AT330181B

AT330181B - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen

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Publication number: AT330181B
Application number: AT89775*#A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-03-10
Filing date: 1975-02-06
Publication date: 1976-06-25
Also published as: ATA89775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäurederivaten der Formel
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oder NiederalkanoylaminogruppenDie erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische und analgetische Wirksamkeit, sowie einen gunstige therapeutischen
Index. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfotenödem-
Test, gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv. physio. pharmakol. Acta 25 [1967], S. 156, in dem die er- findungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 10 bis 100 mg/kg eine nachweisbar Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z. B. an Hand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95 [1957], S. 729 entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg nachgewiesen werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern pharmakologisch aktiven, wertvollen Ver- bindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in welcher Ar eine gegebenenfalls durch Nie- deralkyl oder Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R1 Wasserstoff oder Chlor, R2 und R von- einander unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und worin
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COOHsubstituierte Amide davon, sowie Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel j), worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, R Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder Methyl in der 4-Stellung und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe-CH(R ) COOH die 6-Stellung einnimmt, Methylester dieser Säuren und ihre Salze mit Basen.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Z Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der Formel Ar-CH = CH-CO-R (HI) kondensiert.

Die Kondensation führt man nach der Methode von Doebner und Miller durch, vorteilhafterweise in Anwesenheit von Säuren, wie von Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Sauerstoffsäuren, wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Niedera1kyl- oder Benzolsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, ferner von Lewis-Säuren, wie beispielsweise Halogeniden, z. B. des Zinks, ferner des Bors, Aluminiums, Titans, Antimons und Eisen, wie Zinkchlorid, ferner Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Phosphor- oder Antimonpentachlorid oder Eisentrichlorid.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Oxydationsmittels, wie einer organischen Nitroverbindung, beispielsweise eines gegebenenfalls substituierten Nitrobenzols, wie Nitrobenzol oder o-Nitrobenzoesäure, eines Übergangsmetallsalzes mit hoher Oxydationsstufe, z. B. eines Ferrisalzes, wie Ferrichlorid, einer oxydierenden Säure, wie Arsensäure, oder eines Halogens, wie Jod durchgeführt.

Man arbeitet bevorzugt in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels oder in einem flüssigen Kondensationsmittel

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;sowie WasserabspaitungsnutteIn wie Diniederalkyl oder Dicycloalkylcarbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, odervonDiazoverbindungenwieDiazoniederalkanen,z.B.Diazomethanverestern,fernerdurch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, oder Phos- phorhalogemäen oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.

ErhalteneEsterkönnen, z.B.durchBehandelnmitgeeignetenbasischenMitteln,wiewässerigenAlkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen'in Gegenwart von sauren oder al- kasseien Mitteln, wie Mineralsäure oder komplexen Schwermetallsauren sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholate, in andere Ester umgeestert werden. Durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechen-
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Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene"Metàll-öder-Ämmoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder mit Thionylhalogeniden, z.B.

Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogehi-
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rigen Mineral-und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert sowie alkoholysiert oder transaminiert werden.

Erhaltene Salze oder Ester von Verbindungen der Formel (1), in welchen R für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe mit einem reaktionsfähigen Ester eines
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starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Jod- oder Bromwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, oder mit starken organischen, z. B. aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure oder der Trifluoroder Trichlormethansulfonsäure, oder mit gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Phenyl,
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B.DieAlkylierung fuhrt man vorteilhafterweise in der Anwesenheit einer Base, wie eines Alkoholats, z. B. eines Alkalimetallniederalkanolats, z.B. Natriumäthylat oder Kalium-ter.tubtylat, eines alkalimetallamids oder-hydrids, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, eines aus einem sekundären Amin abgeleiteten Alkalimetallamids, z. B. eines Alkalimetalldiniederalkylamids, wie Lithiumdiisopropylamid, oder einer organischen Alkalimetallverbindung, z. B. Triphenylmethylnatrium, ferner einer starken organischen Stickstoffbase, wie eines Tetraniederalkylammoniumniederalkanolats, wie Tetra-n-butylammoniummethylat, durch.

