NO153530B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. Download PDF

Info

Publication number
NO153530B
NO153530B NO790179A NO790179A NO153530B NO 153530 B NO153530 B NO 153530B NO 790179 A NO790179 A NO 790179A NO 790179 A NO790179 A NO 790179A NO 153530 B NO153530 B NO 153530B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
water
methoxy
amino
acid
solution
Prior art date
Application number
NO790179A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790179L (no
NO153530C (no
Inventor
Michel Thominet
Jacques Acher
Jean-Claude Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of NO790179L publication Critical patent/NO790179L/no
Publication of NO153530B publication Critical patent/NO153530B/no
Publication of NO153530C publication Critical patent/NO153530C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte heterocykliske benzamider
med formelen:
hvori:
er sulfamoyl, metylsulfamoyl, -C2_alkylsulfonyl eller
C^-C^-alkylsulfinyl,
1*2 er hydrogen eller amino, ;R^ er hydrogen eller metoksy, ;R4 er cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, cykloheptyl, C^_7 cykloalkenylmetyl, ;n = 0 eller 1, ;forutsatt at ;1) når n er lik 0 er amidkjeden bundet i 3-stilling i pyrrolidinet, ;R^ er en £-\_ 2 alkylsulfonylgruppe og R^ er en cykloheksyl- ;eller C^_^ cykloalkenylmetylgruppe, og ;2) når n er lik 1; er amidkjeden bundet i 2-stilling i pyrro- ;lidinet og R^ er en cyklopropyl-, cyiclopropylmetyl, cykloheksylmetyl cykloheptyl- eller C^_^ cykloalkenylmetylgruppe og: ;hvis R^ er en cyklopropylmetyl- eller cykloheksylmetyl- ;gruppe er R2 og R^ ikke samtidig hydrogenatomer, ;hvis er cyklopropyl- eller cykloheptylgruppe er R^ ;en alkylsulfonylgruppe. ;Oppfinnelsen angår også syreaddisjonssalter av farmakologisk ;akseptable syrer og kvaternære ammoniumsalter av forbindelser med formel I. ;Forbindelser ifølge op<p>finnelsen kan fremstilles ved å omsette ;en syre med følgende formel: ;hvor R^ , R2 og R^ er som definert ovenfor, eller et av dets reaktive derivater, så som dets syrehalogenid, alkylester, reaktiv ester, så som metoksymetylester eller cyanometylester, aromatisk ester, N-hydroksimidester, et symmetrisk anhydrid eller blandet anhydrid, f. eks. fremstilt fra en karbonsyreester eller halogenmaursyreester, eller dets azid, hydrazid, azolid, syreiso-tiocyanat, trikloracetofenon eller trifenylfosfinderivat, med et ;amirt med formel: ;hvor A, R. og n er som definert ovenfor, eller et av dets reaktive derivater, så som det derivat som kan fremstilles ved å reagere aminet med et fosforklorid, fosforoksyklorid, et dialkyl, diaryl eller ortofenylenklorfosfit, et alkyl eller aryldiklorfosfit, et isotiocyanat av aminet, et sulfamid eller substituert urea. ;Amideringsreaksjonen kan utføres in situ eller når det intermedi-ære derivat er blitt isolert. ;Det er også mulig å reagere den frie syren og det frie aminet i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som silisiumtetraklorid,. tri-klorfenylsilan, fosforsyreanhydrid, et karbodiimid eller et alkoksy-acetylen. ;Forbindelser med formel I kan på lignende måte fremstilles ved å omsette syren med formel II eller et av dets reaktive derivater, slik disse er definert ovenfor, med et dihalogenalkylamid med ;formelen: ;hvor n er som definert ovenfor og halogen er et klor-, brom eller jodatom, hvoretter man reagerer den fremstilte forbindelse som har følgende formel: med et amin med formelen: ;hvor R. og A er som definert ovenfor. ;Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) er angitt i det følgende diagram. Amideringsreaksjonene kan skje med eller uten et oppløs-ningsmiddel. ;Eksempler på oppløsningsmidler som kan brukes er de som ;er inerte overfor amideringsreaksjonen, så som alkoholer, polyoler, ketoner, benzen, toluen, dioksan, kloroform og dietylenglykoldimetyleter. Det er også mulig å bruke et overskudd av selve aminet som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å oppvarme reaksjonsblandingen under amider-ingen, f.eks. til kokepunktet for det anvendte oppløsnings-middel . ;De fremstilte forbindelser kan, hvis det er ønskelig, om-settes med farmasøytiske akseptable uorganiske eller organiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre, oksalsyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre eller metan-sulfonsyre, for å få syreaddisjonssalter. ;Videre kan man, hvis det er nødvendig, omsette forbindelsene med alkylsulfater eller halogenider hvorved man får kvaternære ammoniumsalter. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;N-( l- cyklopropylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy-5- sulfamoylbenzamid. ;2, 3- dimetoksy- 5- sulfamoylbenzoylklorid. ;419 g (1,6 mol) 2,3-dimetoksy-5-sulfamoylbenzosyre og 1351 g ;(11,35 mol) tionylklorid ble tilsatt en 2 liters kolbe utstyrt med en rører, et termometer og en kjøler forbundet med et natriumhydroksydboblekammer. Blandingen ble kokt ;under tilbakeløp i 1 time, hvoretter overskuddet av tionylklorid ble tatt ut under vakuum. Residumet ble oppløst i 1000 ml heksan, filtrert, vasket to ganger med 500 ml petroleter og så tørket i vakuum. Man fikk 424 g (utbytte 94,8%) av 2,3-dimetoksy-5-sulfamoylbenzoylklorid, med et smeltepunkt på 153°C. ;N-( l- cyklopropyl- metyl- 2- pyrrolidinyl- metyl)- 2, 3- dimetoksy-5- sulfamoylbenzamid. 20 g (0,13 mol) l-cyklopropyl-metyl-2-aminometyl-pyrrolidin og 150 ml metyl-etylketon ble tilsatt en 500 ml kolbe utstyrt med rører, et termometer og en kjøler. 36,3g(0,13 mol) 2,3-dimetoksy-5-sulfamoylbenzoylklorid ble tilsatt trinnvis og temperaturen ble holdt mellom 15 og 20°C. Man fikk en tykk pasta som ble fortynnet med 170 ml vann og hensatt 1 time ved romtemperatur. Den ble så fordampet til tørrhet, og residumet oppløst i 200 ml vann og gjort alkalisk med et overskudd av ammoniakk. Basen ble utfelt og omkrystallisert. Krystallene ble filtrert, vasket med vann og tørket i en ovn ved 50°C. Man fikk 50 g (97%) av N-(l-cyklopropyl-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl) 2,3-dimetoksy-5-sulfamoylbenzamid. Denne forbindelse ble omkrystallisert tre ganger fra butylacetat, og man fikk 26 g (50,5%) av krystaller. Disse ble oppløst i normal saltsyre, filtrert og gjort alkalisk med normal natriumhydroksydoppløs-ning og så igjen filtrert. Krystallene ble vasket med vann inntil Cl ionene var fullstendig forsvunnet, hvoretter produktet ble tørket i en ovn ved 50°C, og man fikk 24 g (46,6%) krystaller som smelter ved 136°C (de er uoppløse-lige i vann). ;Eksempel 2 ;N-( l- cyklopropyl- metyl- 2- pyrrolidinyl- metyl)- 2- metoksy-4- amino- 5- etylsulfony1- benzamid. ;2-metoksy-4-amino-5-etyltiobenzosyre. ;159 g 2-metoksy-4-amino-5-merkaptobenzosyre, 355 cm"^ vann og 160 cm 3 natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt en kolbe utstyrt med kjøler. Blandingen ble oppvarmet inntil de faste stoffene var oppløst, -hvoretter man tilsatte 123 ;g etylsulfat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp, behand-let med 10 cm 3av en 30% ig NaOH-oppløsning, og deretter oppvarmet til koking under tilbakeløp i 1 time. Den ble så avkjølt, 800 cm 3 vann ble tilsatt og oppløsningen filtrert. Bunnfallet som man fikk ved å tilsette 100 crn"^ konsentrert saltsyre i nærvær av eter ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. ;Man fikk 162 g 2-metoksy-4-amino-5-etyltiobenzosyre (utbytte 88%) . ;2- metoksy- 4- amino- 5- etylsulfonylbenzosyre. ;123 g 2-metoksy-4-amino-5-etyltiobenzosyre ble oppløst i 542 cm 3 varm eddiksyre. Oppløsningen ble avkjølt til 35°C, og man tilsatte 185 cm 131 vol. hydrogenperoksyd i små porsjoner, og temperaturen ble hevet til 80°C. ;Temperaturen ble så senket til 40°C og blandingen holdt ;på denne temperatur i et par timer, og så avkjølt til 10°C. ;Det dannede bunnfall ble.frafiltrert, vasket med eddiksyre og tørket, og så oppløst i 600 cm 3 vann og 100 cm 3 20%4 ammoniakk. ;Det bunnfall man fikk ved a tilsette 70 cm 3 konsentrert saltysre, ble avkjølt, filtrert, vasket med vann og tørket. ;Man fikk 61,5 g hydratisert 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonylbenzosyre (utbytte 42% - smp. 95-100°C). ;N-( l- cyklopropyl- metyl- 2- pyrrolidinyl- metyl)- 2- metoksy-4- amino- 5- etylsulfony1- benzamid. ;31,3 g (0,31 mol) trietylamin, 400 ml tetrahydrofuran og 80,3 g (0,31 mol) 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonylbenzosyre ble tilsatt en 1 liters kolbe utstyrt med rører, et termometer, en kjøler og en dråpetrakt. Man fikk et gummiaktig bunnfall som langsomt ble omdannet til smuler. Etter 30 rainuttervvéd romtemperatur ble produktet avkjølt til 0°C ;og 33,6 g (0,31 mol) etylklorformat ble dråpevis tilsatt. ;Blandingen ble holdt under røring i 1 time mellom 0 og ;5°C, hvoretter 62 g (0,40 mol) 1-(cyklopropylmetyl)-2-aminometyl-pyrrolidin ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt på samme nivå. Det dannet seg et tykt bunnfall. Mediet ble rørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, ;og så hensatt over natten. Krystallene ble frafiltrert, vasket to ganger med 100 ml tetrahydrofuran og tørket i en ovn ved 50°C. Man fikk 137 g produkt, og dette ble oppløst i kokende vann. Etter filtrering og tørking fikk man 91 g (74,3%) av krystallene, og disse ble omkrystallisert i 600 ml 90% alkohol. De ble frafiltrert, vasket to ganger med 50 ml alkohol og tørket i en ovn ved 40°C. Man fikk 81,5 g (utbytte 66,5%) av N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonylbenz-amid, smp. 181°C. ;;Eksempel 3. ;N- [ 1- ( cykloheksenyD- rcetyl- 2- pyrrolidinylmetyl ] - 2 , 3- dimetoksy-5- sulfamoyl- benzamid. 13 g 2,3-dimetoksy-5-sulfamoyl-benzosyre (0,05 mol), 150 ml aceton, 35 ml vann og 5 g trietylamin (0,05 mol) ble tilsatt en 500 ml kolbe utstyrt med rører, termometer, kjøler og dråpetrakt. Blandingen ble avkjølt mellom 0 og 5°C, og man tilsatte dråpevis 5,5 g etylklorformat (0,05 mol), reaksjonsblandingen omrøres inntil bunnfallet er helt oppløst, avkjøles deretter til 0°C og det tilsettes dråpevis 9,7 g 1 -(1-cykloheksenylmetyl)-2-aminometyl-pyrrolidin. ;Blandingen ble hensatt 5 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-midlene ble fjernet under vakuum og residiumet oppløst i 150 ml saltsyre (tetthet 1,18). En uoppløselig olje ble avhelt, og den vandige oppløsningen gjort alkalisk med 13 ml ammoniakk (tetthet 0,91). Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og omkrystallisert i 120 ml isopropanol. 6,1 g produkt ble oppnådd og omkrystallisert i 250 ml isopropanol. Utbytte = 4,5 g (21%). Smp. 169°C. ;Eksempel 4. ;N-( 1- cykloheksylmetyl- 2- pyrrolidinyl- metyl)- 2, 3- dimetoksy- 5-sulfamoylbenzamid. ;2 6,1 g 2,3-dimetoksy-5-sulfamoylbenzosyre (0,10 mol), 40 ml vann, 200 ml aceton og 10,1 g trietylamin (0,10 mol) ble tilsatt en 500 ml kolbe utstyrt med rører, termometer og dråpetrakt. Opp-løsningen ble avkjølt til mellom 0 og 5°C, og man tilsatte dråpevis 10,9 g etylklorformat (0,10 mol). Blandingen ble rørt i 1 time og 30 minutter, mens temperaturen ble holdt på ca. +5°C, og hvoretter man dråpevis tilsatte 19,6 g 1-cykloheksylmetyl-2-amino-metylpyrrolidin (0,10 mol). Et bunnfall danner seg progressivt jo mere som blir tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur, og så hensatt. Krystallene ble frafiltrert, vasket tre ganger med vann og så med 100 ml 10% ammoniakk og så tørket ved 50°C. Man fikk 50 g produkt. Dette ble oppløst i 300 ml vann og 10 ml eddiksyre, oppløsningen ble filtrert og filtratet gjort alkalisk med 20 ml ammoniakk (tetthet 0,91). Produktet ble utkrystallisert i et kjøleskap, filtrert, vasket med vann og tørket ved 50°C. Man fikk 28,5 g produkt. Utbytte: 65%, smp. 189°C. ;Eksempel 5. ;N-( 1- cykloheksylmetyl- 2- pyrrolidinyl- metyl)- 2- metoksy- 4- amino-5- etylsulfonyl- benzamid. ;25,9 g 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonylbenzosyre, 40 ml vann, ;200 ml aceton og 13,9 ml trietylamin (tetthet 0,726), ble tilsatt en 500 ml kolbe utstyrt med rører, termometer og dråpetrakt. Opp-løsningen ble avkjølt til ca. 0 til 5°C og dråpevis. tilsatt 10,9 g etylkorformat. Blandingen ble rørt 4 0 minutter ved 0°C, hvoretter man dråpevis tilsatte 19,6 g 1-cykloheksyl-metyl-2-aminometyl-pyrrolidin. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og så hensatt. Acetonet ble fordampet i vakuum og residumet oppløst i 100 ml vann og 25 ml eddiksyre, og filtrert i nærvær av trekull. Filtratet ble gjort alkalisk med 100 ml 40% NaOH. Det dannede bunnfall bel frafiltrert, vasket med rikelig vann og oppløst i 230 ml kokende aceton. Den varme oppløsning ble filtrert i nærvær av trekull og filtratet ble utkrystallisert. Produktet ble frafiltrert, vasket med litt aceton og tørket ved 50°C. ;25 g (57%) produkt ble oppsamlet, smp. 155°C. ;Eksempel 6. ;N-( 1- cykloheptyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2- metoksy- 5- metylsulfonyl-benzamid. ;52 g 1-cykloheptyl-2-amino-metyl-pyrrolidin og 240 ml vann ble tilsatt en 500 ml kolbe utstyrt med rører, kjøler og termometer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, hvoretter man porsjonsvis tilsatte 61,1 g 2-metoksy-5-metylsulfonyl-benzoylklorid (0,250 mol) mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Temperaturen ble så hevet, og ved ca. 20°C starter en eksotermisk reaksjon, og temperaturen stiger til 30°C. Etter 1 times røring var alt oppløst. Reaksjonen ble fortsatt ytterligere i time, og oppløsningen ble ;så filtrert i nærvær av aktivt karbon 3S. Filtratet ble gjort alkalisk med 20 ml