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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben mit Basen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R. einen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, ferner einen Alkinyl-, Cycloalkyl-, Carboxyalkyl-, Halogenalkyl- oder Phenylalkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und Aminen, wie z. B. Dimethylamin, Triäthylamin und Triäthanolamin, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und/oder diuretische Aktivität, besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere wertvoll als rasch wirkende Analgetika mit niedriger Toxizität. Sie können per os in der Form der freien Säure oder der oben beschriebenen Salze, beispielsweise in Kapseln oder Tabletten mit ungefähr 150 mg bis 300 mg Wirksubstanz, verabreicht werden.
Eine oder zwei solcher Kapseln oder Tabletten werden in Abständen von z. B. 4 h zur Linderung der Schmerzen eingenommen. Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Analgetika können auch, in Form der freien Säure oder in Form ihrer Salze, parenteral verabreicht werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als Diuretika verwendet werden. Mit derselben Verbindung kann also eine doppelte Wirkung erreicht werden.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die folgende spezifischere Formel umfasst :
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worin Ri einen niederen Alkoxyrest, wie z. B. einen Methoxy- und Äthoxyrest, einen Phenoxyrest, oder ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor-, Fluor-, Brom- und Jod-, vorzugsweise ein Chlor-Atom, R einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, oder Wasserstoff, und die Gruppe -CH2-X-R3 einen niederen Alkoxymethylrest, wie z.
B. einen Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Butoxymethyl-, Pentoxymethyl- und Hexoxymethylrest, einen Carboxymethoxymethylrest, einen niederen Alkenoxymethyl-, insbesondere einen Allyloxymethylrest, einen niederen Alkinoxymethylrest, insbesondere einen Propargyloxymethylrest, einen niederen Cycloalkoxymethylrest, insbesonddere einen Cyclopentoxymethylrest, einen niederen Halogenalkoxymethylrest, insbesondere einen 2-Chloräthoxymethylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, insbesondere einen Hydroxymethylrest, einen niederen Phenylalkoxymethylrest, insbeondere einen Benzyloxymethylrest, einen niederen Alkylthiomethylrest, insbesondere einen Äthylthiomethylrest bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der obengenannten Säuren mit Basen, wie z. B. Alkylihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man geeignete Alkoholate, Mercaptide oder, Alkalihydroxyde, wie beispielsweise Natriumhydroxyd mit einem Halomethylderivat eines geeigneten Benzoesäurederivates um. Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur
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und in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, z. B. bei Siedetemperatur des entsprechenden Alkohols bzw. Mercaptans.
Das gewünschte Methylbenzoesäurederivat erhält man entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung :
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undNiederschlag, 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäuremethy1ester, wird abfiltriert, mit kleinen Mengen eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Er schmilzt bei 64-65 . Die Ausbeute beträgt 277 Teile
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100 Vol.-Teilen Allylalkohol hergestellt wird, und 10 Teilen 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäure in 75 Vol.-Teilen Alkohol wird während 7 h unter Rückfluss gekocht und gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.
Das rohe Reaktionsprodukt wird zur Umkristallisation in möglichst wenig Äthanol bei 60 aufgelöst und die Lösung dann bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Das auskristallisierende Natriumsalz der 2-Methoxy-5-allyloxymethylbenzoesäure wird abfiltriert. Es schmilzt bei 265-266 o. Die Ausbeute beträgt 6 Teile.
Beispiel 7 : 2-Methoxy-5-propargyloxymethylbenzoesäure :
Aus 1, 3 Teilen Natrium und 100 Vol.-Teilen Propargylalkohol wird eine Lösung von Natriumpropar-
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im Verhältnis 9 : 1 schmilzt sie bei 70 . Die Ausbeute beträgt 7 Teile.
Beispiel 8 : Natriumsalz der 2-Methoxy-5-cyclopentyloxymethylbenzoesäure: 1, 2 Teile Natrium werden in 150 Vol.-Teilen Cyclopentanol gelöst. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 10 Teilen 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäure in 50 Vol-Teilen Cyclopentanol versetzt. Die Mischung wird gerührt und während 7 h unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren. Das rohe Reaktionsprodukt wird aus möglichst wenig 95%igem Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 296 . Die Ausbeute beträgt 3 Teile.
