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Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazo [c] pyridazin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazo [f-]pyridazin- Verbindungen der Formel :
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worin Rund Rl unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylreste darstellen, R2 - R5 Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten und R für Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, ein Halogenatom, eine freie oder verätherte Oxyoder Mercaptogruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe steht, und R7 Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, sowie von ihren Salzen.
Organische Reste R-R sind besonders Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Benzyl. Als Substituenten dieser Reste kommen z. B. freie oder substituierte Amino-, verätherte Oxygruppen oder Halogenatome in Betracht, oder am Arylrest auch niedere Alkylreste. Als Halogen kommt insbesondere Chlor in Frage ; eine verätherte Oxy- oder Mercaptogruppe ist in erster Linie eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, eine substituierte Aminogruppe vor allem eine niedere Dialkylaminogruppe.
Die neuen Verbindungen und ganz besonders das 8-Methyl-und das 8-Äthyl-3-chlor-5-benzyl- piperazo [c]pyridazin zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere motilitätssteigernde und zentralerregende Wirkungen, und können als Stimulantia oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der genannten Piperazopyridazine besteht darin, dass man 3, 4-Di- halogenpyridazine mit sekundären-tertiären Äthylendiaminen umsetzt, wobei die Substituenten der sekundären und der tertiären Aminogruppe unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppen darstellen. Diese Umsetzung zu Piperazo[o]pyridazinen kann direkt oder stufenweise durchgeführt werden.
Die direkte Umsetzung soll durch folgendes Beispiel anHand eines Reaktionsschemas veranschaulicht werden :
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Dieses Verfahren zur Herstellung der neuenPiperazo[cJpyridazine ist ebenfalls neu und muss als fiberraschend bezeichnet werden. So haben beispielsweise Versuche gezeigt, dass bei der Umsetzung von 3, 4, 6-Trichlorpyridazin sowohl mit unsubstituiertem Äthylendiamin als auch mit N, N-Diäthyl-äthylen- diamin keine Piperazo [c] pyridazin-Verbindungen erhalten werden.
Als Pyridazin-Ausgangsstoffe werden insbesondere 3, 4, 6-Trihalogenpyridazine, wie 3, 4, 6-Trichlor < = pyridazin verwendet. Verfahrensgemäss einzusetzende Äthylendiamine können auch substituiert sein, so z. B. im Äthylenrest durch niedere Alkylreste oder in den N-Substituenten durch freie oder substituierte Amino- oder verätherte Oxygruppen oder Halogenatome. Vorzugsweise verwendet man N, N-Dialkyl- oder -diaralkyl-N'-monoalkyl- oder -monoaralkyl-äthylendiamine. Die Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze zur Anwendung kommen, wobei vorteilhaft in Anwesenheit eines Kondensationsmittels gearbeitet wird.
Eine stufenweise Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens besteht z. B. darin, dass man zuerst das Halogenatom in 4-Stellung des Pyridazins durch die (tert.-Amino)-Miylaminogruppe direkt oder stufenweise ersetzt und dann den Ringschluss in 3-Stellung des Pyridazins vollzieht. So kann man zuerst das Halogenatom in 4-Stellung des Pyridazins mit einem Äthylamin reagieren lassen, das am Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl- oder Aralkylrest und in ss-Stellung einen in eine tertiäre Aminogruppe iiberführbaren Rest, beispielsweise eine Oxygruppe aufweist, in den nachfolgenden Stufen wird dann diese Oxygruppe reaktionsfähig verestert, z.
B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, hernach gegen eine tertiäre Aminogruppe, deren Substituenten unsubstituierte oder substituierte Alkyl-oder Aralkylgruppen sind, ausgetauscht und gleichzeitig oder anschliessend der Ring geschlossen.
Beim Austausch der reaktionsfähig veresterten Oxygruppe durch die tertiäre Aminogruppe kann je nach den Reaktionsbedingungen auch eine andere, z. B. in 6-Stellung des Pyridazins vorhandene, reaktionsfähig veresterte Oxygruppe, insbesondere ein Halogenatom wie Chlor, durch die tertiäre Aminogruppe ersetzt werden.