NaOH-oppløsning, fortynnet med 80 ml vann. Bunnfallet er føst gummiaktig, men utkrystalliserer seg. Det ;ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 50°C. ;9 0,5 g ble oppnådd, smp. 112 til 114°C. ;i ;Basen ble omkrystallisert to ganger, henholdsvis i 225 ml og ;200 ml metanol inneholdende 30% vann. De hvite krystallene ble filtrert og tørket ved 40°C. ;, 54 g produkt ble oppnådd med et smp. på 118°C. Utbytte 53%. ;Eksempel 7. ;N'( 1- cyklopropylmetyl 2- pyrrolidinylmetyl)- 2- metoksy 4- amino 5- metylsulfamoyl- benzamid. ;) ;I en 2 liters kolbe utstyrt med røreverk, kjøler, termometer og ;en brom-ampulle, innføres 156 g 2-metoksy-4-amino-5-metylsulfamoyl-benzosyre, 138 ml vann og 60,5 g trietylamin. Man omrører blandingen og tilsetter 350 ml aceton. Etter vakjøling til 0°C, tilsetter man dråpevis 65 g etylklorformiat, omrører blandingen i 30 minutter mellom 0 og 5 oC, og tilsetter dråpevis 100 g 1-cyklopropylmetyl 2-aminometyl pyrrolidin, mens man holder temperaturen mellom 5 og 10°C. ;Deretter omrøres det hele i 1 time mellom 5 og 10°C, og så 30 minutter ved romtemperatur. ;Acetonen destilleres av under undertrykk til konstant vekt, og resten behandles med 600 ml vann og 50 ml eddiksyre. ;Bunnfallet separeres, oppløses i 4 liter vann, og deretter filtreres oppløsningen og filtratet behandles med 20%-ig ammoniakk. ;Bunnfallet separeres, vaskes med vann og tørkes. ;På denne måte oppnås 164 g produkt som oppløses ved koking i ;400 ml alkohol av 95 %. Den kokende oppløsning filtreres i nærvær av aktiv-kullet. Etter avkjøling til 15°C separeres de dannede krystaller, vaskes med alkohol og tørkes ved 50°C. ;Man oppnår således 127 g tilsvarende 53,5% N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoksy-4-amino-5-metylsulfamoyl-benzamid med smp. 17 3-174°C. ;Eksempel 8. ;N- [ 1 -( 1- cykloheksenylmetyl ) - 2- pyrrolidinyl- metyl]- 2- metoksy- 4-amino- 5- etylsulfonyl- benzamid. ;I en 1 liters kolbe utstyrt med røreverk, termometer, kjøler og brom-ampuller, innføres 72,5 g 2-metoksy-4-amino-5-etyl-sulfonyl-benzosyre, 200 ml aceton og 28,3 trietylamin. Man avkjøler til 0 til 5°C, og tilsetter deretter dråpevis 30,4 g etylklorformat. Man lar det hele reagere 30 minutter ved 5°C, og tilsetter deretter dråpevis 55,2 g 9 5,6%-ig 1-(1-cykloheksenylmetyl)-2-aminometyl-pyrrolidin. ;Blandingen får reagere 1J time ved omgivelsestemperatur, og deretter separeres bunnfallet, og filtratet fordampes til tørr tilstand under undertrykk. ;Resten tas opp i 500 ml vann, reaksjonsmediet surgjøres ved tilsetning av saltsyre (d = 1,18) inntil pH 1 og behandles deretter med 40%-ig natriumhydroksyd inntil pH 10. Suspensjonen ekstraheres 3 ganger med 300 ml metylenklorid og deretter vaskes den organiske oppløsning med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under undertrykk. Resten behandles med 350 ml etanol, og deretter separeres de dannede ;krystaller, vaskes med etanol og tørkes ved 60°C. ;Man oppnår således 81,5 g (67%) N-[1 - (1-cykloheksenylmetyl)-2-pyrrolidinyl-metyl]-2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzamid. ;Smp. 140°C. ;Eksempel 9. ;N-[ 1- cyklopropylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 4- amino- 5-etylsulfinyl- benzamid. ;2- metoksy- 4- amino- 5- etylsulfinyl- benzosyre. ;Til en 1 liters kolbe tilsettes 149 g 2-metoksy-4-amino-5-etyltio-benzosyre og 260 ml eddiksyre, og deretter oppvarmes blandingen til 80°C inntil oppløsning. ;Etter avkjøling til 50°C, tilsetter man i porsjoner en oppløsning av 66 ml 111 vol hydrogenperoksyd i 130 ml eddiksyre, og holder temperaturen mellom 45 og 50°C. ;Den oppnådde oppløsning lar man deretter hvile ved omgivelsestemperatur, hvoretter den filtreres og konsentreres under undertrykk. Resten oppløses i 500 ml vann og 20%-ig ammoniakk, og deretter filtreres oppløsningen og den behandles med 20%-ig svovelsyre, inntil en pH-verdi = 4. Det dannede bunnfall separeres, vaskes medvann og tørkes deretter ved 50°C. Man oppnår 120g tilsvarende 75% 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfinyl-benzosyre, med smp. 158°C. ;N-[ 1- cyklopropylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 4- amino- 5-etylsulfinyl- benzamid. ;Til en 2 liters kolbe utstyrt med røreverk, termometer og en brom-ampulle, innføres 125 g 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfinyl-benzosyre, 490 ml kloroform og 52 g trietylamin, hvoretter det hele avkjøles til 0°C. Deretter tilsettes dråpevis 56 g etyl-klorf ormat, mens temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Deretter omrøres blandingen i 1 time ved 5°C, og det tilsettes dråpevis 81,5 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin mellom 5 og 10°C. Man omrører 1 time ved 5°C og deretter ved romtemperatur. Den oppnådde oppløsning behandles med vann, surgjort med saltsyre, hvoretter klorformat-fasen dekanteres og ekstraheres 3 ganger med surgjort vann. ;De vandige oppløsninger forenes og filtreres i nærvær av aktiv-kull, og deretter behandles filtratet med 220 g kaliumkarbonat. Det oljeaktige produkt som dannes dekanteres og ekstraheres med metylenklorid, hvoretter den organiske fase tørkes over kalium-karobnat og metylenkloridet destilleres av under undertrykk inntil konstant vekt. ;Resten oppløses i varme i 400 ml etylacetat, hvoretter den kokende oppløsning filtreres i nærvær av aktiv-kull. Etter avkjøling, blir de dannede krystaller separert, vasket med etylacetat og' eter, og deretter tørket og omkrystallisert to ganer, fra 350 hhv. 200 ml metyletylketon. På denne måte oppnås 63 g tilsvarende 32% N-[T-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoksy-4-amino-5-etylsulfinylbenzamid, med smp. 158-162°C. ;Eksempel 10. ;N-( 1- cyklopropyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2- metoksy- 4- amino- 5- etylsulfonyl- benzamid. ;Til en 1 liters kolbe utstyrt med røreverk, termometer og brom-ampulle, innføres 118 g 2-metoksy-4-amino-5-etyl-sulfonyl-benzosyre, 275 ml aceton og 46 g trietylamin, hvoretter det hele av-kjøles til 0°C, og det dråpevis tilsettes 49,5 g etylklorformat, mens man holder temperaturen mellom 0 og 5°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 5°C, og deretter tilsettes det dråpevis 65 g 1-cyklopropyl-2-amino-metyl-pyrrolidin mellom 5 og 10°C. ;Etter tilsetning av 100 ml aceton, lar man blandingen hvile, og behandler den deretter med 1 liter vann. Bunnfallet separeres, vaskes med vann og tørkes. Etter omkrystallisering, fra metyl-cellosolve og deretter dimetylformamid, oppnås 9 2 g tilsvarende 53% N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-meoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzamid, smp. 186-187°C. ;Eksempel 11. ;N-[ 1 -( 1- cykloheksenylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 5-sulfamoyl- benzamid. ;Til en 3 liters kolbe utstyrt med røreverk, termometer, kjøler ;og en bromampulle, tilføres 56,3 g 1-(1-cykloheksenylmetyl)-2-aminometyl-pyrrolidin med renhet 94,5%, og 300 ml metyletylketon, hvoretter det hele avkjøles til 15°C. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 92 g 80%-ig 2-metoksy-5-sulfamoylbenzosyreklorid i 1500 ml metylatylketon. Man lar det hele reagere ved omgivelsestemperatur, hvoretter presipitatet separeres, tørkes ved 50°C og suspenderes deretter i 1500 ml vann og omrøres i 1 time. ;Det uoppløselige produkt filtreres og bringes i suspensjon i ;1000 ml vann, og 500 ml ammoniakk, (d = 0,90). ;Man oppvarmer til tilbakeløp, og avkjøler deretter, og separerer det oppnådde produkt, som vaskes med vann og tørkes ved 60°C. ;Man oppnår 43 g produkt. ;På den annen side, blir det oppnådde vandige filtrat etter filtrering av det uoppløselige produkt, gjort alkalisk med 500 ml ammoniakk (d = 0,90). Blandingen oppvarmes til tilbakeløp, og presipitatet ekstraheres med 1200 ml metylenklorid. Den organiske oppløsning tørkes og fordampes deretter til tørr tilstand. Man oppnår 44 g produkt. ;De 87 g produkt som således oppnås, oppløses i 400 ml etanol under koking. Etter filtrering i nærvær av aktiv-kull og avkjøling, blir de dannede krystaller separert, vasket i isavkjølt etanol og tørket ved 50°C. ;Man oppnår således 62 g tilsvarende 55% N-[1-(1-cykloheksenylmetyl) -2-pyrrolidinyl-metyl]-2-metoksy-sulfamoyl-benzamid med smp. 167°C. ;Eksempel 12. ;N-[ 1 -( 1- cyklopentenyl- metyl)- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 4-amino- 5- etylsulfonyl- benzamid. ;N-( 2, 5- diklorpentyl)- 2- metoksy- 4- amino- 5- etylsulfonyl- benzamid. ;Til en 2 liters kolbe utstyrt med røreverk, kjøler, termometer ;og bromampulle, tilføres 121,5 g 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonylbenzosyre, 400 ml kloroform og 47,5 g trietylamin, det hele av-kjøles til 0°C og det tilsettes dråpevis 51 g etylklorformat, ;mens man holder temperaturen under 10°C. På den annen side, ;blir det til en 3 liters kolbe tilført 91 g klorhydrat av diklorpentylamin, 400 ml kloroform og 47,5 g trietylamin. ;Deretter tilsettes dråpevis den tidligere oppnådde oppløsning ;av blandet anhydrid i kloroform, mens man holder temperaturen mellom 20 og 25°C. ;Etter tilsetning av vann og dekantering av den vandige fase, blir kloroform-fasen vasket med vann og deretter med bikarbonat-vann, og tørket over natriumsulfat. Kloroform destilleres deretter av under undertrykk, og den oppnådde rest behandles med 400 ml absolutt alkohol. De dannede krystaller separeres, vaskes med alkohol bg tørkes ved 50°C. ;Man oppnår 138 g tilsvarende 74% produkt med smp. 109-110°C. ;N-[ 1 -( 1- cyklopentenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 4-amino- 5- etylsulfonyl- benzamid. ;Til en 500 ml kolbe utstyrt med røreverk, kjøler og termometer, tilføres 98 g 1-aminometyl-l-cyklopenten og 100 g N-(2,5-diklor-pentyl) -2-metoksy-4-amino-5-etylsulf onyl-benzamid i finpulverisert form, det hele omrøres i 5 timer ved 40°C, hvoretter man lar det stå i 40 timer ved 40°C. ;Blandingen behandles deretter med 500 ml vann, og 150 ml eddiksyre, hvoretter den oppnådde oppløsning filtreres i nærvær av aktiv-kull, og gjøres alkalisk med 20%-ig ammoniakk. ;Det dannede bunnfall separeres, vaskes med vann og tørkes, og omkrystalliseres deretter to ganger fra absolutt etanol. ;Man oppnår 48 g tilsvarende 45% N- 1 -(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinyl-metyl -2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzamid, smp. 125-126°C. ;Eksempel 13. ;N- [ 1 - ( l^ cyklohekseny. lmetyl.) .- pyrrolidinylmetyl] - 2- metoksy- 5-metylsulfamoyl- benzamid. ;N-( 2, 5- diklorpentyl)- 2- metoksy- 5- metylsulfamoyl- benzamid. ;Til en 3 liters kolbe utstyrt med røreverk, kjøler, termometer og brom-ampulle, tilføres 210 g 2-metoksy-5-metyl-sulfamoyl-benzosyre, 715 ml kloroform og 86 g trietylamin, det hele av-kjøles til 5°C, hvoretter man dråpevis tilsetter 91,5 g etyl-klorf ormat, mens man holder temperaturen mellom 5 og 10°C. Blandingen omrøres deretter i 30 minutter mellom 15 og 20°C. ;På den annen side, blir det til en 4 liters kolbe tilført 162 g klorhydrat av 2,5-diklorpentylamin, 715 ml kloroform og 86 g trietylamin. Man omrører blandingen til oppløsning, hvoretter man dråpevis tilsetter den tidligere oppnådde oppløsning av anhydrid i kloroform. ;Blandingen omrøres inntil gassutviklingen opphører, hvoretter kloroformen konsentreres og resten tas opp i vann. De dannede krystaller separeres, vaskes med vann og tørkes ved 4 0°C. Man oppnår således 312 g tilsvarende 97% produkt, med et smp. 120-121°C. N-[ 1 -( 1- cykloheksenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy-5- metylsulfamoyl- benzamid. ;Til en 1 liters kolbe utstyrt med røreverk, kjøler og termometer, tilføres 174 g 1-aminometyl-1-cykloheksen og^JJSO^^ g N-(2,5-di-klorpentyl)-2-metoksy-5-metyl-sulf amoyl-bojtørt^.dr.v:^:'''■ ;Man oppvarmer til 80°C og holder denne temperatur i 6 timer, og behandler deretter oppløsningen med 1500 ml vann og 150 ml 30%-ig NaOH. Oljen som skiller seg ut ekstraheres med metylenklorid, hvoretter klormetylenoppløsningen tørkes over kaliumkarbonat, og metylenkloridet destilleres av. ;Amin-overskudd destilleres deretter av under undertrykk ved oppvarming i vannbad. ;Resten oppløses i 630 ml absolutt etanol, og 55 g fumarsyre. ;Etter avkjøling, blir de dannede krystaller separert, vasket med absolutt etanol og tørket, og deretter omkrystallisert fra 565 ml vann. ;De 97 g oppnådd produkt oppløses i varme i 500 ml vann og deretter behandles oppløsningen med 20%-ig ammoniakk. ;Det dannede bunnfall blir etter avkjøling separert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra isopropanol og deretter absolutt etanol. ;De 58 g oppnådd produkt oppløses i 300 ml vann og 12 ml konsentrert saltsyre. ;Oppløsningen filtreres og behandles deretter med 20%-ig ammoniakk. Det dannede bunnfall separeres, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår således 57,5 g tilsvarende 27% N-[1-(1-cykloheksenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid med smp. 140-141°C. ;Eksempel 14. ;N-( 1- cyklopropylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy- 5-metylsulfamoyl- benzamid. ;Til"en" '2* liters kolbe med røreverk, termometer og bromampulle tilføres 11'<S>"g 2, 3-dimetoksy-<5>-met<y>lsulf amoyl-benzosyre, 450 ml aceton og 41,5 g trietylamin. Man avkjøler oppløsningen til 5°C, tilsetter dråpevis 44,5 g etylklorformat, og holder temperaturen mellom 5 og 10°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 10°C, hvoretter man dråpevis tilsetter 66 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin.
