DE2901170A1 - Substituierte heterocyclische benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte heterocyclische benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2901170A1 DE19792901170 DE2901170A DE2901170A1 DE 2901170 A1 DE2901170 A1 DE 2901170A1 DE 19792901170 DE19792901170 DE 19792901170 DE 2901170 A DE2901170 A DE 2901170A DE 2901170 A1 DE2901170 A1 DE 2901170A1
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Description

Glawe7 DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Benzamide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
In der allgemeinen Formel <I)
COiJH
OR5
- R1 -S5^" ** * (I)
R2
haben die Reste R., R2, R , R , R5, R A und η die in dem Hauptanspruch angegebenen Bedeutungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Additionssalze der vorgenannten Benzamide mit pharmakologisch verträglichen Säuren, quartäre Ammoniumsalze, Oxide sowie links- und rechtsdrehende Isomere.
Die Verbindungen der Erfindung k-'nnen hergestellt werden, indem man eine Benzoesäure der aligemeinen Formel (II)
COOH
OR5
3 (H)
909830/0658
. BAD ORIGINAL
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 6
in der R-, R2, R3, R5 und R, wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat derselben, z.B. ein Säurehalogenid, einen Alkylester, reaktive Ester wie Methoxymethylester oder Cyanmethylester, einen aromatischen Ester, N-Hydroxyimidester, symmetrische Anhydride oder gemischte Anhydride, beispielsweise gebildet aus einem Kohlensäureester oder einem Halogenameisensäureester, ein Säureazid, Hydrazid, Azolid, Säureisethiocyanat, Trichloracetophenon- oder Triphenylphosphin-Derivate, mit einem Amin der Formel (III)
(III)
in der A, R- und η wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat desselben, z.B. das durch Umsetzung des Amins mit Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid/ Phosphoroxychlorid, einem Dialkyl-, Diaryl- oder Orthophenylenchlorphosphit, einem Alkyl- oder Aryldichlorphosphit, einem Isothiocyanat des Amins, einem SuIfamid oder einem substituierten Harnstoff erhaltene umsetzt.
Die Erfindung ist nicht auf die oben genannten Säure- und Aminderivate beschränkt.
Die Amidierungsreaktion kann in situ oder nach Isolierung eines Zwischenprodukts durchgeführt werden.
Es ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 7
Gegenwart eines Kondensierungsmittels, z.B. Siliciumtetra-.chlorid, Trichlorphenylsilan, Phosphorsäureant^ydrid, einem Carbodiimid oder einem Alkoxyacetylen umzusetzen.
Die Verbindungen (I) können ebenfalls hergestellt werden, indem man die Säure der Formel (II) oder eines ihrer oben definierten reaktiven Derivate mit einem Dihaloalkylamin der Formel (IV)
H0N - (CH0)
2'η
Hal Hal
in der η wie oben definiert ist und das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (V)
CONH
Hai Hai
mit einem Ämin der Formel (VI)
- A - R4
909830/0658
BAD ORIGINAL
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seihe »
in der R. und A wie oben definiert sind, zur Reaktion bringt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist in dem folgenden Reaktionsdiagramm dargestellt.
909830/0658
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 9
Reaktionsschema
"OOII
ggf. Kondensationsmitte]
R,
R,
\ Aktiyienjngs"11' h-p1
■Reaktives
Säurederivat
bzw. reak- j tives Derivat esselben
COMH - (CIl0) ~
J.
9 0 9 8 3 0/0658
BAD ORIGINAL
Glawer Delfs, Moll & Partner - ρ 90^4/78 - Seite 10
29Q117Q
Die Amidxerungsreaktionen können mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Einige Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Lösungsmittel systeme, die gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, sind Alkohole, Polyole, Ketone, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloro form und Diethylenglykoldimethylether. Es ist auch möglich, einen Überschuß des als Ausgangsprodukt eingesetzten Amins als Lösungsmitte], zu verwenden. Es kann vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch während der Amidierung zu erhitzen, z.B. bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungmittel.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren zu den Säureadditionssalzen umgesetzt werden, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure.
Weiterhin können sie gegebenenfalls mit Alkylsulfaten oder Alkylhalogeniden zu den quartären Ammoniumsalzen umgesetzt werden.
Schließ-lich können sie in an sich bekannter Weise, z.B. mit Wasserstoffperoxid und Mangandioxid zu den entsprechenden N-Oxiden umgesetzt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
N-d-Cyclohexyl-Z-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
.,.11
909830/0658
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 90S4/7R - Seite 11
290117Q
240 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäure (0,985 Mol), 960 ml Aceton und 99,5 g Triethylamin (0,985 Mol) werden in einen 3 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Säure löst sich fast vollständig auf. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt, wobei das Triethylaminsalz der Säure kristallisiert.
107 g Chlorameisensäureethylester (0,985 Mol) werden zu der Suspension tropfenweise gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0° und +50C gehalten wird. Dies erfordert etwa 1,5 Stunden. Man rührt weitere 30 Minuten und fügt innerhalb einer Stunde 188 g 1-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise hinzu, wobei man die Temperatur zwischen +10 und +150C hält. Nach Zugabe des gesamten Pyrrolidins rührt man eine weitere halbe Stunde bei +100C und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Base kristallisiert. Sie wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der'Niederschlag wird sofort in 1 1 Wasser gelöst, um das Triethylamin-hydrochlorid zu lösen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Chloridfreiheit gewaschen und bei 50° getrocknet. Man erhält 262 g Produkt.
Die Aceton-Mutterlauge wird unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Man erhält 161 g (Theorie: 139 g) Produkt.
790 ml 2,5N-alkoholische Kaliumcarbonatlösung (2 χ 0,985 Mol) und die erhaltenen 423 g der rohen acetylierten Base werden in einen 2 1-Kolben mit Rückflußkühler gegeben. Man erhitzt das Gemisch zwei Stunden am Rückfluß. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 6 1 Wasser verdünnt. Die deacetylierte Base fällt in flüssiger Form aus und kristallisiert über Nacht beim Stehen. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen sowie zunächst an der Luft und dann bei 400C getrocknet. Man erhält 324 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von
...12
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Glawe, DeIf s, Moll & Partner - ρ 9^54/"7S - Sei 4^ 12
Die so erhaltenen 324 g Base werden in 625 ml Acetonitril gelöst. Die trübe Lösung wird in der Siedehitze über Aktivkohle filtriert und anschließend abgekühlt. Die Base kristallisiert aus und wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 290 g Produkt von beiger Farbe. Die erhaltene Base wird ein zweites Mal aus 580 ml Acetonitril unter Filtration über Aktivkohle umkristal*- lisiert.
Man erhält 271 g Produkt, das immer noch von beiger Farbe ist.
Die 271 g der erhaltenen Base werden in 2,7 1 Wasser und der erforderlichen Salzsäuremenge gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert, anschließend wird die Base durch Zugabe von 20 %-igem Ammoniak ausgefällt. Sie ist zunächst flüssig und kristallisiert nach 24 Stunden.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet. Man erhält 256 g Produkt, das man aus 510 ml Acetonitril umkristallisiert. Die siedende Lösung wird filtriert. Nach dem Abkühlen wird die umkristallisierte Base abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen sowie an der Luft und anschließend bei 500C getrocknet.
Man erhält 235 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 123-1240C. Die Ausbeute beträgt 65 %.
Beispiel 2
N-(i-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-ethylsulfonylbenzamid
2-Methoxy-4-chlor-5-chlorsulfony!benzoesäure:
4 1 Chlorsulfonsäure werden in einen 6 1-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gegeben und auf +150C gekühlt.
909830/0658 •-*13
Glawe, DeIfs# Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 13
29Q117Q /lh
563 g 2-Methoxy-4-chlorbenzoesäure (3,01 Mol) werden portionsweise hinzugegeben, wobei man die Temperatur steigen läßt. Die Zugabe der Benzoesäure erfordert 20 Minuten, wobei die Temperatur 500C erreicht. Das Gemisch wird sofort auf 800C erwärmt, anschließend läßt man die Temperatur auf 400C absinken.
Das Reaktionsgemisch wird auf 30 kg Eis gegossen, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 764 g (89 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 179°C.
2-Methoxy-4-chlor-5-ethylsulfony!benzoesäure
3 1 Wasser, 740 g Natriumsulfit und 535 g Natriumbicarbonat werden in einen 10 1-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Das Gemisch wird auf 700C erwärmt. Anschließend setzt man 903 g 2-Methoxy-4-chlor-5-chlorsulfony!benzoesäure portionsweise hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 70 und 750C hält.
Man hält die Temperatur drei Stunden lang bei 750C und erniedrigt sie auf250C. 750 ml Ethanol werden zugegeben, anschließend setzt man vorsichtig 950 g Natriumbicarbonat hinzu. Schließlich werden noch 1270 gEthyljodid und 2250 ml Ethanol zugesetzt. Man erhitzt das Gemisch vorsichtig zum Rückfluß (350C) und setzt das Rückflußkochen 17 Stunden bei 820C fort.
3 1 eines Gemisches aus Alkohol, Wasser und Ethyljodid werden unter Vakuum abdestilliert, anschließend wird das Konzentrat mit 3 1 Wasser versetzt. Es wird mit etwa 1100 ml Salzsäure bis zu einem pH von 1 angesäuert und auf etwa 100C abgekühlt, wonach man das Produkt absaugt und mit 3 1 Wasser wäscht. Das Produkt wird in 3 1 Wasser mit einem Gehalt von 300 g Natriumbicarbonat gelöst. Man rührt zwei Stunden und filtriert "die
...14
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite K1
23Q1170
unlöslichen Teile ab. Zu dem Filtrat fügt man 100 g Aktivkohle, rührt und filtriert die Aktivkohle ab. Das Produkt wird ausgefüllt, indem man mit etwa 300 ml Salzsäure mit einer Dichte von 1,18 ansäuert. Das Produkt wird abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 600C getrocknet.
Man erhält 550 g (62,5 %) der Säure mit einem Schmelzpunkt von 1800C.
2-Methoxy-4-chlor-5-ethylsulfonylbenzoylchlorid
139 g 2-Methoxy-4-chlor-5-ethylsulfonylbenzoesäure, 200 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden in einen Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben.
Man erhitzt das Gemisch am Rückfluß, läßt stehen und trocknet die Lösung zur Trockene ein.
Der Rückstand wird mit 200 ml Toluol behandelt, wonach die Kristalle mit Toluol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet werden.
Man erhält 117 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 115-117°C und in einer Ausbeute von 79 %.
N- (i-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-chlor-S-ethy1sulfonylben ζ amid
54 g i-Cyclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,32 Mol) und 300 ml Methylethylketon werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben. Die Lösung wird auf +100C abgekühlt, anschließend setzt man 89 g 2-Methoxy-4-chlor-5-ethylsulfonylbenzoylchlorid (0,30 Mol) portionsweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt;
...15
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 15
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anschließend läßt man es über Nacht stehen. Die Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit 100 ml Methylethylketon gewaschen und schließlich in einem Ofen bei 600C getrocknet.
Man erhält 85 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 165-1700C.
Das Hydrochlorid wird aus 400 ml Methylethylketon umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 69 g (49,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1600C unter Zersetzung.
Beispiel 3
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
419 g (1,6 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure und 1351 g (11,35 Mol) Thionylchlorid werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben, wobei der Rückflußkühler an eine mit Soda gefüllte Gaswaschflasche angeschlossen ist. Man erhitzt das Gemisch eine Stunde am Rückfluß, wonach man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum verjagt. Der Rückstand wird in 1000 ml Hexan gelöst, filtriert, zweimal mit 500 ml Petrolether gewaschen und schließlich in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet. Man erhält 424 g (Ausbeute 94,8 %) des gewünschten Produkte mit einem Schmelzpunkt von 153°C.
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoy!benzamid
..
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seita T5
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20 g (0,13 Mol) i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin und 150 ml Methylethylketon werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. 36,3 g (0,13 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid werden ebenfalls zugegeben, und zwar portionsweise, wobei man die Temperatur zwischen 15 und 200C hält. Die gebildete dicke Paste wird mit 170 ml Wasser verdünnt; man läßt sie anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Das Gemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und mit überschüssigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base fällt aus und kristallisiert langsam. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 50 g (Ausbeute 97 %) des gewünschten Produkts. Dieses wird dreimal aus Butylacetat umkristallisiert, wobei man 26 g (50,5 %) Kristalle erhält. Die Kristalle werden in normaler Salzsäurelösung gelöst, filtriert, die Lösung wird mit normaler Sodalösung alkalisch gemacht und erneut filtriert. Die Kristalle werden mit Wasser bis zur vollständigen Chloridfreiheit gewaschen und in einem Ofen (500C) getrocknet. Man erhält 24 g (46,6 %) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136°C (sie sind in Wasser unlöslich).
S-Analyse: berechnet 8,06 ; gefunden 8,13 %. Beispiel 4
N-d-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
2-Methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesäure
159 g 2-Methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesäure, 355 ml Wasser und 160 ml Natronlauge werden in einem Kolben mit Rückflußkühler
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Sp.ife 17
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vorgelegt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung der Feststoffe erwärmt. Anschließend werden 123 g Ethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß gekocht, mit 10 ml 30 %-iger Natronlauge behandelt und schließlich eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt, man setzt 800 ml Wasser hinzu und filtriert die Lösung. Der Niederschlag, der sich bei der Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Ether bildet, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 162 g des gewünschten Produkts mit einer Ausbeute von 88 %.
2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfony!benzoesäure
123 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesäure werden in der Hitze in 542 ml Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 350C abgekühlt. Anschließend setzt man 185 ml Wasserstoffperoxid (131 Vol.) in kleinen Anteilen hinzu, wobei man die Temperatur auf 800C steigert.
Man setzt die Temperatur auf 400C herab und hält das Reaktionsgemisch einige Stunden bei dieser Temperatur. Schließlich kühlt man auf 100C.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, anschließend in 600 ml Wasser und 100 ml 20 %-igem Ammoniak gelöst.
Der sich durch Zugabe von 70 ml konzentrierter Salzsäure bildende Niederschlag wird abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Man erhält 61,5 g des wasserhaltigen gewünschten Produkts in einer Ausbeute von 42 % und mit einem Schmelzpunkt von 95-1000C.
