AT237599B

AT237599B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen, sowie deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT237599B
Application number: AT6163A
Authority: AT
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1962-01-04
Filing date: 1963-01-03
Publication date: 1964-12-28

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen, sowie deren
Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylaminen, welche therapeutisch anwendbar sind.

Diese neuen Alkylamine entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ; A eine Alkylenkette mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein
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sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren der Monoamin-Oxydase und besitzen pharmakologische Eigenschaften, die sie in der Psychiatrie anwendbar machen. So verbessert z. B. das N-Methyl- - N-propargyl-3- (2', 4'-dichlorphenoxy)-propylamin und seine Additionssalze die Stimmung bei psychotischen Patienten. Ausserdem besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine hypotensive Wirkung und können daher bei der Behandlung von Hypertension verwendet werden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei welchen A eine geradkettige Alkylenkette
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel P-NH-CH mit einem reaktionsfähigen Ester der Formel
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in welcher eines der Symbole P und Q die Gruppe
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Durch Umsetzung von N-Methyl-4-(2',6'-dimethylphenoxy)-butylamin mit Propargylbromid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhielt man in 60longer Ausbeute N-Methyl-N-propargyl-
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beute nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 3-(p-Chlorphenoxy)-propylbromid hergestellt.

Durch Umsetzung des N-Methyl-3- (p-chlorphenoxy)-propylamins mit Propargylbromid nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode erhielt man in zuiger Ausbeute N-Methyl-N-propargyl-3- (p-chlor- phenoxy)-propylamin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Essigsäureäthylester bei 151 bis 1530C schmolz.
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nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhielt man in 25%iger Ausbeute N-Methyl-N-propargyl- - 3- (2'-methyl-6'-allylphenoxy)-propylamin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester/Äther einen F. 75 - 770C aufwies.

Beispiel 5: N-Methyl-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-hexylamin (Kp0,3 153-157 C) wurde in 64% iger Ausbeute aus 6-(2',4'-Dichlorphenoxy)-hexylbromid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt.

Durch Umsetzung des N-Methyl-6- (2', 4'-dichlorphenoxy)-hexylamins mit Propargylbromid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhielt man in 13o/oiger Ausbeute N-Methyl-N-propargyl- - 6- (2', 4'-dichlorphenoxy)-hexylamin-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester einen F. 62 - 630C aufwies.

Beispiel 6: N-Methyl-3-(2',4'-dichlorphenoxy)-propylamin (Kp10 170-175 C) wurde in 79'1figer Ausbeute aus 3- (2', 4'-Dichlorphenoxy)-propylbromid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt.
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(2', 4'-dichlorphenoxy)-propylaminschlorphenylthio)-äthylamin-hydrochlorid in Form von weissen Prismen vom F. 145 - 1460C in einer Ausbeute von 5, 0 g (21 Ufo).

Beispiel 10 : In entsprechender Weise wie in Beispiel 9 wurde N-Methyl-2- (o-chlorphenoxy)-
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-äthylamin [Kp1480C (nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester) übergeführt.

Beispiel 11: N-Methyl-N-propargyl-2-(2',4'-dimethylphenoxy)-äthylamin-hydrochlorid (F. 91 bis 930C) wurde in 24% figer Ausbeute aus N-Methyl-2- (2', 4'-dimethylphenoxy)-äthylamin (Kp 135 bis 1360C) hergestellt, das seinerseits in 77%iger Ausbeute aus 2-(2',4'-Dimethylphenoxy)-äthylbromid her- gestellt war ; die Herstellung erfolgte nach der in Beispiel 9 beschriebenen Methode.

Beispiel 12 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde N-Methyl-3- (2', 4', 6'-tri- chlorphenoxy)-propylamin (Kpr 170 - 173 C) in siéger Ausbeute aus 3- (2', 4', 6'-Trichlorphenoxy)- - propylbromid hergestellt.

20, 0 g N-Methyl-3-(2',4',6'-trichlorphenoxy)-propylamin, 8,9 g Propargylbromid und 7, 9 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden in 200 ml Äthanol unter Rühren 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das dunkle Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde bei einem Druck von 0, 2 mm fraktioniert destilliert. Die bei 145 - 1580C siedende Fraktion wurde aufgefangen, in Äther gelöst und mit einem schwachen Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.

Man erhielt so 4,6 g (18%) N-Methyl- -N-propargyl-3-(2',4',6'-trichlorphenoxy)-propylamin-hydrochlorid vom F. 164-166C.
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mid hergestellt.
23, 6 g N-Methyl-2-(2',6'-dimethylphenoxy)-äthylamin und 7, 85 g Propargylbromid wurden in 150 ml Äther 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde ein schwacher Überschuss an
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chlorid und 25 ml wässeriger piger Natriumhydroxydlösung unter Schütteln behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff zu dem getrockneten Ätherextrakt bewirkte eine ölige Ausfällung, die beim Stehen kristallisierte.