Beispiel 9 : Natriumsalz der 2-Methoxy-5-(ss-chloräthoxymethyl)-benzoesäure:
Aus 1, 15 Teilen Natrium und 150 Vol. - Teilen 2-Chloräthano1 wird eine Lösung des entsprechenden
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eingeengt. Der Rückstand wird in 200 Vol.-Teilen Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure auf einen pH- Wert von 3 bis 3, 5 gebracht. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, die zurückbleibende ölige 2-Methoxy-5- (ss-chlor- äthoxymethyl)-benzoesäure in Alkohol gelöst und mit der äquivalenten Menge Natriumhydroxydin95%igem Äthanol behandelt. Die Mischung wird eingeengt, worauf das Natriumsalz der 2-Methoxy-5- (ss-chlor- äthoxymethyl)-benzoesäure auskristallisiert.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Methanol im Verhältnis 2 : 1 schmilzt es bei 250-251 . Die Ausbeute beträgt 3 Teile (25-26%).
Beispiel 10 : Natriumsalz der 2-Methoxy-5-benzyloxymethylbenzoesäure :
Eine Lösung von 10 Teilen 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäure in 100 Vol.-Teilen Benzol wird mit einer Lösung von 1, 2 Teilen Natrium in 150 Vol.-Teilen Benzylalkohol versetzt. Die Mischung wird ge-
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rührt, während 10 h unter Rückfluss gekocht und nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Das rohe Natriumsalz der 2-Methoxy-5-benzyloxymethylbenzoesäure wird aus möglichst wenig heissem 95%igem Äthanol umkristallisiert. Das reine Natriumsalz schmilzt bei 279-280 . Die Ausbeute
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Mischung wird gerührt, während 7 h. unter Rückfluss gekocht und nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.
Die rohe 2-Äthoxy-5-äthoxymethylbenzoesäure wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis 3 : 1 umkristallisiert. Die reine Säure schmilzt bei 46-48 .
Die Ausbeute beträgt 7, 5 Teile.
Beispiel 12 : Natriumsalz der 2-Phenoxy-5-äthoxymethylbenzoesäure : a) Herstellung der Ausgangsstoffe :
2-Chlor-5-methylacetophenon wird durch eine durch Mayer und Freund (Ber. 55,2052) abgewandelte Friedel-Crafts-Reaktion gewonnen. Es destilliert bei 99-1000/0, 8 mm Hg ; n24D 1, 5423.
2-Chlor-5-methylbenzoesäure wird durch Oxydation von 2-Chlor-5-methylacetophenon mit Natriumhypobromit nach dem für die Herstellung von ss-Naphthoesäure in Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 428 beschriebenen Verfahren erhalten. Sie schmilzt bei 163-164 o. Claus, J. Prakt. Chem. (2) 46,27, erhält dieselbe Verbindung durch Oxydation von 2-Chlor-5-methylacetophenon mit Kaliumpermanganat oder verdünnter Salzpetersäure. Der Schmelzpunkt der Literatur beträgt 167 .
2-Phenoxy-5-methylbenzoesäure wird nach Ullmann hergestellt. Das Kaliumsalz der 2-Chlor-5methylbenzoesäure lässt sich mit Kaliumphenolat in überschüssigem Phenol [siehe H. Stetter und G. Duve, Ber. 87,1699 (1954)] zu roher 2-Phenoxy-5-methylbenzoesäure mit einem Fp. 85-900 umsetzen. Das Rohprodukt wird während 72 h mit einer Mischung von Methanol, Äthylendichlorid und einer Spur Schwefelsäure [siehe Clinton und Laskowski, J. Am. Chem. Soc. 70,3136, (1948)], unter Rückfluss gekocht, wodurch der 2-Phenoxy-5-methylbenzoesäuremethylester erhalten wird. Er siedet bei 141-142 /0, 3 mm Hg.
2-Phenoxy-5-brommethylbenzoesäuremethylester wird durch Bromierung von 2-Phenoxy-5-methylbenzoesäuremethylester mit N-Brom-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und durch eine mit Aluminiumoxyd beschickte Kolonne filtriert. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und hinterlässt als öligen Rückstand den 2-Phenoxy-5-brommethylbenzoesäuremethylester. b) Natriumsalz der 2-Phenoxy-5-äthoxymethylbenzoesäure :
Aus 0, 69 Teilen Natrium in 100 Vol.-Teilen Äthanol wird eine Lösung von Natriumäthylat hergestellt.