N-d-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
31,3 g (0,31 Mol) Triethylamin, 400 ml Tetrahydrofuran und 80,3 g (0,31 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag, der allmählich zerbröckelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur kühlt man auf 00C und setzt tropfenweise 33,6 g (0,31 Mol) Chlorameisensäureethylester hinzu.
Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren bei 0-5 0C gehalten. Anschließend fügt man tropfenweise 62 g (0,40 Mol) 1-Cyclopropylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin hinzu, wobei man die Temperatur bei der gleichen Höhe hält. Es bildet sich ein dicker Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend läßt man über Nacht stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 137 g Produkt, das man in siedendem Wasser löst. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 91 g (74,3 %) Kristalle; diese werden aus 600 ml 90 %-igem Alkohol umkristallisiert. Sie werden abfiltriert, zweimal mit .50 ml Alkohol gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet. Man erhält 81,5 g (Ausbeute 66,5 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1810C.
S-Analyse: berechnet 8,11; gefunden 8,06 %.
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BAD ORIGINAL
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Beispiel 5
N-(i-Cyclopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
2,S-Dichlorpentylamin-hydrochlorid
1010 g (10 Mol) Tetrahydrofurfurylamin werden in einen 10 1-Kolben mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler, der an eine mit Schwefelsäure gefüllte Gaswaschflasche angeschlossen ist, und einem Gaseinleitungsrohr gegeben. Man leitet einen Chlorwasserstoffstrom, zuvor getrocknet durch Leiten durch Schwefelsäure, durch das Gemisch, wobei man die Temperatur bei 100-1100C hält.
Die Reaktion ist zu Beginn exotherm. Wenn der Gasstrom am Einlaß und am Auslaß der gleiche ist, wird das Rohr entfernt und das Reaktionsgemisch auf 6O0C abgekühlt. Anschließend werden 4 1 Chloroform eingerührt. Die Temperatur wird auf 300C gesenkt und man fügt tropfenweise 1500 ml Thionylchlorid hinzu. Nach zwei Stunden am Rückfluß fällt das 2,5-Dichlorpentylamin aus. Es wird abfiltriert, mit chloroform gewaschen und bei 700C getrocknet. Man erhält 1512 g (Ausbeute 78,5%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1600C.
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
23,1 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamoy!benzoesäure in 400 ml Dichlorethan und 1 ml Dimethylformamid werden in einen 1 1- -Kolben mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler gegeben. Man rührt schnell 11 ml (0,15 Mol) Thionylchlorid ein und erhitzt das Gemisch zum Rückfluß, bis die Feststoffe sich vollständig gelöst haben.
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Nach dem Abkühlen auf 500C wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das erhaltene Chlorid wird in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
Man erhält 20,2 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 167°C unter Zersetzung.
Cl-Analyse: berechnet 14,22 %; gefunden 14,6 %.
N- (2,5-Dichlorpentyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
77,5 g (0,4 Mol) 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid, gelöst in 500 ml Dichlorethan, werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben; anschließend werden 112 ml Triethylamin hinzugesetzt. Schließlich wird eine Lösung von 100 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid in 1 1 Methylethylketon eingegossen, wobei man die Temperatur bei 200C hält.
Nach einstündiger Reaktionszeit wird der Niederschlag aus Triethylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Niederschlag wird in 1 1 Wasser gelöst. Es bleiben Kristalle zurück, die abfiltriert und zweimal mit 100 ml Isopropanol gewaschen werden. Sie werden zu dem Rückstand des eingedampften Filtrats gegeben. Der Peststoff wird aus 1600 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit Isopropanol gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet. Man erhält 101 g (68,4 %) des gevünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1480C.
N- (1-Cyclopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
36,9 g (0,1 Mol) N- (2,5-Dichlorpentyl) ^-methoxy-S-sulfamoylbenzamid und 57 g Cyclopropylamin werden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Man erhitzt sechs Stunden am Rückfluß, läßt über Nacht
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stehen und erhitzt erneut fünf Stunden am Rückfluß.. Die erhaltene Lösung wird in 300 ml Wasser und 50 g Eis gegossen. Der farblose Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60DC getrocknet- Das Produkt schmilzt bei 1630C und wiegt 29,5 g |83,6 %K Es wird in 2 1 Acetonitril gelöst und in Gegenwart von Aktivkohle filtriert, Man läßt das Filtrat zur Kristallisation stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhält 67 g !Ausbeute 74,9 %J des gewünschten Benzamide mit einem Schmelzpunkt von 1800C.
Analyse: N: berechnet 11,89; gefunden 11,74 % Sz berechnet 9,07; gefunden 9,19 %,
Beispiel 6
N- (1 -Cyclopropyl-2-pyrrolidiny!methyl) -2-methoxy—4—amino—5-dimethylsulfamoylbenzamid
2-Methoxy-4-amino-5-dimethylsulfamoy!benzoesäure
In einem 4 1-Kolben mit RückfluBkühler löst man 300 g 2-Methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzoesäure (1,22 Mol) in 735 ml Wasser und 365 ml Natronlauge (3 χ 1,22 Mol), 308 g Methylsulfat (2 χ 1,22 Mol) werden zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt und erneut methyliert, und zwar einmal mit 122 ml Natronlauge und 154 g Methylsulfat und einmal mit 61 ml Natronlauge und 77 g Methylsulfat,. Das Reaktionsgemisch wird jedes Mal etwa 0,25 Stunden am Rückfluß erhitzt. Wenn die Reaktion beendet ist, fügt man 22 ml Natronlauge hinzu und erwärmt das Gemisch 0,5 Stunden am Rückfluß. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend mit Aktivkohle filtriert. Die Säi^re wird ausgefällt, indem man 140 ml konzentrierte Salzsäure hinzusetzt. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 304,5 g Produkt, das-bei etwa 150°C schmi-lzt. Es kristallisiert anschließend um und schmilzt bei 176-178°C.
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Das Produkt wird aus 609 ml Essigsäure umkristallisiert, abgesaugt, mit 60 ml Essigsäure und anschließend mit Wasser gewaschen sowie bei 50'0C getrocknet, Man erhält 239 g Hi %} des farblosen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 187-1890C,
N-(1-Cyclopropyl-2-pyrrolidinylmethyli) ^-methoxy^-amino-S-dimethylsulfamoy !benzamid
68,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-dimethylsulfamoy!benzoesäure ίΰ,25 Mol) , 740 ml Wasser und 25,4 g Triethylamin ((0,25 Mol) werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer,, Rückflußkühler und Tropf trichter gegeben. Die Iiösung wird auf etwa 00C abgekühlt j anschließend werden tropfenweise 34,1 g Chlorameisensäureisobutylester |0,25 Mol} hinzugegeben, Bas Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt und anschließend gekühlt. Dann werden 42 g i-Cyclopropyl^-aminomethy !pyrrolidin tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird, Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt; anschließend wird die Iiösung lan "Vakuum zur Trockene eingedampft- Der Rückstand wird in 250 ml Wasser und 50 ml Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert, das verworfen wird. Die wässrige Phase wird mit 70 ml Natronlauge alkalisch gemacht.
Ein Öl fällt aus,, das langsam kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen xind in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 79 g Produkt, das aus 1975 ml Ethylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 38,2 g Amid mit einem Schmelzpunkt von 1700C.
Beispiel 7
N- (1 -Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyi;) -2-methoxy-4 ,,5-azimidobenzamid
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117 g S-Carbomethoxy-e-methoxybenztriazol (0,565 Mol), 52 ml Wasser und 154 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,565 Mol + 50 % Überschuß) werden in einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gegeben. Die Suspension wird im Wasserbad erwärmt und löst sich rasch auf. Das Erwärmen wird 8,5 Stunden fortgesetzt. Eine dann entnommene Probe ist in verdünnten Säuren vollständig löslich.
Die Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt; die Base kristallisiert rasch. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 143 g Produkt; es schmilzt, wenn auch unscharf, bei 115-1180C.
140 g Base werden in 450 ml Wasser suspendiert. 33 ml Salzsäure (Dichte 1,18) werden zugegeben. Das Hydrochlorid bildet sich augenblicklich. Die Lösung wird zum Sieden gebracht; die erhaltene Lösung wird filtriert und anschließend abgekühlt. Das Hydrochlorid kristallisiert in Form einer dicken Masse, die abgesaugt, mit 50 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Das Trocknen erfordert eine lange Zeit, und das Produkt hält eine große Menge Wasser zurück. 144 g des Produkts werden isoliert (Schmelzpunkt 153-155°C). Das Hydrochlorid wird in 700 ml heißem Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Die Base wird durch Zugabe von 40 ml 20 %-igem Ammoniak ausgefällt. Sie ist zunächst flüssig, kristallisiert jedoch rasch. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 126 g Produkt; dieses schmilzt, wenn auch unscharf, bei 110-1150C.
Die Base wird in 250 ml Isopropanol gelöst und erwärmt. Die Suspension wird abgekühlt, abgesaugt, mit 30 ml Isopropanol gewaschen sowie zunächst an der Luft und schließlich bei 500C getrocknet.
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Man erhält 114 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 173-1740C. Ausbeute 56 %.
Beispiel 8
N-(i-Cycloprqpylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3-isopropy1-5-sulfamoy1-6-methylbenzamid
2-Methoxy-3-isopropyl-6-methy!benzoesäure
262 g o-Thymotinsäure (1,35 Mol), 270 ml 40 %-ige Natronlauge und 400 ml Wasser werden in einen 3 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird zum Rückfluß erwärmt und tropfenweise mit 255 ml Dimethylsulfat versetzt. Man hält 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur und fügt anschließend 70 ml Natronlauge sowie 65 ml Dimethylsulfat tropfenweise hinzu. Man läßt die Reaktion 15 Minuten lang fortfahren, stellt durch Zugabe von 20 ml Soda den pH auf 8 bis 9 ein und kühlt die Suspension auf etwa 100C. Sie wird mit 80 ml Salzsäure angesäuert und extrahiert sie dreimal mit 200 ml Ether. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand wird zu einer Lösung von 180 g Kaliumcarbonat-Pellets in 675 ml Ethanol bei 95°C gegeben. Man erhitzt eine Stunde am Rückfluß und kühlt, anschließend wird die Suspension eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Flüssigkeit wird mit Salzsäure bis pH = 1 angesäuert; die Suspension wird dreimal mit 300 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft .
Der Rückstand wird aus 250 ml Petrolether umkristallisiert, getrocknet und dreimal mit 100 ml Petrolether gewaschen. Die farblosen Kristalle werden in einem Ofen bei 400C getrocknet.
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Man erhält 217 g (77 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 680C.
2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methy!benzoesäure
1200 ml Chlorsulfonsäure werden in einen 4 1-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben. 250 g 2-Methoxy-3-isopropyl-6-methy!benzoesäure (1,20 Mol) werden portionsweise zwischen 10 und 150C zugegeben. Man rührt das Gemisch neun Stunden bei Raumtemperatur und läßt es anschließend stehen. Die Lösung wird tropfenweise in ein 20 1-Reaktionsgefäß, das zerstoßenes Eis enthält, eingetropft. Ein wirksames Rühren ist erforderlich, und die Temperatur wird immer unterhalb von +50C durch periodische Zugabe von Eis gehalten. Insgesamt werden 10-11 kg Eis benötigt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend portionsweise in 800 ml 23 %-igem Ammoniak zwischen -5 und +50C gegeben.
Wenn sich die Feststoffe vollständig gelöst haben, läßt man die Lösung zunächst stehen und filtriert anschließend in Gegenwart von Aktivkohle. Das Filtrat wird mit 500 ml Salzsäure (Dichte 1,18) angesäuert. Es wird in einem Kühlschrank umkristallisiert, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die fabrlosen Kristalle werden bei 500C in einem Ofen getrocknet. Man erhält 291 g (84 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198°C.
2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzoylchlorid
72 g 2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzoesäure (0,25 Mol), 250 ml Chloroform, 23 ml Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer und Rückflußkühler gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am
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Rückfluß erhitzt. Anschließend setzt man 18 ml Thionylchlorid hinzu und setzt das Rückflußkochen 1,5 Stunden lang fort. Die Feststoffe lösen sich vollständig.
Die Lösung wird abgekühlt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Anschließend werden 100 ml Chloroform zu dem Rückstand gegeben, und das Eindampfen wird fortgesetzt. Man erhält einen öligen Rückstand.
N-(i-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzamid
4.3 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,028 Mol) und 40 ml Methylethylketon werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf etwa 100C abgekühlt. Eine Lösung von 7,6 g 2-Methoxy-S-isopropyl-S-sulfamoyl-e-methylbenzoylchlorid {0,025 Mol) in 50 ml Methylethylketon wird tropfenweise zugesetzt. Man läßt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren und dampft anschließend im Vakuum bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 10 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Entfernung der letzten Lösungsmittelspuren abgesaugt. Eine unlösliche Komponente wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 15 ml Ammoniak (Dichte = 0,91) alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und feucht in 50 ml Ethylacetat umkristallisiert. 2,5 g (24 %) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1250C werden erhalten.
Beispiel 9
N- (i-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)^-methoxy-S-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzamid
3.4 g i-r.yclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,020 Mol) und
40 ml Methylethylketon werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer,
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Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf etwa +100C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 5,5 g 2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzoylchlorid (0,018 Mol) in 40 ml Methylethylketon tropfenweise zugegeben. Man läßt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Ein unlösliches gummiartiges Produkt wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit 15 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend aus 30 ml Ethylacetat umkristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit ein wenig Lösungsmittel gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 1,3 g (17 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196°C.
Beispiel 10
N-(i-Cyclohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methy!benzamid
4,4 g 1-Cyclohexylmethyl-2-aminomethy!pyrrolidin (0,22 Mol) und 40 ml Methylethylketon werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf etwa 100C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 6,1 g 2-Methoxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-6-methylbenzoylchlorid (0,20 Mol) in 40 ml Methylethylketon tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 10 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Ein unlösliches viskoses Produkt wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 15 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht. Zunächst wird ein öl ausgesalzt, das anschließend langsam kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und feucht aus 50 ml Isopropylether umkristalilisiert. Man erhält 1,4 g Produkt.
