AT338790B

AT338790B - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT338790B
Application number: AT89975A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-03-10
Filing date: 1975-02-06
Publication date: 1977-09-12
Also published as: ATA89975A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel
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worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino- oder Niederalkanoylaminogruppen substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest bedeutet, R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und R2 und R3 voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, sowie Estern und Amiden und Säurehalogeniden dieser Carbonsäuren und/oder Salzen von solchen Verbindungen.

Der Ausdruck "nieder", welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Niederalkylrest ist z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isohep1 ; ylrest.

Ein Niederalkoxyrest ist z. B. ein Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, n-Pentoxy-, Isopentoxy-, Neopentoxy-, n-Hexoxy-, Isohexoxy-, n-Hexoxy-oder Isohexoxyrest.

Eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe als Substituent Ar kann gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, Hydroxygruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Pro-
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pen.

Der Rest R ist vorzugsweise Wasserstoff, kann aber auch für Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Trifluormethyl oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, stehen.

Ester von Säuren der Formel (1) sind z. B. Niederalkylester, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat.

Amide von Säuren der Formel (1) sind gegebenenfalls substituierte Amide, wie Mono- oder Diniederalkylamide, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat, ferner Hydroxamsäuren.

Unter Salzen der Verbindungen der Formel (1) und ihren funktionellen Derivaten versteht man vor allem Salze der unter die Definition fallenden sauren Verbindungen, wie den freien Carbonsäuren, ferner auch der entsprechenden Hydroxamsäuren mit Basen sowie Säureadditionssalze.
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niumsalze, z. B. mit Ammoniak, mit gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy oder Phenyl, substituierten Niederalkylaminen, wie mit Äthylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthano
Trimethylamin oder Triäthylamin, mit Niederalkylendiaminen, wie Äthylendiamin, mit Procain, mit cyclisehen Niederalkylenaminen, worin gegebenenfalls einKohlenstoff durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, ersetzt sein kann, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze, sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls z. B. durch Hydroxy, Oxo oder Phenyl substituierte Niederalkan- oder Niederalken-mono- oder -dicarbonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Phenylessigsäure, gegebenenfalls z. B. durch Amino oder Hydroxy substituierten Benzoesäuren, z. B.

Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, ferner Embon-oder Nicotinsäure, sowie gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Niederalkensulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-und Athylensulfonsäure, oder gegebenenfalls z. B. durch Halogen, Niederalkyl substituierten Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-und Toluolsulfonsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische und analgetische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kao1in-Pfotenödem- Test gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv. physiol. pharmakol. Acta 25 [1967], S. 156, in dem die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 10 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z. B. an Hand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund et al., Proe. Soe. Exptl. Biol. Med., Bd. 95 [1957], S. 729, entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg nachgewiesen werden.

Die Verbindungen der Formel (1) können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (1), in welchen Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R1 Wasserstoff oder Chlor, R2 und R voneinander unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und worin
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einnehmen, deren Niederalkylester mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte und N-Hydroxy-substituierte Amide davon, sowie Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, R1 Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl in der 4-Stellung und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe-CH (RJCOOH die 6-Stellung einnimmt, Methylester dieser Säuren und ihre Salze mit Basen.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel
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Ra- alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden. Durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder mit Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogeniden, z. B.

Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmittel in Ester, Halogenide oder Amide übergeführt werden.

Erhaltene Amide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässerigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert sowie alkoholysiert oder transaminiert werden.

Erhaltene Salze oder Ester von Verbindungen der Formel (1), in welchen R für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert werden. Reaktionsfähige Ester von Niederalkanolen sind beispielsweise solche mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Jod- oder Bromwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, oder mit starken organischen, z. B. aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure oder der Trifluor- oder Trichlormethansulfonsäure, oder mit gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Phenyl, Nitro
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B.schen Alkalimetallverbindung, z. B.

Triphenylmethylnatrium, ferner einer starken organischen Stickstoffbase, wie eines Tetra-niederalkylammonium-niederalkanolats, wie Tetra-n-butylammonium-methylat, durch.

Man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, mit Niederalkanolaten bevorzugterweise in den entsprechenden Niederalkanolen, mit den andern erwähnten Basen z. B. in ätherartigen Flüssigkeiten, wie in Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, in Äthylenglykol-diniederalkyläthern, wie Äthylenglykol-dimethyläther, cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffen,
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Erhaltene Verbindungen der Formel (1) oder deren funktionelle Derivate können im aromatischen Rest Ar, z. B. unter Verwendung von Halogen, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. eines Eisen-
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eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorids oder-bromids, eines Halogen-, z. B. Bromsuccinimids oder-phthalimids, halogeniert werden.

Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ar, z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel- bzw. Trifluoressigsäure, eingeführt werden. In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel (1) oder deren funktionelle Derivate mit einer primären Aminogruppe im Rest Ar können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen sowie mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, z. B. Chloriden, oder Anhydriden, von Säuren umgesetzt werden und so in Verbindungen mit tertiären Aminogruppen sowie acylierte Aminogruppen umgewandelt werden.

Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z. B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer- - ll-halogeniden bzw. einem Niederalkanol, vorzugsweise unter neutralen oder schwachsauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen-bzw. Niederalkoxyverbindungen übergeführt werden können.

In erhaltenen Produkten der Formel g) können phenolische Hydroxygruppen im Rest Ar, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate, durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, wie Niederalkyl-halogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, sowie von Diazoverbindungen, wie Diazoniederalkanen, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid, gespalten werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stö- chiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Al- kalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyd-carbonat oder-hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt wer- den. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salz- säure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Die Salze können auch zur Reinigung sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemisehe Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren mit Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d-oder 1-Weinsäure, oder mit d- -Phenyläthyl- amin, d-Q ;- (l-Naphthyl)-äthylamin oder 1-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können in an sich bekannter Weise z. B. wie folgt erhalten werden :
Ein Anilinderivat der Formel
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kann mit einer Verbindung der Formel
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Die Kondensation führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit von Säuren durch, wie von Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Sauerstoffsäuren, wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Säuren, wie gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-oder Benzolsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, ferner von Lewis-Säuren, wie beispielsweise Halogeniden, z. B. des Zinks, ferner des Bors, Aluminiums, Titans, Zinns, Phosphors, Antimons und Eisens, wie Zinkchlorid, ferner Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Phosphoroder Antimonpentachlorid oder Eisentrichlorid.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Oxydationsmittels, wie einer organischen Nitroverbindung, beispielsweise eines gegebenenfalls substituierten Nitrobenzols, wie Nitrobenzol oder o-Nitrobenzoesäure, eines Übergangsmetallsalzes mit hoher Oxydationsstufe, z. B. eines Ferrisalzes, wie Ferrichlorid, einer oxydierenden Säure, wie Arsensäure, oder eines Halogens, wie Jod, durchgeführt. Man arbeitet bevorzugt in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels oder in einem flüssigen Kondensationsmittel als Lösungsmittel, und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 50 und 2500C. Man kann aber auch eine Verbindung der Formel

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kondensieren.

Als Kondensationsmittel verwendet man die unter derDoebner-Miller-Kondensation aufgeführten sauren Mittel, vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels oder in einem Überschuss des flüssigen Kondensationsmittels als Lösungsmittel. Man arbeitet bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 50 bis 2500C. In beiden Fällen erhält man Verbindungen der Formel (VI), worin X für Wasserstoff steht.
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In Verbindungen der Formel (VI) kann die Seitenkette in a-Stellung in an sich bekannter Weise halogeniert, bevorzugterweise bromiert oder chloriert werden, wobei man Verbindungen der Formel (VI) erhält, worin X ein Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Man halogeniert beispielsweise mit elementarem Halogen, wie Chlor oder Brom, oder mit Halogenderivaten, die Halogenradikale abzugeben vermögen, wie mit N-Halogen-amiden, z. B. N-Brom-oder N-Chlorsuccinimid, oder N-Bromacetamid. Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch die Bildung von Radikalen eingeleitet, wobei Radikale durch Bestrahlen des Reaktionsgemisches mit Licht, vorteilhafterweise im ultravioletten Bereich, oder durch die Zugabe von Radikalbildnern, vorteilhafterweise von organischen Peroxyden, wie gegebenenfalls substituierten Benzoylperoxyden, z. B.

Benzoylperoxyd oder einer gegebenenfalls substituierten Perbenzoesäure, z. B.

Perbenzoesäure oder 3-Chlorperbenzoesäure. Die Radikalbildner werden vorzugsweise in katalytischen Men- gen eingesetzt.

Die Halogenierung kann man in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen ; vorteilhafterweise verwendet man jedoch ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise einen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, ferner eine Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure. Die Halogenierung erfolgt vorteilhafterweise bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 20 und 120 C.

Die so erhaltene a-Halogenverbindung wird in üblicher Weise in die a-Metallverbindung übergeführt, z. B. mit Magnesium oder einem Alkalimetall wie Lithium, oder Erdalkalimetall.

Die neuen Verbindungen, erhalten gemäss der Erfindung, können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.

