AT367015B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylessigsaeuren, deren niederen alkylestern undsalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel 
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 schen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und niederen Alkylester. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen sind antiinflammatorisch, analgetisch und antipyretisch wirksam. 



   In Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht   R 1 vorzugsweise   für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe. Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin   R1 Wasserstoff   oder eine Methylgruppe ist und n gleich ist 1 oder 2. Insbesondere werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin   R1   die Methylgruppe ist und n gleich ist 1 oder 2. 



   Erfindungsgemäss hergestellte   Phenylessigsäuren   der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen mit einer Base, in pharmazeutisch annehmbare Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze wie Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, Salze organischer Basen wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Piperidin oder N-Äthylpiperidin oder Salze basischer Aminosäuren wie Lysin oder Arginin übergeführt werden. 



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird erfindungsgemäss so verfahren, dass ein Enamin der allgemeinen Formel 
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 in welcher n die oben angegebene Bedeutung besitzt und    R.      und R 5'die   gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl bedeuten oder mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus darstellen, mit einem Ester der allgemeinen Formel 
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   in welcher R1 1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R niederes Alkyl darstellt und X für   Halogen oder einen Sulfonsäurerest steht, in Anwesenheit eines Lösungsmittels und bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels kondensiert und das erhaltene Produkt hydrolysiert wird und nötigenfalls ein erhaltener Ester der allgemeinen Formel (I) verseift und die erhaltene Säure in ein Salz übergeführt wird. 



   Die Hydrolyse kann unter Verwendung des beim Abdampfen des Lösungsmittels aus dem bei der Kondensationsreaktion entstandenen Reaktionsgemisch erhaltenen Rückstandes, also ohne weitere Reinigung desselben, vorgenommen werden, wobei die erhaltene Verbindung vorzugsweise mittels einer Säure oder Base hydrolysiert wird, wie sie üblicherweise für Hydrolysereaktionen verwendet wird. Beispiele für brauchbare Säuren sind Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, während Beispiele für brauchbare Basen Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd sind. Die Umsetzung wird in der Regel in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, zumindest einem organischen Lösungsmittel oder eines Gemisches aus zumindest einem organischen Lösungsmittel und Wasser, vorgenommen. 

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   Beispiele für brauchbare organische Lösungsmittel sind einwertige Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Propanol und Glykole wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen besonderen Beschränkungen und liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und   110 C.   Die Umsetzungsdauer hängt von der Arbeitstemperatur und der für die Hydrolyse eingesetzten Säure bzw. Base ab und beträgt für vollständige Hydrolyse in der Regel 10 min bis 6 h. 



   Die so erhaltene Verbindung kann erforderlichenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie oder Umkristallisieren, weitergereinigt werden. 



  Die erhaltene Verbindung kann auch in üblicher Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt werden. 



   Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze und Ester wirken ausgezeichnet antiinflammatorisch, analgetisch und antipyretisch. In der folgenden Tabelle ist die bei pharmakologischen Untersuchungen festgestellte antiinflammatorische und analgetische Wirkung der Verbindung des Beispiels angegeben. Die unter gleichen Bedingungen mit der bekannten Verbindung Phenylbutazon erzielten Ergebnisse scheinen in der folgenden Tabelle zu Vergleichszwecken ebenfalls auf. 



   Tabelle 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Inhibitionswirkung <SEP> in <SEP> %
<tb> l <SEP> antiinflammatorisch <SEP> | <SEP> analgetisch <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP> 45, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Phenylbutazon <SEP> 57, <SEP> 4
<tb> (100 <SEP> mg/kg) <SEP> 
<tb> 
 
Die Prüfung der antiinflammatorischen Wirkung wurde an Wistar-Ratten nach der Ödeme nach Verabreichung von Carrageenin erzeugenden Methode (C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss ;   J. Pharmaool. Exp. Therap., 141,   369 [1963]) bestimmt, wobei den Ratten die zu prüfende Verbindung in einer Menge von 25 mg/kg per os und Phenylbutazon in einem weiteren Versuch in einer Menge von 100 mg/kg per os ebenfalls verabreicht wurde. 