Durch Umkristallisieren des Niederschlages aus Aceton/Methanol erhielt man 6, 2 g (37,,/0) N-Methyl-N-propargyl-
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den innerhalb von 1 h zu einer Lösung von Methylamin in Äthanol (147 ml ; 33% Gew./Vol.) unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 3 h erhitzt und im Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit 50o/aiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes er- hielt man 26, 5 g einer Fraktion vom Kp 164-167 C.

Durch Behandlung einer Lösung dieser Fraktion in Aceton mit 48% wässerigem Bromwasserstoff und anschliessende Zugabe von Äther erhielt man einen Nie- derschlag, der gesammelt und aus einem Gemisch von Aceton, Methanol und Äther umkristallisiert wurde. Man erhielt so 15 g (19%) N-Methyl-2-(2',4',6'-trichlorphenoxy)-äthylamin-hydrobromid vom F.

185-191 C.

11 g N-Methyl-4-(2',4',6'-trichlorphenoxy)-äthylamin, 5,2 g Propargylbromid und 4,6 g Natriumcarbonat wurden in 100 ml Äthanol unter Rühren 18 h unter Rückfluss erwärmt. Die Suspension wurde filtriert und der Niederschlag mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Das dunkle zurückbleibende Öl wurde im Hochvakuum destilliert und die unter 0, 2 mm bei 100 - 1200C übergehende Fraktion aufgefangen. Diese Fraktion wurde in Äther gelöst und

mit einem schwachen Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die ölige Ausfällung kristallisierte beim Stehen.

Sie wurde gesammelt und aus Aceton/Äther unter Reinigung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 4, 1 g (290/0) N-Methyl-N-propargyl-2- (2', 4', 6'-irichlorphenoxy)-äthylamin-hy- drochlorid vom F. 153 - 1560C erhielt.

Beisp iel 16 : Eine Lösung von 478, 5 g 2, 4-Dichlorphenoxyaceton in 6000 ml Äthanol mit einem Gehalt von 328, 5 g Methylamin wurde bei 250C und bei einem Druck von 35 at über Raney-Nickel (20%) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war in 2 h beendet. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 50% iger (Gew./Vol.) Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und einmal mit 2000 ml und zweimal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wurde im Vakuum unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert, und die unter 29 mm bei 171 - 1760C übergehende Fraktion wurde aufgefangen. Die Ausbeute anDL-N-Methyl-2- (2', 4'-dichlorphenoxy)-isopropylamin betrug 290, 5 g (57%). Das Hydrochlorid des DL-N-Methyl-2- (2', 4'-dichlorphenoxy)-isopropylamins besass einen F. 148-150 C.

29, 3 g DL-N-Methyl-2-(2',4'-dichlorphenoxy)-isopropylamin und 7, 7 g Propargylbromid wurden in 250 ml Äther 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag von N-Methyl-2- - (2', 4'-dichlorphenoxy)-isopropylamin-hydrochlorid (15, 5 g) abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl im Hochvakuum destilliert. Die unter 0, 1 mm bei 106 - 1400C siedende Fraktion wurde gesammelt (12, 5 g). Diese Fraktion wurde erneut destilliert und die unter 0, 2 mm bei 114 - 1160C übergehende Fraktion aufgefangen. Die Ausbeute an DL-N-Methyl-N-prop- argyl-2-(2',4'-dichlorphenoxy)-isopropylamin betrug 9, 1 g (46%).

Das aus Essigsäureäthylester umkristallisierte Hydrochlorid des DL-N-Methyl-N-propargyl-2-(2',4'-dichlorphenoxy)-isopropylamins wies einen F. 126, 5-127, 5 C auf.

Beispiel 17 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde N-Methyl-3-(m-trifluorome- thyl-phenoxy)-propylamin (Kp, 8 125-1320C) in 62% figer Ausbeute aus 3- (m-Trifluormethyl-phenoxy)- -propylbromidhergestellt.

Durch Umsetzung des N-Methyl-3-(m-trifluormethyl-phenoxy)-propylamins mit Propargylbromid
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Ausbeute hergestellt.

Die Umsetzung vonDL-N-Methyl-2- (p-sek. butylphenoxy)-isopropylamin mit Propargylbromid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode lieferte DL-NMethyl-N-propargly-2-(p-sek.butylphenoxy)-isopropylamin vom Kpo, 102-104 C in 35% iger Ausbeute.

