AT371457B

AT371457B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen

Info

Publication number: AT371457B
Application number: AT220482A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1979-04-05
Filing date: 1982-06-07
Publication date: 1983-06-27
Also published as: ATA220482A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyranonverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 1 COOR 5, CONHR 5, Cyano, 5-Tetrazolyl oder R bedeutet, wobei R 5 Wasserstoff oder C1-s-Alkyl und RI Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, 0,-,,-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro,
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tuiert ist, Ra Wasserstoff, Ce-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH2R6 und R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn 3 und R4 beide Wasserstoff und R'Phenyl oder 4-Methoxyphenyl darstellen, RI eine andere Bedeutung als Phenyl oder 4-Methoxyphenyl hat, und ihren Salzen.

Bestimmte Pyran-4-on-verbindungen sind bereits in der Literatur beschrieben und Verbindun-
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dieser Verbindungen wurden bisher jedoch noch nicht untersucht ; in keinem Falle wurde ihnen irgendeine wertvolle biologische Aktivität zugeschrieben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Pyran-4-on-verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und können insbesondere für die Behandlung von akuten Hypersensibilitätszuständen, z. B. Asthma, verwendet werden.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst sowohl geradkettiges als auch verzweigtkettiges Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl ; eine Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, wobei die besonders bevorzugten Gruppen Methyl und Äthyl sind.

Wenn R COOR und R Alkyl bedeuten, sind damit auch substituierte Alkylgruppen zu verstehen und als äquivalent anzusehen im Hinblick auf die Tatsache, dass es häufig lediglich erforderlich ist, eine Estergruppe daran zu binden, die leicht unter Bildung der freien Säure abgespalten werden kann ; Beispiele für solche substituierte Alkylgruppen sind Acetoxymethyl, Methylthiomethyl, Methylsulfinylmethyl und Methylsulfonylmethyl.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere auf Chlor oder Brom.

"Substituiertes Phenyl oder Naphthyl" kann einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise einen bis drei Substituenten, vorzugsweise einen einzigen Substituenten, am Ring aufweisen. Der
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Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei eine oder beide RS -Gruppen Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, darstellen. Ein bevorzugtes Beispiel für den Substituenten NHCORs ist Acetamido, wobei Rs Methyl bedeutet. Im Falle von Substituenten, wie z. B. Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl, handelt es sich bei dem Alkylrest vorzugsweise um Methyl oder Äthyl, und R in der Gruppe Rus S bedeutet ebenfalls vorzugsweise Methyl oder Äthyl.

Die Gruppe R"ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und, wenn sie substituiert ist, weist sie vorzugsweise eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy, auf.

Die obige Formel (I) umfasst auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, die neuen Verbindungen, beispielsweise diejenigen, in denen R1 COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet, oder Verbindungen, in denen saure oder basische Gruppen an den Substituenten R6 ge-

bunden sind. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphor-
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B.Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie z. B.

Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin- -2-sulfonsäure. Bei den Salzen der Säureverbindungen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze geeigneter Mineralbasen, z. B. Alkalimetallhydroxyden, insbesondere die Kalium- oder Natriumsalze, oder Erdalkalimetallhydroxyden, insbesondere die Calciumsalze, oder von organischen Basen, wie Aminen. Neben den pharmazeutisch verträglichen Salzen umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen auch andere Salze, wie solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure ; diese können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung anderer Verbindungen, wie z.

B. pharmazeutisch verträglicher Salze, dienen oder sie eignen sich für die Zwecke der Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung.

