Di-n-Propyl............... <SEP> 72, <SEP> 4 <SEP> Sdp. <SEP> 87 <SEP> C/20 <SEP> mm <SEP> Öl
<tb> 9 <SEP> Di-n-butyl <SEP> 87 <SEP> Sdp. <SEP> 110 <SEP> C/15mm <SEP> 96- <SEP> 99 <SEP> C
<tb>
Beispiel 14 : 3-Phenylazetidin.
Einer Suspension von 22, 5 g LiAlH4 in 300 cm 3 wasserfreiem Diäthyläther wird eine Suspension von 3-Phenyl-2-azetidinon in 500 cm3 wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Die Mischung wird dann 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, eine kleine Menge von wässeriger NH4C1-Lösung zugesetzt, und nach Filtration wird die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert, wobei die bei 87-89 C/3-3, 5 mm übergehende Fraktion gesammelt wird. Ausbeute 58%. Das Hydrochlorid hat einen Smp. 78-80 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinen der allgemeinen Formel I :
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in welcher Ri Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, R2 einen niederen Alkyl- oder einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-substituiertes 2-Azetidinon der Formel II :
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in welcher Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und Lithiumaluminiumhydrid in einem Molverhältnis von 1 zu zirka 0, 8-1, 5 in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.