AT233570B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest und R2 in m-oder p-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen Nitro-, einen Amino-, einen Mono- oder Dialkylamino-, einen Mono- oder Dihydroxy-   alkylamino-, einenaliphatischenAcylamido- (einschliesslichSulfamido), einenaliphatischenN-Alkylacylamido-,    einen Carbaminylamino- oder einen Alkoxycarbonylaminorest (einschliesslich Chloralkoxycarbonylaminorest) bedeuten, sowie den Additionssalzen dieser Verbindungen. In jedem der genannten Substituenten am Stickstoff überschreitet die Zahl der Kohlenstoffatome 4 nicht. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und insbesondere eine psychotrope Wirksamkeit, die sie insbesondere für die Behandlung von psychischen Erkrankungen, insbesondere von Psychosen, verwendbar macht. 



   Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, für die R1 ein Wasserstoffatom 
 EMI1.2 
 bei an Depressionen leidenden Kranken. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach der folgenden Methode hergestellt werden :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.3 
 in der X einen   Rest #CO#CH2#, #CH2#CO# oder #CH=CH# bedeutet   und Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Man führt die Reduktion des Restes-CO-vorzugsweise mittels Lithium-Aluminiumhydrid nach den aus der Literatur bekannten allgemeinen Methoden durch. Die Reduktion des   Restes-CH=CH-wird   vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit einem Platinkatalysator, erreicht. 

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   Es ist ersichtlich, dass die Definition von R2 verschiedene Reste enthält, die leicht nach an sich bekannten Methoden ineinander überführbar sind und diese Überführungen gehören zum Bereich der Erfindung. So kann man beispielsweise den Rest   R2,   wenn er einen primären Aminorest bedeutet, überführen in : einen Mono- oder Dialkylaminorest durch Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylester in Gegenwart eines   Säureakzeptors ;   einen Acylamidorest durch Acylierung, beispielsweise Acetylierung mit Essigsäureanhydrid oder Formylierung mit Ameisensäure ; einen Mono- oder Dihydroxyalkylaminorest durch Umsetzung der primären Aminoverbindung mit beispielsweise Chlorameisensäurechloräthylester und anschliessende alkalische Hydrolyse oder mit einem Alkylenoxyd, wie beispielsweise   Äthylenoxyd ;

   oeinen Alkyloxycarbonylaminorest   durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester ; einen Carbaminylaminorest durch Umsetzung mit einem Isocyanat. 



   Man kann den Rest R2, wenn er einen Acylamidorest bedeutet, auch durch Hydrolyse nach an sich für die Hydrolyse von Amiden bekannten Methoden in einen Aminorest oder durch Reduktion, beispielsweise mit Lithium-Aluminiumhydrid in einen Alkylaminorest überführen. Die gegebenenfalls vorgenommene Überführung der freien Basen in Salze oder die Überführung eines Salzes in ein anderes kann nach jeder an sich bekannten Methode vorgenommen werden, beispielsweise durch Zugabe einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure zu der Base. 



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können natürlich nach jeder an sich bekannten Methode gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation. 



   Beispiel 1 : Man löst 1 g des   1-p-Aminophenylacetyl-4-m-trifluor-methylphenyl-piperazins   (erhalten durch alkalische Behandlung von 1, 3 g seines Monomethansulfonates) in 50 cm3 Diäthyläther. 



  Man giesst diese Lösung unter   Stickstoffatmosphäre   in eine Suspension von 0, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Diäthyläther, welche gerührt wird. Die Mischung wird 16 h am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man hintereinander 0, 33 cm3 Wasser, 0, 33 cm3 einer wässerigen Lösung von 2 n-Soda und zuletzt 0, 6 cm3 Wasser hinzu. 