B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letzere überzieht man beispiels-
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den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kap- seln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenen- falls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (I) fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Aus 5 g 6-Brommethyl-2-phenyl-chinolin und Magnesium wird in 3 0 ml Diäthyläther in üblicher Weise die Grignardverbindung zubereitet. Diese wird zu einer Lösung von Kohlensäureschnee in 100 ml Diäthyläther langsam zugegeben. Gleichzeitig wird portionenweise eine weitere Menge Kohlensäureschnee zur Reaktionslösung gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wässeriger Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2n Natriumcarbonatlö- sung ausgezogen. Die Natriumcarbonatextrakte werden auf PH 6 gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Äthylacetatschichten werden getrocknet und eingedampft.

Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Methanol-Pentan die 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 176 bis 1790 (Ausbeute 60% der Theorie).

Analog Beispiel 1 wird aus dem 2- (2-Thienyl) -6-brommethyl-chinolin die 2- (2-Thienyl)-6-chinolinessig- säure vom Smp. 1720 erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Eine Mischung aus 400 g p-Toluidin, 171 g Ameisensäure und 253 g Zinkchlorid wird 4 h bei einer
Badtemperatur von 150 bis 1600 am Rückfluss gerührt. Es wird auf 1000 abgekühlt, 224 g Acetophe- non werden rasch zugetropft und das Reaktionsgemisch während 20 h bei einer Badtemperatur von
180 bis 1900 gerührt, wobei ein Teil der Ameisensäure durch einen Destillationsbogen abdestilliert wird. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1000 abgekühlt, 600 ml eines Gemisches aus Chloro- form zu Essigsäureäthylester 1 : 1 zugegeben und das Gemisch am Rückfluss gekocht, bis es sich wieder gut rühren lässt.

Die Suspension wird abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Chloroform-Essigsäureäthylester 1 : 1 gründlich nachgewaschen, bis der Filterrückstand weiss ist. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Diese
Lösung wird dreimal mit konzentriertem Ammoniak gewaschen, dann am Rotationsverdampfer ein- gedampft und der Rückstand Wasserdampf-destilliert. Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird mit Essigsäureäthylester ausgezogen, dann die organischen Phasen abgetrennt und mit 4mal
400 ml 5n Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureextrakte werden auf PH 8 bis 9 gestellt und mit Es- sigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet, vereinigt und eingeengt.

Dabei kristallisiert das 2-Phenyl-6-methyl-chinolin aus. Smp. 64 bis 650 (aus Methanol).

Auf analoge Weise erhält man mit p-Fluoracetophenon das 2- (p-Fluorphenyl) -6-methyl-chinolin,
Smp. 106 bis 1070 (aus Äthanol-Wasser) ; mit p-Chloracetophenon das 2- (p-Chlorphenyl)-6-methyl-chinolin,
Smp. 154 bis 1550 (aus Äthanol-Äther). b) Eine Lösung von 54 g 2-Phenyl-6-methyl-chinolin, 68 g N-Bromsuccinimid und 1, 5 g Dibenzoylper- oxyd in 700 ml Tetrachlorkohlenstoff wird während 18 h am Rückfluss gehalten. Danach wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag abgenutscht. Das Nutschgut wird mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Es- sigsäureäthyläther gelöst. Diese Lösung wird mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird in 1, 8 1 Äther aufgenommen und die unlöslichen
Bestandteile abfiltriert. Durch Einengen der Lösung erhält man 2-Phenyl-6-brommethyl-chinolin vom Smp. 126 bis 127 .

Analog erhält man aus : 2- (p-Chlorphenyl)-6-methylchinolin das 2- (p-Chlorphenyl)-6-brommethyl-chinolin vom Smp. 123 bis 1260 (aus Tetrachlorkohlenstoff) ; 2- (p-Fluorphenyl)-6-methylchinoIin das 2- (p-Fluorphenyl)-6-brommethyl-chinolin vom Smp. 117 bis 1180 (aus Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden erhalten : aus 2-Phenyl-6- ( -bromäthyl) -chinolin, Magnesium und Kohlendioxyd die a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 161 bis 1620 ;
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(p-Fluorphenyl)-6- (o'-bromäthyl)-chinolin,&alpha;-Methyl-2-thienyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 166 bis 1670 ; und aus 2-Thienyl-4-methyl-6-(&alpha;-bromäthyl)-chinolin, Magnesium und Kohlendioxyd die
4, &alpha;-Dimethyl-2-thienyl-6-chinolinesigsäure vom Smp. 228 bis 2290.

