AT228218B

AT228218B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Verbindungen

Info

Publication number: AT228218B
Application number: AT689461A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-09-13
Filing date: 1961-09-11
Publication date: 1963-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Verbindunden der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Rein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 und Rus niedere Alkylgruppen bedeuten, oder 1\ zusammen mit entweder R oder Rg für einen höchstens 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenreststeht, wobei der aus R2 und R3 gebildete Alkylenrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und ihren Salzen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man Thioxanthon mit Säureamiden respektive Lactamen der allgemeinen Formel II :
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worin R, R2 und Rg obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ill :
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worin R, R, und R obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
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worin Rl, R, und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls, in an sich bekannter Weise, in ihre Salze überführt.
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z.

B. dasDimethyl-,- piperidin, oder das N-Methyl- E-caprolactam.

Es war bekannt, dass man Propyliden-Derivate der allgemeinen Formel V :
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worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, herstellt, indem man a) Thioxanthon mit Dialkylaminopropylmetallhalogen-Verbindungen umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, oder b) an Thioxanthon Acetylen-Derivate der allgemeinen Formel VI : HC=C-CH-N (Alk) , (VI) anlagert, das Anlagerungsprodukt hydriert und das Hydrierungsprodukt der Wasserabspaltung unterwirft.

Es ist indessen bekannt, dass Äthylen-Derivate von Thioxanthen nach den beiden oben erwähnten Verfahren nicht erhalten werden können.

Der Moment der vorliegenden Erfindung liegt nun darin, dass auch solche Thioxanthen-äthylidenDerivate synthetisiert werden können, d. h. Verbindungen, worin zwischen der Aminogruppe und der Äthylenbindung nur 1 Kohlenstoffatom steht.
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wird mit einer Verbindung der Formel II, z.B.N, N-dimethylpropionamid oder N-Methyl-s-caprolactam, und anschliessend mit Thioxanthon, das gegebenenfalls in Tetrahydrofuran aufgeschlämmt ist, versetzt.

Nach zweistündigem Rühren bei-35 C giesst man das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak, rührt noch 5-10 min und versetzt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther. Man lässt sodann das Ammoniak verdampfen, giesst das Reaktionsprodukt, das inzwischen Raumtemperatur erreicht hat, in kaltes Wasser und dekantiert die organische Schicht ab.

Zur Entfernung von unverändertem Thioxanthon dampft man die getrocknete organische Lösung ein und behandelt den Rückstand mit heissem Tetrahydrofuran, wobei das Thioxanthon auskristallisiert. Nach Fil- tration wird die Verbindung der Formel III aus der Mutterlauge in bekannter Weise isoliert und gereinigt.

Die Reduktion der Ketogruppe erfolgt vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten or- ganischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis 600C. Anschlie- ssend zersetzt man den Reaktionskomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die anorganischen
Verbindungen ab und isoliert das Reduktionsprodukt der Formel IVaus dem Filtrat in bekannter Weise. Es kann durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls in geeignete Salze übergeführt werden.

Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel IV mit starken
Säuren, wie z. B. konz. Salzsäure und/oder Eisessig. Das Endprodukt der Formel I wird auf bekannte Art isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls in geeignete Salze übergeführt.

Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig.

Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure usw.

Die neuen Verbindungen der Formel IV und die daraus durch Wasserabspaltung entstandenen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sich einige davon durch starke Histaminhemmung aus, wobei besonders zu beachten ist, dass bei Anwendung dieser neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im Mund oder Müdigkeit, auftreten. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden.

Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel l : a) a-[ 9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9') ]-dimethylpropionamid.

Die Suspension von 14, 1 g pulverisiertem Natriumamid in 300 cm3 flüssigem Ammoniak versetzt man unter Rühren bei -350 mit 30, 0 g N, N-Dimethylpropionamid, und nach 10 min mit einer Aufschläm- mung von 38, 4 g Thioxanthon in 120 cm3 Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Rühren bei-38 giesst man das Reaktionsprodukt in eine Lösung von 21 g Ammoniumchlorid in 150 cm flüssiges Ammoniak und rührt während 10 min weiter. Man versetzt das Gemisch anschliessend mit 250 cm3 Äther und lässt das Ammoniak verdampfen. Sobald Zimmertemperatur erreicht ist, giesst man unter Rühren in 1000 cm'kal- tes Wasser, dekantiert die ätherische Schicht ab, wäscht sie zweimal mit 500 cirf Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft ein.

Der Rückstand wird in heissem Tetrahydrofuran gelöst, wobei unver- ändertes Thioxanthon auskristallisiert. Nach Filtration wird die Mutterlauge eingedampft, und der Rückstand mehrmals aus Äthanol kristallisiert. Die Substanz schmilzt zwischen 116 und 117 . b) 2- [9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9')]-l-dimethylaminopropan.

Zu einer Suspension von 7,87 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren bei 5 - 100 eine Lösung von 40 g a-[ 9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9') ]-N, N-dimethylpropion- amid in 300 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man erhitzt anschliessend noch 2 h am Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und lässt unter guter Kühlung so lange gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt, der filtriert und mehrmals mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen wird. Die Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das 2-[9'-Hydroxy- - thioxanthyl- (9') ]-l-dimethylaminopropan schmilzt bei 79-81, 5 .