   Die analgetische Wirkung wurde an Ratten des Wistar-Stammes nach der Schmerzen durch Wärmeeinwirkung erzeugenden Methode (Y. Iizuka,   K. Tanaka, Folia   Pharmacol. Jap. 70, 697 [1974]) bestimmt. Die zu prüfende Verbindung wurde in einer Menge von 19 mg/kg per os verabreicht. 



   Die in der obigen Tabelle aufscheinenden Versuchsergebnisse zeigen deutlich, dass die   erfindungsgemäss   herstellbaren Verbindungen ausgezeichnete analgetische und antiinflammatorische Wirkung besitzen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup oder intestinal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Die Einheitsdosis hängt von den Krankheitssymptomen und dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten ab und beträgt für Erwachsene in der Regel 50 bis 2000 mg pro Tag. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können pro Tag in einer einzigen Dosis oder auf mehrere Dosen verteilt verabreicht werden. 



   Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende pharmazeutische Präparate können diese Verbindungen im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, wobei bekannte Träger bzw. Verdünnungsmittel eingesetzt werden können und in an sich bekannter Weise im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg ausgewählt werden. 



   Die Erfindung wird durch das folgende Ausführungsbeispiel näher erläutert :
Beispiel    : 4- (2-0xocyclohexan-l-y I-methyl) -phenylessigsä ure,  
Ein Gemisch aus 6, 39 g   Äthyl- (p-chlormethylphenylacetat), 4, 53   g 1-Pyrrolidinyl-cyclohexan   - [ (Pyrrolidin-l-yl)-cyclohex-l-en]   und 110 ml Toluol wurde 21 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dem hiebei erhaltenen Rückstand aufeinanderfolgend Diäthyläther und 100 ml einer 5 g   Hel   pro 100 ml enthaltenden Salzsäure zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 

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 mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Die durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Extrakt erhaltene ölige Substanz lieferte beim Destillieren im Vakuum 1, 7 g des Äthylesters der gewünschten Verbindung, welcher bei einer Badtemperatur von 165 bis 1800C bei 66,5 Pa überdestillierte. 



     1, 7   g des so hergestellten Esters wurden in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und 20 ml einer 10 g KOH pro 100 ml enthaltenden wässerigen Kalilauge 5 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt, dann mit. Salzsäure angesäuert und das angesäuerte Gemisch mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der durch Waschen des erhaltenen Extraktes mit Wasser, Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendes Abdestillieren des Lösungsmittels vom Extrakt erhaltene ölige Rückstand lieferte beim Destillieren im Vakuum 1, 3 g der bei einer Badtemperatur von 190 bis   1950C   bei 40 Pa siedenden erwünschten Verbindung, die beim Abkühlen zu bei 71, 5 bis   72, 5 C   schmelzenden Kristallen erstarrte. 
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Claims (1)

1. EMI3.2 <tb> <tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 14% <SEP> C, <SEP> 7, <SEP> 37% <SEP> H <tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 09% <SEP> C, <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> % <SEP> H <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel EMI3.3 in welcher R'Wasserstoff oder niederes Alkyl und n 1, 2 oder 3 bedeuten, deren nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und niederen Alkylestern, dadurch gekennzeichnet, dass ein Enamin der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher n die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 und R 5'die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl bedeuten oder mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus darstellen,

   mit einem Ester der allgemeinen Formel EMI3.5 in welcher R 1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R2 niederes Alkyl darstellt und X für Halogen oder einen Sulfonsäurerest steht, in Anwesenheit eines Lösungsmittels und bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels kondensiert und das erhaltene Produkt hydrolysiert wird und nötigenfalls ein erhaltener Ester der allgemeinen Formel (I) verseift und die erhaltene Säure in ein Salz übergeführt wird. <Desc/Clms Page number 4>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester der allgemeinen Formel (V) ein solcher eingesetzt wird, in welcher R1 für Wasserstoff steht.