DE2901170C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Benzamide gemäß Anspruch 1, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin Additionssalze der vorgenannten Benzamide mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man jeweils in an sich bekannter Weise eine entsprechend substituierte Benzoesäure, ausgewählt aus der von 2,3-Dimethoxy- 5-sulfamoyl-, 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl- und 2-Methoxy-5-methylsufonylbenzoesäure gebildeten Gruppe, oder ein reaktives Derivat derselben mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin, ausgewählt aus der von
1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin,
1-(Cyclohexenyl)-methyl-2-aminomethylpyrrolidin,
1-Cyclohexylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin,
1-Cycloheptyl-2-aminomethylpyrrolidin und
1-Cyclohexylmethyl-3-aminopyrrolidin
gebildeten Gruppe, oder ein reaktives Derivat derselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels oder an einer Ionenaustauscherkolonne umsetzt.
Reaktive Derivate der vorgenannten Benzoesäuren sind Säurehalogenide, Alkylester, reaktive Ester wie Methoxymethylester oder Cyanmethylester, aromatische Ester, N-Hydroxyimidester, symmetrische Anhydride oder gemischte Anhydride, beispielsweise gebildet aus einem Kohlensäureester oder einem Halogenameisensäureester, Säureazide, Hydrazide, Azolide, Säureisothiocyanate, Trichloracetophenon- oder Triphenylphosphin-Derivate.
Reaktive Derivate der vorgenannten heterocyclischen Amine sind z. B. die durch Umsetzung der Amine mit Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, einem Dialkyl-, Diaryl- oder Orthophenylenchlorphosphit, einem Alkyl- oder Aryldichlorphosphit, einem Isothiocyanat des Amins, einem Sulfamid oder einem substituierten Harnstoff erhaltenen.
Die Amidierungsreaktion kann in situ oder nach Isolierung eines Zwischenprodukts durchgeführt werden.
Es ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, z. B. Siliciumtetrachlorid, Trichlorphenylsilan, Phosphorsäureanhydrid, einem Carbodiimid oder einem Alkoxyacetylen umzusetzen.
Die Amidierungsreaktionen können mit oder ohne Lösungmittel durchgeführt werden.
Einige Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbaren Lösungsmittelsysteme, die gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, sind Alkohole, Polyole, Ketone, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform und Diethylenglykoldimethylether. Es ist auch möglich, einen Überschuß des als Ausgangsprodukt eingesetzten Amins als Lösungsmittel zu verwenden. Es kann vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch während der Amidierung zu erhitzen, z. B. bis zum Siedepunkt der obengenannten Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren zu den Säureadditionssalzen umgesetzt werden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy- 5-sulfanmoylbenzamid 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
419 g (1,6 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesäure und 1351 g (11,35 Mol) Thionylchlorid werden in eine 2-l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben, wobei der Rückflußkühler an eine mit Soda gefüllte Gaswaschflasche angeschlossen ist. Man erhitzt das Gemisch eine Stunde am Rückfluß, wonach man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum verjagt. Der Rückstand wird in 1000 ml Hexan gelöst, filtriert, zweimal mit 500 ml Petrolether gewaschen und schließlich in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet. Man erhält 124 g (Ausbeute 94,8%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 153°C.
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy- 5-sulfamoylbenzamid
20 g (0,13 Mol) 1-Cycloproplmethyl-2-aminomethylpyrrolidin und 150 ml Methylethylketon werden in einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. 36,3 g (0,13 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid werden ebenfalls zugegeben, und zwar portionsweise, wobei man die Temperatur zwischen 15 und 20°C hält. Die gebildete dicke Paste wird 170 ml Wasser verdünnt; man läßt sie anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Das Gemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und mit überschüssigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base fällt aus und kristallisiert langsam. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Man erhält 50 g (Ausbeute 97%) des gewünschten Produkts. Dieses wird dreimal aus Butylacetat umkristallisiert, wobei man 26 g (50,5%) Kristalle erhält. Die Kristalle werden in normaler Salzsäurelösung gelöst, filtriert, die Lösung wird mit normaler Sodalösung alkalisch gemacht und erneut filtriert. Die Kristalle werden mit Wasser bis zur vollständigen Chloridfreiheit gewaschen und in einem Ofen (50°C) getrocknet. Man erhält 24 g (46,6%) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136°C (sie sind in Wasser unlöslich).