Die Umsetzungen werden nach an sich bekannten Methoden, wie in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln und bzw. oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder vorzugsweise erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten in üblicher Weise abwandeln oder durch Wasserstoffatome ersetzen. So ist es möglich, Oxy- und Mercaptogruppen zu veräthern, zu verestern oder durch Halogenatome, oder Oxygruppen durch Schwefelatome zu ersetzen. Freie oder verätherte Mercaptogruppen lassen sich wiederum durch Aminogruppen, Halogenatome durch Oxygruppen oder durch ver- ätherte Oxy- oder Mercaptogruppen oder durch Aminogruppen oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch eines Halogenatoms gegen eine verätherte Oxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, wird z. B. durch Reaktion mit einem Metallsalz des entsprechenden Alkohols, diejenige gegen eine Aminogruppe durch
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Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich. verschiedene Salze herstellen. Verbindungen von basischem Charakter, besonders mit basischen Substituenten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kann man beispielsweise die folgenden verwenden :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
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Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure ; Toluolsulfon-, NaphthalinsulfonsäurenoderSulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Beim obigen Verfahren geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, dass die oben als besonders wertvoll bezeichneten Piperazopyridazine erhalten werden.
Das beanspruchte Verfahren umfasst auch Ausführungsformen, bei denen man von einem bei irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
Die für das vorliegende Verfahren zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die oben beschriebenen Piperazopyridazine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Fürdasselbe kommensolcheStoffe in Frage, die mit den beschrie- benen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzuck ? r, Stärke, Magnesitunstearat, Talk, pflanz- liche Öle, Benzylalkohole, Gummi Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten oder Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 9, 1g 3, 4, 6-Trichlorpyridazinwerdenmitl'7gN, N-Dimethyl-N'-benzyl-athylen- diamin in 100 cm3 absolutem Alkohol 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther zur Entfernung von Neutralteilen extrahiert. Die saure Lösung wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die ausfallenden basischen Anteile mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dessen Abdestillieren verbleiben 19,2 g eines teilweise kristallisierten Basengemisches, aus dem die flüssige Ausgangsbase durch Verreiben mit Äther und Abnutschen des kristallinenAnteils entfernt wird. Das Kristallisat (8, 5 g) wird nochmals aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert.
Das so erhaltene 3-Chlor-5-benzyl-8-methyl-piperazo [c]pyridazin der Formel :
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bildet farblose Kristalle vom F. 127-127, 5 .
7, 0 g dieser kristallisierten Base werden in Methanol gelöst, 25, 5 cm3 1-n. Salzsäure zugesetzt, die Lösung im Vakuum vollständig zur Trockene eingedampft-und der Rückstand aus einer Mischung von absolutem Alkohol und absolutem Äther umkristallisiert. Das so erhaltene farblose Hydrochlorid schmilzt bei 206-2080 ; in Wasser erleidet es Hydrolyse, wobei Salzsäure frei wird und die in Wasser unlösliche Base auskristallisiert.
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Beispiel 2s 237g N, N-Diäthyl-N'-Jtenzyl-äthylendiamin (1, 15 Mol) werden mit 102, 5g 3, 4, 6Trichlorpyridazin (0,58 Mol) in 1000 cm3 absolutem Alkohol 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und anschliessend unter Kühlung und Rühren durch Zutropfen von gesättigter, wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die in kristalliner Form ausgefällte Base wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 97 g.
Das so erhaltene 3-Chlor-5-benzyl-8-äthyl-piperazo[c]pyridazin der Formel :
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bildet grobe, schwach gelbliche Prismen vom F. 111, 5-112, 50.
Beispiel 3: 20,6 g N,N-Diäthyl-N'-benzyl-äthylendiamin (0,1 Mol) werden mit 18,3g 3,4,6Trichlorpyridazin (0, 1 Mol) und 20 g Triäthylamin in 150 cm3 absolutem Alkohol 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann werden die flüchtigen Anteile im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert, der Rückstand in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und anschliessend unter Rühren und Eiskühlung durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die so in kristalliner Form ausgefällte Base wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der kristallisierte Rückstand (18, 4 g) ist mit dem in Beispiel 2 beschriebenen 3-Chlor-5-benzyl-8-äthyl-piperazo[c]pyridazin identisch.