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Das Produkt wird in 50 ml Wasser, 1 ml Salzsäure (Dichte 1,18) und 30 ml Aceton gelöst. 50 ml Wasser werden hinzugegeben, und das Aceton wird im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit 2 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 1,2 g (13 %) Produkt, das bei etwa 900C mit viskoser Konsistenz schmilzt. Die NMR— und IR-Spektren stehen im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur.
Beispiel 11
N- (1-Norbornyl-2-pyrrolidinylmethyl) -^-methoxy-S-methylsulfonylbenzamid
69 g 2-Methoxy-5-methylsulfony!benzoesäure (0,30 Mol), 360 ml Aceton, 120 ml Wasser und 30,3 g Triethylamin (0,30 Mol) werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt; anschließend werden 40,8 g Chlorameisensäureisobutylester (0,30 Mol) hinzugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es erneut auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 58,2 g i-Norbornyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,30 Mol) versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch drei Stunden bei Raumtemperatur und verdampft anschliessend bis zur Trockene. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 80 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle "Acticarbone 3S" filtriert. Das Piltrat wird mit 120 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Man dekantiert von einem dicken öl, wäscht mit 500 ml Wasser und löst schließ-lich in der Wärme bei 600C in 90 ml Ethylacetat. Das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden abgekühlt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 600C getrocknet. Man erhält 72 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1250C. Dieses wird in 150 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 62 g (51 %) Amid mit einem Schmelzpunkt von 132°C erhält.
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Beispiel 12
Ν-/Ϊ- (2 '-Norbornyl) -2-pyrrolidinylmethy]-7-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
26 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfony!benzoesäure (0,1 Mol), 100 ml Aceton, 26 ml Wasser und 10g Triethylamin (0,1 Mol) werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Nach Auflösung der Säure wird die Lösung auf 50C abgekühlt und tropfenweise mit 14 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten zwischen +5 und +100C gerührt und anschließend erneut auf +50C abgekühlt. 20 g 1-(2'-Norbornyl)-2-aminomethylpyrrolidin (0,103 Mol) werden tropfenweise zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Der viskose Rückstand wird in 200 ml Wasser und 50 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird im Kühlschrank auskristallisiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Ofen getrocknet und anschließend aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und in einem Ofen bei +500C getrocknet. Man erhält 25 g (57 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1750C.
Beispiel 13
N- (1 -Norbornyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-brom-S-sulfamoylbenzamid
2-Methoxy-4-brom-5-chlorsulfony!benzoesäure
300 ml Chlorsulfonsäure mit einer Dichte von 1,766 (4,55 Mol) werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Dazu werden portionsweise 69,3 g 2-Methoxy-4-brombenzoesäure (0,30 Mol) zugesetzt. Die Reaktion ist leicht
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exotherm; die Temperatur erreicht 400C, wenn sämtliche Benzoesäure zugesetzt ist. Das Reaktionsgemisch wird auf 8O0C erhitzt und anschließend erneut auf Raumtemperatur abgekühlt. Die braune Lösung wird langsam auf 2 kg zerstoßenes Eis gegossen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen vier Stunden bei 50 °C getrocknet. Man erhält 94 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1940C.
2-Methoxy-4-brom-5-sulfamoy!benzoesäure
1290 ml Ammoniak (22° Be) werden in einen 3 1-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben. Man kühlt und fügt 850 g 2-Methoxy-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure portionsweise zwischen 0 und 100C hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 100C eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Lösung über Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit 300 ml Wasser verdünnt; die Säure wird durch Zugabe von Salzsäure (Dichte 1,18) ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 645 g (85 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2560C.
2-Methoxy-4-brom-5- sulfamoylbenzoylchlorid
183 ml Thionylchlorid (Dichte 1,64), 61 g 2-Methoxy-4-brom-5-sulfamoy!benzoesäure (0,197 Mol) und zwei Tropfen Dimethylformamid werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben und langsam bis zum Rückfluß erwärmt. Man hält zwei Stunden am Rückfluß und vertreibt das überschüssige SOC1_ durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst, das anschließend im Vakuum vertrieben wird. Das Produkt wird in 180 ml Hexan gelöst, abgesaugt, mit 40 ml Hexan gewaschen und in einem Ofen zwei Stunden lang getrocknet.
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ORIGINAL INSPECTED
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Man erhält 62 g (96 %) Produkt; dies zersetzt sich bei 185°C.
N- (i-Norbornyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-bram-S-sulfamoylbenzamid
65 g 1-Norbornyl-2-aminomethylpyrro3jain (0,335 Mol) und 500 ml Methylethylketon werden in einen 3 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf +50C abgekühlt. Anschließend wird eine filtrierte Lösung von 109 g 2-Methoxy-4-brom-5-sulfamoylbenzoylchlorid in 2000 ml Methylethylketon tropfenweise zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und läßt 24 Stunden stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 600C getrocknet. Man erhält 146 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von über 2500C. Dies wird in 4 1 siedendem Wasser suspendiert. 200 ml Ammoniak werden zugegeben, und die Suspension wird eine Stunde lang bei 800C gerührt. Man kühlt auf +400C und filtriert. Die farblosen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und anschließend erneut in 200 ml Wasser suspendiert. Man setzt 100 ml Essigsäure hinzu, filtriert die erhaltene Lösung mit Tierkohle und fällt die Base durch Zugabe von 350 ml Ammoniak aus. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei +600C getrocknet. Man erhält 115 g (71 %) des Amids mit einem Schmelzpunkt bei 2020C.
Beispiel 14
N- (1-Cycloheptyl-2-pyrrolidiny!methyl) ^-methoxy^-chlor-S-ethylsulfonylbenzamid
39 g i-Cycloheptyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,200 Mol) und 150 ml Methylethylketon werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeb-en. Die Lösung wird auf +100C gekühlt. Anschließend werden 55 g 2-Methoxy-4-chlor-5-ethylsulfonylbenzoylchlorid portionsweise zugegeben.
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Das Reaktionsgemisch wird acht Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und im Ofen getrocknet. Ausbeute 78 g (85,5 %). Das Produkt schmilzt bei 160-1700C unter Zersetzung.
Das Hydrochlorid wird in der Hitze in 500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 3S-Aktivkohle filtriert; anschließend wird das Filtrat mit 60 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Ein öl fällt aus. Nach zwei Tagen im Kühlfach werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet. Man erhält 52,5 g Produkt, das man in 200 ml Wasser und 7 g Essigsäure löst. Die Lösung wird auf 10 % verdünnt und in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Produkt wird wieder ausgefällt, indem man die Lösung mit 130 ml 1-N-Soda alkalisch macht. Das Öl kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Das Produkt wird aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 43 g (51 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1100C.
Beispiel 15
N- (i-Cyclohexylmethyl-3-pyrrolidinyl) chlorbenzamid
8 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (0,040MoI), 50 ml Aceton und 4 g Triethylamin (0,040 Mol) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Suspension wird gekühlt. 5,5 g Chlorameisensäurelsobutyl ester (0,040 Mol) werden tropfenweise zwischen 0 und +50C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt, wobei die Temperatur zwischen 0 und +50C gehalten wird. Anschließend werden 8 g i-Cyclohexylmethyl-3-aminopyrrolidin
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(0,044 Mol) tropfenweise zugegeben. Man läßt die Reaktion zwei Stunden bei Raumtemperatur ablaufen, setzt 80 ml Wasser hinzu und verjagt das Aceton. Das Produkt kristallisiert in dem zurückbleibenden Wasser. Es wird abfiltriert und erneut in 150 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht. Der viskose Niederschlag wird abdekantiert und in 80 ml Wasser und 5 ml Salzsäure gelöst. Das Produkt löst sich,und das Hydrochlorid fällt sehr rasch aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 5O0C getrocknet. Man erhält 10,4 g Produkt, das man in 100 ml Wasser in der Hitze löst. Die Lösung wird mit 10 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Das Produkt wird aus 50 ml Diethylcarbonat umkristallisiert. Man erhält 7,7 g (53 %) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 1100C.
Beispiel 16
N-(i-Cyclopropylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid
2-Methoxy-4-brom-5-methylsulfony!benzoesäure
66 g Natriumsulfit, 80 g Natronbicarbonat und 280 ml Wasser werden in einen Kolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler gegeben.
Das Gemisch wird auf 600C erwärmt. Anschließend werden 92,4 g 2-Methoxy-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoesäure portionsweise zugesetzt.
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Man erhitzt das Reaktionsgemisch drei Stunden auf 60-700C und setzt anschließend 60 g Natriumbicarbonat und schließ-lich 106 g Dimethylsulfat langsam zu. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Schließlich wird es in 250 ml siedendes Wasser gegeben. Die gebildete Suspension wird beim Siedepunkt gerührt und in der Hitze filtriert. Die gebildeten Kristalle werden in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 34 g 2-Methoxy-4-brom-5-methylsulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 225-2580C und in einer Ausbeute von 39,3 %.
N- Cl-Cyclopropylmethyl-S-pyrrolidinyl) ^-methoxy^-brom-S-methylsulfonylbenzamid
9,3 g 2-Methoxy-4-brom-5-methylsulfony!benzoesäure (0,030 Mol), 70 ml Aceton, 10 ml Wasser und 4,2 ml Triethylamin mit einer Dichte von 0,72 (0,030 Mol) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Man erhält eine Lösung, die auf etwa 00C gekühlt wird. 4,2 g Chlorameisensäureisobutylester (0,030 Mol) werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C gerührt. Anschließend werden 4,7 g 1-Cyclopropyl-3-aminopyrrolidin (0,033 Mol) tropfenweise zugegeben. Man läßt zwei Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren und setzt 50 ml Wasser sowie 5 ml Natronlauge hinzu. Das Aceton wird im Vakuum eingedampft und das öl, das unlöslich in Wasser ist, wird zweimal extrahiert, und zwar jedes Mal mit 50 ml Methylenchlorid. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der viskose Rückstand wird in der Hitze in 90 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit 7 ml 6N-ethanolischer Salzsäure angesäuert. Das Hydrochlorid kristallisiert im Kühlschrank aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig
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Isopropanol gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Das Produkt wird in 400 ml lauwarmem Wasser gelöst. Die Lösung wird abfiltriert und anschließend mit 5 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Die Base fällt in Form eines Öls aus. Die wässrige Phase wird abdekantiert; der Rückstand wird in der Hitze in 100 ml Methylisobuty!keton gelöst. Man läßt in einem Kühlschrank auskristallisieren. Das Produkt wird abfiltriert, mit wenig Isobutylketon und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich in einem Ofen bei +500C getrocknet. Man erhält 5,4 g (42 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 147°C.
Beispiel 17
N-/T- (Cyclohexenyl) -methyl^-pyrrolidinylmethyl?^, 3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
13 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure (0,05 Mol), 150 ml Aceton, 35 ml Wasser und 5 g Triethylamin (0,05 Mol) werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis +50C abgekühlt. Anschließend werden tropfenweise 5,5 g Chlorameisensäureethylester (0,05 Mol) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird gerührt, bis sich der Niederschlag vollständig gelöst hat. Anschließend wird erneut auf 00C gekühlt und tropfenweise mit 9,7 g 1-(Cyclohexenyl )-methyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,05 Mol) versetzt.
Nach fünfstündiger Reaktion bei Raumtemperatur läßt man das Reaktionsgemisch stehen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Man dekantiert von einem unlöslichen öl ab und macht die wässrige Lösung mit 13 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 120 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,1 g Produkt, das man aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 4,5 g (21 %), der Schmelzpunkt 169°C.
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Beispiel 18 34
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid
2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesäureinethylester
In einen 5 1-Kolben mit abgedichtetem Rührer, Tropftrichter und Thermometer gibt man 320 g 3,5-Dichlorsalicylsäuremethylester (1,45 Mol), 1280 ml Methylethylketon und 177 g Propargylbromid (1,45 Mol + 3 % Überschuß); anschließend fügt man 200 g Kaliumcarbonat (1,45 Mo!) und 21,5 g Natriumjodid (0,145 Mol) hinzu. Man erhält eine dicke Masse, die flüssig wird, wenn man zum Rückfluß erhitzt. Man hält acht Stunden unter Rückfluß.
Ein Teil des Methylethylketons wird abdestilliert; anschliessend wird der Rückstand in 2,8 1 Wasser gelöst, um die Mineralsalze zu lösen.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 372 g (99 %) des Esters mit einem Schmelzpunkt von 78-79°C.
2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesäure
372 g 2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesäuremethylester (1,45 Mol) werden in der Hitze in 720 ml Ethanol (95°) in einem 2 1-Kolben mit Rückflußkühler gelöst. 145 ml 30 %-iger Natronlauge (1,45 Mol) werden zugesetzt; die Lösung wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Unter Rückflußbedingungen wird 1 1 Wasser zur Beendigung der Reaktion zugesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, in 6,2 1 Wasser gegossen und anschließend mit Aktivkohle filtriert. Die Säure wird durch Zugabe von 170 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend in einem Ofen bei 600C getrocknet.
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Man erhält 340 g 2- Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesäure in einer Ausbeute von 95,5 % und mit einem Schmelzpunkt von 163-164°C.
2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid
86 g 2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoesäure (0,35 Mol) werden eingesetzt.
83,5 g Thionylchlorid (2 χ 0,35 Mol) werden in einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gegeben. Anschließend wird etwa die Hälfte der organischen Säure zugesetzt. Die sich ergebende Suspension wird schonend in einem Wasserbad erhitzt. Innerhalb einer Stunde hat sich alles gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, und die zweite Portion Säure wird zugesetzt. Das Gemisch wird erwärmt, bis sich alles gelöst hat; dies dauert etwa 45 Minuten.
Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Das zurückbleibende Säurechlorid kristallisiert. Man erhält 90 g Produkt in einer Ausbeute von 97 % und mit einem Schmelzpunkt von 63-64°C.