Diese Lösung wird mit 10 Teilen des 2-Phenoxy-5-brommethylbenzoesäuremethylesters in 100 Vol.-Teilen Benzol versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und während 10 h unter Rückfluss gekocht. Sie wird dann abgekühlt, mit 200 Vol. - Teilen Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt.
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wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 35 Teile eines öligen Rückstandes von 2-Phenoxy- -5-äthoxymethylbenzoesliure eingeengt. Das Öl wird in 50 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und mit der äquivalenten Menge (0, 9 Teile) Natriumhydroxyd in 50 V 01. - Teilen 95%igem Äthanol versetzt. Die Lösung wird eingeengt, worauf als gelber Rückstand das Natriumsalz der 2-Phenoxy-5-äthoxymethylbenzoesäure ausgeschieden wird.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt es bei 216-217 o. Die Ausbeute beträgt 6 Teile.
Beispiel 13: 2-Methoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure:
10 Teile 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäure werden mit 100 V 01. - Teilen 10%igem Natriumhydroxyd während 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand kristallisiert bei einer Temperatur von 0 in einigen Stunden aus und wird aus Benzol umkristallisiert. Das Kristallisat, 2-Methoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure, schmilzt bei 90-91 . Die Ausbeute beträgt 4 Teile (48%).
Beispiel 14 : Kaliumsalz der 2-Methloxy-5-äthoxymethylbenzoesäure: 84, 4 Teile von gemäss Beispiel 1 hergestellter 2-Methoxy-5-äthoxymethylbenzoesäure werden in 200 Vol.-Teilen Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit der äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd in 200 Vol. -Teilen 95%igem Äthanol versetzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, worauf das weisse Kaliumsalz der 2-Methoxy-5-äthoxymethylbenzoesäure sich ausscheidet. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt es bei 191-192 o. Die Ausbeute beträgt 75 Teile (82, 5%).
Beispiel 15 : 2-Chlor-5-hydroxymethylbenzoesäure : a) Herstellung der Ausgangsstoffe : 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylester wird aus 2-Chlor-5-methylbenzoesäure (gemäss Beispiel 12 a) durch dreitägiges Kochen unter Rückfluss mit einer Mischung von Methanol, Äthylendichlorid und einer
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Spur Schwefelsäure hergestellt (Clinton und Laskowski, J. Am. Chem. Soc., 70,3136 (1948)). Die Fraktion, welche bei 90 /1, 2 mm Hg übergeht, wird aufgefangen. Sie hat ein n25D von 1, 5335.
2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylester wird durch Bromierung des 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylesters mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Der Tetrachlorkohlenstoff wird abgedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Lösung wird durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd beschickte Kolonne filtriert uhd das Benzol aus dem Eluat entfernt. Der Rückstand besteht aus einem viskosen gelblichen Öl.
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lauge während 3 h unter Rückfluss gekocht und hierauf mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3, 5 gebracht. Die freigesetzte Säure wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft, worauf die 2-Chlor-5-hydroxymethylbenzoesäure in weissen Kristallen sich abscheidet.
Nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol schmilzt sie bei 158
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6 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt.
Das sich ausscheidende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Äthylacetatlösung wird auf einen sirupösen Rückstand eingeengt, der bei einer Temperatur von 0'nach mehreren Stunden zu Kristallen erstarrt. Die weissen Kristalle der 2-Äthoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure werden aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther im Verhältnis 9 : 1 umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 48-50 . Die Ausbeute beträgt 9 Teile (46%).
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2-Chlor-5-n-butoxymethylbenzoesäuremethylester wird durch Kochen einer Mischung von Natrium- - n-butylat mit dem Methylester der 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäure (gemäss Beispiel 15 a) in einem Gemisch von n-Butanol und Benzol hergestellt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen.
Die Reaktionsmischung wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abgedampft.
Der Rückstand wird destilliert und die Fraktion, welche unter einem Druck von 2, 8 mm Hg oberhalb 175
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(n-butoxymethyl) -benzoesäure :5-(n-butoxymethyl)-benzoesäure in weissen Kristallen ausscheidet. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Wasser schmilzt sie bei 88-89 . Die Ausbeute beträgt 1, 1 Teile.