Beispiel 4 ; 183, 5 g 3, 4, 6-Trichlorpyridazin (1 Mol) werden in 600 cm3 absolutem Alkohol mit 302 g N-Benzyl-aminoäthanol (2 Mol) 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum zum grössten Teil abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet (137 g). Die alkalischen Mutterlaugen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 2-n. Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert (87 g Kristalle).
Man erhält also im Ganzen 224 g N-[3,6-Dichlorpyridazyl-(4)]-N-(ss-oxyäthyl)-benzylamin vom F. 98 - 1000. Aus der salzsauren Waschlösung können 116 g reines Benzyl-aminoäthanol regeneriert werden.
59, 6g N-[3,6-Dichlorpyridazyl-(4)]-N-(ss-oxyäthyl)-benzylamin (0, 2 Mol) werden pulverisiert und unter Rühren langsam in 200 cm s Thionylchlorid eingetragen. Dann wird 2 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht, das Thionylchlorid anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchlorid-Lösung mit Kaliumcarbonat-Lösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (62, 5 g) wird aus einem Gemisch von Aceton und Petrol-
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15,8 g N-[3,6-Dichlorpyridazyl-(4)]-N-(ss-chloräthyl)-benzylamin (0, 05 Mol) werden mit 150 cm3 30% iger alkoholischer Dimenthylamin-Lösung und 200 cm3 abs. Alkohol im Stahlrohr 6 Stunden auf 120- 1300 erhitzt. Dann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit wässeriger Kalium- carbonat-Lösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lössng hinterlässt nach dem Eindampfen einen kristallisierten Rückstand, der aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält so 10,8 g 3-Dimethylamino-5-benzyl-8-methyl-piperazo[c]pyridazin der Formel :
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das bei 168 - 1690 schmilzt.
Beispiel 5: 134 g 3,4,6-trichlorpyridazin werden mit 165g Bis- (ss-oxyäthyl)-amin in 400 cm Alkohol 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rück-
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bildet farblose Kristalle vom F. 129 - 1300.
25,2 g 4- [Bis- (ss-oxyäthyl)-amino]-3, 6-dichlorpyridazin (0, 1 Mol) werden unter Rühren in 100 cm3 Thionylchlorid eingetragen und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das als Rückstand verbleibende rohe 4-[Bis-(ss-chloräthyl)-amino]-3, 6-dichlorpyridazin in 100 cm3 abs. Alkohol gelöst, worauf man 200 cm3 tige alkoholische DimethylaminLösung zusetzt und das Gemisch im Stahlrohr 6 Stunden auf 120 - 1300 erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrocknete Methylenchlorid-Lösung hinterlässt beim Eindampfen einen kristallisierten, etwas schmierigen Rückstand, der in 500 cm3 heissem Isopropyläther gelöst wird.
Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und dann auf 100 cmseingeengt. Das 3-Chlor-5- (ss-dimethyl-amino- äthyl)-8-methyl-piperazo [c]pyridazinderFormel:
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kristallisiert in farblosen Blättchen vom F. 116 - 1170. Ausbeute 14,3 g.
Das analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 241-
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Das weiter oben angeführte, als Rohprodukt direkt weiter verarbeitete 4-[Bis-(ss-chloräthyl)-amino]- 3,6-dichlorpyridazin kristallisiert aus Äther in farblosen Prismen von F. 55-55, 50.
Beispiel 6: 7,1 g 3,4,6-Trichlorpyridazin (0,038 Mol) werden mit 7, 9 g N, N, N'-Trimethyl- äthylendiamin (0,077 Mol) in 100 cm3 absolutem Alkohol 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und die filtrierte, klare Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt. Die basischen Anteile werden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleiben 8,1 g kristallisierter Rückstand. Das so erhaltene 3-Chlor-5, 8-dimethyl-piperazo (c]pyridazinder Formel :
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kristallisiert aus Wasser in farblosen, verfilzten Nadeln vom F. 124 - 124, 50.