In der obigen Formel (I) sind einige der bevorzugten Gruppen solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen : a) R'bedeutet COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl, b) Rl 1 bedeutet COOR 5 und R5 bedeutet insbesondere Wasserstoff oder C 1-'-Alkyl,
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e) R"bedeutet Wasserstoff oder Halogen, f) R 4 bedeutet Halogen, g) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl, h) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen sind somit solche der allgemeinen Formel (I), worin a) RI COOR 5, CONHRs oder 5-Tetrazolyl, R6 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R3 Wasser- stoff und R4 Wasserstoff oder Halogen, oder b) R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,
R3 Wasserstoff und R"Wasserstoff oder Halogen bedeuten, und deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel R 6 CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel
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umsetzt, worauf gegebenenfalls die COOR5 -Gruppe in einen andern R'-Substituenten übergeführt oder ein oder mehrere Substituenten in eine R 6 -Gruppe eingeführt werden, oder die Verbindung, in der R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, in die Gruppe R-CHO und/oder eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.

Die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumäthylat in Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 100 C durchgeführt.

Wenn R'COOR5 und R Alkyl bedeuten, kann die gleichzeitige Hydrolyse des Esters auftre-
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Bedeutung als die von R hat, kann sie beispielsweise durch milde saure Cyclisierung des Claisen- - Kondensationsprodukts eines Acetylacetonmonoketals und Dialkyloxalats hergestellt werden :
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Verbindungen, worin R COOH oder COOR bedeutet, können, wie angegeben, leicht in Verbindungen mit andern R'-Substituenten übergeführt werden.

Verbindungen, worin R'COOR5 bedeutet, wobei R5 Ce-Alkyl darstellt, können durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder durch Umsetzen mit einem Bortrihalogenid in einem inerten Lösungsmittel, mit Lithiumjodid in DMF oder mit Natriumjodid in einer Mischung aus Methyläthylketon und Pyridin in die entsprechende freie Säure, worin R1 COOH bedeutet, überführt werden. Solche Verfahren sind an sich bekannt. Umgekehrt können Verbindungen, worin R'COOR5 bedeutet, wobei R5 C.-Alkyl darstellt, hergestellt werden aus der freien Säure durch Veresterung der freien Carboxylgruppe mit dem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base.

Salze der freien Säure können natürlich einfach durch Umsetzung mit einem Alkali hergestellt werden.

Verbindungen, worin R'CONHR5 bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung, worin Rl OR 5 bedeutet, wobei R5 Cs'Alkyl darstellt, mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin der Formel R 5 NH 2 oder durch Umsetzung von Ammoniak oder eines Amins der Formel RNH ; mit dem geeigneten Acylchlorid, das seinerseits durch Umsetzung mit Thionylchlorid aus dem freien Carboxylderivat erhalten werden kann, hergestellt werden. Solche Reaktionen sind an sich bekannt.
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eine Mischung aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff ist.

Verbindungen, worin RI 5-Tetrazolyl bedeutet, können durch Umsetzung des oben hergestellten Cyanoderivats mit beispielsweise Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid hergestellt werden. Durch Zugabe einer Base können unter Anwendung von Standardverfahren Salze aus den 5-Tetrazolylderivaten hergestellt werden.

Es sei auch bemerkt, dass viele der Verbindungen der Formel (I) durch Einführung von Gruppen in den Raring unter Anwendung einfacher und bekannter chemischer Reaktionen in eine andere Verbindung überführt werden können. Wenn ein Nitrosubstituent in der RI-Gruppe erwünscht ist, kann die unsubstituierte Verbindung mit einer Mischung aus konz. Salpetersäure und konz. Schwefelsäure nach dem konventionellen Verfahren nitriert werden. Der Nitrosubstituent kann anschliessend in andere Substituenten, wie z. B. Amino oder Acylamino, überführt werden.

Die Aminoverbindung kann diazotiert werden und das erhaltene Diazoniumsalz kann in die verschiedensten andern Produkte überführt werden, beispielsweise durch Zersetzung in einem Alkohol unter Bildung der entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindung oder durch Umsetzung mit einem Kupfer (I) halogenid unter Bildung der entsprechenden halogensubstituierten Verbindung der Formel (I). Hydroxysubsti-

tuierte Verbindungen können aus den entsprechenden Methoxyverbindungen durch Spaltung beispielsweise mit Bortribromid hergestellt werden. Alkylsulfonyl- und alkylsulfinyl-substituierte Arylderivate können durch Oxydation der entsprechenden Alkylthioverbindung durch Umsetzung beispielsweise mit m-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden.