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrroldiny!methyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid
64 g i-Cyclohexyl-2-aminmomethylpyrrolidin (0,35 Mol) werden in 190 ml Chloroform in einem 500 ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gelöst. Die Lösung wird auf +50C abgekühlt. Anschließend werden 92 g feingepulvertes 2-Propargyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid (0,35 Mol) langsam zugegeben, und zwar im Verlauf von etwa einer Stunde, wobei man die Temperatur zwischen +5 und +100C hält. Während der Zugabe löst sich das Säurechlorid langsam auf. Die Temperatur wird anschließend zur Beendigung der Reaktion gesteigert. Das Reaktionsgentisch wird in 1 1 Wasser gelöst; anschließend wird das Chloroform
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abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Die Base wird durch Zugabe von 20 %-igem Ammoniak ausgefällt. Sie kristallisiert langsam. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet. Man erhält 137 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 79-800C.
Die erhaltenen 137 g Base werden aus 275 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 106 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 84-85°C.
Das Produkt wird durch Auflösung in 1,5 1 Wasser und 29 ml konzentrierter Salzsäure gereinigt. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20 %-igem Ammoniak versetzt. Die Base kristallisiert langsam. Sie wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Chloridfreiheit gewaschen und anschließend in einem Ofen bei 400C getrocknet.
Man erhält 1,4 g N-(i-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid. Das Produkt ist ein farbloser Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 84-850C.
Beispiel 19
N-/1-(1'-Adamantyl)^-pyrrolidinylmethylZ-Z-methoxy-S-sulfamoylbenzamid
55 g 1-(1'-Adamantyl)-2-aminomethylpyrrolidin (0,235 Mol), 300 ml Methylethylketon und 100 ml Wasser werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben.
Eine gefilterte Lösung von 58 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid (0,23 Mol) in 700 ml Methylethylketon werden tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 200C hält.
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Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt und anschließend filtriert- Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 60 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 250-270°C.
Das Produkt wird in 1 1 Wasser mit einem Gehalt von 80 ml Eisessig aufgelöst. Eine geringe Menge einer unlöslichen Komponente wird abfiltriert. Das Produkt wird durch Zugabe von Ammoniak bis zu einem pH von 8-9 ausgefällt.
Man erhält 52 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2450C. Nach dem Umkristallisieren aus 700 ml Methylacetoacetat und anschließend einer Säure-Base-ümwandlung in Dioxan erhält man 28 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2500C.
Beispiel 20
N-/1- (1 '-Adamantyl) ^-pyrrolidinylmethylV-^-methoxy-S-methylsulfonylbenzamid
46 g 1-(1'-Adamantyl)-2-aminomethylpyrrolidin (0,2 Mol), ml Methylethylketon und 50 ml Wasser werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Anschließend werden 41 g 2-Methoxy-4-methylsulfonylbenzoylchlorid (0,16 Mol) portionsweise zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 200C zur Reaktion gebracht. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 300 ml Wasser und 30 ml 40 %-iger Natronlauge gegeben. Die oben schwimmende Lösung wird abdekantiert; die viskose Substanz wird in 500 ml siedendem Ethanol gelöst. Das Produkt wird abfiltriert und durch Abkühlen kristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert und zweimal aus 500 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 35 g (49 %) an farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1740C.
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Beispiel 21 UO
N-V1- (1 '-Adamantyl) -2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
56,5 g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäuremethy!ester (0,27 Mol) in 400 ml Butanol mit einem Gehalt von 70 g 1-(1'-Adamantyl)-2-aminomethylpyrrolidin (=,3 Mol) werden bei 800C in einen 1 1-Kolben mit Thermometer gegeben. Man läßt 60 Stunden in einem Ofen bei 700C reagieren.
Eine leicht unlösliche Substanz wird in der Hitze abfiltriert; das Filtrat wird abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in der Hitze in 600 ml Wasser und 60 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend in ein Eisfach gestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und in einem Ofen getrocknet. Man erhält 87 g Produkt. Dieses wird in 800 ml heißem Wasser gelöst und anschließend mit Tierkohle abfiltriert. Die Base wird durch Zufabe von 195 ml 1N-Soda ausgefällt. Sie wird abgekühlt und mit 500 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit ein wenig Chloroform und Isopropanol gewaschen sowie in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 53 g Base, die man in der Hitze in 500 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure löst. Das Hydrochlorid fällt beim Kühlen aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 48 g Produkt, das in 500 ml heißem Wasser gelöst wird. Man versetzt mit 107 ml 1N-Soda. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Chloroform versetzt, und der farblose Niederschlag wird abfiltriert. Dieser wird mit Wasser und anschließend mit ein wenig Isopropanol gewaschen. Man erhält 40 g Produkt. Die Hydrochlorid-Basen-ümwandlung wird wiederholt, wonach man 31,5 g (28,6 %) der Base mit einem Schmelzpunkt von 2510C erhält.
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Beispiel 22
Ν-/Τ- (1 '-Adamantyl) ^-pyrrolidinylmethyl/^-methoxy-S-ethylsulfony!benzamid
70 g 1-(1'-Adamantyl)-2-pyrrolidin (0,3 Mol), 400 ml Methylethylketon und 150 ml Wasser werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben.
78 g 2-Methoxy-5-ethylsulfonylbenzoylchlorid werden portionsweise zu der Lösung gegeben. Die Reaktion ist exotherm; die Temperatur steigt auf 400C. Das Gemisch wird drei Stunden lang umgesetzt und anschließend bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird mit 200 ml 10 %-iger Soda gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wird filtriert; anschließend wird das Methylenchlorid abdestilliert. Der viskose Rickstand wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst. Das Produkt kristallisiert beim Kühlen. Es wird abfiltriert und ein zweites Mal aus 400 ml Methanol umkristallisiert.
Man erhält 51,5 g (37,7 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 1030C.
Beispiel 23
N- d-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy-S-sulfamoylbenzamid
23 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester (0,09 Mol) werden in der Hitze bei etwa 900C in 115 ml Glykol in einem 500 ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gelöst. Die Lösung wird auf 500C abgekühlt; der Ester kristallisiert aus. 19 g i-Cyclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin werden zugegeben. Die erhaltene Suspension wird bei 500C gehalten. Nach 30 Stunden ist der Ester vollständig gelöst. Die Lösung wird weiterhin
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erwärmt, bis sich eine Probe als vollständig löslich in Essigsäure erweist. Die Lösung wird anschließend abgekühlt. Das Benzamid kristallisiert langsam aus. 150 ml Wasser werden zugegeben; der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 23 g (68 %) des Benzamide mit einem Schmelzpunkt von 147-148°C. Das das Benzamid-hydrochlorid relativ schwer löslich in Wasser ist, wird das Benzamid gereinigt, indem man die Base am Siedepunkt in Wasser und HCl löst und anschließend die Lösung mit 1 g Aktivkohle filtriert.
Das Hydrochlorid fällt beim Abkühlen aus. Es wird abgesaugt, mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 21 g (84 %) des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 237-238°C. Das Hydrochlorid wird in 150 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung wird mit 3 g Aktivkohle filtriert und mit 6 ml NH4OH versetzt. Die Base fällt anfänglich in viskoser Form aus und wird anschließend fest. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 18 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156-157°C. Gesamtausbeute 53 %.
Beispiel 24
N- (i-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)^-methoxy-S-sulfamoylbenzamid
118 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäureethylester, 41 ml Wasser und 100 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gegeben, Die erhaltene Suspension wird im Wasserbad auf 90-950C erwärmt. Der Ester löst sich langsam auf, und nach 2,5 Stunden hat man eine nahezu vollständige Lösung erhalten; die gebildete Base kristallisiert dann. Man setzt das Erwärmen fort, bis sich eine Probe als vollständig löslich in verdünnten Säuren erweist. Das erhaltene
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Produkt wird in verdünnter Essigsäure gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und die Base anschließend mit 20 %- -igem Ammoniak ausgefällt. Der Niederschlag ist anfänglich viskos und wird anschließend fest. Er wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 45°C getrocknet. Man erhält 152,5 g (85 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 191-193°C.
148/5 g der Base werden in 1200 ml Wasser suspendiert. 33 ml Salzsäure (Dichte 1,18} werden zugegeben, und das Gemisch wird am Rückfluß bis zum Erhalt einer vollständigen Auflösung erhitzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Das Hydrochlorid kristallisiert rasch beim Abkühlen. Es wird abgesaugt, mit 150 ml Eiswasser gewaschen und anschließend in einem Ofen bei 450C getrocknet.
Man erhält 150 g Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 245-2500C.
Es wird erneut in der Hitze in 1200 ml Wasser gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle abfiltriert und die Base anschließend durch Zugabe von 40 ml 20 %-igem Ammoniak ausgefällt. Die Base befindet sich anfänglich in einem flüssigen Zustand und wird später fest. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Das Produkt ist farblos und enthält Chloridionen.
Es wird daher das folgende Verfahren angewendet;
In 119 g Base werden in 480 ml Wasser und der erforderlichen Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird über Aktivkohle filtriert; anschließend wird die Base durch Zugabe von 20 %-igem Ammoniak erneut ausgefällt. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 450C getrocknet.
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Man erhält 111 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 194-1950C und in einer Gesamtausbeute von 70 %.
Eine Analyse des IR-Spektrums zeigt, daß das Produkt ein Gemisch von zwei polymorphen Formen ist.
Beispiel 25
N- (i-Cyclohexyl-S-pyrrolidiny!methyl) ^-methoxy^-amino-S-ethylsulfonylbenz amid
In einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 98 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure (0,378 Mol) und löst es in 392 ml Aceton. Anschließend setzt man 38 g Triethylamin (0,378 Mol) hinzu. Das Triethylaminsalz der organischen Säure kristallisiert augenblicklich.
Die Suspension wird auf 00C abgekühlt. Anschließend werden 41 g Chlorameisensäureethylester (0,378 Mol) tropfenweise zwischen 0 und 50C zugegeben. Das Salz löst sich allmählich auf, und das Triethylamin-hydrochlorid fällt in Form von feinen farblosen Kristallen aus.
Zum Ende der Zugabestufe wird das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden bei 5°C gerührt. Anschließend werden 72 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zugegeben, während man die Temperatur zwischen 5 und 100C hält. Man setzt das Rühren eine Stunde lang fort, und zwar bei ansteigender Temperatur. Die Suspension wird gekühlt. Anschließend wird das Triethylamin-hydrochlorid abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz destilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 800 ml Wasser und 35 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird über Tierkohle filtriert und anschließend mit 40 ml 20 %-igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base wird in Form eines Öls ausgefällt, das
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abdekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die erhaltene organische Lösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der Rückstand von 151 g wird in 300 ml heißem Isopropylalkohol gelöst. Die Base wird durch Kühlen umkristallisiert. Sie wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 45° getrocknet. Man erhält 125 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162-163°C. Dieses wird in 11 Wasser und 38 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20 %-igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base fällt aus, sie ist anfänglich viskos und kristallisiert schließlich. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 123 g Produkt. Die Base enthält ein wenig Wasser. Sie wird aus 355 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält g des gewünschten Benzamids.
Beispiel 26
N- (1-Cyclohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
26,1 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure (0,10 Mol), 40 ml Wasser, 200 ml Aceton und 10,1 g Triethylamin (0,10 Mol) werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf 0 bis +50C gekühlt und tropfenweise mit 10,9 g Chlorameisensäureethylester (0,10 Mol) versetzt. Man rührt 1,5 Stunden, wobei man die Temperatur bei etwa +50C hält. Anschließend setzt man tropfenweise 1-Cyclohexylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,10 Mol) hinzu. Bei größer werdenden Zugabemengen bildet sich nach und nach ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bei Raumtemperatur gerührt, wonach man es stehen läßt. Die Kristalle
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werden abfiltriert, dreimal mit Wasser und anschließend mit 100 ml 10 %-igem Ammoniak gewaschen. Schließlich werden sie in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 50 g Produkt.
Das Produkt wird in 300 ml Wasser und 10 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird abfiltriert,und das Filtrat wird mit 20 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht. Das Produkt wird in einem Kühlschrank kristallisiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 28,5 g Produkt in einer Ausbeute von 65 % und mit einem Schmelzpunkt von 189°C.
Beispiel 27
N- (1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid
125,5 g 2,3-Dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäuremethylester (0,434 Mol) und 500 ml Ethylenglykol werden in einen 1 1-Kolben gegeben, auf 900C erwärmt, bis eine vollständige Lösung erreicht ist und anschließend auf 500C abgekühlt. 95,1 g 1-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 106 Stunden bei 500C gehalten. Im Verlauf der Reaktion fällt die sich bildende Base aus. Die Suspension wird in 1,7 1 Wasser und 52 ml konzentrierter Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert, und die Base wird mit 60 ml 20 %-igem Ammoniak ausgefällt. Sie ist zunächst flüssig und wird später fest. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhält 176,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 161-162°C.
Die Base wird in 2 1 siedendem Wasser suspendiert, wonach man eine Lösung von 43 g 85 %-iger Phosphorsäure und 200 ml Wasser zusetzt. Die sich ergebende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend gekühlt. Das kristallisierende Phosphat wird abgesaugt, mit 200 ml Eiswasser gewaschen und bei 45°C getrocknet. Man erhält 151 g eines farblosen Produkts.
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Das Phosphat wird in der Hitze in 1800 ml Wasser gelöst, und die Base wird mit 42 ml Natronlauge ausgefällt. Die Lösung wird gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und bei 450C getrocknet.
Man erhält 121 g Benzamid mit einem Schmelzpunkt von 162-1630C in einer Ausbeute von 64 %.
Beispiel 28
N-(i-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid
55 g 2,3-Dimethoxy-5-methylsulfamoy!benzoesäure, 300 ml Tetrahydrofuran und 20,2 g Triethylamin werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten lang gerührt und anschließend gekühlt. Bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C werden 27,3 g Chloramexsensäureisobutylester in die Lösung eingetropft, danach läßt man 45 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter reagieren. Anschließend werden 40 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zugegeben, und zwar zwischen 0 und 50C, wobei man 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur weiter reagiert. Man läßt stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 100 ml eiskaltem Tetrahydrofuran und trocknet ihn in einem Ofen bei 400C. Die erhaltenen 91 g Produkt werden in 500 ml siedendem Wasser suspendiert und eine Stunde gerührt. Das Produkt wird in der Hitze abfiltriert und in einem Ofen bei 600C getrocknet .