Beispiel 7s 18, 3 g 3, 4, 6-Trichlorpyridazin (0, 1 Mol) werden mit 24,9 g N,N-Diäthyl-N'-(p- dimethylamino-benzyl)-äthylendiamin (0, 1 Mol) und 20 cm3 Triäthylamin in 150 cm3 absolutem Alkohol 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in 2-n. Salzsäure gelöst, mit Äther extrahiert und dann die wässerige salzsaure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Die ausfallende Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösungmit Wasser mehrmals gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einerMischung vonAlkohol und Wasser werden 14, 4g des 3-Chlor-5- (p-dimethyl- amino-benzyl)-8-äthyl-piperazo [c] pyridazins der Formel :
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erhalten. F. 134-135 .
Das Ausgangsmaterial verwendete N,N-Diäthyl-N'-(p-dimethylamino-benzyl)-äthylendiamin kann wie folgt hergestellt werden :
149 g p-Dimethylamino-benzaldehyd, gelöst in 300 cm3 Benzol, werden unter Umschütteln mit 120 g N,N-Diäthyl-äthylendiamin versetzt.Dann wird am Rückflussmit Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr weggeht.Nach dem Abdestillieren des Benzols wird das N, N-Diäthyl-N'- (p-dimethylamino- benzal)-äthylendiamin im Hochvakuum über eine Kolonne destilliert. Das Produkt siedet bei 142-1520 (0, 08-0, 12 mm Hg). Ausbeute 211 g. Die so erhaltene Schiff'sche Base wird im Hydrierautoklaven unter Zusatz von 150 cm3 Methanol mit 25 g Rupe-Nickel katalytisch bei 80 Atmosphären Wasserstoffdruck und 500 hydriert.
Das so erhaltene N,N-Diäthyl-N'-(p-dimethylamino-benzyl)-äthylendiamin destilliert bei 132 - 133 / 0, 09 mm Hg als fast farbloses Öl. Ausbeute 153,9 g.
Beispiel 8 : 18, 3g 3, 4, 6-Trichlorpyridazin werden mit 4'7, 2gN, N-Diäthyl-N'- (m-methoxy" benzyl)-äthylendiamin in 200 cms absolutem Alkohol 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach der Aufar beitung wie in Beispiel 2 wird die gebildete Rohbase aus einer Mischung von Alkohol und Äther umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Chlor-5-(m-methoxy-benzyl)-8-äthyl-piperazo[c] pyridazin der Formel :
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Es destilliert bei 135-137 /0, 2 mm Hg.
Beispiel 9: 18,3 g 3,4,6-Trichlorpyridazin (0,1 Mol) werden mit 48 g N, N-Diäthyl-N'- (p- chlorbenzyl-äthylendiamin (0, 2 Mol) in 200 cm3 absolutem Alkohol 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 2 wird die gebildete, kristallisierte Rohbase aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Chlor-5- (p-chlorbenzyl)-8-äthyl-piperazo [c]-pyridazin der Formel :
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bildet farblose Prismen vom F. 156, 5- 157, 50. Ausbeute 19,6 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N, N-Diäthyl-N'- (p-chlorbenzyl)-äthylendiamin wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aus p-chlorbenzaldehyd und N, N-Diäthyl-äthylendiamin hergestellt. Es siedet bei 165-1670/12 mm Hg.
Beispiel 10 : 18, 3g 3, 4, 6-Trichlorpyridazin werden mit 20, 6 g 1-Dimethylamino-2-benzylamino-butan und 15 g Triäthylamin in 100 cm3 absolutem Alkohol 14 Stunden am Rückfluss gekocht.
Der Alkohol wird hierauf abdestilliert, der Rückstand mit 2-n. Salzsäure angesäuert und von säureunlöslichen Anteilen durch Extraktion mit Äther befreit. Die saure Lösung stellt man durch Zusatz von 10-n.
Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Benzol. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird der Rück- stand aus Alkohol/Äther umkristallisiert. Das 3-Chlor-5-benzyl-6-äthyl-8-methyl-piperazo[c]pyridazin der Formel :
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bildet gelbliche Prismen vom F. 145 - 1460.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Dimethylamino-2-benzylamino-butan kann wie folgt hergestellt werden:
445g 2-Amino-l-butanol werden unter Kühlung mit 500 cm s konz. Salzsäure versetzt und das Wasser im Vakuum abdestilliert. Die letzten Reste des Wassers werden durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Das trockene Hydrochlorid wird mit 1500 cm3 Toluol auf 95 - 1000 erhitzt. Dann werden im Verlaufe von 5 Stunden 490 cm3 Thionylchlorid eingetropft. Zuletzt wird noch 3 Stunden bei 105 - 1100 gerührt, abgekühlt, abgenutscht, mit Toluol und Äther gewaschen und das graubraune, rohe Hydrochlorid des 1-Chlor-2-amino-butans im Vakuum getrocknet.
460 g dieses Hydrochlorids werden innert 2 Stunden portionenweise zu 1100 cm3 40%iger wässeriger Dimethylamin-Lösung unter Rühren eingetragen, wobei die Temperatur mittels Eiskühlung bei 20 - 30 gehalten wird. Dann wird 17 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 70 - 800 gerührt. Nach dem Abkühlen wird unter Eiskühlung mit festem pulverisiertem Natriumhydroxyd gesättigt und mehrmals mit n-Hexan extrahiert. Nach dem Trocknen mit Kaliumhydroxyd-Pillen wird das Hexan abdestilliert und die Base im Vakuum fraktioniert. Das 1-Dimethylamino-2-amino-butan siedet bei 570/40 mm Hg.
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gund das Gemisch am Rückfluss mit einem Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr weggeht. Das Benzol wird abdestilliert und das 1-Dimethylamino-2-benzalamino-butan im Vakuum destilliert ; Kp.
135-1360/12 mm Hg.
189 g dieser Schiff'schen Base werden, in 200 cm3 Methanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 60 at. Druck bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Das so erhaltene 1-Dirnethylamino-2-benzylamino-butan destilliert bei 128-1290/12 mm Hg.
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diamin, 20 cm3 Triäthylamin und 50 cm3 absolutem Dioxan 11 Stunden auf 90 - 1000 erhitzt. Der Kristallbrei wird mit 150 cm3 2-n. Salzsäure versetzt und weiter gerührt, bis alles in Lösung ist. Die saure Lösung wird zur Entfernung von Neutralteilen mit Äther extrahiert, anschliessend mit Kohle filtriert und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Die Benzollösung wird durch Filtration über Aluminiumoxyd von harzigen Anteilen befreit, das Benzol anschliessend im Vakuum abdestilliert.
Das verbleibende gelbliche Öl kristallisiert beim Stehen im Kühlschrank. Aus Isopropyläther umkristallisiert wird das 3-Chlor- 5, 8-diäthyl-piperazo[c]pyridazin der Formel :
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in gelblichen Prismen vom F. 69 - 69. 50 erhalten 0
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Beispiel 12 : 18, 3g 3, 4, 6-Trichlorpyridazin werden mit 12g N-Äthyl-N', N'-dimethyl- äthylendiamin, 20 g Triäthylamin und 25 cm3 absolutem Dioxan 14 Stunden auf 90 - 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 2-n. Salzsäure gelöst und die Lösung zur Entfernung von Neutralteilen mit Äther extrahiert. Die wässerig-saure Schicht wird hierauf durch Zusatz von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die ausfallende Base in Benzol aufgenommen.
Zur Entfernung von harzigen Verunreinigungen wird die trockene Benzollösung über eine Aluminiumoxyd-Säule filtriert. Das Filtrat hinterlässt beim Eindampfen ein gelbes Öl, welches spontan kristallisiert. Das 3-Chlor-5-äthyl-8-methyl-piperazo- [c]pyridazin der Formel :
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kristallisiert aus Isopropyläther in flachen, gelblichen Prismen vom F. SO - SO, 50.
