JPH03112985A

JPH03112985A - Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体

Info

Publication number: JPH03112985A
Application number: JP25255589A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Toshiaki Kamisaki; 上崎　利昭; Teru Ichikawa; 市川　テル; Hiroshi Shimamura; 浩嶋村; Masahiro Sawada; 沢田　全宏; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Masahiko Oki; 大木　正彦
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1989-09-28
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1991-05-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗アレルギー作用を有すると共に消化性潰瘍
治療剤としてもを用な一般式（Ｎで表される新規のＮ−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２〜フェニル−５
−ピリミジンカルボキシアミド類及び薬理学的に許容さ
れるその塩並びにその製造に有用な合成中間体である一
般式（ｎ）で示される２−フェニル−５−ピリミジンカ
ルボン酸誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

抗潰瘍作用を有する５−ピリミジン化合物については、
特開昭６０−１００５５９号公報、特開昭６１−８５３
８４号公報　、特開昭６１−２０５２７６号公報、特開
昭６２２６７２２９号公報等に記載され、また、抗アレ
ルギー作用を有する５−ピリミジンカルボン酸類につい
ては、１．６−シヒドロー６−オキソー２−フェニル−
５−ピリミジンカルボン酸誘導体（米国特許４０３１０
９３）や２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−ピリミジ
ンカルボン酸誘導体（米国特許３８８３６５３及び米国
特許３９１７８３５）が知られている。

更に、抗アレルギー作用及び抗潰瘍作用を有する１、６
−シヒドロー６−オキソー２−アニリノ−５−ピリミジ
ン誘導体（特開昭６０−１００５５９　、特開昭６２−
２６７２２９　）が知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、抗アレルギー作用及び抗潰瘍作用を有す
るピリミジン化合物を開発することを目的とし、これら
ピリミジン環に着目してＮ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−２−フェニル５−ピリミジンカルボキシアミ
ド類の合成とその薬理作用について鋭意検討を行った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決すべく研究した結果、従
来の２−アニリノ−１，６−シヒドロ６−オキソー５−
ピリミジンカルボン酸誘導体とは異なる特許請求項１の
一般式（１）で表されるＮ−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシ
アミド類及び薬理学的に許容されるその塩に抗アレルギ
ー作用及び抗潰瘍作用があることを見出し、特許請求項
２の一般式（ＩＩ）で表される合成用中間体が有用であ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、特許請求項１の一般式（１）（式中、Ｒ−は
水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アル
キル基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原
子、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アル
キルオキジアルコキシ基、アリールアルコキシ基、ジ低
級アルキルアミノ基、シクロへキシルオキシ基、（２，
３，４゜５−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルオ
キシ基又は２−プロピニルオキシ基を示す。）で表わさ
れるＮ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−フェ
ニル−５−ピリミジンカルボキシアミド類及び薬理学的
に許容されるその塩、および特許請求項２の一般式（ｎ
）口２（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し
、Ｒｔは水素原子、低級アルキルチオ基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルオキジアルコキシ基、アリールアル
コキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロへキシルオ
キシ基、（２，３，４゜５−テトラヒドロフラン−２−
イル）メチルオキシ基又は２−プロピニルオキシ基を示
す、）で表わされる２−フェニル−５−ピリミジンカル
ボン酸誘導体に関するものである。

特許請求項１の一般式（１）で表される化合物は特許請
求項２の一般式（ｎ）で表される中間体の原料に、常法
に従って５−アミノ−ＩＨ−テトラゾールを反応させる
ことにより容易に合成出来る。