Beispiel 2 : 2- [Thioxanthyliden- (9') l-l-dimethylaminopropan.

Die Lösung von 2, 6 g 2-[9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9') ]-1-dimethylaminopropan in 25 cm3Eisessig und 10 cm3 konz. Salzsäure wird 30 min am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 25 crrr 3n-Salzsäure gelöst, die Lösung über hochgereinigter Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingedampft. Nach Anreiben des Rückstandes mit Aceton kristallisiert das Hydrochlorid. Es schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 211 - 2130 (Zers.).

Beispiel 3: a) &alpha;-[9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-N-methyl-e-caprolactam.

Die Suspension von 14, 1 g pulverisiertem Natriumamid in 300 cm ? flüssigem Ammoniak versetzt man unter Rühren bei -350 mit 33, 2 g N-Methyl- E-cap1Olactam und nach 10 min mit einer Aufschlämmung von 38, 4 g Thioxanthon in 120 cm3 Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Rühren bei-350 giesst man das

Reaktionsprodukt in eine Lösung von 21 g Ammoniumchlorid in 150 cm flüssigem Ammoniak und rührt noch während 10 min. Man versetzt das Gemisch anschliessend mit 250 cm Äther und lässt da :. Ammoniak verdampfen. Sobald das Reaktionsprodukt Raumtemperatur erreicht hat, giesst man es in 1000 cm3 kaltes Wasser.

Nach Zusatz von 300 cm Methylenchlorid trennt man die organische Schicht ab und wäscht sie zweimal mit 500 cm3 Wasser. Die Lösung wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, und der erhaltene Rückstand in heissem Tetrahydrofuran gelöst, wobei unverändertes Thioxanthon auskristallisiert, das durch Filtration entfernt wird. Nach Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand in 300 cm3 heissem
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log wie in Beispiel 2 beschrieben. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 30 cm heissem Methanol gelöst und die Lösung abgekühlt, wobei das rohe Hydrochlorid auskristallisiert.

Zur Reinigung wird das Salz in einer Mischung von 30 cm Äthanol und 60 cm Wasser in der Hitze gelöst und bei 300 filtriert. Nach einigen Stunden Stehen in der Kälte kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird dreimal aus Äthanol kristallisiert. Smp 235-2380 (Zers. ). Die freie Base wird in bekannter Weise aus dem Hydrochlorid gewonnen. Smp 86-87, 5 nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel5 :a)9-Hydroxy-thioxanthyl-(9)-essigsäurepyrrolidid.

Die Suspension von 10, 5 g pulverisiertem Natriumamid in 40 cm l-Acetyl-pyrrolidin versetzt man unter Rühren bei 0-50 portionenweise mit 19, 2 g Thioxanthon. Man rührt noch 1 h bei 00, gibt sodann 40 cm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt noch 2 h bei einer Temperatur von 20 bis 250. Das Reaktionsgemisch wird darauf in 1000 cm3 eiskaltes Wasser gegossen. Nach Zusatz von 300 cm3 Chloroform rührt man noch 10 min und filtriert das Reaktionsgemisch über hochgereinigter Diatomeenerde. Die Chloroform-
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b) 1- [9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-2-[pyrroldiino-(1")]-äthan.

Man verfährt wie in Beispiel l, b) beschrieben, indem man 12, 6 g 9-Hydroxy-thioxanthyl- (9)-essig- säurepyrrolidid mit 4,8 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Die Verbindung wird dreimal aus Benzol umkristallisiert. Smp 163-1660.

Beispiel6 :1-[Thioxanthyliden-(9')]-2-[pyrrolidino-(1")]-äthan.

Die Lösung von 7, 3 g 1- [9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9') ]-2-[pyrrolidino- (l') ]-äthan in 150 cm ? Eis- essig wird 1 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels versetzt man den Rück-
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nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft, und der Rückstand unter einem Druck von 0, 01 mm Hg im Kugelrohr destilliert, wobei die Verbindung bei 182-1930 übergeht. Sie wird zweimal aus Hexan um-
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Saures Tartat : Smp 190-192 (Zers.) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ilo Weinsäure enthaltendem Äthanol.

Beispiel 7 : a) 9-Hydroxy-thioxanthyl-(9)-essigsäuremorpholid.

Analog wie in Beispiel 5, a) beschrieben, erhält man die Verbindung aus 50 cm3 1- Acetylmorpholin und 20, 4 g Thioxanthon. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 137-139 . b)1- [9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-2-[morpholino-(4")]-äthan.

Man verfährtweiter wie in Beispiel 1, b) beschrieben, indem man 25,5 g 9-Hydroxy-thioxanthyl- (9)- - essigsäuremorpholid mit 9,8 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol oder Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 142-143, 5.

Beispiel 8 : l- [Thioxanthyliden- (9')]-2- [morpholino- (4")]-äthan.