Man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, mit Niederalkanolaten bevorzugterweise in den entsprechenden Niederalkanolen, mit den andern erwähnten Basen, z. B. in ätherartigen Flüssigkeiten, wie in Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, in Äthylenglykoldiniedera1kyläthern, wie Äthylenglykoldimethyläther, cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Diniederalkylamiden von Niederalkansäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und Sulfoxyden, z. B. Diniederalkylsulfoxyden, wie Dimethylsulfoxyd. Die direkte Alkylierung führt man vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durch.

Erhaltene Verbindungen der Formel (1) oder deren funktionelle Derivate können im aromatischen Rest Ar, z. B. unter Verwendung von Halogen, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. eines Eisen- m-, Aluminium-, Antimon-m-oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z. B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorids oder-bromids, eines Halogen-, z. B. Bromsuccinimids oder-phthalimids, halogeniert werden.

Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ar, z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel- bzw. Trifluoressigsäu- re, eingeführt werden. In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (nas zierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel (1) oder deren funktionelle Derivate mit einer primären Aminogruppe im Rest Ar können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen sowie mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, z. B. Chloriden, oder Anhydriden, von Säuren umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Aminogruppen sowie acylierte Aminogruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z. B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer-n-halogeniden bzw. einem Niederalkanol, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen- bzw. Niederalkoxyverbindungen übergeführt werden können.

In erhaltenen Produkten der Formel (1) können phenolische Hydroxygruppen im Rest Ar, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate, durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, wie Niederalkylhalogeniden,-sulfaten oder-sulfonaten sowie von Diazoverbindungen, wie Diazoniederalkanen, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridinhydrochlorid, gespalten werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stö- chiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Al- kalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt wer- den. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salz- säure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organi- schen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säu- readditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer
Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie
Verbindung umgewandelt werden.

Die Salze können auch zur Reinigung sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls die ent- sprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren mit Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d-oder 1-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthyl- amin, d-a'- (l-Naphthyl)-äthylamin oder 1-Clnchonidin, und, wenn erwünscht. Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen, erhalten gemäss der Erfindung, können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freie Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.

InDoseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen
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Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly- äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischengelösten Lack.

Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirk-

stoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, ge- schlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenen- falls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na 2s20 5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder sus- pendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen ent- halten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis
5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenen- falls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch an- nehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (1) fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen be- reitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einem Gemisch aus 38 g p-Aminophenylessigsäure, 71 g Arsensäure, und 300 ml
Phosphorsäure werden 45 ml Zimtaldehyd zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 1200 gerührt, dann werden 50 mlPolyphosphorsäure zugegeben und nochmals 16 h bei 110 bis 1200 gerührt. Das Reaktions- gemisch wird auf 00 abgekühlt, zuerst mit 2 n Natronlauge und dann mit festem Natriumearbonat auf ein
PH von 5 bis 6 gestellt. Diese Suspension wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, dann die organischen
Phasen 6 mal mit je 50 ml l n Salzsäure ausgezogen.

Die Salzsäureextrakte werden vereinigt und mit einigen Spatelspitzen Natriumnitrit versetzt. Die Lö- sung wird 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann durch Zugabe von Natriumcarbonat unter Ver- wendung eines pH-Meters auf PH 5,6 gestellt. Diese Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rück- stand erhält man die rohe 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure. Smp. 176 bis 1790 (aus Methanol-Pentan). Ausbeute 10% d. Th. Analog erhält man die a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 161 bis 1620 (aus Äthanol-Wasser).

Beispiel 2 : Ein Gemisch, bestehend aus 1, 9 gaMethyl-2- (p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure, erhalten analog Beispiel 1, 28 ml Methanol und 28 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wird während 2 h am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rück- stand wird mit Eis, Äther und 50 ml 0, 5 n Salzlösung versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässerige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Petroläther bis zur Kristallisation versetzt.