Wenn R"in der Formel (I) R-CHO bedeutet, so können solche Verbindungen unter Anwendung von Standard-Alkylierungsverfahren leicht aus den entsprechenden Hydroxyderivaten hergestellt werden.

Die Pyranone der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze haben sich bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen einschliesslich Asthma und bei der Linderung des Status astmaticus als nützlich erwiesen. Sie weisen auch eine geringe Toxizität auf.

Diese Aktivität wurde bei Meerschweinchen unter Anwendung des von Mongar und Schild in "Journal of Physiology (London) ;, 131,207 (1956), oder von Brocklehurst in "Journal of Physiology (London)", 151,416 (1960), beschriebenen "Meerschweinchen-Hacklungentest" oder des in "Journal
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bei Meerschweinchen künstlich hervorgerufenen allergischen Bronchospasmen basiert, die einem Asthmaanfall beim Menschen sehr ähneln, waren die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Dosen von 25 bis 200 mg/kg wirksam.

Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, obgleich sie besonders wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können daher oral, rektal, topisch und parenteral, beispielsweise durch Injektion, verabreicht werden, wobei sie gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden. Solche Zubereitungen werden auf eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Weise hergestellt und sie enthalten normalerweise mindestens eine aktive Verbindung und/oder mindestens ein Salz der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem hiefür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.

Bei der Herstellung der Zubereitungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt, durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines andern Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Die Zubereitung kann somit in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10%-Masse Wirkstoff enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionssuspensionen und steril abgepackten Pulvern vorliegen.

Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Zubereitungen können, wie üblich, so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes nach der Verabreichung an Patienten ergeben.

Bevorzugte Zubereitungen werden in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 5 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg, des Wirkstoffes enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit einen vorgegebenen Anteil des Wirkstoffes enthält, der so berechnet ist, dass in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird.

Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam und in diesen Bereich fallen normalerweise tägliche Dosen von beispielsweise 0, 5 bis 300 mg/kg, und bei der Behandlung von erwachsenen Menschen liegen sie vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 5 bis 100 mg/kg. Es ist jedoch klar, dass der Anteil der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschliesslich des Zustandes des zu be-

handelnden Patienten, der Auswahl der verabreichten Verbindung und des gewählten Verabreichungsweges bestimmt wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1 : 2- [2- (4-Chlorphenyl) ätheny (-6-phenyl-4H-pyran-4-on
3,7 g 2-Methyl-6-phenyl-4H-pyran-4-on wurden in einer durch Lösen von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung gelöst. Eine Lösung von 5,6 g 4-Chlorbenzaldehyd in 50 ml Äthanol wurde zugegeben und die Mischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhielt, Fp. 169 bis 171 C.

Beispiele 2 bis 6 : Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt :
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<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R'Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> Nr. <SEP> lösungsmittel <SEP>
<tb> 2 <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> 246-249 <SEP> (Zers.) <SEP> DMF/Äthanol
<tb> 3 <SEP> S-CFa <SEP> H <SEP> 149-151 <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> 4 <SEP> 4-MeS <SEP> H <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 168 <SEP> Äthanol/Wasser <SEP>
<tb> 5 <SEP> 4-MeO <SEP> 4-Cl <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 189 <SEP> Äthanol
<tb> 6 <SEP> 4-Cl <SEP> 4-MeO <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 172 <SEP> Äthanol
<tb>

Beispiel 7 :

4-[2- (4-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-yl) äthenyl]-benzoesäure
3, 7 g 2-Methyl-6-phenyl-4H-pyran-4-on und 3, 0 g 4-Carboxybenzaldehyd wurden zu einer durch Lösen von 1, 0 g Natrium in 75 ml Äthanol hergestellten gerührten Natriumäthylatlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit 25 ml 2 n Salzsäure
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Beispiel 8 : 2- [2- (4-Hydroxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on
2,3 ml Bortribromid wurden unter Kühlen tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2, 3 g 2-[ [2-)4-Methoxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on in 50 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit 25 ml Wasser verdünnt.