Man erhält 60 g Produkt. Dieses wird in 290 ml 0,5N Salzsäure gelöst und mit Aktivkohle "Acticarbone 3S" filtriert.
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Das Filtrat wird mit 20 %-igem Ammoniak alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend in der Hitze erneut in 420 ml 90 %-igem Ethanol gelöst. Das Produkt wird in einem Kühlschrank auskristallisiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 55 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1660C und in einer Ausbeute von 63 %.
Beispiel 29
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl) -^-methoxy-S-methylsulfamoylbenzamid
123 g 2-Methoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäureethylester, 40 ml Wasser und 98 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gegeben. Die Suspension wird in einem Wasserbad auf 90-950C erwärmt. Nach 10 Minuten ist der Ester vollständig in Lösung gegangen. Man setzt das Erhitzen acht Stunden lang fort und kühlt anschließend, wobei die Base kristallisiert. Sie wird erneut in 800 ml Wasser und der erforderlichen Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Die Base wird durch Zugabe von 20 %-igem Ammoniak ausgefällt, wobei man zur Förderung der Kristallisation Ether zusetzt.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 450C getrocknet. Man erhält 153 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 142-145°C.
Die Base wird durch Filtration über Aktivkohle in 310 ml absolutem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 118 g mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C.
Eine zweite Umkristallisation wird in 240 ml absolutem Ethanol durchgeführt, wobei man durch Aktivkohle filtriert. Das Produkt
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wird in Form von gelblich-farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 149-1510C und in einer Ausbeute von 57 % erhalten.
Das Infrarotspektrum zeigt, daß das erhaltene Produkt ein Gemisch von zwei kristallinen Formen ist.
Beispiel 30
N-d-Cyclopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-S-methylsulfinylbenzamid
53,5 g 2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzoesäure, 740 ml Aceton, 140 ml Wasser und 35 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf 0 bis +50C abgekühlt, wonach man 34,1 g Chlorameisensäureisobutylester eintropft. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 200C gerührt und anschließend auf 00C abgekühlt. Danach setzt man 42 g i-Cyclopropyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise hinzu. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur abreagieren und stehen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 250 ml Wasser und 50 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst und zweimal mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend mit 70 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Ein gelbes öl scheidet sich ab. Es wird dreimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird abfiltriert; die Lösungsmittel werden abgedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der in 500 ml Ethanol gelöst wird. Dann setzt man eine äquimolare Menge Citronenensäure hinzu. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1000 ml siedendem Isopropanol und kühlt. Die oben schwimmende Lösung wird abdekantiert. Die zurückbleibende Paste wird in 600 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert; anschließend wird das Filtrat im Vakuum eingedampft .
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Man erhält einen sehr hygroskopischen kristallinen Rückstand mit einem Schmelzpunkt von etwa 700C, dessen NMR-Spektrum mit der vorgeschlagenen Struktur in Einklang steht.
Beispiel 31
N- (i-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-amino-S-sulfamoylbenzamid
104 g 2-Methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester (0,40 Mol), 100,8 g 1-Cyclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,60 Mol) und 36 g Wasser werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Das Gemisch wird auf 90-950C erwärmt, stehengelassen und erneut auf 950C erwärmt, wobei man das gebildete Methanol abdestilliert. Eine Probe des Reaktionsgemisches, die zu diesem Zeitpunkt entnommen wird, ist vollständig löslich in verdünnter Essigsäurelösung. Zu der Suspension werden 500 ml Wasser gegeben, wonach man kühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, erneut in 500 ml Wasser suspendiert und mit 50 ml Essigsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wird in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 150 ml Ammoniak alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 123 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2250C. Es wird zweimal in einer Lösung von 600 ml Dimethylformamid und 210 ml Wasser umkristallisiert.
Man erhält 93 g Produkt, das ein wenig Lösungsmittel enthält. Die Kristalle werden in 500 ml Wasser und 30 ml Essigsäure gelöst und mit Aktivkohle filtriert. Die Base wird durch Zugabe von 100 ml Ammoniak zu dem Filtrat ausgefällt. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 600C getrocknet.
Man erhält 80 g Amid mit einem Schmelzpunkt von 2320C in einer Ausbeute von 50,5 %.
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Beispiel 32 54
N- d-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-amino-S-methylsulfamoy!benzamid
58,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-sulfamoy!benzoesäure und 585 ml Aceton werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird gerührt und mit 22,7 g Triethylamin versetzt. Man erhält einen gummiartigen Niederschlag, der anschließend langsam kristallisiert. Nach 45 minütigem Rühren wird die Suspension auf 5°C abgekühlt und tropfenweise bei 0 bis 50C mit 24,4 g Chlorameisensäureethylester versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten zwischen 0 und 50C gerührt; anschließend werden 45,5 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zugegeben. Man läßt das Gemisch in der Kälte 30 Minuten lang reagieren und läßt es anschliessend bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag aus Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton gewaschen. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die wässrige Phase wird mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert, welches verworfen wird. Die wässrige Phase wird mit 70 ml Natronlauge alkalisch gemacht. Die Suspension wird zweimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Isopropanol gelöst. Dazu werden 100 ml einer 5N-Chlorwasserstofflösung in Isopropanol gegeben. Das Hydrochlorid wird in einem Kühlschrank auskristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 300 ml Aceton zu einer Paste gerührt und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 76 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 200° unter Zersetzung.
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Das Produkt wird aus 500 ml Ethanol umkristallisiert. Man läßt es in einem Eisfach drei Tage lang stehen. Dann werden die farblosen Kristalle abgesaugt, zweimal mit 60 ml eiskaltem Ethanol gewaschen und in einem Ofen bei 30° und anschließend bei 600C getrocknet.
Man erhält 64 g des Hydrochloride mit einem Schmelzpunkt von etwa 2080C unter Zersetzung.
Beispiel 33
N- (1-Cyclohexylmethyl-^-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyIbenzamid
25,9 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfony!benzoesäure, 40 ml Wasser, 200 ml Aceton und 13,9 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf etwa 0 bis 50C abgekühlt und tropfenweise mit 10,9 g Chlorameisensäureethylester versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei etwa 00C gerührt; anschließend werden 19,6 g i-Cyclohexalmethyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend stehengelassen. Das Aceton wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 25 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das FiItrat wird mit 100 ml 40 %-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit viel Wasser gewaschen und feucht in 230 ml siedendem Aceton gelöst wird. Die heiße Lösung wird in Gegenwart von Aktivkohle filtriert; man läßt das Filtrat auskristallisieren. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen undin einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 25 g (57 %) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1550C.
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Beispiel 34 £
N-d-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy—4-amino-5-methylsulfinylbenzamid
2-Methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesäure
3600 ml Methanol werden in einen 6 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Dazu werden 495 g Kaliumcarbonat (84 % in Form von Pellets) portionsweise gegeben. Die Temperatur erreicht 600C, wobei sich die Base vollständig löst. 357 g 2-Methoxy-4-amino-5-thiocyanbenzoesäuremethylester werden anschließend zugegeben. Schließ-lich werden 280 ml Methyljodid (Dichte 2,28) eingetropft, wobei man die Temperatur zwischen 55 und 600C hält. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt, anschließend auf 150C gekühlt und die Mineralsalze werden abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 1500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von Aktivkohle abfiltriert, wonach das Filtrat mit Salzsäure bis zu einem pH von 2-3 angesäuert wird. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 260 g (81 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1430C.
2-Methoxy-4-acetamino-5-methylthiobenzoesäure
260 g 2-Methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesäure und 520 ml Essigsäure werden in einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Dazu werden 123 ml Essigsäureanhydrid (Dichte 1,082) langsam eingegossen. Die Temperatur steigt und erreicht 400C. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden auf 25°C erhitzt, gekühlt und über 1000 g Eis und 1000 ml Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
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Man erhält 278 g (89 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 165°C.
2-Methoxy-4-acetamino-5-methylsulfiny!benzoesäure
127,5 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-methylthiobenzoesäure und 200 ml Essigsäure werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Eine Lösung von 50 ml Wasserstoffperoxid (110 Vol.) in 100 ml Essigsäure werden tropfenweise zu der erhaltenen Suspension gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Man hält die Temperatur durch Kühlen zwischen 20 und 300C. 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe hat man eine klare Lösung erhalten. Diese wird zwei weitere Stunden bei 25-300C gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der viskose Rückstand wird in 250 ml Aceton gelöst. Die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit wenig Aceton gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 110 g (81 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196°C.
N- (i-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^- methylsulfinylbenzamid
81,3 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-methylsulfiny!benzoesäure (0,30 Mol), 600 ml Aceton, 120 ml Wasser und 41,7 ml Triethyl amin mit einer Dichte von 0,726 (0,30 Mol) werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt und anschließend tropfenweise mit 40,8 g Chlorameisensäureisobutylester (0,30 Mol) versetzt. Man rührt 30 Minuten außerhalb des Kühlbades, kühlt erneut auf 00C und fügt tropfenweise 54,6 g i-Cyclohexyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,30 Mol) hinzu. Man läßt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren und läßt anschließend stehen. Die Lösung wird zur
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Trockene eingedampft. Man erhält eine Paste, die in 200 ml Soda und 400 ml Wasser gelöst wird. Man erhitzt zwei Stunden am Rückfluß, destilliert 50 ml eines bei niedriger Temperatur übergehenden Gemisches ab und erhitzt erneut am Rückfluß. Man läßt das Reaktionsgemisch stehen und extrahiert anschließend die Suspension viermal mit 200 ml Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase zweimal mit 300 ml 10 %-iger Salzsäure, filtriert die wässrige Phase durch Aktivkohle und macht das Filtrat mit 300 ml 40 %-iger Soda alkalisch. Die Suspension wird dreimal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert die Lösung und dampft zur Trockene ein. Man erhält 42,5 g (36 %) des Benzamids, das nicht kristallisiert.
Das Produkt wird in 150 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 22,7 g Citronensäure,und Wasser in 200 ml Isopropanol wird in der Hitze zugegeben. Man verdampft zur Trockene, löst in 500 ml Wasser und filtriert in Gegenwart von Aktivkohle "3S". Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 50,3 g (29 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 1250C. Die NMR- und IR-Spektren stehen im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur.
Beispiel 35
N- d-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-amino-5-ethylsulf inylbenz amid
2-Methoxy-4-acetamino-5-ethylsulfiny!benzoesäure
123,7 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-ethylthiobenzoesäure und 148 ml Essigsäure werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 46,5 ml Wasserstoffperoxid (110 Vol.) in 130 ml Essigsäure. Die Reaktion ist exotherm, und man hält die Temperatur bei etwa 300C. Das Produkt löst sich vollständig,
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anschließend bildet sich ein farbloser Niederschlag. Man rührt eine Stunde weiter, wonach man die Suspension auf 10° abkühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 90 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 199°C in einer Ausbeute von 69 %.
N- (1 -Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl) -^-methoxy-^amino-S-ethylsulfinylbenzamid
85,5 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-ethylsulfiny!benzoesäure, 85 ml Wasser, 342 ml Aceton und 31 g Triethylamin werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis sich die Feststoffe gelöst haben. Anschließend setzt man tropfenweise 32,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur bei etwa 100C hält. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 5 bis 100C abgekühlt. Danach setzt man tropfenweise im Verlauf einer Stunde 50,4 g 1-Cyclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur weiter und verdampft das Reaktionsgemisch zur Trockene. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst. Die Suspension wird mit 500 ml und anschließend zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in der Hitze in 300 ml Wasser gelöst. Man setzt 90 ml Natronlauge hinzu und erhitzt das Gemisch 2,5 Stunden am Rückfluß. Es bildet sich rasch ein Öl.
Man kühlt, extrahiert die Suspension zweimal mit 250 ml Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung dreimal mit 200 ml Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 320 ml Ethylacetat gelöst. Danach läßt man das Produkt im Kühlschrank auskristallisieren . Die Kristalle werden abfiltriert und in
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einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 65 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 168°C. Das Produkt wird aus 200 ml Isopropanol und 10 ml Wasser umkristallisiert. Die Lösung wird 24 Stunden lang gekühlt, danach werden die Kristalle abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 33 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1830C (Ausbeute 28 %) .
Beispiel 36
N-(1-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2/4-dimethoxy-5-ethylsulfonylbenzamid
2,4-Dimethoxy-5-chlorsulfony!benzoesäure
1800 ml Chlorsulfonsäure in einem 4 1-Kolben mit Rührer und Thermometer vorgelegt und auf 100C abgekühlt. Anschließend werden 328 g feingepulverte 2,4-Dimethoxybenzoesäure im Verlauf von 45 Minuten portionsweise zwischen 10 und 15° zugegeben. Bei der Zugabe löst sich die Säure allmählich auf. Wenn die gesamte Säure zugegeben wurde, wird die Lösung allmählich auf 550C erwärmt und bei dieser Temperatur fünf Stunden lang gehalten. Man läßt die Lösung über Nacht stehen und gießt sie unter Rühren und mit äußerer Kühlung portionsweise auf 17 kg Eis. Die ausfallende Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 456 g Produkt mit einer Ausbeute von 90 %. 2,4-Dimethoxy-5-mercaptobenzoesäure
145 g 2,4-Dimethoxy-5-chlorsulfony!benzoesäure, 393 ml Essigsäure und 203,5 g Zinn werden in einen 6 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die dicke Suspension wird auf 400C erwärmt. 1009 ml Salzsäure (Dichte 1,18) werden
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tropfenweise unter Kühlung zugesetzt, so daß die Temperatur bei 40 bis 45° liegt. Die Reaktion ist exotherm. Die Suspension löst sich allmählich auf, je mehr Säure hinzugesetzt wird, jedoch fallen die Zinnsalze etwa bei der Hälfte der Zugabe aus. Nach Zugabe der gesamten Säure erwärmt man das Wasserbad auf 55 bis 60°, bis sich das Zinn gelöst hat. Man setzt 2 1 Wasser hinzu, saugt die ausgefallene Säure ab und wäscht mit 460 ml 10 %-iger Salzsäure sowie anschließend mit Wasser. Das Produkt wird sofort in Wasser und der erforderlichen Sodamenge gelöst. Die Lösung wird über Tierkohle filtriert, und die Säure wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet.