Man omrører 1 time ved 15°C, og deretter 1 time ved omgivelsestemperatur, tilsetter litt vann, og destillerer av acetonet. Resten tas opp i 1 liter vann som er surgjort med svovelsyre, hvoretter den oppnådde oppløsning filtreres i nærvær av aktivt kull og behandles med 20%-ig ammoniakk.
De dannede krystaller separeres, vaskes i vann og tørkes ved 40°C, og gjenoppløses deretter i surgjort vann og felles ut med ammoniakk.
Det oppnådde produkt oppløses i kokende etylacetat, hvoretter oppløsningen filtreres og avkjøles. De dannede krystaller separeres, vaskes med etylacetat og tørkes, og oppløses deretter i surt miljø.
Oppløsningen filtreres og gjøres alkalisk, hvoretter det dannede presipitat separeres, vaskes og tørkes.
Man oppnår på denne måte 111 g tilsvarende 66% N-[1-cyklopropylmetyl- 2-pyrrolidinyl-metyl ]-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid med smp. 110,5 - 111,5°C.
Eksempel 15.
N-[ 1 -( 1- cykloheksenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2, 3- dimetoksy-5- metylsulfamoyl- benzamid.
Til en 2 liters kolbe utstyrt med røreverk, kjøler, termometer
og brom-ampulle, tilføres 133 g 2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzosyre, 550 ml aceton og 49 g trietylamin, hvoretter det hele avkjøles til 5°C og det dråpevis tilsettes 52,5 g etylklorformat, mens temperaturen holdes mellom 5 og 10°C. Blandingen omrøres i 30 minutter, hvoretter man dråpevis tilsetter 94 g 1- cykloheksenylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin, ved omgivelsestemperatur .
Man omrører blandingen i 1 time og bunnfallet blir deretter separert og vasket med aceton.
Acetonoppløsningen konsentreres under undertrykk til konstant vekt, og resten oppløses deretter i vann, inneholdende eddiksyre. Oppløsningen filtreres i nærvær av aktivkull, og behandles deretter med 20%-ig ammoniakk. Oljen som separeres dekanteres og ekstraheres med metylenklorid. Oppløsningen tørkes over kaliumkarbonat og deretter destilleres metylenklorid av under undertrykk til konstant vekt. Resten oppløses i 440 ml absolutt etanol, hvoretter oppløsningen behandles med 4 0 ml konsentrert saltsyre. De dannede krystaller separeres, vaskes med etanol og tørkes ved 50°C og gjenoppløses deretter i varm tilstand i vann. Oppløsningen filtreres i nærvær av aktivkull, og behandles så med 20%-ig ammoniakk. Precipitatet separeres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres deretter fra 306 ml etylacetat. Man oppnår således 134 g tilsvarende 61% N-[1 -(cykloheksenylmetyl)-2- pyrrolidinyl-metyl]-2,3-dimetoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid,
smp. 120-121°C.
Eksempel 1 6.
N-( cyklopropylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy- 5- etylsulfonyl- benzamid.
2, 3- dlmetoksy- 5- klorsulfonyl- benzosyre.
Til en 3 liters kolbe utstyrt med rører, kjøler og termometer, tilføres 1620 ml svovelsurt klorhydrin og deretter i prosjoner 146 g 2,3-dimetoksy-benzosyre, mellom 10 og 15°.
Blandingen omrøres i 4 timer, hvoretter man lar temperaturen stige, og man tilsetter oppløsningen dråpevis til en 10 liters kolbe inneholdende 600 g is, mens man holder temperaturen mellom 0 og 5°C ved ekstern avkjøling av kolben, og innføring av is i kolben.
Det dannede precipitat separeres, vaskes med vann og tørkes.
Man oppnår således 184 g tilsvarende 82% 2,3-dimetoksy-5-klor-sulfonsyre-benzosyre, smp. 152-153°C.
2, 3- dimetoksy- 5- etylsulfonyl- benzosyre.
Til en 6 liters kolbe utstyrt med røreverk, kjøler og termometer, tilføres 870 ml vann, 175 ml natriumsulfit og 220 g natriumbi-karbonat, det hele oppvarmes til 70-80°C, hvoretter man langsomt tilsetter 245 g 2,3-dimetoksy-5-klor-sulfonyl-benzosyre. Opp-løsningen oppvarmes i 2 timer til 70-80°C og avkjøles deretter til 20°C. Man tilsetter 44 ml NaOH, 1000 ml absolutt etanol og 409 g etyljodid, hvoretter det hele oppvarmes til tilbakeløp i 35 timer. Etter tilsetning av 210 ml NaOH og oppvarming til til-bakeløp i 2 timer, blir alkoholen destillert av under undertrykk, og resten tatt opp i 1,7 liter vann. Oppløsningen filtreres i nærvær av aktiv-kull og surgjøres ved hjelp av konsentrert saltsyre. Bunnfallet separeres, vaskes med vann og tørkes ved 6 0°C.
Man oppnår således 184 g tilsvarende 77% 2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzosyre med smp. 138-139°C.
2, 3- dimetoksy- 5- etylsulfonyl- benzosyreklorid.
Til en 250 ml kolbe utstyrt med kjøler, tilføres 44 g tionylklorid og 26 g 2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzosyre og det hele oppvarmes deretter til 40°C inntil oppløsning. Man avkjøler noe og tilsetter 25 g 2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzosyre, oppvarmer til oppløsning og bringer deretter blandingen til tilbakeløp.
Overskuddet av tionylkorid destilleres av under undertrykk.
Man oppnår 55 g tilsvarende 100% 2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzosyreklorid, smp. 67-68°C.
N-( 1- cyklopropylmetyl- 2- pyrrolidinylmetyl)- 2, 3- dimetoksy- 5-etylsulfonyl- benzamid.