Beispiel 18 : Natriumsalz der 2-Methoxy-5-hexyloxymethylbenzoesäure:
Aus 1, 3 Teilen Natrium und 200 Vol.-Teilen n-Hexylalkohol wird eine Lösung von Natriumhexylat
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Die Extrakte werden verworfen. Die zurückbleibende wässerige Lösung wird mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Die freigesetzte Säure wird mit zweimal 100 Vol.-Teilen Äther aus der Mischung ausgezogen. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Äthers destilliert. Der ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit der äquivalenten Menge Natriumhydroxyd in Äthanol versetzt. Durch Einengen im Vakuum wird das Natriumsalz der 2-Methoxy-5-hexyloxymethylbenzoesäure in Form von weissen Kristallen zur Ausscheidung gebracht. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Methanol im Verhältnis 2 : 1 schmilzt es bei 265-266 o. Die Ausbeute beträgt 7 Teile (50%).
Beispiel 19 : Natriumsalz der 2-Methoxy-5-propoxymethylbenzoesäure :
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wird darauf mit 21, 5 Teilen 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäuremethylester in 150 Vol.-Teilen Äther versetzt. Die Mischung wird gerührt, während 19 h unter Rückfluss gekocht, auf 10'abgekühlt und darauf mit 50 Vol.-Teilen Wasser behandelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert und die bei 162-164 /1, 22 mm Hg übergehende Fraktion aufgefangen.
Die Ausbeute an 2-Methoxy-5-äthylthiomethylbenzoesäuremethylester beträgt 15 Teile (62, 5%). b) 2-Methoxy-5-äthylthiomcthylbenzoesäure:
15 Teile des 2-Methoxy-5-äthylthiomethylbenzoesäuremethylesters werden mit 40 Vo1. - Teilen 10%iger
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unter Rückflussschmilzt die 2-Methoxy-5-äthylthiomethylbenzoesäure bei 84-86 . Die Ausbeute beträgt 10 Teile (78%).
Beispiel21 :2-Methoxy-4-äthoxymethylbenzoesäure: a) Herstellung der Ausgangsstoffe :
2-Methoxy-4-brommethylbenzoesäuremethylester :
Eine Mischung von 51 Teilen 2-Methoxy-4-methylbenzoesäuremethylester, 52, 4 Teilen N-Bromsuccinimid, 12 Teilen Dibenzoylperoxyd und 600 Vol. - Teilen Tetrachlorkohlenstoff wird gerührt und bis zur Entfärbung der Mischung (12 h) unter Rückfluss gekocht. Das Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 Vol.-Teilen Benzol gelöst, an einer Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd adsorbiert und mit 200 Vol.-Teilen Benzol eluiert. Das Benzol wird durch Destillation entfernt und der ölige Rückstad fraktioniert.
Bei 142-146 /1, 8mmHgwird der 2-Methoxy-4-brommethylbenzoesäuremethylester aufgefangen. Die Ausbeute beträgt 40 Teile. b) 2-Methoxy-4-äthoxymethylbenzoesäuremethylester :
Aus 2, 2 Teilen Natrium und 100 Vo1. -Teilen absolutem Äthanol wird eine Lösung von Natriumäthylat hergestellt. Diese Lösung wird mit 24, 3 Teilen 2-Methoxy-4-brommethylbenzoesäuremethylester in 100 Vol.-Teilen Benzol versetzt. Die Mischung wird gerührt, während 12 h unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 Vol.-Teüen Wasser aufgenommen, mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und darauf dreimal mit 100 V 01. - Teilen Äther extrahiert.
Die Extrakte werden dreimal mit je 50 Vol.-Teilen Wasser gewaschen, vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert, das Lösungsmittel durch Destillation unter gewöhnlichem Druck entfernt und der Rückstand destilliert. Die bei 130-133 /1, 8 mm Hg übergehende Fraktion wird aufgefangen. Die Ausbeute beträgt 6 Teile. c) 2-Methoxy-4-äthoxymethylbenzoesäure:
6 Teile 2-Methoxy-4-äthoxymethylbenzoesäuremethylester werden mit 200 Vol.-Teilen 10%iger Natronlauge während 4 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 10'abgekühlt und dreimal mit je 20 Vol.-Teilen Benzol extrahiert. Die Extrakte werden verworfen, und die wässerige Lösung wird bei einer Temperatur von 20 ¯5 mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3, 5 gebracht.
Die ausgeschiedene ölige Schicht wird zweimal mit 50 Vo1. - Teilen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach starker Kühlung kristallisiert der ölige Rückstand und schmilzt aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis 2 : 1 umkristallisiert, bei 35-38 . Die Ausbeute an 2-Methoxy-4-äthoxymethylbenzoesäure beträgt 2 Teile.