Man erhält : a-Methyl-2- (p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäuremethylester vom Smp. 114 bis 115 .

Analog wird hergestellt : a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäuremethylester vom Smp. 87 bis 890 (aus Äther).

Beispiel 3 : m-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure (2, 77 g) wird in 10 ml l n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 275 bis 276 aus.

Beispiel 4 : Optische Auftrennung der oi-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure
16 g a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 100 ml Aceton heiss gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 17, 35 g Cinchonidin in 170 ml Methanol und 120 ml Aceton versetzt. Die vereinigten Lösungen werden durch Einengen und langsames Abkühlen zur Kristallisation gebracht.

Die Kristalle werden abgenutscht und in siedendem Methanol gelöst. Durch langsames Abkühlen erhält man das umkristallisierte Cinchonidinsalz der a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure. Dieses Salz wird im Scheidetrichter zwischen 2 n Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Dabei erhält
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die (+)-a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 157 bis 1590 [a120 = 74, 30- chinolinessigsäure vom Smp. 179 bis 1800, und aus o'-Methyl-p-aminophenylessigsäure und &alpha;-Thenylidenaceton die 4,&alpha;-Dimethyl-2-(2-thienyl)-6- - chinolinessigsäure vom Smp. 228 bis 2290.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäurederivaten der Formel
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worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino- oder Niederalkanoylaminogruppen substituierten Phenyl-, Pyridyl-oder Thienylrest bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und R2 und R voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, Estern, Säurehalogeniden und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen sowie deren op-
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worin Z Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der Formel Ar-CH=CH-CO-R (ni) kondensiert, und, wenn erwünscht,

bzw. erforderlich, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> worin Ar, R und R die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, Estern und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen sowie deren optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (lI), worin Z, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel EMI7.1 Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Formel (la) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäureverbindungen der Formel EMI7.2 worin Ar eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenylgruppe oder den Thienylrest und R2 und Ra voneinander unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Estern und Amiden dieser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen sowie deren optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.3 worin Z und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonylverbindung der Formel (HI) kondensiert, und, wenn erwünscht bzw.

erforderlich, eine so erhaltene Verbindung der Formel (Ib) innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (Ib) überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung über- EMI7.4

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure der Formel (1) oder einen Ester davon in ein Amid überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder EMI7.5

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (la) mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure der Formel (Ia) oder einen Ester davon in ein Amid überführt. EMI7.6 von Säuren der Formel (Ia) mit einem Wasserstoffatom in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 8 zur Herstellung von 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure oder <Desc/Clms Page number 8> Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln (II) und (tlla) 4-Aminophenylessigsäure und Zimtaldehyd einsetzt. EMI8.1 säure, ihrem Methylester, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln (n) und (inca) 4-Aminophenyl-a-propionsäure, bzw. deren Methylester und Zimtaldehyd einsetzt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 2,8 und 9 zur Herstellung von Q !-Methyl-2- (p-chlorphenyl)-6- -chinolinessigsäure, ihrem Methylester oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln (II) und (Ma) 4-Aminophenyl-a-propionsäure, bzw. deren Methylester und p-Chlorzimtaldehyd einsetzt.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 8 zur Herstellung von 2-(p-Fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln (H) und (ma) 4-Aminophenylessigsäure und p-Fluorzimtaldehyd einsetzt.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 8 zur Herstellung von 2-(2-Thienyl)-6-chinolinessigsäure, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln (H) und (DIa) 4-Aminophenylessigsäure und ss- (2-Thienyl)-acrolein einsetzt.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3 zur Herstellung von 4, a-Dimethyl-2- (2-thienyl) -6-chinolin- essigsäure, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln (II) und (III) 4-Aminophenyl-α-propionsäure und (α-Thenylinden)-aceton einsetzt.