Til en 2 liters kolbe utstyrt med rører, termometer og brom-ampulle, innføres 88 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin og 320 ml kloroform, hvoreter det dråpevis tilsettes en oppløs-ning av 166 g 2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzosyreklorid i
325 ml kloroform, mens man holder temperaturen mellom 5 og 10°C.
Man omrører i 2 timer mens man lar temperaturen stige, og destillerer deretter av kloroformen. Resten oppløses i surgjort vann, hvoretter oppløsningen filtreres i nærvær av aktiv-kull, og det hele gjøres alkalisk med 20%-ig ammoniakk.
Oljen som separeres ekstraheres med metylenklorid, hvoretter den organiske oppløsning tørkes over kaliumkarbonat og metylenkloridet destilleres av under undertrykk.
De 231 g oppnådd produkt oppløses i 400 ml absolutt etanol, og deretter tilsettes det en oppløsning av 21 g HCl-gass i 60 ml absolutt etanol. De dannede krystaller separeres, vaskes med etanol og tørkes ved 40-50°C, og omkrystalliseres deretter fra 340 ml alkohol av 98°.
Man oppnår 157 g tilsvarende 62% klorhydrat av N-(1-cyklo-propyl-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzamid
med smp. 167-170°C.
Eksempel 17.
N-[ 1 -( 1 - cykloheptenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 5-metyl- sulfamoyl- benzamid.
Til en 500 ml kolbe tilføres 79,5 g N-(2,5-diklorpentyl-2-metoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid i finpulverisert form, og 104 g 1-cyklo-heptenylmetylamin. Blandingen oppvarmes til 60°C, hvoretter man lar den stå ved 60°C i noen timer. Blandingen tas deretter opp i vann og precipitatet separeres, vaskes med vann og tørkes ved 40°C, og gjenoppløses så i vann og eddiksyre. Oppløsningen filtreres i nærvær av aktiv-kull, og gjøres alkalisk med 20%-ig ammoniakk.
Precipitatet separeres, vaskes med vann og tørkes ved 50°C, og omkrystalliseres deretter i 120 ml absolutt etanol. Man oppnår 56 g tilsvarende 62% N-[1 -(1-cyklohepenylmetyl)-2-pyrrolidinyLmetyl-2-metoksy-5-metylsulfamoyl-benzamid med smp. 148-149°C.
Eksempel 18.
N-( 1- cykloheksyl- 3- pyrrolidinyl)- 2- metoksy- 4- amino- 5- etylsulfonyl-benzamid .
Til en kolbe tilføres 1 liter aceton, 101 g trietylamin og 259 g 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzosyre.
Man avkjøler til 0°C og tilsetter deretter 108 g etylklorformat, menst temperaturen holdes mellom 0 og 5°C, man omrører blandingen i 45 minutter og tilsetter deretter 158 g N-cykloheksyl-3-amino-pyrrolidin.
Blandingen omrøres i 3 timer mens man lar temperaturen stige, og deretter blir det dannede precipitat separert og vasket to ganger med 100 ml aceton.
Acetonen fordampes, hvoretter resten oppløses i 1 liter metylenklorid. Oppløsningen vaskes 3 ganger med 300 ml vann og tørkes
deretter over magnesiumsulfat og filtreres.
Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under undertrykk og resten oppløses i varm tilstand etter avkjøling separert, vasket med isavkjølt etylacetat og tørket ved 50°C, og deretter omkrystallisert fra aceton.
Man oppnår således 214 g tilsvarende 52% N-(1-cykloheksyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzamid med smp. 148°C.
Eksempel 19.
N-[ 1-( 1- cykloheksenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl]- 2- metoksy- 4-amino- 5- metylsulfamoyl- benzamid.
N-( 2, 5- diklorpentyl)- 2- metoksy- 4- amino- 5- metylsulfamoyl- benzamid.
Til en 1 liters kolbe utstyrt med røreverk, termometer og brom-ampulle tilføres 149 g 2-metoksy-4-amino-5-metyl-sulfamoyl-benzosyre, 450 ml kloroform og 58 g trietylamin. Man avkjøler til 5°C, tilsetter dråpevis 62 g etylklorformat mens temperatur holdes mellom 5 og 10°C, og omrøres deretter oppløsningen i 1 time ved 10°C.
Til en 3 liters kolbe innføres 110 g klorhydrat av 2,5-diklorpentylamin, 330 ml kloroform og 58 g trietylamin,'hvoretter man dråpevis tilsetter den tidligere fremstilte oppløsning.
Den oppnådde oppløsning omrøres i 2 timer, og filtreres deretter, hvoretter kloroformen destilleres av. Resten fra destillasjonen tas opp i vann, og de dannede krystaller separeres, vaskes med vann og tørkes i luft.
Det oppnådde produkt omkrystalliseres fra 410 ml acetonitril.
Man oppnår 134 g tilsvarende 59% N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoksy-4-amino-5-metylsulfamoyl-benzamid.
Klorhydrat av N-/ I-( 1- cykloheksenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl/ - 2- metoksy- 4- amino- 5- metylsulfamoyl- benzamid.
En 1 liter9 kolbe utstyrt med røreverk tilføres 134 g N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoksy-4-amino-5-metylsulfamoyl-benzamid i finpulverisert form, og 150 g 1-cykloheksenylmetyl-amin. Man omrører blandingen i 8 timer under oppvarming til 60°C.
Etter tilsetning av vann og 68 ml 30%-ig natronlut destilleres det hele. Destillasjonsresten oppløses i vann og eddiksyre, hvoretter den oppnådde oppløsning filtreres og gjøres alkalisk med 20%-ig ammoniakk.
Oljen som skilles ut dekanteres, og ekstraheres med metylenklorid. Oppløsningen tørkes over kaliumkarbonat, hvoretter metylenkloridet destilleres under undertrykk.
Det '150g opp.nåddé produkt oppløses i varm tilstand i 360
ml absolutt alkohol og 39 g fumarsyre. Krystallene som dannes ved avkjøling separeres, vaskes med absolutt alkohol og tørkes ved 40°C.
Man oppnår 121 g fumarat som oppløses i 1 liter varmt vann. Oppløsningen filtreres og gjøres deretter alkalisk med 20%-ig ammoniakk.
Krystallene som dannes ved avkjøling separeres, vaskes med vann og tørkes ved 20°C.
Etter en ny rensing ved omdanning til fumarat og igjen utfelling av basen, oppnås 75 g tilsvarende 51% N-^l-(l-cykloheksenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl/-2-metoksy-4-amino-5-metylsulfamoyl-benzamid.
70 g av basen oppløses i 150 ml isopropanol. Den oppnådde oppløsning filtreres og gjøres deretter sur med en oppløs-ning av 5,9 g HCl-gass i 65 ml isopropanol. Det dannede precipitat separeres, vaskes med isopropanol og tørkes ved 40°C og oppløses deretter i 140 ml kokende vann.
Oppløsningen filtreres, hvoretter krystallene som dannes ved avkjøling separeres, vaskes med vann og tørkes ved 40°C.
Man oppnår 60 g tilsvarende 75% klorhydrat av N-/1-(1-cykloheksenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl/-2-metoksy-4-amino-5-metylsulfamoyl-benzamid inneholdende 5,9% vann og med smp. 142-144°C.
Eksempel 20
Fumarat av N-( l- cykloheksenylmetyl- 2- pyrrolidinyl- metyl)-2, 3- dimetoksy- 5- etylsulfonyl- benzamid.