S-Analyse: berechnet 8,06; gefunden 8,13%.
Beispiel 2 N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- amino-5-ethylsulfonylbenzamid 2-Methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesäure
159 g 2-Methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesäure, 355 ml Wasser und 160 ml Natronlauge werden in einem Kolben mit Rückflußkühler vorgelegt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung der Feststoffe erwärmt. Anschließend werden 123 g Ethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß gekocht, mit 10 ml 30%iger Natronlauge behandelt und schließlich eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt, man setzt 800 ml Wasser hinzu und filtriert die Lösung. Der Niederschlag, der sich bei der Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Ether bildet, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 162 g des gewünschten Produkts mit einer Ausbeute von 88%.
2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure
123 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesäure werden in der Hitze in 542 ml Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 35°C abgekühlt. Anschließend setzt man 185 ml Wasserstoffperoxid (131 Vol.) in kleinen Anteilen hinzu, wobei man die Temperatur auf 80°C steigert.
Man setzt die Temperatur auf 40°C herab und hält das Reaktionsgemisch einige Stunden bei dieser Temperatur. Schließlich kühlt man auf 10°C.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, anschließend in 600 ml Wasser und 100 ml 20%igem Ammoniak gelöst.
Der sich durch Zugabe von 70 ml konzentrierter Salzsäure bildende Niederschlag wird abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 61,5 g des wasserhaltigen gewünschten Produkts in einer Ausbeute von 42% und mit einem Schmelzpunkt von 95- 100°C.
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- amino-5-ethylsulfonylbenzamid
31,3 g (0,31 Mol) Triethylamin, 400 ml Tetrahydrofuran und 80,3 g (0,31 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure werden in einen 1-l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag, der allmählich zerbröckelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur kühlt man auf 0°C und setzt tropfenweise 33,6 g (0,31 Mol) Chlorameisensäureethylester hinzu.
Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren bei 0-5°C gehalten. Anschließend fügt man tropfenweise 62 g (0,40 Mol) 1-Cyclopropylmethyl)- 2-aminomethylpyrrolidin hinzu, wobei man die Temperatur bei der gleichen Höhe hält. Es bildet sich ein dicker Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend läßt man über Nacht stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Man erhält 137 g Produkt, das man in siedendem Wasser löst. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 91 g (74,3%) Kristalle; diese werden aus 600 ml 90%igem Alkohol umkristallisiert. Sie werden abfiltriert, zweimal mit 50 ml Alkohol gewaschen und in einem Ofen bei 40°C getrocknet. Man erhält 81,5 g (Ausbeute 66,5%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 181°C.
S-Analyse: berechnet 8,11; gefunden 8,06%.
Beispiel 3 N-[1-(Cyclohexenyl)-methyl-2-pyrrolidinylmethyl]-2,3-dimethoxy- 5-sulfamoylbenzamid
13 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesäure (0,05 Mol), 150 ml Aceton, 35 ml Wasser und 5 g Triethylamin (0,05 Mol) werden in einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis +5°C abgekühlt. Anschließend werden tropfenweise 5,5 g Chlorameisensäureethylester (0,05 Mol) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird gerührt, bis sich der Niederschlag vollständig gelöst hat. Anschließend wird erneut auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 9,7 g 1-(Cyclohexenyl)- methyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,05 Mol) versetzt.
Nach fünfstündiger Reaktion bei Raumtemperatur läßt man das Reaktionsgemisch stehen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Man dekantiert von einem unlöslichen Öl ab und macht die wäßrige Lösung mit 13 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 120 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,1 g Produkt, das man aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 4,5 g (21%), der Schmelzpunkt 169°C.