Beispiel 13.-9, 15g 3, 4, 6-Trichlorpyridazin werden mit 12, 7g N, N'-Dibenzyl-N-methyl- äthylendiamin und 6 g Triäthylamin innert 45 Minuten auf 750 erhitzt. Dann wird während 30 Minuten bei 75-800 gehalten, wobei das Gemisch teilweise fest wird. Nach Zugabe von 50 cm3 absolutem Dioxan wird während 14 Stunden bei 80-90 gerührt.
Nach dem Erkalten wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert und das Gemisch zur Entfernung des Dioxans im Vakuum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird wieder in 2-n. Salzsäure gelöst und zur Entfernung von Neutralteilen mit Äther extrahiert. Die saure Lösung wird nach Filtration mit Kohle mit Pottasche basisch gestellt und die basischen Anteile mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem.. Ab-
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In Alkohol gelöst, eingeengt1 beschriebenen 3-Chlor-5-benzyl-8-methyl-piperazo [c] pyridazin identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N, N'-Dibenzyl-N-methyl-äthylendiaminkannwie folgt hergestellt werden1
Zu 121 g Benzylmethylamin in 300 cm3 Alkohol werden unter Rühren bei 20 - 300 portionenweise innert 1 Stunde 58 g Chloräthylamin-hydrochlorid eingetragen. Dann wird über Nacht bei 40 - 500 gerührt und anschliessend 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in 150 cms Wasser gelöst und die Lösung mit pulverisiertem Kaliumhydroxyd gesättigt. Die ölige Base wird in Hexan aufgenommen, die Lösung mit Kaliumhydroxyd-Pillen getrocknet, das Hexan abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum fraktioniert. Man erhält N-Benzyl-N-methyl-äthylendiamin als farbloses Öl vom Kp. 1220/13 mm Hg.
44,3g dieses Diamins werden mit 29 g frisch destilliertem Benzaldehyd in 300 cm3 Benzol am Rückfluss gekocht, wobei das Wasser mittels Wasserabscheider abgetrennt wird. Nach beendigter Reaktion wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das N-Benzyl-N-methyl-N'benzal-äthylendiamin siedet bei 1360/0, 3 mm Hg.
58, 9 g dieser Schiff sehen Base werden in 150 cms Alkohol mit 6 g Raney-Nickel bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Die Hydrierung steht nach Aufnahme der theor. Menge Wasserstoff still.
Der Katalysator wird abfiltriert, der Alkohol abdestilliert und die Base im Hochvakuum destilliert. Das
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08Öl.
Beispiel 14s 7, 95g 3-Chlor-5, 8-dimethyl-piperazo [c] pyridazin werden in 80 cm Äthylalkohol gelöst und mit 0,5 g l Öliger Palladiumkohle bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird unterbrochen. Aus der stark eingeengten Lösung kristallisiert das Hydrochlorid des 5, 8-Dimethyl-piperazo [c] pyridazins der Formel :
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vom F. 2930 (Zers. ). Es ist hygroskopisch.
Beispiel 15 : 6, 86 g 3-Chlor-5-benzyl-8-methyl-piperazo[c]pyridazinwerdenmit 200 cms ijziger alkoholischer Dimethylamin-Lösung im geschlossenen Rohr 20 Stunden auf 180 - 1900 erhitzt.
Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und das Filtrat mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die ausgefällte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 168 - 1690 und ist mit dem in Beispiel 4 beschriebenen 3-Dimethylamino-S-benzyl-8-methyl-piperazo[c]pyridazin identisch.
Beispiel 16 : 14, 4g 3-Chlor-5-benzyl-8-äthyl-piperazo [c]pyridazin werden mit einer Lösung von 1, 25 g Natrium in 200 cm s wasserfreiem Methanol 36 Stunden auf 160 - 1650 erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Um kleine Mengen nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch Umkristallisieren besser entfernen zu können, wird der Rückstand inAlkohol gelöst und mit lg PalladiumKohle bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme katalytisch enthalogeniert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingedampft, der Rückstand mit verd. Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wird der Rückstand mehrmals aus Aceton umkristallisiert.
Das 3-Methoxy-5-benzyl-8-äthyl-piperazo[c]pyridazin der Formel:
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bildet farblose Prismen vom F. 126 - 1270.