Til en 3 liters kolbe utstyrt med røreverk, termometer
og brom-ampuller, tilføres 117 g 1-cykloheksenylmetyl— 2-aminometyl-pyrrolidin og 468 ml kloroform, hvoretter man dråpevis, mens man holder temperaturen mellom 5 og 10°C, tilsetter 176 g 2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzoyl-klorid i 352 ml kloroform. Blandingen omrøres deretter mens man lar temperaturen stige, hvoretter kloroform destilleres av under undertjrykk.
Resten oppløses i varm tilstand i 2,8 liter vann og 50
ml konsentrert saltsyre, hvoretter oppløsningen avkjøles til 60°C, filtreres og gjøres alkalisk med 20%-ig ammoniakk.
Basen som skilles ut, ekstraheres med metylenklorid, hvoretter oppløsningen tørkes over kaliumkarbonat, og oppløs-ningsmidlet destilleres av under undertrykk.
De oppnådde 280 g produkt oppløses i 900 ml absolutt etanol, hvoretter man tilsetter 70 g fumarsyre. Man oppvarmer til oppløsning og avkjøler deretter blandingen.
De oppnådde krystaller separeres, vaskes med etanol og tørkes ved 40°C.
Etter omkrystallisering fra alkohol av 95°, oppnås 250
g tilsvarende 73% fumarat av N-(l-cykloheksenylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoksy-5-etylsulfonyl-benzamid med smp. 159-160°C.
Eksempel 21.
N-/ I-( 1- cykloheksenylmetyl)- 3- pyrrolidinyl7- 2- metoksy- 4-amino- 5- etylsulfonyl- benzamid.
Til en 500 ml kolbe utstyrt med røreverk, termometer, kjøler og en brom-ampulle, innføres 36,2 g 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzosyre, 100 ml aceton og 14 g trietylamin.
Man avkjøler til mellom 0 og 5°C, og tilsetter deretter dråpevis 15,2 g etylklorformat.
Man lar det hele reagere i 30 minutter ved 5°C og tilsetter deretter dråpevis 25,1 g l-cykloheksenylmetyl-3-amino-pyrrolidin.
Man lar det hele reagere 1 time ved omgivelsestemperatur, hvoretter bunnfallet separeres og filtratet fordampes til tørr tilstand under undertrykk.
Resten behandles med surgjort vann og deretter med 40%-
ig NaOH. Etter ekstrahering av metylenklorid, blir den organiske oppløsning vasket med vann, tørket og deretter fordampet til tørr tilstand under'undertrykk.
Resten oppløses i 250 ml etanol under koking, hvoretter
den varme oppløsning filtreres.
Krystallene som dannes ved avkjøling separeres, vaskes
med etanol og tørkes.
Man oppnår 37 g tilsvarende 63% N-/1-(1-cykloheksenylmety1)-3- pyrrolidiny1/-2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzamid med smp. 111°C.
Eksempel 22.
N-/ 1-( 1- cykloheptenylmetyl)- 2- pyrrolidinylmetyl/- 2- metoksy-4- amino-5-etylsulfonyl-benzamid.
Til en 500 ml kolbe utstyrt med kjøler, termometer og brom-ampulle, innføres 52 g 2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonylbenzosyre, 200 ml kloroform og 20 g trietylamin.
Man avkjøler til 0°C, hvoretter man dråpevis tilsetter
22 g etylklorformat, mens man holder temperaturen mellom 0 og 5°C.
Man omrører blandingen i 1 time og tilsetter deretter dråpevis 44 g l-cykloheptenylmetyl-2-aminometyl-pyrrolidin,
mens man holder temperaturen mellom 5 og 10°C.
Man omrører i 30 minutter, og lar temperaturen stige mens blandingen deretter settes til 1500 ml vann og man tilsetter eddiksyre inntil pH 4.
Kloroform destilleres av, hvoretter den vandige oppløsning som blir tilbake, filtreres og gjøres alkalisk med 20%-
ig ammoniakk.
Det oppnådde precipitat separeres, vaskes med vann og tørkes ved 40°C.
Etter to omkrystalliseringer fra metanol, oppnås 66 g tilsvarende 73% N-/I-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl/-2-metoksy-4-amino-5-etylsulfonyl-benzamid, med smp. 144-145°C.
Man har utført farmakodynamiske prøver på forbindelser ifølge oppfinnelsen, og spesielt har man undersøkt deres antiemetiske evner (antagonisme mot apomorfin tilført subkutant til en hund er fra 5 til 20 ganger større enn det man kjenner for forbindelser i samme serie). Forsøkene har vist at forbindelsene har sterk virkning på det sentrale nervesystem.
Deres lave toksitet og fravær av andre uønskede sideeffek-ter så som katalepsi, som normalt følger denne type forbindelser, gjør at de foreliggende forbindelser er spesielt viktige og fordelaktige.
Forbindelsenes akutte toksitet er blitt studert på mus.
De letale doser ID,-0 er angitt i den følgende tabell:
Den antiemetiske evne i forhold til apomorfin ble målt på hunder ved hjelp av fremgangsmåten til Chen og Ensor.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble tilført subkutant 30 minutter før apomorfinet, som ble tilført subkutant i en dose på 100 ug/ kg kroppsvekt.
Man oppnådde de følgende resultater:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har så og si ingen kataleptis} virkning.
Benzamidene ble tilført subkutant til hannrotter. Kriteriet
på en kataleptisk tilstand er at dyret skal være ubevegelig i 30 sekunder med sine bakben fra hverandre, plassert forsiktit på treklosser 4 cm høye, noe som plasserer dyret i en uvanlig og ubehagelig stilling. Den kataleptiske virkningen ble målt når effekten var på sitt maksimum, d.v.s. 5-6 timer etter at produktet hadde blitt tilført.
Man fant at en dose på 100 mg/kg av forbindelsen ifølge eksempel 2 var fullstendig frie for enhver kataleptisk virkning mens en dose på 200 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 1 ga en kataleptisk tilstand i 10% av dyrene.
Videre er den kataleptiske virkning:
10% ved 160 mg/kg SC for forbindelsen ifølge eksempel 3;
kataleptisk ED^^-verdi var 196 og 480 mg/kg SC for forbindelsene tilsvarende eksemplene 6 og 5.
Videre fant man ingen kataleptisk virkning ved 200 mg/kg
SC for forbindelsen ifølge eksempel 7;
en kataleptisk virkning på 20% ved 200 mg/kg SC for forbindelsene ifølge eksemplene 9 og 12;
en kataleptisk virkning på 40% ved 100 mg/kg SC for forbindelsen ifølge eksempel 8 og 40% ved 200 mg/kg SC for forbindelsen ifølge eksempel 18,
og en kataleptisk ED5Q-verdi på 150, 59, 54, 108, 124, 29,4 og 32 mg/kg SC for forbindelsene ifølge eksemplene 10, 11, 13, 14, 15, 16 og 17.
