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Verfahren zur Herstellung von neuen Henzoesäureder1vaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben mit Basen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri einen niederen Alkalrest, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest, R3 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, ferner einen Alkinyl-, Cycloalkyl-, Carboxyalkyl-, Halogenalkyl-oder Phenylalkylrest bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbarn Salze mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, und Aminen, wie z. B. Dimethylamin, Triäthylamin und Triäthanolamin, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und/oder diuretische Aktivität, besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere wertvoll als rasch wirkende Analgetika mit niedriger Toxizität. Sie können per os in der Form der freien Säure oder der oben beschriebenen Salze, beispielsweise in Kapseln oder Tabletten mit ungefähr 150 mg bis 300 mg Wirksubstanz, verabreicht werden. Eine oder zwei solcher Kapseln oder Tabletten werden in Abständen von z. B. 4 h zur Linderung der Schmerzen eingenommen. Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Analgetika können auch, in Form der freien Säure oder in Form ihrer Salze, parenteral verabreicht werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als Diuretika verwendet werden. Mit derselben Verbindung kann also eine doppelte Wirkung erreicht werden.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die folgende spezifischere Formel umfasst :
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worin R. einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen Methyl- und Äthylrest, Ra einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, oder Wasserstoff und Ra einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, einen Carboxymethylrest, einen niederen Alken-, insbesondere einen Allylrest, einen niederen Alkinrest, insbesondere einen Propargylrest, einen niederen Cycloalkylrest, insbesondere einen Cyclopentylrest, einen niederen Halogenalkylrest, insbesondere einen 2-Chloräthylrest oder einen niederen Phenylalkylrest, insbesondere einen Benzylrest, bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der obengenannten Säuren mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel I setzt man geeignet substituierte Salicylsäurederivate der allgemeinen Formel II, worin R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff
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worin R. einen niederen Alkylrest bedeutet oder mit Diazomethan zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV um
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und erhält darauf durch Verseifung und nachfolgende Hydrolyse Derivate der freien Benzoesäure der Formel I.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man ihrerseits durch Umsetzung von Halomethylderivaten der Salicylsäure oder ihrer Ester der allgemeinen Formel
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mit einem geeigneten Alkoholat der allgemeinen Formel Rg-O-Na (VI) wobei R2, Ra und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet.
Zahlreiche der als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren in Betracht kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar.
Das nachfolgende Beispiel dient der Veranschaulichung der Erfindung, soll sie aber nicht beschränken. Die Teile bedeuten darin Gew.-Teile, und wo nicht etwas anders ausdrücklich vermerkt ist, verhalten sich Gew.-Teile und Vo1. -Teile wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 2-Methoxy-5-äthoxymethyl-beznoesäuremethylester: 1, 08 Teile Natriummethylat in 30 Vol.-Teilen Methanol werden mit 2, 3 Teilen Dimethylsulfat versetzt, und nach Zugabe von 4, 2 g 2-Hydroxy-5-äthoxymethyl-benzoesäuremethylester wird diese Mischung über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernung des Methylalkohols werden 20 Teile Wasser zugegeben. Diese Lösung wird viermal mit je 20 Vol.-Teilen Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge werden über NA, SO, getrocknet. Nach der Enrfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Der 2-Methoxy-5-äthoxymethyl-benzoesäuremethylester siedet bei 132-133 /0, 20 mm Hg und zeigt einen Refraktionsindex von 1, 5130 bei 250 (Natrium-D-Linie). Ausbeute 1, 5 Teile.
Die gleiche Verbindung kann auch nach den folgenden zwei Methoden hergestellt werden :
Methode I : Zu einer Lösung von 0, 46 Teilen Natrium in 50 Vol.-Teilen Äthanol werden 3, 6 Teile
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Man erhält so den 2-Methoxy-5-äthoxymethyl-benzoesäuremethylester mit einem Kp. 132-134 /0, 22 mm Hg, einem Refraktionsindex von 1, 5128 bei 250 (Natrium. -D-Linie) in einer Ausbeute von 2, 2 Teilen.
Methode II : Als Apparatur wird ein Kolben verwendet, welcher einen Tropftrichter trägt, ferner einen wirksamen Kühler, welcher für absteigende Destillation montiert ist. An den Kühler werden hintereinander zwei Vorlagen angeschlossen, und in der zweiten Vorlage befinden sich 50 Vol.-Teile Äther. Das Einleitrohr
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wird mit der jenigen der ersten Vorlage vereinigt und über Nacht stehen gelassen.
Das nach Entfernung des Äthers zurückbleibende Öl destilliert bei 120-122 /0, 1 mm Hg, Refraktionsindex 1, 5131 bei 25 , Ausbeute 4, 1 Teile und stellt den oben erhaltenen 2-Methoxy-5-äthoxymethyl-benzoesäuremethylester dar. b) 5-Äthoxymethyl-2-methoxy-benzoesäure : 5-Äthoxymethyl-2-methoxy-benzoesäuremethylester (22, 4 Teile) werden während 4 h mit einer Lösung
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von 50 Vol. -Teilen 10%iger Natronlauge unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 50 Vol.-Teilen Toluol extrahiert und mit konz. HCl bis zur kongosauren Raktion versetzt (ungefähr 4 Vol.-Teile). Das entstandene Öl kristallisiert beim Abkühlen.
Der abfiltrierte Niederschlag wird mit Wasser gewaschen bis im Filtrat keine Chlorionen mehr nachgewiesen werden können (Nachweis als
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undPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 einen niederen Alkylrest, R Wasserstoff oder einen Alkylrest, Rg einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest, ferner einen Alkinyl-, Cycloalkyl-, Carboxyalkyl-, Halogenalkyl- oder Phenyla1kylrest bedeuten, sowie ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Salicylsäurederivate der allgemeinen Formel
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worin Rz und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder das Ammonium-Ion, eine niedere Alkylammonium- oder Alkylgruppe bedeutet,
mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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