Beispiel 4 (N-(1-Cyclohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- amino-5-ethylsulfonylbenzamid
25,9 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure, 40 ml Wasser, 200 ml Aceton und 13,9 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf etwa 0 bis 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 10,9 g Chlorameisensäureethylester versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei etwa 0°C gerührt; anschließend werden 19,6 g 1-Cyclohexylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend stehengelassen. Das Aceton wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 25 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit viel Wasser gewaschen und feucht in 230 ml siedendem Aceton gelöst wird. Die heiße Lösung wird in Gegenwart von Aktivkohle filtriert; man läßt das Filtrat auskristallisieren. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und in einem Ofen bei 50°C getrocknet.
Man erhält 25 g (57%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 155°C.
Beispiel 5 N-(1-Cycloheptyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylben-zamid
52 g 1-Cycloheptyl-2-aminomethylpyrrolidin und 240 ml Wasser werden in einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben. Man kühlt auf 0° und setzt portionsweise 62,1 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid (0,250 Mol) hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und +5°C hält. Die Temperatur wird gesteigert; bei etwa 20°C setzt eine exotherme Reaktion ein und die Temperatur steigt auf 30°C. Nach einstündigem Rühren hat sich alles gelöst. Die Reaktion wird weitere 30 Minuten fortgesetzt; anschließend wird die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Natronlauge, verdünnt mit 80 ml Wasser, alkalisch gemacht. Der Niederschlag ist anfänglich gummiartig und kristallisiert später. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50°C getrocknet.
Man erhält 90,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 112-114°C.
Die Base wird erneut zweimal umkristallisiert, und zwar aus 225 ml bzw. 200 ml Methanol mit einem Gehalt von 30% Wasser. Die farblosen Kristalle werden abgesaugt und in einem Ofen bei 40°C getrocknet.
Man erhält 51 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 118°C und in einer Ausbeute von 53%.
Beispiel 6 N-(1-Cyclohexylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenz-amid
36,4 g 1-Cyclohexylmethyl-3-aminopyrrolidin und 200 ml Wasser werden in einen 500-ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben. Die Lösung wird auf +5°C abgekühlt; anschließend werden 47,4 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid portionsweise zugegeben. Die Suspension wird erneut zwei Stunden lang bei 20°C gerührt, anschließend eine Stunde bei 30°C. Das Reaktionsgemisch wird stehengelassen und anschließend mit 30 ml Salzsäure (Dichte 1,18) stark angesäuert. Eine geringe unlösliche Substanz wird abfiltriert. Die Base wird durch 60 ml Natronlauge ausgefällt. Die Base ist anfänglich ölig und kristallisiert später. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Man erhält 57,2 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 152°C.
Das Produkt wird aus 600 ml Methanol umkristallisiert, wobei heiß filtriert wird. Man läßt es über Nacht in einem Kühlschrank auskristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet.
Man erhält 51 g des Benzamids mit einem Schmelzpunkt von 157°C in einer Ausbeute von 68%.
Beispiel 7 - Tabletten
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamo-ylbenzamid|100 mg
Trockene Stärke 20 mg
Lactose 100 mg
Methylcellulose 1500 cps 1,5 mg
Levilit 10 mg
Magnesiumstearat 4 mg
für eine Tablette.
Beispiel 8 - Kapseln
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-eth-ylsulfonylbenzamid|50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Methylcellulose 1500 cps 1 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Talk 2 mg
für eine Kapsel.
Beispiel 9 - Injizierbare Lösung
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamo-ylbenzamid|40 mg
1N-Salzsäure 0,10 ml
Natriumchlorid 14 mg
für 2 ml.
Beispiel 10 - Injizierbare Lösung
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-eth-ylsulfonylbenzamid|100 mg
1N-Salzsäure 0,25 ml
Natriumchlorid 8 mg
für 2 ml.
Zur Herstellung der Tabletten wird die jeweilige Verbindung mit Stärke und Lactose gemäß dem Verfahren der sukzessiven Verdünnungen vermischt. Das Gemisch wird mit Methylcellulose granuliert. Levilit, Magnesiumstearat und Talk werden dem Granulat vor der Weiterverarbeitung durch Kompression zugesetzt.
Es ist möglich, die Methylcellulose durch ein beliebiges anderes geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen, z. B. durch Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkepaste. Magnesiumstearat kann durch Stearinsäure ersetzt werden.