上記−数式（１）及び（ＩＩ）において、Ｒ１は低級ア
ルコキシ基として、プロポキシ基が例示でき、低級アル
キル基としては、メチル基が例示でき、ハロゲン原子と
しては、塩素原子が例示でき、Ｒ２は低級アルコキ、シ
基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１ｓｏ−
プロポキシ、ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、１ｓｏ−ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基が
例示でき、低級アルキルオキジアルコキシ基としては、
２−（メキシ）エトキシ、２−（エトキシ）エトキシ、
２（１ｓｏ−プロポキシ）エトキシまたは２−（ブトキ
シ）エトキシ基が例示でき、アリールアルコキシ基とし
ては、ベンジルオキシ基が例示でき、ジ低級アルキルア
ミノ基としては、ジメチルアミノ基が例示でき、低級ア
ルキルチオ基としては、エチルチオ、プロピルチオ、ブ
チルチオおよびペンチルチオ基が例示できる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

特許請求項１の本発明化合物（１）は、特許請求項２の
化合物（Ｉｔ）を常法に従って、下記の方法により製造
することができる。

すなわち、Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）　−
４−置ｔＡ−２装置ｔＡフェニルー５−ピリミジンカル
ボキシアミド類（１）は（１）脱水剤の存在下、対応す
る４−置換−２−置換フェニル−５−ピリミジンカルボ
ン酸誘導体（ＩＩ）と５−アミノ−Ｉ　Ｈ−テトラゾー
ルを反応させる方法、（２）化合物（ＩＩ）を塩化チオ
ニルを用いて、カルボン酸クロリドとした後、塩基の存
在下、５−アミツーｌＨ−テトラゾールを反応させる方
法により、合成することができる。合成法（１）の脱水
剤としては、通常Ｎ、　Ｎ’　　−ジイミダゾールが使
用されるが、チオニルクロリドとイミダゾールを反応さ
せ用時調整されるＮ、　Ｎ’　−ジイミダゾールを用い
ることもできる。また、使用されるｔ８媒はテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）やジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
等の有機溶媒を挙げることができる０反応温度は、室温
〜１００℃であり、反応時間は１〜２４時間であるが、
５０℃〜６０゛Ｃで約１時間加熱することにより反応は
円滑に進行する０合成法（２）の塩基としては、ピリジ
ンやトリエチルアミンが用いられ、使用される溶媒は前
記と同じものが使用できる。

次に、化合物（１）に水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリ
ウム等の無機アルカリ、トリスエタノールアミン、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタン等の有機アミン類を作
用させ、化合物（１）の金属塩又は有機アミン塩に導く
ことができる。

請求項２の本発明化合物（ｎ）は、下記反応式で示す方
法により製造することができる。

１（式中、Ｒ１とＲｚは前記と同じ意義を示す。）ピー・
エフ・シュピーら（Ｐ、Ｐ、Ｊｕｂｙ　ａｔ　ａｌ、、
Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２２．２６３（１９７９））の方
法に従って得られる４−クロロ−２−フェニル−５−ピ
リジンカルボン酸エステル誘導体（Ｉｌｌ）にアルコホ
ール類又はナトリウムアルコラード類、ジアルキルアミ
ン類或いはナトリウムチオラート類を反応させた後、ア
ルカリ加水分解することにより容易に得られる。

次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

１、特許請求項１の実施例〔実施例１〕Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）（
１０ｍ）に４−ペンチルオキシ−２−フェニル−５−ピ
リミジンカルボン酸（６，０ｇ、ｏ、０２１　ｍｏｌ）
　　とＮ、Ｎカルボニルジイミダゾール（３，９ｇ、０
．０２４　　ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら５０°Ｃで
１時間攪拌した。この溶液に５−アミノ−１！１−テト
ラゾール（２，７ｇ、　０．０２６ｍｏｌ）を加えた後
、５０°Ｃでさらに３時間加熱攪拌した０反応液をＩＮ
−塩酸（１００ｍｌ）に江別し、析出した結晶を濾取、
水洗後、ＤＭＦと水の混液から再結晶した。得られた結
晶を水（１００ｍｆｆｉ）に加え、攪拌しながら、１０
０″Ｃで１時間加熱した。結晶を濾取し、乾燥すること
によりＮ−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）−４−
ペンチルオキシ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボ
キシアミド（１，１ｇ、８２χ）を得た。