   Die ätherische Lösung wird filtriert, mit Aktivkohle behandelt, nochmals filtriert und zuletzt mit einem schwachen Überschuss von   HC1-Gas   behandelt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird gesammelt und zu einer Mischung von Isopropanol-Äther umkristallisiert. Man erhält 0, 15 g (16%) des Hydrochlorides von   1- (2-p-Aminophenyl-äthyl) -4- (m-trifluormethylphenyl) -piperazin.   Fp. 254-250  C. 



  Die Base schmilzt bei   83-85  C.   
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 diese Lösung unter heftige Rühren zu einer Lösung von 23, 0 g   m-Trifluormethylphenylpiperazin   in 200 cm3 Chloroform, worauf der Vorgang in Gegenwart von 120 cm3 2 n-Sodalösung fortgesetzt wird. 
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 über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält eine bernsteinfarbige zähe Masse, welche beim Abkühlen auskristallisiert. Sie wird aus einer Mischung von Äthylacetat-Petroläther (Siepunkt   60-80   C) umkri-   
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 Die Reduktion ist nach 30 min vollendet. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Man erhält ein Öl. Durch Auflösen dieses Öls in 100 cm3 Isopropanol und Nachbehandlung der Lösung mit einem leichten Überschuss von Methansulfonsäure erhält man einen kristallinen Niederschlag. 



   Durch Umkristallisieren in Isopropanol erhält man 21 g (63%) des Monomethansulfonates von   l-p-     Aminophenylacetyl-4- (m-trifluormethylphenyl) -piperazin   des Schmelzpunktes   146-148  C.   



   Man kann auf die gleiche Weise insbesondere auch die nachfolgenden Verbindungen herstellen. 
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 hydrat schmilzt bei   217-219  C.   



   Monochlorhydrat von   1- (2-p-Nitrophenyl-äthyl-4-[3, 5-di- (trifluormethyl) -phenyl]-piperazin,   Fp. 225 bis   227  C.   



   Monochlorhydrat des   1-Phenyläthyl-4-m-trifluormethylphenyl-piperazins,   Fp.   205-207  C.   
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   Freisetzung von wässeriger Ameisensäure mehr statt (die in einer Dean-Starke-Falle gesammelt wird). Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Kristallisation des festen Rückstandes aus Iso-   

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 schuss an Wasser und Eis und filtriert das feste Produkt ab. Man kristallisiert einmal aus Isopropanol und zweimal aus wässerigem Methanol um und erhält 10, 0 g   (58%)     1-[2- (p-N-ss-Hydroxyäthylamino-   phenyl)-äthyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin vom Fp. =   63-65   C.   



   Das als Ausgangssubstanz verwendete substituierte Piperazin kann wie folgt hergestellt werden :
Man setzt innerhalb von 1 h eine bei Zimmertemperatur befindliche Lösung von   15,   9   g 1- (2-p-Amino-   phenyläthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin und 50 cm3 Chloroform zu einer Lösung von 7, 25 g Chlorameisensäure-2-chloräthylester und 100 cm3 Chloroform unter Rühren zu. Man erhitzt das Gemisch anschliessend 30 min unter Rückfluss, kühlt ab und behandelt mit 5, 1 g Triäthylamin und 100 cm3 Wasser. 



  Man rührt einige Minuten kräftig, isoliert die organische Schicht, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Chloroform. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um 
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 Substanz schmilzt bei   221-2230 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.3 in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest und R2 in m-oder p-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen Nitro-, einen Amino-, einen Mono- oder Dialkylamino-, einen Mono- oder Dihydroxyalkylamino-, einen aliphatischen Acylamido- oder einen N-Alkylacylamidorest oder einen Carb- aminylamino-oder Alkoxycarbonylaminorest, einschliesslich einen Chloralkoxycarbonylaminorest, bedeuten, sowie ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

   EMI3.4 in der X einen Rest-CO-CHr-,-CH,-CO-oder-CH=CH-bedeutet und R1 und R2 die oben EMI3.5 undloder Hydrolyse umwandelt und die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit Säuren überführt.