Zur Herstellung injizierbarer Lösungen ist es möglich, die Verbindungen der Erfindung z. B. in den folgenden Säuren zu lösen: Salzsäure oder Levulinsäure, Gluconsäure oder Glucoheptonsäure.
Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen hergestellt und mit einem Alkalimetallchlorid, z. B. Natriumchlorid, isotonisiert; auch möglich, die gleiche Lösung ohne Konservierungsmittel herzustellen: Die Ampulle wird dann unter Stickstoff gefüllt und eine halbe Stunde bei 100°C sterilisiert.
Die pharmacodynamischen Tests mit den Verbindungen der Erfindung, insbesondere eine Untersuchung ihrer antiemetischen Eigenschaften (der Antagonismus gegenüber Apomorphin bei der subcutanen Verabreichung an Hunde ist 5- bis 20mal größer als der von bekannten Verbindungen aus der Reihe der Benzamide) lassen den Schluß zu, daß diese auf das zentrale Nervensystem stark wirken.
Ihre niedrige Toxizität und die Abwesenheit von jeglichen unerwünschten Nebenerscheinungen wie Katalepsie, die normalerweise bei ähnlichen Produkten anzutreffen ist, machen diese Verbindungen besonders interessant, insbesondere für die Psychiatrie.
Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung wurde an der Maus untersucht. Die DL₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die Tabelle enthält weiterhin Ergebnisse von Versuchen zur Ermittlung der antiemetischen Wirkung der Verbindungen der Erfindung an Hunden gemäß der Methode von Chen und Ensor. Hierzu wurden die Verbindungen subkutan 30 min vor dem Apomorphin verabreicht; letzteres wurde subkutan in einer Dosierung von 100 µg/kg verabreicht.
Tabelle
Antimetische Wirkung beim Hund
Die Verbindungen der Erfindung zeigen weiterhin keine kataleptische Wirkung.
Die Benzamide wurden subcutan an männliche Ratten verabreicht. Als Kriterium für den kataleptischen Zustand gilt, daß das Tier 30 Sekunden lang mit ausgestreckten Hinterpfoten bewegungslos ist, und zwar in sorgfältiger Anordnung auf vier cm hohen Holzklötzen, wodurch das Tier sich in einer ungewohnten und unbequemen Stellung befindet. Die kataleptische Wirkung wurde bestimmt, wenn der Effekt maximal war, d. h. 5 bis 6 Stunden nach Verabreichung des Produktes.
Es zeigte sich, daß bei einer Dosierung von 100 mg/kg die Verbindungen der Erfindung überhaupt keine kataleptische Wirkung hervorriefen, und daß bei einer Dosierung von 200 mg/kg die Verbindngen, wenn überhaupt, nur schwach kataleptisch wirken, so daß bei therapeutischen Dosierungen keine kataleptischen Nebenwirkungen zu erwarten sind.

Claims (3)

1. Heterocyclische Benzamide, ausgewählt aus der von N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy- 5-sulfamoylbenzamid,
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid,
N-[(1-Cyclohexenyl)-methyl-2-pyrrolidinylmethyl]-2,3-dimethoxy- 5-sulfamoyl-benzamid,
N-(1-Cyclohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid,
N-(1-Cycloheptyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylben-zamid und
N-(1-Cyclohexylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenz-amid
gebildeten Gruppe,
sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Benzamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine entsprechend substituierte Benzoesäure, ausgewählt aus der von 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoyl-, 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl- und 2-Methoxy-5- methylsulfonylbenzoesäure gebildeten Gruppe, oder ein reaktives Derivat derselben mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin, ausgewählt aus der von 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin,
1-(Cyclohexenyl)-methyl-2-aminomethylpyrrolidin,
1-Cyclohexylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin,
1-Cycloheptyl-2-aminomethylpyrrolidin und
1-Cyclohexylmethyl-3-aminopyrrolidingebildeten Gruppe, oder ein reaktives Derivat derselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels oder an einer Ionenaustauscherkolonne umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend ein heterocyclisches Benzamid nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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