融点：２４５〜２４７’ＣＩ　Ｒν１１１１１１　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：
　３２９０，２５００−３１００（Ｎ−１１）。

１６８０（Ｃ−０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：２５３　（Ｍ”　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　０．８７８（
３１１，ｔ、Ｊ＝７．３１１ｚ。

０　（Ｃｌｌ　ｔ）　４Ｃｈ）　、１　、４２　（４Ｈ
，ｍ　、　０ＣＩＩ　ｚｃＨｚｑｊｚｊｑｊｊｚｃｔｈ
）　、１．８３（２１１，ｍ、０ＣＩｈＣＨｚＣＨｚＣ
１ｌｚＣＨｚ）、３．３６（ＩＩＩ、ｂｒｓ、ＮＨ）４
．６２　（２１１，Ｌ、　Ｊ＝６．５ｔｌｚ、　０Ｃｊ
ｊｌＣｌｈＣＩＩ　ｚＧＨｚｃｌｌｚ）　、７．５９（
３１１，ｍ、　ａｒｏｍａ　ｔｉｃ−Ｈ）　＋　８．４
６　（２１Ｌ　ｄｄ　＋　Ｊ＋　＝７．５１１２Ｉ　Ｊ
ｔ＝１．５Ｉｌｚ、　ａｒｏＩｌａ　ｔｉｅ−ＩＩ）　
ｌ　ａ、　９９　（１１１＋　Ｓ＋　１））’ｒ　５ａ
ｉｄ　１ｎｅＣ６−Ｉｔ）１２．１３（１Ｂ、ｂｒｓ、
ＮＨ）。

元素分析（ＣＩ、Ｈ＋ｑＮｔＯｚ）理論値（％）　：　Ｃ，５７，７８；Ｈ，５，４２；Ｎ
、２７．７５実測値（％）　：　Ｃ，５７，８５，１＋
、５．２９．Ｎ、２７．６゜実施例１と同様な方法によ
り、表１に記載した実施例２〜２５の化合物を得た。

実施例Ｎｏ。

Ｚ融点（ ”Ｃ）１０ＣＩ＋。

０（Ｃｌｌｚ）４ｃＩＩｓＯＣ，１１□。

０Ｃ１１□Ｃ＆ＩＩ５” ０（ＣＩｌ□ｈＯｃＩＩ３０（ＣＨｚ）　ｚＯｃＩｈｃｌＩｓＯ（Ｃ１ｌ　ｔ）ｚＯｃＩＩ　（Ｃ１ｌ　ｚ）　ｚＯ（
Ｃ１ｌｚ）ｉｏ（Ｃ１ｂ）＋ＣＩｈ０Ｃ１１□Ｃ４Ｈ，
Ｏ” ０ＣＩＩｘ−Ｃ−Ｃ１ｌＮ（Ｃｔｌ＋）ｚＳ（Ｃ１ｌｔ）ｓ［ＪＩｉ〉３００２８５−２８７２４５−２４７〉３００２４８−２５０２４９−２５１２３５−２３６２３０−２３１２０８−２０９２６８−２７０２３９−２４１２７３−２７５２６０−２６２１５　　　　　ＩＩ　　　　　　５（ＣＩ＋□）　４ｃ
Ｌ　　　　　　２６２−２６４１６　２−０（ＣＨりｚ
ｃｌ＋３　０（ＣＩりＩＣＩ＋３　　　　　１８９−１
９１”１７　２−０（ＣＨｚ）ｚｃＩｂ　　０（Ｃ１１
□）　４ｃｌＩｉ　　　　　　１７０−１７２゜１８　
　２−ＣＩ　　　　　　　　０ＣＨｘ　　　　　　　　
　２２０−２２１１１９　　２−ＣＩ　　　　　　０（
ＣＩｌｚ）　ｚｃｌｂ　　　　　　１７８−１８０２０
　　２−Ｃ１０（Ｃｌｌ２）４ＣＨ３１９１−１９４２
１４−ＣＩｉｆｆ　　　　　　０ＣＩＩｓ　　　　　　
　　２７１−２７４”２２　　４−ＣＨ３０（Ｃｌｌり
ＩＣＩ＋３　　　　　２６９−２７１”２３　　４−Ｃ
１１ｓ　　　　　　０（Ｃｌｌｘ）　４ｃｌＩｓ　　　
　　　２４７−２４９”２４　　　３−Ｃｈ　　　　　
　０（Ｃｌｌｔ）ｓｃＩｈ　　　　　　２５４−２５６
注）１）シクロへキシルオキシ基を示す。