Man erhält 86,5 g Produkt in einer Ausbeute von 78 %. 2,4-Dimethoxy-5-ethylthiobenzoesäure
In einem 2 1-Kolben mit Rückflußkühler löst man 173 g 2,4-Dimethoxy-5-mercaptobenzoesäure in 525 ml Wasser und 162 ml Natronlauge, wonach man 135 g Ethylsulfat zusetzt. Die erhaltene Lösung wird bis zum Rückfluß erhitzt, wonach sie gekühlt wird. Danach erfolgt eine erneute Ethylierung mit 40,5 ml Natronlauge und 76 g Ethylsulfat. Das Reaktionsgemisch wird in gleicher Weise erwärmt, bis es sehr wenig alkalisch reagiert.
Man setzt 40 ml Natronlauge hinzu und erhitzt das Gemisch eine halbe Stunde am Rückfluß. Die Lösung wird anschließend mit 1,4 1 Wasser verdünnt und über Aktivkohle filtriert. Die Säure wird durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Sie wird sofort erneut in Wasser und Natriumcarbonat gelöst. Die Lösung wird über Aktivkohle zur Entfernung einer unlöslichen Substanz filtriert. Die Säure wird erneut durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Sie wird
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abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet.
MaB erhält 144 g (74 %) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 94-960C.
2 , 4— Biisetb.Qxy-5-ethylsulf ony !benzoesäure
124 g 2,4-Dimethoxy-5-ethylthiobenzoesäure und 765 ml Essigsäure werden in einen 3 1-Kolben mit Rückflußkühler gegeben und schonend zur Lösung sämtlicher Feststoffe erwärmt. Dann werden 306 ml Wasserstoffperoxid (112 Vol.) zugegeben; die Lösung wird augenblicklich klar. Man kocht schonend drei Stunden lang und erhitzt schließlich eine Stunde mit ungeschützter Flamme, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zerstören.
Die 2,4-Dimethoxy-5-ethylsulfony!benzoesäure kristallisiert beim Abkühlen. Sie wird abgesaugt, mit 120 ml Essigsäure und anschließend mit Wasser gewaschen sowie bei 40°C getrocknet.
Man erhält 99 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 207-2080C und einer Ausbeute von 70 %.
2 , 4-Ditnethoxy-5-ethylsulf onylbenzoylchlorid
82,2 g 2,3-Dimethoxy-5-ethylsulfony!benzoesäure, 165 ml Thionylchlorid und 3 Tropfen DMF werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben.
Die Lösung wird langsam zum Rückfluß erhitzt. Uach 1,5 Stunden stabilisiert man die Temperatur bei 78 bis 790C. Man erhitzt weitere zwei Stunden, wonach die Lösung leicht gekühlt und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation im Vakuum entfernt wird. Der feste Rückstand wird in 125 ml Isopropylether
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gelöst; die Kristalle werden abfiltriert. Sie werden mit 125 ml Isopropylether gewaschen, eine Stunde in einem Ofen bei 45 bis 500C getrocknet und anschließend in einem Eksikkator unter Vakuum aufbewahrt.
Man erhält 86 g Säurechlorid (98 %} mit einem Schmelzpunkt von 1860C.
N- ii-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,4-dimethoxy-5-ethylsulfonylbenzamid
33/6 g i-Cyclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin und 200 ml Methylethylketon werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Man kühlt die Lösung und fügt innerhalb von 45 Minuten portionsweise 58,5 g 2,4-Dimethoxy-5-ethylsulfonylbenzoylchlorid (0,2 Mol) hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und +50C hält. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang bei +50C und 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag. Die Hydrochlorid- -Kristalle werden abfiltriert, mit 50 ml Methylethylketon gewaschen und in einem Ofen bei 50 bis 600C getrocknet.
Man erhält 82 g Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186°C.
Das Produkt wird in 400 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 25 ml Natronlauge, verdünnt mit 75 ml Wasser, alkalisch gemacht. Der Niederschlag kristallisiert rasch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 50 bis 600C getrocknet. Man erhält 69 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1130C.
Die Base wird erneut aus 210 ml 90 %-igem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle werden über Nacht abgekühlt, abgesaugt und mit 70 ml 90 %-igem Ethanol und anschließend mit 100 ml Wasser
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gewaschen. Sie werden in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 62 g (73 %) Benzamid mit einem Schmelzpunkt von 162°C.
Beispiel 37
N-(i-Cycloheptyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-S-methylsulfonylben ζ amid
52 g i-Cycloheptyl-2-aminomethylpyrrolidin und 240 ml Wasser werden in einem 500 ml-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben. Man kühlt auf 0° und setzt portionsweise 62,1 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid (0,250 Mol) hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und +50C hält. Die Temperatur wird gesteigert; bei etwa 200C setzt eine exotherme Reaktion ein und die Temperatur steigt auf 300C. Nach einstündigem Rühren hat sich alles gelöst. Die Reaktion wird weitere 30 Minuten fortgesetzt; anschließend wird die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Natronlauge, verdünnt mit 80 ml Wasser, alkalisch gemacht. Der Niederschlag ist anfänglich gummiartig und kristallisiert später. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 90,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 112-1140C.
Die Base wird erneut zweimal umkristallisiert,und zwar aus 225 ml bzw. 200 ml Methanol mit einem Gehalt von 30 % Wasser. Die farblosen Kristalle werden abgesaugt und in einem Ofen bei 400C getrocknet.
Man erhält 54 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 118°C und in einer Ausbeute von 53 %.
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Beispiel 38
N-d-Cycloheptylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid
6,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoy!benzoesäure, 75 ml Aceton, 14 ml Wasser und 3,5 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf 0 bis auf +50C gekühlt und tropfenweise mit 2,7 g Chlorameisensäureethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 ä Minunten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut auf 00C abgekühlt. Dazu werden 6,8 g i-Cycloheptylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang reagieren und anschließend stehen. Die Lösungsmittel werden abdestilliert. Der feste Rückstand wird in 50 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die erhaltene Suspension wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Das Hydrochlorid kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 2300C. Das Produkt wird aus 300 ml Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 4,3 g (35 %) des Benzamid-hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 2280C.
Beispiel 39
N- (i-Cycloheptylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
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4,9 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfony!benzoesäure, 57 ml Aceton, 10 ml Wasser und 2,6 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf 0 bis +50C abgekühlt und tropfenweise mit 2,1 g Chlorameisensäureethylester versetzt- Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 00C abgekühlt. Anschließend werden tropfenweise 5,3 g i-Cycloheptylmethyl-2-aminoiaethylpyrrolidin hinzugegeben. Das Gemisch wird vier Stunden gerührt und anschließend über Nacht stehengelassen. Die Lösungsmittel werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Wasser und 15 ml Salzsäure (Dichte 1,18} gelöst. Man extrahiert dreimal mit 50 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit etwa 7 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht, wobei ein gummiartiges Produkt ausfällt. Es wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 4,5 g (52 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 156°C.
Beispiel 40
N- (1 -Cyclopropylinethyl-2-pyrrolidiny!methyl) -2,4-dimethoxy-5-methylsulfonylbenzamid
2,4-Dimethoxy-5-methylsulfony!benzoesäure
930 ml Wasser, 208 g Natriumsulfit und 277 g Natriumbicarbonat werden in einen 6 1-Kolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben. Man erhitzt auf 70 bis 800C und
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setzt langsam 309 g 2,4-Dimethoxy-5-chlorsulfony!benzoesäure hinzu.
Augenblicklich entsteht unter Auflösung der Säure eine große Menge CO2. Die Zugabe der Säure erfordert 45 Minuten. Man erhitzt weitere zwei Stunden auf 70 bis 800C, um die Reaktion zu beenden. Der pH der Lösung ist etwa 7.
Zu dem Reaktionsgemisch werden 120 ml 30 %-ige Natronlauge, 1120 ml absoluter Alkohol und 470 g Methyljodid gegeben, wonach man schonend zum Rückfluß erhitzt- Nach 3,5 Stunden ergibt sich ein Gewichtsverlust von 50 g. Die Lösung reagiert mit Phenolphthalein nur noch leicht alkalisch.
50 g Methyljodid und 110 ml Natronlauge werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erneut zum Rückfluß erhitzt- Die anfängliche Rückflußtemperatur steigt fortschreitend auf und anschließend auf 75°. Ein weiterer Gewichtsverlust wird beobachtet, die Lösung bleibt jedoch alkalisch- Man setzt das Erhitzen insgesamt für acht Stunden fort.
Anschließend werden 500 ml Alkohol abdestilliert. Ber Rückstand wird in 2 1 Wasser gelöst; die Mineralsalze lösen sich auf. Die erhaltene Lösung, die leicht trübe ist, wird mit Aktivkohle filtriert. Die 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfony!benzoesäure wird ausgefällt, indem man konzentrierte Salzsäure bis zur Congorotreaktion zusetzt. Die Säure wird getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Man erhält 255 g Produkt iS9 %).
2,4-Dimethoxy-5-methy!sulfonylbenzoylchlorid
161 g 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfony!benzoesäure werden eingesetzt. 590 g Thionylchlorid, 5 Tropfen DMF und etwa die Hälfte der
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organischen Säure werden in einen 2 1-Kolben mit Rückflußkühler gegeben. Die sich ergebende Suspension wird im Wasserbad fünf Minuten auf 550C erwärmt. Anschließend wird die zweite Hälfte der organischen Säure zugegeben. Man setzt das Erwärmen fort, und zwar 20 Minuten bei 60 bis 650C und anschließend 45 Minuten bei 70 bis 750C.
Das Reaktionsgemisch wird flüssig und nimmt eine gelbe Farbe an. Die Säure löst sich allmählich auf, während das Säurechlorid beginnt, auszukristallisieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Man erhält 169 g (98 %) des Säurechlorids. Dies schmilzt unter Zersetzung bei 2000C.
N-(i-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,4-dimethoxy-5-methylsulfonylbenzamid
74 g i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin und 460 ml Chloroform werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben. Dazu werden allmählich 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid, feingepulvert, gegeben. Man hält die Temperatur zwischen 5 und 100C durch Kühlung in einem Eisbad. Jede Portion des Säurechlorids löst sich augenblicklich. Insgesamt erfordert die Zugabe eine Stunde. Man rührt eine weitere Stunde bei 50C und schließlich eine Stunde bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Lösung wird in 1 1 Wasser gelöst; das Chloroform wird abdestilliert. Man erhält einen leichten Niederschlag in Suspension, der abgesaugt, gewaschen und getrocknet wird. Auf diese Weise gewinnt man 6 g 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210° zurück.
Die wässrige Lösung wird anschließend durch Zugabe von .20 %-igem Ammoniak bis zum Phenolphthaleinumschlag alkalisch gemacht. Zur
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Erleichterung der Kristallisation der Base wird Ether zugesetzt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 450C getrocknet.
Man erhält 153 g (81 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196°C.
Nach dem Umkristallisieren aus 900 ml Acetonitril isoliert man 133 g des Benzamids mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 1910C und in einer Ausbeute von 70 %.
Beispiel 41
N- d-Cyclooctylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2 ,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
13g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure, 130 ml Aceton, 28 ml Wasser und 7 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 00C gekühlt. Anschließend werden 5,4 g Chlorameisensäureethylester tropfenweise zugegeben; wonach man bei Raumtemperatur reagieren läßt. Man kühlt anschließend erneut auf 00C und setzt tropfenweise 13,8 g 1-Cyclooctyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man läßt das Reaktionsgemisch erneut sich auf Raumtemperatur erwärmen und läßt stehen.
Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die Lösung wird dreimal mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen. Es bilden sich drei Phasen aus. Die wässrige Lösung und die Zwischenphase werden mit 25 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht. Ein gummiartiges Produkt fällt aus und kristallisiert langsam. Das Produkt wird abfiltriert, mit
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Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet. Es wird erneut aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert- Das Produkt wird abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und bei 500C getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 8,6 g (38 %), der Schmelzpunkt 164°C. Beispiel 42
N-d-Cycloheptylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl}-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
13 g 2,3~Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure, 150 ml Aceton, 28 ml Wasser und 7 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0 bis 50C abgekühlt. 5,4 g Chlorameisensäureethy!ester werden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut auf 00C gekühlt. 13,7 g 1-Cycloheptylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin werden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 300C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,3 g (98 %} , der Schmelzpunkt 1800C.
Das Produkt wird aus 400 ml Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 14,3 g (63 %} des Ämids mit einem Sclamelzpunkt von 1800C.
Beispiel 43
N- (i-Cyclopropylmethyl-S-pyrrolidinyl) -2-metihoxy-5-sulfamoylbenzamid
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30 g i-Cyclopropylmethyl-S-aminopyrrolidin und 300 ml Wasser werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben- Das Gemisch wird auf etwa 100C abgekühlt und portionsweise mit 50 g 2-Met3ioxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid versetzt. Die Temperatur der erhaltenen Suspension wird auf etwa 200C gesteigert; anschließend wird eine Stunde lang auf 300C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird über Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20 %-igem Ammoniak alkalisch gemacht. Es bildet sich ein gramiartiger Miederschlag, der nachträglich langsam kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 66 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 142°C.
Das Produkt wird aus 400 ml Ethanol umkxistallisiert.
Man erhält 45 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1500C und in einer Ausbeute von 64 %.
Beispiel 44
N-CI-Cyclohexylmethyl-B-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-:methylsulfony!benzamid
36,4 g i-Cyclohexylmethyl-B-aminopyrrolidin und 200 ml Wasser werden in einen 500 ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gegeben. Die Lösung wird auf +50C abgekühlt; anschließend werden 47,4 g 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid portionsweise zugegeben. Die Suspension wird erneut zwei Stunden lang bei 200C gerührt, anschließend eine Stunde bei 300C. Das Seaktionsgemisch wird stehengelassen und anschließend mit 30 ml Salzsäure (Dichte 1,18) stark angesäuert. Eine geringe unlösliche Substanz wird abfiltriert. Die Base wird durch 60 ml Natronlauge ausgefällt. Die Base ist anfänglich ölig und
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kristallisiert später. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Man erhält 57,2 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1520C.
