AT230357B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen BenzoesäurederivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen derselben mit Basen. Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R. einen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest oder ein Halogenatom, Ra Wasserstoff oder eine Alkylgruppe EMI1.2 und Aminen, wie z. B. Dimethylamin, Triäthylamin und Triäthanolamin, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und/oder diuretische Aktivität besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere wertvoll als rasch wirkende Analgetika mit niedriger Toxizität. Sie können per os in der Form der freien Säure oder der oben beschriebenen Salze, beispielsweise in Kapseln oder Tabletten mit ungefähr 150 mg bis 300 mg Wirksubstanz, verabreicht werden. Eine oder zwei solcher Kapseln oder Tabletten werden in Abständen von z. B. 4 h zur Linderung der Schmerzen eingenommen. Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Analgetika können auch, in Form der freien Säure oder in Form ihrer Salze, parenteral verabreicht werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als Diuretika verwendet werden. Mit derselben Verbindung kann also eine doppelte Wirkung erreicht werden. Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die folgende spezifischere Formel umfasst : EMI1.3 worin R1 einen niederen Alkoxyrest, wie z. B. einen Methoxy- und Äthoxyrest, einen Phenoxyrest oder ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor-, Fluor-, Brom-und Jod-, vorzugsweise ein Chlor-Atom, R2 einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, oder Wasserstoff und R3 einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methylrest oder den Phenylrest bedeuten. Ebenfalls bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der obengenannten Säuren mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ein Derivat der Hydroxymethylbenzoesäure der allgemeinen Formel II mit einem organischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel III zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV im Sinne der nachfolgenden Reaktionsgleichung umgesetzt : EMI1.4 <Desc/Clms Page number 2> worin RD R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder ein Alkalimetall, wie z. B. Natrium und Kalium sowie NH#4, eine Alkylammoniumgruppe oder eine Alkylgruppe, wie z. B. den Methyl- und Äthylrest, bedeutet. Die freie Säure wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls R4 nicht Wasserstoff bedeutet, durch Verseifung und/oder Hydrolyse gewonnen. Zahlreiche der als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren in Betracht kommenden Ver- bindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Die nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken. Die Teile bedeuten darin Gew.-Teile, und wo nicht etwas anderes ausdrücklich vermerkt ist, verhalten sich Gew.-Teile zu Vol.-Teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Herstellung der Ausgangsstoffe : 1. 2-Methoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure: 10 Teile 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäure werden mit 100 Vol.-Teilen 10% igemNatriumhydroxyd während 3 hunter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand kristallisiert bei einer Temperatur von 0 in einigen Stunden aus und wird aus Benzol umkristallisiert. Das Kristallisat, 2-Methoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure, schmilzt bei 90-91 . Die Ausbeute beträgt 4 Teile (48%). 2. 2-Chlor-5-hydroxymethylbenzoesäure : a) 2-Chlor-5-methylacetophenon wird durch eine durch Mayer und Freund (Ber. 55,2052) abgewandelte Friedel-Crafts Reaktion gewonnen. Es destilliert bei 99-100 /0, 8 mm Hg ; n24D 1, 5423. b) 2-Chlor-5-methylbenzoesäure wird durch Oxydation von2-Chlor-5-methylacetophenonmitNatrium- hypobromit nach dem für die Herstellung von ss-Naphtoesäure in Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 428 beschriebenen Verfahren erhalten. Sie schmilzt bei 163-164 . Claus, J. Prakt. Chem. (2) 46,27, erhält dieselbe Verbindung durch Oxydation von 2-Chlor-5-methylacetophenon mit Kaliumpermanganat oder verdünnter Salpetersäure. Der Schmelzpunkt der Literatur beträgt 167 . c) 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylester wird aus 2-Chlor-5-methylbenzoesäure durch dreitägiges Kochen unter Rückfluss mit einer Mischung von Methanol, Äthylendichlorid und einer Spur Schwefelsäure hergestellt (Clinton und Laskowski, J. Am. Chem. Soc., 70,3136 [1948]). Die Fraktion, welche bei 90"/1, 2 mm Hg übergeht, wird aufgefangen. Sie hat ein n25D von 1, 5335. d) 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylester wird durch Bromierung des 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylesters mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Der Tetrachlorkohlenstoff wird abgedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Lösung wird durch'eine mit neutralem Aluminiumoxyd beschickte Kolonne filtriert und das Benzol aus dem Eluat entfernt. Der Rückstand besteht aus einem viskosen gelblichen Öl. e) 2-Chlor-5-hydroxymethylbenzoesäure: EMI2.1 während 3 h unter Rückfluss gekocht und hierauf mit konz. Salzsäure auf einen PH-Wert von 3, 5 gebracht. Die freigesetzte Säure wird mit Äther extrahiert und die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft, worauf die 2-Chlor-5-hydroxymethylbenzoesäure in weissen Kristallen sich ausscheidet. Nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol schmilzt sie bei 158-160 . Die Ausbeute beträgt 2, 3 Teile (66, 6%). 3. 2-Äthoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure : 21 Teile 2-Äthoxy-5-chlormethylbenzoesäure werden mit 100 V 01. - Teilen 10%iger Natronlauge während 6 hunter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Das sich ausscheidende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Äthylacetadösung wird auf einen sirupösen Rückstand eingeengt, der bei einer Temperatur von 0'nach mehreren Stunden zu Kristallen erstarrt. Die weissen Kristalle der 2-Äthoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure werden aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther im Verhältnis 9 : 1 umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 48-50 . Die Ausbeute beträgt 9 Teile (46%). Beispiel : 5-Acetoxymethyl-2-methoxy-benzoesäure : EMI2.2 in 50 Vol.-Teilen Eisessig werden 7, 6 Teile Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird gerührt, und nach Zugabe von einem Tropfen konz. Schwefelsäure entsteht eine homogene Lösung. Diese wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (insgesamt etwa 19 h), dann auf 100 Teile Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird nach dem Trocknen über NA, SO" zu einem Sirup eingeengt. Nach Zugabe von 50 Vol.-Teilen Petroläther, Kühlen und Anreiben kristallisiert dieser Rückstand und zeigt einen Schmelzpunkt von 88-90 . Nach einer Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man die 5-Acetoxymethyl-2-methoxybenzoesäure in einer Ausbeute von 6, 9 Teilen. Der Mischschmelzpunkt mit dem Ausgangsmaterial liegt bei 64-80 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxymethylbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R. und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder das Ammonium-Ion, eine niedere Alkylammonium-oder Alkylgruppe bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel EMI3.5 worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.6 umsetzt, die gegebenenfalls gebundene Säuregruppe der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Verseifung und/oder Hydrolyse freisetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US230357XA | 1960-09-06 | 1960-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT230357B true AT230357B (de) | 1963-12-10 |
Family
ID=21812750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT657562A AT230357B (de) | 1960-09-06 | 1961-09-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT230357B (de) |
-
1961
- 1961-09-05 AT AT657562A patent/AT230357B/de active
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