Blant de forbindelser som angis i den kjente teknikk synes den mest relevante å være forbindelsen ifølge eksempel 1 i NO-PS 144 740 med følgende farmakologiske karakteristika:
LD5Q SC = 108 mg/kg
ED5Q SC (antiemetisk) = 0,83 yg/kg
ED50 SC (kataleptisk) = 44 mg/kg
Med forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppnås følgende resultater:
Disse resultater viser overlegenheten for den terapeutiske virkning til de angjeldende forbindelser i forhold til den kjente teknikk.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske benzamider, deres syreaddisjonssalter med farmakologisk aksepterbare syrer og deres kvaterhære ammoniumsalter med den generelle formel:
    hvori
    er sulfamoyl, metylsulfamoyl, -C2-alkylsulfonyl eller C^-C,,-
    alkylsulfinyl,
    er hydrogen eller amino,
    er hydrogen eller metoksy,
    R4 er cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl,
    cykloheptyl, C^_^ cykloalkenylmetyl,
    n = 0 eller 1,
    forutsatt at 1) når n er lik 0 er amidkjeden bundet i 3-stilling i pyrrolidinet, R1 er en C^_2 alkylsulfonylgruppe og R^ er en cykloheksyl- eller C^-j cykloalkenylmetylgruppe, og 2) når n er lik 1 er amidkjeden bundet i 2-stilling i pyrrolidinet og R^ er en cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, cykloheksylmetyl-, cykloheptyl- eller C,-_7 cykloalkenylmetylgruppe og: hvis R4 er en cyklopropylmetyl- eller cykloheksylmetyl-
    gruppe er og R^ ikke samtidig hydrogenatomer, hvis R^ er cyklopropyl- eller cykloheptylgruppe er R^
    en alkylsulfonylgruppe,
    karakterisert ved at man a) omsetter en syre med formel (II)
    hvori R.j , R^ og R_ har samme betydning som angitt ovenfor, eller et av dets reaktive derivater, med et primært amin med følgende formel (III)
    hvor n og R^ har same betydning som angitt ovenfor, eller et av dets reaktive derivater, med eller uten et kondensasjonsmiddel, eller en ioneutvekslingskolonne, eller b) omsetter et reaktivt derivat av syren med formel (II) med et primært amin med formel (IV)
    hvor n er 0 eller 1, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (V)
    hvor
    R^, R2/ R^, Hal og n har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter denne forbindelse reageres med et amin med formel (VI)
    og, hvis ønskelig, omdannes den oppnådde forbindelse til farma-
    søytisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter derav.
NO790179A 1978-01-20 1979-01-18 Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e substituerte heterocykliske benzamider. NO153530C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790179L NO790179L (no) 1979-07-23
NO153530B true NO153530B (no) 1985-12-30
NO153530C NO153530C (no) 1986-04-09

Family

ID=26220412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790179A NO153530C (no) 1978-01-20 1979-01-18 Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e substituerte heterocykliske benzamider.

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (no)
JP (1) JPS54138553A (no)
AR (2) AR221355A1 (no)
AT (2) AT377254B (no)
AU (1) AU520746B2 (no)
BE (1) BE873522A (no)
BG (2) BG48335A3 (no)
CA (1) CA1133477A (no)
CH (2) CH639369A5 (no)
CS (2) CS241016B2 (no)
CY (1) CY1202A (no)
DD (1) DD141521A5 (no)
DE (1) DE2901170A1 (no)
DK (1) DK157008C (no)
EG (1) EG13764A (no)
ES (2) ES476757A1 (no)
FI (1) FI69833C (no)
FR (1) FR2440946A2 (no)
GB (2) GB2013662B (no)
GR (1) GR64398B (no)
HK (1) HK12284A (no)
HU (1) HU177902B (no)
IE (2) IE48209B1 (no)
IL (2) IL56413A (no)
IN (1) IN150618B (no)
IT (1) IT1164821B (no)
LU (1) LU80793A1 (no)
MC (1) MC1231A1 (no)
MX (2) MX6192E (no)
NL (1) NL7900455A (no)
NO (1) NO153530C (no)
NZ (2) NZ189381A (no)
OA (1) OA06153A (no)
PL (1) PL117195B1 (no)
PT (1) PT69069A (no)
RO (2) RO76554A (no)
SE (2) SE449862B (no)
SU (1) SU1158040A3 (no)
YU (2) YU41608B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
CN1054980A (zh) * 1990-02-19 1991-10-02 杏林制药株式会社 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
WO1994026314A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 John Christy S Compounds for cancer imaging and therapy
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) * 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (no) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (no) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
DE2556457C3 (de) * 1974-12-18 1981-02-12 Synthelabo S.A., Paris N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
CH614709A5 (no) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IN150618B (no) 1982-11-13
BG48336A3 (en) 1991-01-15
GR64398B (en) 1980-03-21
GB2083459B (en) 1982-12-15
FI69833B (fi) 1985-12-31
NZ196409A (en) 1982-03-09
DK21079A (da) 1979-07-21
IL56413A (en) 1982-11-30
AT377254B (de) 1985-02-25
CS241016B2 (en) 1986-03-13
FI790181A (fi) 1979-07-21
PL117195B1 (en) 1981-07-31
SE449862B (sv) 1987-05-25
LU80793A1 (fr) 1979-09-07
FR2440946B2 (no) 1981-07-17
YU10579A (en) 1983-02-28
GB2083459A (en) 1982-03-24
MX6192E (es) 1984-12-13
DK157008C (da) 1990-03-26
AR221428A1 (es) 1981-01-30
AR221355A1 (es) 1981-01-30
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
PL212898A1 (no) 1980-03-24
YU41608B (en) 1987-12-31
AU4337479A (en) 1979-07-26
DE2901170C2 (no) 1992-09-17
AU520746B2 (en) 1982-02-25
DK157008B (da) 1989-10-30
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
DD141521A5 (de) 1980-05-07
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
NL7900455A (nl) 1979-07-24
CY1202A (en) 1983-12-31
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
YU43809B (en) 1989-12-31
NO790179L (no) 1979-07-23
CA1133477A (en) 1982-10-12
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
BG48335A3 (en) 1991-01-15
SE7900419L (sv) 1979-07-21
JPS54138553A (en) 1979-10-27
OA06153A (fr) 1981-06-30
IL56413A0 (en) 1979-03-12
NO153530C (no) 1986-04-09
ATA301483A (de) 1984-10-15
SE8604394L (sv) 1986-10-16
NZ189381A (en) 1982-03-09
RO80716A (ro) 1982-12-06
CS44479A2 (en) 1985-06-13
JPS6343386B2 (no) 1988-08-30
IE48208B1 (en) 1984-10-31
ES476757A1 (es) 1979-05-16
IE790091L (en) 1979-07-20
US4816471A (en) 1989-03-28
IT1164821B (it) 1987-04-15
IE48209B1 (en) 1984-10-31
HK12284A (en) 1984-02-24
IL64928A0 (en) 1982-04-30
GB2013662B (en) 1982-10-06
PT69069A (fr) 1979-02-01
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
ES477783A1 (es) 1979-10-16
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
MX7622E (es) 1990-03-27
FI69833C (fi) 1986-05-26
US4673686A (en) 1987-06-16
CS8083A2 (en) 1985-06-13
RO76554A (ro) 1981-04-30
YU268582A (en) 1987-10-31
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
CS241039B2 (en) 1986-03-13
AT377979B (de) 1985-05-28
BE873522A (fr) 1979-07-17
HU177902B (en) 1982-01-28
SE463972B (sv) 1991-02-18
ATA39779A (de) 1983-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153530B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider.
KR920000761B1 (ko) 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
US4409231A (en) Substituted aryloxyamino propanols, and process for their use
NO122814B (no)
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
US4076709A (en) Thienothiazines
NO142107B (no) Anordning for ekstrudering.
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
NO148524B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin
US4705787A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS58164577A (ja) ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体
NO126914B (no)
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
NO145383B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte indoler
NO124256B (no)
NO124687B (no)
US6844436B2 (en) Preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
US3433802A (en) 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines
NO792901L (no) Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin
NO750713L (no)
US5162534A (en) Process for the preparation of thiazoline derivatives
NO115019B (no)
CA1163631A (en) Isoxazole derivatives and a process for the preparation thereof
JPH03112985A (ja) Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体