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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basischen Phenoläthern der Formel
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worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Ri einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihren Salzen.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-0xa-pentyl- (l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste Rj sind die eben erwähnten oder Alkenylreste, wie Allyl, vor allem Alkylreste, wie Methyl, anzuführen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R2 und Rg niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
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worin R4 für einen Äthyl-, Propyl-oder Butylrest steht, und ihre Salze.
Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-n- propylamin und seinen Salzen, dessen Herstellung damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.
Die neuen basischen Phenoläther werden gewonnen, indem man Verbindungen der Formel
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oder Jodwasserstoffsäure,geführt, wobei man vorteilhaft in Anwesenheit alkalischer Kondensationsmittel, wie z. B. Alkali-alkoholate, - hydroxyde oder-carbonate, arbeitet.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze
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Salzesulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial ent- halten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe ent- halten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.
Beispiel : 19, 5 g (0, 1 Mol) N- [ss- (o-Hydroxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin werden in 100 cm3 n-Natronlauge unter Rühren auf 60-70 0 erwärmt und tropfenweise mit 12, 6 g (0, 1 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Dann erwärmt man das Reaktionsgemisch noch weitere 4 Stunden. Nach dem Abkühlen gibt man 100 cm3
2n-Natronlauge zu und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt bei der Destillation das N-[ss-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
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als farbloses Öl vom Kp. 0, 1 : 93-95 . Das Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Nadeln vom F. 141-142 o.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-[ss-(o-Hydroxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin wird wie folgt erhalten :
In eine Lösung von 55 g (0, 5 Mol) Brenzcatechin in 133 g 15 gew.-% iger Natronlauge lässt man in der Wärme 43 g (0, 54 Mol) Äthylenchlorhydrin einlaufen und erwärmt anschliessend das Reaktionsgemisch unter energischem Rühren auf 90-100 . Nach 15 Stunden lässt man abkühlen, stellt mit verdünnter Salzsäure leicht sauer und extrahiert mit Benzol.
Aus den Benzolextrakten wird nach dem Ver-
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2 Stunden unter Rückfluss. Zugabe von 200 cm3 Wasser und Extraktion mit Chloroform liefern ein dunkles Öl, aus welchem durch fraktionierte Destillation das 2- (o-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid als bewegliche farblose Flüssigkeit vom Kp. 0, 08 : 75-840 gewonnen werden kann.
36 g (0, 21 Mol) 2- (o-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid und 75 g (1, 26 Mol) n-Propylamin kocht man 15 Stunden unter Rückfluss. Das überschüssige Propylamin wird abdestilliert, der Rückstand in 200 cm3 2n-Salzsäure gelöst und durch Ausschütteln mit Äther von Neutralprodukten befreit. Die saure wässerige Lösung wird draufhin mit Aktivkohle behandelt, mit konz. wässerigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Destillation des nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstandes ergibt das N-[ss-(o-Hydroxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
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als hellgelbes Öl, Kp. 0,1 : 133-138 .
Das Hydrochlorid der Base kristallisiert aus Methanol-Äthanol in feinen farblosen Nädelchen vom
F. 235-236 o.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 2- (o-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und Alkylierung der freien Phenolgruppe das
N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-methylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 134-135 );
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das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-(γ-methoxy-propyl)-amin; Kp. 0,05: 115-120 (Hydrochlorid aus Essigester ; F. 81-830) ; das N- (o-Äthoxyphenoxy-äthyl)-n-propylamin ; Kp. oo8 : 92-96 (Hydrochlorid aus Äthanol-Äther ; F. 111-112 ) ; das N-(o-Äthoxyphenoxy-äthyl)-n-butylamin; Kp. 0.06:98-102 (Hydrochlorid aus Essigester ; F. 122-123 ) ; das N-(o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-methylamin; Kp. 0, 06 : 105-1070 (Hydrochlorid aus Essigester ;
F. 92-93 ); das N-(o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-äthylamin; Kp. oo7= 108-112 (Hydrochlorid aus Essigester-Äther ; F. 101-102 ) ; das N-(o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-n-propylamin; Kp. 0,08: 112-114 (Hydrochlorid aus Essigester ; F. 131-132 ); das N- (o-AUyloxyphenoxy-äthyl)-n-propylamin ; Kp. o i : 98-102 (Hydrochlorid aus Essigester- Äther ; F. 45 ) ; das N-(o-Allyloxyphenoxy-äthyl)-n-butylamin; Kp. 0,1 : 106-108 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther der Formel
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worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Ri einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R die oben gegebene Bedeutung hat, in der Phenolgruppe durch den Rest R alkyliert und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.