Das Produkt wird aus 600 ml Methanol umkristallisiert, wobei heiß filtriert wird. Man läßt es über Nacht in einem Kühlschrank auskristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und in einem Ofen bei 600C getrocknet.
Man erhält 51 g des Benzamide mit einem Schmelzpunkt von 1570C in einer Ausbeute von 68 %.
Beispiel 45
N- (i-Cyclopropylmethyl-S-pyrrolidinyl) ^-methoxy^-amino-S-methylsulfamoylbenzamid
7,8 g 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoy!benzoesäure, 70 ml Aceton, 10 ml Wasser und 3 ml Triethylamin werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf etwa 0° abgekühlt und tropfenweise mit 4,3 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Man rührt 45 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 50C, wonach man 4,6 g i-Cyclopropylmethyl-3-aminomethy!pyrrolidin tropfenweise zusetzt. Man läßt das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur reagieren und fügt 70 ml Wasser und 7 ml Natronlauge hinzu. Man verdampft das Aceton im Vakuum und säuert die wässrige Phase mit 10 ml Salzsäure (Dichte 1,18) an.
Die wässrige Phase wird mit 15 ml Ammoniak alkalisch gemacht. Ein gummiartiges Produkt fällt aus. Dieses wird abdekantiert und unter Dekantierung dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Der
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viskose Rückstand wird in der Hitze in 90 ml Isopropanol und 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in der Hitze filtriert und anschließend in einem Kühlschrank zum Auskristallisieren gestellt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 5,8 g (50 %) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1770C.
Beispiel 46
N- d-Cyclopropylmethyl-a-pyrrolidinyl) ^-methoxy^-amino-S-ethylsulfonylbenzamid
64,8 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfony!benzoesäure, 650 ml Aceton und 25,2 g Triethylamin werden in einen 1 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Feststoffe lösen sich vollständig; anschließend fällt das Triethylaminsalz rasch aus. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt und man setzt tropfenweise 35 g Chlorameisensäureisobutylester hinzu. Das Gemisch wird 45 Minuten zwischen 0 und 50C gerührt, wonach man tropfenweise 37 g 1-Cyclopropylmethyl-3-aminomethy!pyrrolidin zusetzt. Man läßt zwei Stunden bei Raumtemperatur weiterreagieren, wonach man 500 ml Wasser zusetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Man dekantiert von einem öl und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in der Hitze in 500 ml Diethylcarbonat gelöst. Man stellt das Produkt zum Auskristallisieren in ein Kühlfach. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Ether gewaschen und in einem Ofen bei 400C getrocknet.
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Man erhält 78 g Produkt mit einem Schmelzpunkt vom 71 Ibis 72°C.
Beispiel 47
N- (i-Cyclohexylmethyl-S-pyrrolidinyl) -2-iaetIiQxy-4-agiiincs>-5-ethylsulfony!benzamid
7,8 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfony !benzoesäure,, 7(0) ml Aceton, 10 ml Wasser und 3 g Triethylamin werden im eimern 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropf txickter gegeben. Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 4,1 g Chlorameisensäureisobuty!ester versetzt. Man rfltart 45 Minuten bei 00C und tropft 6 g 1 -Cyclohexylraetlh.Yl-S-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man IaBt die Beaktiom zwei Standen bei Raumtemperatur weiterlaufen und fügt 80 ml Wasser rand 5 ml Natronlauge hinzu. .Anschließend wird das Aceton im Vakuum abgedampft. Man dekantiert von einem öl; dieses wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und amschlieBemdi heiß in 50 ml Ethy lace tat gelöst. Das Gemisch wird im eimern Kühlschrank abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert:,, mit wenig Ethylacetat gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 9,4 g Benzamid mit einem Schmelzpunkt toi 14S00C (74 %).
Beispiel 48
N- d-Cyclohexylmethyl-a-pyrrolidinyll -2-methoxy-4-ajmiini(O-5-ethylsulfinylbenzamid
8,5 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-ethylsulfimylbemsoesäMre,, 7© ml Aceton, 10 ml Wasser und 3 g Triethylamin werden im eimean. 250 ml-Kolben lait Rührer, Thermometer and Tropf trichter gegeben. Die liösmig wird auf etwa 00C abgekfflilt, womaclh naaim 4 s, 2 g Chlorameisensäureisobaty!ester tropfenweise zesetzt.
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Man rührt 45 Minuten bei 00C und tropft anschließend 6 g 1-Cyclohexylmethyl-B-aininopyrrolldin hinzu- Dann läßt man es zwei Stunden bei Raumtemperatur reagieren und setzt 50 ml Wasser hinzu. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft.
Zu dem wässrigen Rückstand werden 10 ml Soda und 50 ml Wasser gegeben, wonach man fünf Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend kühlt. Die Suspension wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml heißem Ethylacetat gelöst. Das Produkt wird durch Kühlen und Filtration umkristallisiert. Es wird mit wenig Ether gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 8,2 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 143°C. Dieses wird ein zweites Mal aus 90 ml Ethylacetat umkristallisiert. Man isoliert 6,8 g des Ämids mit einem Schmelzpunkt von 1460C.
Beispiel 49
N- (1 -Cyclopropy!methylI -3-pyrroüdinyl) -2 , 4-diBiethoxy-5-ethylsulfony!benzamid
8,2 g 2,4-Dimethoxy-5-ethylsulfony!benzoesäure, 70 ml Aceton, 10 ml Wasser und 4,2 ml 'triethylamin ^Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, !Thermometer und Troftrichter gegeben. Die erhaltene Losung wird abgekühltj anschließend werden 4,2 g Chlorameisensäureisobuty!ester tropfenweise zugegeben, während man die Temperatur bei etwa 00C hält. Man läßt das Gemisch 45 Minuten bei dieser Temperatur reagieren, wonach man tropfenweise 4,6 g 1-Cyclopropylmethyl-3-amlnopyrrolidin zusetzt. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und setzt
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50 ml Wasser und 5 ml Natronlauge hinzu. Das Aceton wird im Vakuum verdampft. Das unlösliche öl wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet sowie filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in der Hitze in 80 ml Butylacetat gelöst. Die Lösung wird filtriert und anschließend zur Kristallisation in einen Kühlschrank gestellt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Ether gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 8 g (67 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1060C.
Beispiel 50
N-(1-Cyclopropylmethyl-S-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
6,6 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure, 50 ml Aceton, 10 ml Wasser und 3 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Lösung wird auf 0 bis +50C abgekühlt und tropfenweise mit 3,6 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Man läßt 30 Minunten bei der gleichen Temperatur reagieren, wonach man tropfenweise 4,8 g i-Cyclopropylmethyl-S-aminomethylpyrrolidin hinzusetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach man 50 ml Wasser zusetzt und das Aceton im Vakuum verdampft. Weitere 50 ml Wasser werden zugesetzt, und man macht die Lösung mit 5 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch. Ein öl fällt aus. Die Suspension wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in
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siedendem Methylacetat gelöst. Das Produkt kristallisiert in der Hitze. Die Kristalle werden gekühlt, abfiltriert und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 2,7 g (27 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1460C.
Beispiel 51
N- (1-Cyclohexylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
7,85 g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoy!benzoesäure, 50 ml Aceton, 10 ml Wasser und 3 g Triethylamin werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 4,2 g Chlorameisensaureisobutylester versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 00C gerührt, wonach man 6 g 1-Cyclohexylmethyl-3-aminopyrrolidin zutropft. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur, fügt dann 80 ml Wasser hinzu und verdampft das Aceton im Vakuum. Das Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend erneut in 150 ml Wasser und 20 ml Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht. Ein öl fällt aus, das langsam kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 6,8 g (53 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 167°C.
Beispiel 52
N- (i-Cyclopropylmethyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-ethylsu1fonylbe nz amid
...75
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GlaweF DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 75
7,3 g 2-flethoxy-5-ethylsulfony!benzoesäure, 70 ml Aceton, 10 ml Wasser und 4 g Triethylamin werden in einen 250 ial-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Die Losung wird auf etwa 00C abgelcühlt und tropfenweise mit 4,2 g Clilorameisensäureisobuty!ester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 45 Minuten zwischen 0 und +50C gerührt, wonach 4,6 g i-Cyclopropylmethyl-S-aminopyrrolidin (0,033 Mol) tropfenweise zugegeben werden. Man läßt das Eeaktionsgemisch zwei Stunden reagieren.
50 Ml Wasser und 5 ml 40 %-iger Watronlauge werden zugegeben. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und die erhaltene Suspension wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende öl wird in 80 ml Isopropanol gelöst. Man säuert nit 7 ml etwa 4,7 N-Salzsäure in Ethanol an und läßt in einem Kühlschrank stehen. Die Kristalle werden abfiltriert und in einem Ofen bei 500C getrocknet. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 1700C. Die Ausbeute beträgt 5,5 g <46 %).
Beispiel 53
N-Ci-Cyclopropylmethyl-S-aminomethylpyrrolidinl-2-methoxy-5-säilf amoylbenzamid
5,8 g 2-Me-thoxy-5-sulfamoy!benzoesäure, 50 ml Aceton, 10 ml Wasser waü 3,6 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und fTropftrichter ge- geben. Die Lösung wird auf etwa +100C abgekühlt und anschließend tropfenweise mit 3,6 g ChlorameisensMureisobuity!ester versetzt. Man IaBt das Gemisch 30 Minuten bei 00C reagieren, wonach man tropfenweise 4,5 g i-Cyclopropyliaethyl-S-aminoMethy!pyrrolidin hinsiagibt;« Das Seaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatiar umgesetzt. 50 ml Wasser werden anschließend zugegeben,
...
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 7fi
und das Aceton wird im Vakuum abgedampft. Das Reaktionsgemisch wird weiterhin mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Ammoniak (Dichte 0,91) alkalisch gemacht. Das ausfallende viskose Produkt kristallisiert langsam. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 50 ml Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 3,8 g (41 %) Benzamid mit einem Schmelzpunkt von 177°C.
Beispiel 54
N-(1-Cyclooctyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2,4-diraethoxy-5-methylsulfonylbenzamid
13 g 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfony!benzoesäure, 150 ml Aceton, 28 ml Wasser und 7 ml Triethylamin (Dichte 0,726) werden in einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Die Suspension wird auf 0 bis 50C abgekühlt. Anschließend werden tropfenweise 5,4 g Chlorameisensäureethylester zugegeben. Man rührt das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur und kühlt auf etwa 00C. Anschließend setzt man tropfenweise 13,8 g 1-Cycloocty1-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man erhält eine vollständige Auflösung. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend stehengelassen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 20 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die organische Phase wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in Ggegenwart von Aktivkohle filtriert, und das FiItrat wird mit 10 ml Ammoniak alkalisch gemacht. Ein gummiartiges Produkt fällt aus. Dieses wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über
. ..77
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 77
Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wird filtriert; anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus 200 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit wenig eiskaltem Isopropanol gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 14,2 g (63 %) , das Produkt schmilzt bei 158 bis 159°C.
Beispiel 55
N-(1-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,4-dimethoxy-5-methylsulfonylbenzamid
91 g 2,4-Dimethoxy-5-methylsulfony!benzoesäure, 400 ml Aceton, 130 ml Wasser und 48,6 ml Triethylamin werden in einen 1 1- -Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. 47,6 g Chlorameisensäureisobutylester werden in die erhaltene Lösung bei etwa 100C eingetropft. Man rührt 40 Minuten und setzt anschließend tropfenweise bei etwa 00C 58,8 g 1-Cyclopentyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag. Man läßt weiterreagieren, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 74 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 1980C.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser und 20 ml Natronlauge gelöst. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Das so erhaltene Produkt wiegt 47 g.
Das Gemisch aus dem ersten und dem zweiten Produkt wird in 1300 ml Wasser mit einem Gehalt an 40 ml Salzsäure (Dichte 1,18) gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 5 g Aktivkohle filtriert. Das Produkt wird durch Zugabe von 45 ml Natronlauge erneut ausgefällt. Es bildet sich ein gummiartiges Produkt, das langsam
...78
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Ssite 78
290117Q
kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 600C getrocknet.
Man erhält 95 g des Amids.
Die Kristalle werden in 2500 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird abfiltriert und in einem Kühlschrank abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Acetonitril und anschließend mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhält 73 g (51 %) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 212°C.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Granulaten oder injizierbaren Lösungen verwendet werden. Die Herstellung derartiger Zubereitungen ist an sich bekannt. Es können gegenüber den Verbindungen der Erfindung inerte Substanzen eingesetzt werden, z.B. Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talk, Cellulose, Levilit, Alkalimetalllaurylsulfate, Saccharose und üblicherweise für Medikamente verwendete Träger.
Die Verbindungen der Erfindung können in Dosierungen von 50 bis 750 mg/Tag in einer Portion oder mehreren verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die in üblicher Weise mit den Verbindungen der Erfindung hergestellt werden.
Beispiel 56 - Tabletten
N- (1-Cyclopropylmethy1-2-pyrrolidinylmethy1)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100 mg
Trockene Stärke 20 mg
Lactose 100 mg
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... 79
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite
Methylcellulose 1500 cps 1,5 mg
Levilit 10 mg
Magnesiumstearat 4 mg
für eine Tablette.
Beispiel 57 - Kapseln
N- (1 -Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyliBetliyl) 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 50 mg Mikrokristalline Cellulose 50 Mg
Methylcellulose 1500 cps 1 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Talk 2 mg
für eine Kapsel.
Beispiel 58 - Injizierbare Lösung
N- (1 -Cyclopropylinethyl-2-pyrroiidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 40 mg 1N-Salzsäure 0,10 ml
Natriumchlorid 14 mg
für 2 ml.
Beispiel 59 - Injizierbare Lösung
N-(l-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 100 Mg
1N-Salzsäure 0,250 ml
Natriumchlorid 8 mg
für 2 ml.