Beispiel 3 : Ein Gemisch, bestehend aus 1, 9 g &alpha;-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure (Fp. = 186 bis 1890), 28 ml Methanol und 28 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, wird während 2 h am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, Äther und 50 ml 0, 5n Salzlösung versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässerige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Petroläther bis zur Kristallisation versetzt. Man erhält : a-Methyl-2- (p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure-methylester vom Smp. 114 bis 115 (Ausbeute 75% der Theorie).

Analog wird hergestellt : m-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigs äure-methylester vom Smp. 87 bis 890 (aus Äther).

Beispiel 4: &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure (Fp. = 161 bis 1620 ; 2, 77 g) wird in 10 ml ln Natronlauge gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der -Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp.

275 bis 2760 aus (Ausbeute : 90%).

Beispiel 5 : Optische Auftrennung der -Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure.

16 g &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 100 ml Aceton heiss gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 17, 35 g Cinchonidin in 170 ml Methanol und 120 ml Aceton versetzt. Die vereinigten Lösungen werden durch Einengen und langsames Abkühlen zur Kristallisation gebracht.

Die Kristalle werden abgenutscht und in siedendem Methanol gelöst. Durch langsames Abkühlen erhält man das umkristallisierte Cinchonidinsalz der &alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure. Dieses Salz wird im Scheidetrichter zwischen 2n Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mitWasser und Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Dabei erhält man die (+)-&alpha;-Methyl-2-phenyl-6-chinolin-essigsäure vom Smp. 157 bis 1590.
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Claims

74, 30PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI7.3 worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino- oder Niederalkanoylaminogruppen substituierten Phenyl-, Pyridyl-oder Thienylrest bedeutet, R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und R2 und R voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, Estern, Säurehalogeniden und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen, sowie deren optische Isomeren, dadurch geke nnzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 Rest darstellt,

mit einem funktionellen Derivat der Kohlensäure umsetzt, und, wenn erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (1) innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI8.3 worin Ar, R1 und R3 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, Estern und Amiden dieser Carbonsäu- EMI8.4 Kohlensäure umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI8.5 worin Ar eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenylgruppe oder den Thienylrest und R2 und R3 voneinander unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Estern und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.6 worin Ar, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und M einen metallischen Rest darstellt, mit einem funktionellen Derivat der Kohlensäure umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht,

ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. EMI8.7 Amide von Säuren der Formel (1) zu den freien Säuren hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1) mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt. <Desc/Clms Page number 9>

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I) oder einen Ester davon in ein Amid überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Salze von Säuren der Formel (I), mit einem Wasserstoffatom in o ;-Stellung, metallisiert und mit einem re- EMI9.1 eine Niederalkylgruppe bedeutet, alkyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide von Säuren der Formel (la) zu den freien Säuren hydrolysiert.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (la) mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Carbonsäure der Formel (Ia) oder einen Ester davon in ein Amid überführt.

11. Verfahrennach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Salze von Säuren der Formel (la), mit einem Wasserstoffatom in a-Stellung, metallisiert und mit einem reak- EMI9.2 R3dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2-Phenyl-6-chinolin-methylma- gnesiumbromid und als funktionelles Derivat der Kohlensäure Kohlendioxyd einsetzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 9 zur Herstellung von cc-Methyl-2-phenyl-6-chino] inessig- säure, ihrem Methylester, oder Salzen davon, d a d u r c h gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2-Phenyl-6-(α-lithiumäthyl)-chinolin und als funktionelles Derivat der Kohlensäure Kohlendioxyd einsetzt.

14. Verfahren nach denAnsprüchen2 und 9 zur Herstellung von -Methyl-2- (p-chlorphenyl) -6-chinolin- essigsäure, ihrem Methylester oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (H) 2-(p-Chlorphenyl)-6-(α-lithiumäthyl)-chinolin und als funktionelles Derivat der Kohlensäure Kohlendioxyd einsetzt.

15. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2- (p-Fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2- (p-Fluorphenyl)- - 6-chinolin-methylmagnesiumbromid und als funktionelles Derivat der Kohlensäure Kohlendioxyd einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2- (2-Thienyl) -6-chinolinessigsäure, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) 2-(2-Thienyl)-6-chinolin- - methylmagnesiumbromid und als funktionelles Derivat der Kohlensäure Kohlendioxyd einsetzt.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3 zur Herstellung von 4,α-Dimehtyl-2-(2-thienyl)-6-chinolin- essigsäure, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) oder (IIb) 2-(2-Thienyl)-4-methyl-6-(α-lithiumäthyl)-chinolin und als funktionelles Derivat der Kohlensäure Kohlendioxyd einsetzt.