Beispiel22 :2-Methoxy-3-äthoxymethylbenzoesäure: a) Herstellung der Ausgangsstoffe : 2-Methoxy-3-brommethylbenzoesäuremethylester :
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nimid, 10 Teilen Dibenzoylperoxyd und 500 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff wird gerührt und während 3 h bis zur Entfärbung der Mischung unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird nach dem in Beispiel 21 a) für die Herstellung des 2-Methoxy-4-brommethylbenzoesäuremethylesters beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Die Ausbeute an 2-Methoxy-3-brommethylbenzoesäuremethylester, der bei 115-118 /035 mm Hg siedet, beträgt 40 Teile. b) 2-Methoxy-3-äthoxymethylbenzoesäuremethylester:
40 Teile 2-Methoxy-3-brommethylbenzoesäuremethylester werden in 200 Vo1. -Teilen Benzol gelöst.
Die Lösung wird mit einer aus 3, 6 Teilen Natrium und 200 Vol.-Teilen absolutem Äthanol hergestellten Lösung von Natriumäthylat versetzt. Die Mischung wird gerührt, während 4 h unter Rückfluss gekocht und nach dem für die Aufarbeitung des 2-Methoxy-4-äthoxymethylbenzoesäuremethylesters beschriebenen Verfahren des Beispiels 21 a) weiter verarbeitet. Das rohe Reaktionsprodukt wird im Vakuum bis zur Erhaltung eines konstanten Brechungsindexes n25D von 1, 5053 fraktioniert.
Der Siedepunkt des 2-Methoxy- 3-äthoxymethylbenzoesäuremethylesters beträgt 1020/0, 1 mm Hg, die Ausbeute 17, 5 Teile. b) 2-Methoxy-3-äthoxymethylbenzoesäure: 10, 5 Teile des 2-Methoxy-3-äthoxymethylbenzoesäuremethylesters werden mit 10%iger Natronlauge unter Rückfluss gekocht und nach dem in Beispiel 21 b für die Herstellung von 2-Methoxy-4-äthoxy-
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methylbenzoesäure beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Die Ausbeute an 2-Methoxy-3-äthoxymethylbenzoesäure beträgt 3 Teile.
Beispiel23 :2-Methoxy-3-methyl-5-äthoxymethylbenzoesäure: a) Herstellung der Ausgangsstoffe : 2-Methoxy-3-methyl-5-chlormethylbenzoesäure :
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bei einer Temperatur von 5 2 mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Ausgangsmaterial löst sich allmählich auf und das Reaktionsprodukt wird in kristalliner Form ausgeschieden. Es wird nach vierstündigem Stehen abfiltriert und aus heissem Benzol umkristallisiert. Es werden so 17 Teile der bei 186-187 schmelzenden 2-Methoxy-3-methyl-5-chlormethylbenzoesäure erhalten.
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der 2-Methoxy-3-methyl-5-äthoxymethylbenzoesäure als Niederschlag erhalten und abfiltriert. Sie schmelzen bei 80-81 .
Beispiel 24 : a) 5-Chlormethyl-salicylsäuremethylester : 94, 0 Teile 5-Chlormethyl-salicylsäure, hergestellt nach Eichengrün, Chemisches Zentralblatt II, Seite 796 (1900) werden in 100 Vol.-Teilen Methanol gelöst. Unter Rühren wird 4 h lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet bei einer Temperatur von 50 . Nach dem Stehenlassen über Nacht werden
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methylester.
Beispiel 25 : 5-Äthoxymethyl-2-methoxy-benzoesäure :
5-Äthoxymethyl-2-methoxy-benzoesäuremethylester (22, 4 Teile) werden während 4 h mit einer Lösung von 50 Vol.-Teilen 10% iger Natronlauge unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 50 Vol.-Teilen Toluol extrahiert und mit konz. HC1 bis zur kongosauren Reaktion versetzt (ungefähr 4 Vol.-Teile). Das entstandene Öl kristallisiert beim Abkühlen. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit Wasser gewaschen bis im Filtrat keine Chlorionen mehr nachgewiesen werden können (Nachweis als AgCl). Das Rohprodukt schmilzt bei 55-57 0 ups ist vollständig löslich in Natriumbicarbonatlösung.
Das aus Wasser-Isopropanol 9 : l umkristallisierte Produkt schmilzt bei 56-57 , Ausbeute 18 Teile.