Die Lösung von 7,9 g 1-[9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-2-[morpholino-(4")]-äthan in 200 cm3 Eisessig und 80 cm konz. Salzsäure wird 5 min am Rückfluss zum Sieden erhitzt.Nach Entfernen des Lösungsmittels bei einem Druck von 15 mm Hg versetzt man den Rückstand mit 50 cm Wasser und filtriert die

Lösung über hochgereinigter Diatomeenerde. Nach Einstellen auf ein pH von 9 bis 10 schüttelt man die Lösung mit 70 cm3 Äther aus. Der Ätherextrakt wird nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft.

Das erhaltene 1-[Thioxanthyliden-(9')]-2-[morpholino-(4')]-äthan schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 117-119 .

Hydrochlorid : Smp 194-1960 (Zers. ) nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 9 : a) 9-Hydroxy-thioxanthyl- (9)-essigsäuredimethylamid.

Die Suspension von 3,8 pulverisiertem Natriumamid in 100cm3 N, N-dimethylacetamid versetzt man unter Rühren bei-30 portionenweise mit 10 g fein zerriebenem Thioxanthon. Man lässt so lange stehen bis das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hat und rührt noch 1 h bei dieser Temperatur (20). Die farblose Kristalle enthaltende rote Lösung wird dann in 500 cm3 Wasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Durch fraktionierte Kristallisation aus Essigsäureäthylester und Äthanol wird unverändertes Thioxanthon abgetrennt. Aus der Mutterlauge kristallisiert 9-Hydroxy-thioxanthyl- -(9)-essigsäuredimethylamid in Prismen vom Smp 127-128 . b) 2- [9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9')]-1-dimethylaminoäthan.

Eine Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 cm* Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 5 - 100 tropfenweise mit einer Lösung von 15 g 9-Hydroxy-thioxanthyl-(9)-essigsäuredimethylamid in 80 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. M an rührt 2 h bei Raumtemperatur, erhitzt anschliessend 1 h zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und lässt unter gutem Kühlen so lange gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt, der abfiltriert und mehrmals mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen wird. Die Filtrate werden eingedampft und der Rückstand aus Benzol/Petroläther oder Hexan umkristallisiert. Smp 94-950.

Das Hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung der Base in Aceton wird mit ätherischem Chlorwasserstoff gerade angesäuert, wobei das Hydrochlorid kristallisiert. Man filtriert ab und trocknet das Salz über Phosphorpentoxyd.

Beim Erwärmen spaltet das Hydrochlorid Wasser ab, wobei 2- [Thioxanthyliden- (9')]-l-dimethyl- aminoäthan-hydrochlorid entsteht. Smp 218-2190.
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10 : 2- [Thioxanthyliden- (9')]-l-dimethylaminoäthan.Beispiel 11 : a) 3-[9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-1-methyl-pyrrolidon-(2).

In analoger Weise wie in Beispiel 5, a) beschrieben, wird aus 6, 4 g Thioxanthon und 20 crrr 1-Methyl- - pyrrolidon- (2) in Gegenwart von 3, 5 g Natriumamid und bei einer Temperatur von höchstens Oc) das 3- [9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-1-methyl-pyrrolidon-(2) hergestellt.Der in Wasser unlösliche Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 165,5-167, 50. b) 3- [9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9') ] -l-methyl-pyrrolidin.

Man verfährt weiter wie in Beispiel l, b) beschrieben, indem man 4,2g 3-[9'-Hydroxy-thioxanthyl- - (9') ]-1-methyl-pyrrolidon- (2) mit 0, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Das 3- [9'-Hydroxy-thioxanthyl- (9')]-l-methyl-pyrrolidin wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert.

Smp 131-133, 5.

Das neutrale Fumarat kristallisiert aus wässerigem Methanol mit 1 Mol Kristallwasser. Smp 1850 (Zers.).

Beispiel12 :3[-Thioxanthyliden-(9')]-1-methyl-pyrrolidin.

Die Wasserabspaltung aus 3- [9'-Hydroxy-thioxanthyl-(9')]-1-methyl-pyrrolidin erfolgt durch zweistündiges Erhitzen der in Eisessig gelösten Substanz mit konz. Salzsäure analog wie in Beispiel 2 beschrieben. Die Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft und das entstandene Hydrochlorid in die freie Base übergeführt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester schmilzt das 3- [Thioxanthyliden- (9') ]-l-methyl-pyrrolidin bei 103-105 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Verbindungen der allgemeinen Formel I : EMI6.1 worin R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, oder R2 zusammen mit entweder R1 oder R3 für einen höchstens 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenrest steht, wobei der aus R2 und R gebildete Alkylenrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Thioxanthon mit Säureamiden bzw.

Lactamen der allgemeinen Formel II : EMI6.2 worin R1, Ra und Rg obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III : EMI6.3 worin R1, R und Rg obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV : EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffder Formel II l-Methyl- -pyrrolidon-(2) verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe der Formel II Verbindungen in welchen R1 Wasserstoff oder Methyl, RE und Ra Methyl, oder R zusammen mit entweder R1 oder R den n-Butylenrest, oder R mit R3 zusammen den 3-Oxapentylenrest bedeuten, verwendet werden.