B eisp iel 19 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde N-Methyl-4-(p-n-butoxyphenoxy)-butylamin (Kp0,05 128 - 132 C) in 50%iger Ausbeute aus p-n-Butoxyphenoxybutylbromid hergestellt.

Durch Umsetzung von N-Methyl-4- (p-n-butoxyphenoxy)-butylamin mit Propargylbromid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhielt man N-Methyl-N-propargyl-4-(p-n-butoxyphenoxy)-butylamin- - hydrochlorid vom F. 101 - 1020C in 22% tiger Ausbeute.

Beispiel 20 : 20, 6 g 2, 4-Dichlorphenoxypropylbromid, 5 g N-Methylpropargylamin, 15,3 g Natriumcarbonat und 150 ml Äthanol wurden unter Rühren 17 h unter Rückfluss erhitzt und dann zur Entfernung von Natriumbromid und überschüssigem Natriumcarbonat filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in etwa 200 ml Äther aufgenommen. Eine weitere Abscheidung vom festen Material wurde bei dieser Stufe abfiltriert. Die Lösung wurde eingeengt und das Rohprodukt destilliert, wobei eine 9,9 g ausmachende Fraktion vom Kp ! 130 - 1320C erhalten wurde. Diese Base wurde in trockenem Äther gelöst und mit einem schwachen Überschuss an trockenem ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.

Das gebildete Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man 3, 7 g (16je) N-Methyl-N-propargyl-3-(2',4'-dichlorphenoxy)-propylamin-hydrochlorid vom F. 102 - 1030 C erhielt.

Beispiel 21 : Die nach der in Beispiel 14 beschriebenen Methode durchgeführte Umsetzung von N-Methyl-2-phenoxyäthylamin mit Propargylbromid lieferte N-Methyl-N-propargyl-2-phenoxyäthylamin-hydrochlorid in Form farbloser Plättchen vom F. 114 - 1160C nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton ; die Ausbeute betrug 34%.

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readditionssalzen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger. Besonders geeignet sind
Präparate zur oralen oder parenteralen Verabreichung. Klinisch werden die erfindungsgemäss erhaltenen
Verbindungen normalerweise oral in Form ihrer Salze verabreicht, und für orale Verabreichung geeignete Präparate sind daher bevorzugt.

Zu festen Präparaten zur oralen Verabreichung gehören verpresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Präparaten ist bzw. sind ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcar- bonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Präparate können auch, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Gleitmittel, z. B.

Magnesiumstearat, enthalten.

Zu flüssigen Präparaten zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netz- und Suspendiermittel, sowie Süssstoffe und geschmacks- und geruchsverbessernde Mittel, enthalten.

Zu erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen enthaltenden Präparaten zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise aus Gelatine, die eine oder mehrere Wirksubstanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

Zu Präparaten zur parenteralen Verabreichung, die erfindungsgemäss erhaltene Substanzen enthalten, gehören sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht wässerige Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Präparate können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von Sterilisiermitteln in die Präparate, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden.

Sie können auch in Form steriler fester Präparate hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem andern sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

Der Prozentgehalt an Wirkbestandteil in den Präparaten kann variiert werden ; es ist erforderlich, dass er eine solche Menge darstellt, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird. Selbstverständlich kaon- nen mehrere Dosierungseinheit-Formen praktisch gleichzeitig verabreicht werden. Im allgemeinen enthalten die Präparate normalerweise zumindest 0, 025 Gew.-% an erfindungsgemäss erhaltener Wirksubstanz im Falle injizierbarer Lösungen und zumindest 0, 1 Gew.-% im Falle oral zu verabreichender Präparate.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel EMI7.1 in welcher X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ; A eine Alkylenkette mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann ;

R ein Alkyl- oder Alkoxyradikal, enthaltend höchstens 4 Kohlenstoffatome, einen Allyl-Trifluormethylrest oder ein Halogenatom oder Wasserstoff ; ruz ein Wasserstoffatom oder Halogen oder ein Alkylradikal, enthaltend höchstens 4 Kohlenstoffatome und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel P-NH-CH mit einem reaktionsfähigen Ester der Formel Y-Q <Desc/Clms Page number 8> worin eines der Symbole P und Q die Gruppe EMI8.1 und das andere das Propargylradikal (-CH-C=CH) darstellen und Y ein Halogenatom oder ein Radikal der Formel DSO4-, DSO3- oder D1SO3- bedeuter, worin D ein Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und D ein Arylradikal mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen ist,

und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und dass man gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Säureadditionssalze umwandelt..