Der gebildete Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei die im Titel genannte
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Eine Lösung von 0,2 ml konz. Salzsäure in 20 ml Äthanol wurde zu einer gerührten, unter Rückfluss siedenden Suspension von 8, 5 g 2-[2-(4-Nitrophenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on und 4, 5 g Eisenpulver in 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt und nach 2 h wurden weitere 0,2 ml konz. Salzsäure zugegeben. Die heisse Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft.

Der feste Rückstand wurde in Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert, wobei man 2-[ 2- (4-Aminophenyl) - äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on erhielt, Fp. 192 bis 194 C.

Eine gerührte Suspension von 2,3 g dieser Verbindung in 0,75 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Toluol wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Feststoff wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhielt, Fp. 271 bis 272 C (Zers.).

Beispiel 10: 2-[2-(4-Methylsulfonylphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on
Eine Lösung von 2, 8 g 2- [2- (4-Methylthiophenyl) äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-onund3, 6g m-Chlorperoxybenzoesäure in 45 ml äthanolfreiem Chloroform wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weisse Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol/Chloroform kristallisiert,
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50 ml Äthanol wurde während 30 min zu einer durch Lösen von 9, 4 g Natrium in 150 ml Äthanol hergestellten gerührten, gekühlten Natriumäthylatlösung zugegeben. Die Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml 5n Salzsäure angesäuert und anschliessend eine weitere Stunde gerührt.

Die Mischung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 110 bis 1200C/26, 6 Pa. Das Destillat (53, 8 g) wurde in Äther/Petroläther (40 bis 60 C) kristallsiert, wobei man Äthyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt, Fp. 35 bis 38 C.

Eine Lösung von 3, 6 g dieses Esters in 100 ml Äthanol wurde zu einer durch Lösen von 1, 0 g Natrium in 100 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung zugegeben. Es wurden 2, 45 ml Benzaldehyd zugegeben und die gerührte Mischung wurde 1 h bei 80 bis 90 C erhitzt, gekühlt, mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 2 n Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhielt, Fp. 227 bis 228 C (Zers.).
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: 6- [2- (4-Methoxyphenyl) äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure(Zers.).

Beispiel 13: 6-[2-(4-Hydroxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure
2, 5 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Suspension von 1, 4 g 6- [2- (4-Methoxyphenyl)- äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure in 140 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss gerührt. Zu der gerührten Mischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und das feste Produkt wurde in Äthanol/Wasser kristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhielt, Fp. 2560C (Zers.).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyranonverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R'COOR, CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R6 bedeutet, wobei R5 Wasserstoff oder C, 8-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe ge- EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> C c1- 6-Alkyl oder Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Ra und R"beide Wasserstoff und R Phenyl oder 4-Methoxyphenyl darstellen, R 6 eine andere Bedeutung als Phenyl oder 4-Methoxyphenyl hat, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel R6CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel EMI7.1 umsetzt,

worauf gegebenenfalls die COORs -Gruppe in einen andern R1-Substituenten übergeführt oder ein oder mehrere Substituenten in eine R-Gruppe eingeführt werden, oder die Verbindung, in der R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, in die Gruppe R6-CH2O und/oder eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R 1 COOR 5, CONHRs oder 5-Tetrazolyl, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R1 COOR5, CONHR6 oder 5-Tetrazolyl ist, RI gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff ist und R4 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, R6 gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff ist und Ri Wasserstoff oder Halogen bedeuten.