.80
909830/0858
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - S^ite SO
Zur Herstellung der Tabletten wird die jeweilige Verbindung mit Stärke und Lactose gemäß dem Verfahren der sukzessiven Verdünnungen vermischt. Das Gemisch wird mit Methylcellulose granuliert. Levilit, Magnesiumstearat und Talk werden dem Granulat vor der Weiterverarbeitung durch Kompression zugesetzt.
Es ist möglich, die Methylcellulose durch ein beliebiges anderes geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen, z.B. durch Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkepaste. Magnesiumstearat kann durch Stearinsäure ersetzt werden.
Zur Herstellung injizierbarer Lösungen ist es möglich, die Verbindungen der Erfindung z.B. in den folgenden Säuren zu lösen: Salzsäure oder Levulinsäure, Gluconsäure oder Glucoheptonsäure.
Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen hergestellt und mit einem Alkalimetallchlorid, z.B. Natriumchlorid, isotonisiert; anschließend werden Konservierungsmittel zugesetzt. Es ist auch möglich, die gleiche Lösung ohne Konservierungsmittel herzustellen: Die Ampulle wird dann unter Stickstoff gefüllt und eine halbe Stunde bei 1000C sterilisiert.
Die pharmacodynamisehen Tests mit den Verbindungen der Erfindung, insbesondere eine Untersuchung ihrer antiemetischen Eigenschaften (der Antagonismus gegenüber Apomorphin bei der subcutanen Verabreichung an Hunde ist 5 bis 20 Mal größer als der von bekannten Verbindungen aus der Reihe der Benzamide) lassen den Schluß zu, daß diese auf das zentrale Nervensystem stark wirken.
Ihre niedrige Toxizität und die Abwesenheit von jeglichen unerwünschten Nebenerscheinungen wie Katalepsie, die normalerweise bei ähnlichen Produkten anzutreffen ist, machen diese Verbindungen besonders interessant, insbesondere für die Psychiatrie.
909830/0658 "*81
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Dsite 81
Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung wurde an der Maus untersucht. Di<
Tabelle zusammengefaßt.
der Maus untersucht. Die DL50-Werte sind in der folgenden
...82
909830/0658
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Ceitc 8:
- Männliche Maus - mg/kg
2301170
' Verbin-" i.v.
dung ' 		52,5-54,6 i.p. s.c. 930 oral
1 60 -64,5 152 -155 372 -403 380-396 2280
2 48 203,5-220 550 1260-1325
3 48 -52,5 725
4 51 -51,75 924
5 72 -73,8 264 -280 170-186 3600-3630
6 23,5-25,8 96 -108 290-319
7 84 -87,5 159,5-172 90-93 600-682
8 26,4-28,7 70 -72,5 450 256
9 15,3-15,6 172,5-188,5 85-86 1020-1080
10 55,9-56,4 77,5-78 180-184 198-210
11 40,8-41 79,2-81,6 407-420 300-320
12 31,2-32 132 -133 510-546
13 28,8-29 128-138
14 61,5-62 82 -87 259-270
15 96 -105 430-444
16 26,4-27 175 -180 400-414
17 62,5-68,2 159,5-162 120-126
18 64,5-70 103 -106 703 599-626
19 41,8-45,6 258 -280 590-614
20 37 -40,8 221 514-516
21 51,8-52,8 147 -152 336-342
22 133 -145,2 348-380
23
i 		185 560-572
909830/0658
. . .83
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Saite
Verbindung 1: Verbindung 2: Verbindung 3: Verbindung 4: Verbindung 5: Verbindung 6: Verbindung 7: Verbindung 8: Verbindung 9: Verbindung 10: Verbindung 11: Verbindung 12: Verbindung 13: Verbindung 14: Verbindung 15:
N-d-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid
N-(i-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy-4-amino-5- ethylsulfony!benzamid
N-(1-Cyclopropyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2-Hiethoxy-5-sulf amoylbenzamid
N-(i-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
N-(i-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenζ amid
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbanzamid
N-d-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzamid
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorbenzamid
N-/_1- (1 '-Adamantyl) -2-pyrrolidinylmethy1^7" 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid
N-/1- (1 '-Adamantyl)-2-pyrrolidinylmethy]L7-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
N-/T- (1 '-Adamantyl) ^-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-5-ethylsulfony!benzamid
N-/T-(1'-Adamantyl)-2-pyrrolidinylmethyl7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
...84
909830/0658
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seii-.e
Verbindung 16: Verbindung 17: Verbindung 18: Verbindung 1 9: Verbindung 20: Verbindung 21 : Verbindung 22: Verbindung 23:
N- n-Cycloheptyl-2-pyrrolidinylmet.hyl) -2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid
N- (1-Cyclohexylmethyl-S-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylben ζ amid
N-(1-Cyclohexyl-2-pyrrölidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid
N- (i-Cyclopropylmethyl-a-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
N- (i-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-chlor-5-ethylsulfonylbenzamid
N-(1-Cyclopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfinylbenzamid
N- (1-Cyclohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
N-/T- (2 ' -Norbornyl) -2-pyrrolidinylmethyV-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfony!benzamid
Die antiemetischen Wirkungen gegenüber Apomorphin wurden gemäß dem Verfahren von Chen und Ensor am Hund bestimmt.
Die Verbindungen der Erfindung wurden subcutan 30 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht; letzteres wurde subcutan in einer Dosierung von 100μg/kg gegeben.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
DE50, s.c. (Hund), ng/kg Verbindung 1 2
2,2
0,4
3 8
16
2
17
1,75
89 %
Wirksamkeit bei 10 μg/kg
...85
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite «5
Die Verbindungen der Erfindung zeigen überhaupt keine kataleptische Wirkung.
Die Benzamide wurden subcutan an männliche Ratten verabreicht. Als Kriterium für den kataleptischen Zustand gilt, daß das Tier 30 Sekunden lang mit ausgestreckten Hinterpfoten bewegunslos ist, und zwar in sorgfältiger Anordnung auf vier cm hohen Holzklötzen, wodurch das Tier sich in einer ungewohnten und unbequemen Stellung befindet. Die kataleptische Wirkung wurde bestimmt, wenn der Effekt maximal war, d.h. 5 bis 6 Stunden nach Verabreichung des Produktes.
Es zeigte sich, daß bei einer Dosierung von 100 mg/kg die Verbindungen 2, 5, 6, 9, 10, 13, 15, 18, 19, 20, 21 und 23 überhaupt keine kataleptische Wirkung hervorriefen, und daß bei einer Dosierung von 200 mg/kg die Verbindungen 1, 7, und 14 bei 10 % der Tiere einen kataleptischen Zustand herbeiführen.
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Claims (3)

  1. GLAWE, DELFS, MOLL & PARTNER .2QQ
    PATENTANWÄLTE
    170
    ORrCNG- RICHARD GLAWE. MOKCHEM DIPL-ING. KLAUS DELFS, HAMBURG D1PL.-PHYS. DR. WALTER MOLL. MONCMEM DIPL-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHU HAMBURG
    Societe d*Etudes Scientifiques et Industrielles de l*lle-de-France, 46, bd. de Latour-Maubourg, F-75 340 Paris Cedex 07, Frankreich
    Substituierte heterocyclische Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
    ρ 9054/78 M/es
    β MÖNCHEN 25 POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL (OBS) 22 GS 48 TELEX 52 25 OS
    HAMBURG
    2 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 5t TEL (040)410 20 CA TELEX 21 2» 21
    Patentansprüche
    Substituierte heterocyclische Benzamide der allgemeinen Formel (X)
    COfIH
    in der
    R» eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Bicycloalkyl- oder Tricycloalky!gruppe,
    A eine Einfachbindung oder eine gesättigt j oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
    909830/0658
    BANK: DRESDNER BANK. HAMBURG. 403044t (BLZ 200 SOQ 00} - POSTSCHECK: HAMBURQ 147807-200 - TELEGRAMM: SPECHTZIE3
    BAD ORIGINAL
    Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ QO54/7« - Seite 2
    23υ117Q
    η die Zahlen 0, 1, 2 oder 3,
    R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen-. stoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkiny!gruppe sowie
    R.J, R2, R.J und Rg Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Äcetamino-, Sulfamoyl-, Älkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylgruppen bzw. untereinander unter Ausbildung einer Azimidogruppe verknüpft sind, bedeuten,
    und zwar unter den folgenden Voraussetzungen:
    Wenn R. eine Cycloalkylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, A eine Einfachbindung und η = 0 ist, ist mindestens einer der Substituenten eine R1, R- , R3 und Rg eine Alky!sulfonyl- oder Älkylsulfiny!gruppe oder zwei dieser Substituenten bilden eine Azimidogruppe,
    wenn R4 eine Cycloalkylgruppe, R5 eine Methylgruppe, A eine Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, η = 1 und die Amidkette in Position 2 des Pyrrolidins ist, ist R* ein Halogenatom oder eine Sulfamoyl-, Älkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl- oder Aikylsulfonylgruppe, und zwar lediglich in denjenigen Fällen, in denen R2/ R-, und R, nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten,
    sowie deren Ädditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, quartäre Ammoniumderivate, Oxide und links- oder rechtsdrehende Isomeren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Benzamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzoesäure der allgemeinen Formel (II)
    909830/0658
    ORIGINAL INSPECTED
    Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 3
    2301170
    COOH
    OR,
    (II)
    in der R1, R-, R_, R5 und Rfi wie oben definiert sind,
    oder ein reaktives Derivat derselben mit einem primären
    Amin der allgemeinen Formel (III)
    (CH2).n
    R4
    (III)
    in der n, A und R- wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat desselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels oder an einer Ionenaustauscherkolonne umsetzt,
    oder die Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (IV)
    H0N - (CH0)
    2'n
    Hai
    (IV)
    909830/0658
    BAD ORIGINAL
    Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9054/78 - Seite 4
    2301170
    in der η wie oben definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, und die so erhaltene Verbindung dar allgemeinen Formel (V)
    CONH (CLiJ
    2'n-
    OR,- Hai Hai
    (V)
    in der R., R2, R_, R5, R,, Hai und η wie oben definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)
    - A - R
    (VI)
    in der A und R4 wie oben definiert sind, umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend Benzamide nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutxsche Träger und/oder Verdünnungsmittel,
    909830/0658
    BAD ORIGINAL
DE19792901170 1978-01-20 1979-01-13 Substituierte heterocyclische benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Granted DE2901170A1 (de)

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SU (1) SU1158040A3 (de)
YU (2) YU41608B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117384A1 (de) * 1982-09-09 1984-09-05 Astra Läkemedel Aktiebolag N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-benzamid-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4762852A (en) * 1985-08-12 1988-08-09 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France Benzodioxepanne, process for the synthesis thereof and use thereof
US4789683A (en) * 1981-03-11 1988-12-06 Astra Lakemedel Aktiebolag Benzamido-derivatives
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (de) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiomerische Jodbenzamide
CN1054980A (zh) * 1990-02-19 1991-10-02 杏林制药株式会社 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
WO1994026314A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 John Christy S Compounds for cancer imaging and therapy
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) * 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (de) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (de) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
DE2556457C3 (de) * 1974-12-18 1981-02-12 Synthelabo S.A., Paris N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
CH614709A5 (de) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd. 85, 1976, 159871m u. 177248t *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789683A (en) * 1981-03-11 1988-12-06 Astra Lakemedel Aktiebolag Benzamido-derivatives
EP0117384A1 (de) * 1982-09-09 1984-09-05 Astra Läkemedel Aktiebolag N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-benzamid-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4937260A (en) * 1982-09-09 1990-06-26 Astra Lakemedal Aktiebolag Benzamido-derivatives
US4762852A (en) * 1985-08-12 1988-08-09 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France Benzodioxepanne, process for the synthesis thereof and use thereof
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.

Also Published As

Publication number Publication date
IN150618B (de) 1982-11-13
BG48336A3 (en) 1991-01-15
GR64398B (en) 1980-03-21
GB2083459B (en) 1982-12-15
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DK21079A (da) 1979-07-21
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YU10579A (en) 1983-02-28
GB2083459A (en) 1982-03-24
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AR221428A1 (es) 1981-01-30
AR221355A1 (es) 1981-01-30
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
PL212898A1 (de) 1980-03-24
YU41608B (en) 1987-12-31
AU4337479A (en) 1979-07-26
DE2901170C2 (de) 1992-09-17
AU520746B2 (en) 1982-02-25
DK157008B (da) 1989-10-30
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
DD141521A5 (de) 1980-05-07
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
NL7900455A (nl) 1979-07-24
CY1202A (en) 1983-12-31
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YU43809B (en) 1989-12-31
NO790179L (no) 1979-07-23
CA1133477A (en) 1982-10-12
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
BG48335A3 (en) 1991-01-15
SE7900419L (sv) 1979-07-21
JPS54138553A (en) 1979-10-27
OA06153A (fr) 1981-06-30
IL56413A0 (en) 1979-03-12
NO153530C (no) 1986-04-09
ATA301483A (de) 1984-10-15
SE8604394L (sv) 1986-10-16
NZ189381A (en) 1982-03-09
RO80716A (ro) 1982-12-06
CS44479A2 (en) 1985-06-13
JPS6343386B2 (de) 1988-08-30
IE48208B1 (en) 1984-10-31
ES476757A1 (es) 1979-05-16
IE790091L (en) 1979-07-20
US4816471A (en) 1989-03-28
NO153530B (no) 1985-12-30
IT1164821B (it) 1987-04-15
IE48209B1 (en) 1984-10-31
HK12284A (en) 1984-02-24
IL64928A0 (en) 1982-04-30
GB2013662B (en) 1982-10-06
PT69069A (fr) 1979-02-01
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
ES477783A1 (es) 1979-10-16
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
MX7622E (es) 1990-03-27
FI69833C (fi) 1986-05-26
US4673686A (en) 1987-06-16
CS8083A2 (en) 1985-06-13
RO76554A (ro) 1981-04-30
YU268582A (en) 1987-10-31
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
CS241039B2 (en) 1986-03-13
AT377979B (de) 1985-05-28
BE873522A (fr) 1979-07-17
HU177902B (en) 1982-01-28
SE463972B (sv) 1991-02-18
ATA39779A (de) 1983-10-15

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