２）ベンジルオキシ基を示す。

３　）　（２，３，４，５−テトラヒドロフラン−２−
イル）メチルオキシ基を示す。

４）分解点を示す。

〔実施例２５〕乾燥したＤ　Ｍ　Ｆ　（４０蔵）にイミダゾール（６，
５ｇ。

０．０９６　　ｍｏｌ）を溶解後、氷水で冷却下、攪拌
しながら、塩化チオニル（２，９ｇ、０．０２４　ｍｏ
ｌ）を滴下した０滴下終了後、この溶液を室温でさらに
１時間攪拌した。次に２−フェニル−４−プロポキシ−
５−ピリミジンカルボン酸（５，２ｇ、０．０２　ｍｏ
ｌ）及び５−アミノ−１■−テトラゾール（２，２ｇ、
　０．０２６　ｍｏｌ）を加え、５０°Ｃでさらに７２
時間加熱攪拌した。反応液を水に江別し、１０χ−塩酸
でＰＨ３に調整後、１時間攪拌した。析出した結晶を濾
取、水洗後、ＤＭＦとエタノールの混液から再結晶した
。得られた結晶を水（１５０ｄ）に加え、攪拌しながら
、１００°Ｃで１時間加熱した後、結晶を濾取し、乾燥
することにより、Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−２−フェニル−４−ブロポキシー５−ピリミジンカ
ルボキシアミド（５，６ｇ、８６χ）を得た。

融点：２６３〜２６５°ＣＩ　Ｒνｍａｍ　（ｎｕｊｏｌ）１６８０（Ｃ＝Ｏ）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３２５　（Ｍ”　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｏＭｓｏ−ｄａ）δ：　１．０２（３１１
，ｔ、Ｊ＝７．４！ｌｚ。

０（ＣＩｌｚ）　ｚｃＨｉ）　１１．８３（２Ｈ，ｍ、
ＯＣＨぷ、１ｌｌｆｆ）、４．５９（２１１＋　ｔ＋　
Ｊ＝６．５１１ｚ　＋　０ＣＩＣＩＩ　ＩＣＩＩ　３）
　＋　７．５９　（３１１，ｍ、　ａｒｏｍａ　Ｌｉｅ
ｃｍ−’　：　３３１０，２６００−３２００（Ｎ−１
１）。

−Ｉｆ）　＋　８．４６　（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊｇ７．
５１１ｚ、　ａｒｏｍａ　ｔｉｃ−ＩＩ）　＋　８．９
９　（ＩＩＩ、　ｓ。

ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｃａ−Ｈ）、１２．１６（ＩＩＩ
、ｂｒｓ、Ｎｉ１）。

１２．６０−１３．５０（ｉｌｌ、ｂｒｓ、Ｎｉ１）。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｔＯｘ）理論値（％）　：　Ｃ，５５，３８；［１，４，６５；
Ｎ、３０．１４゜実測値（％）　　：　Ｃ，５５，１５
；Ｈ＋４．５９；Ｎ、３０．３１゜〔実施例２６〕塩化チオニル（３０ｍｌ）に４−エトキシ−２−フェニ
ル−５−ピリミジンカルボン酸（５，０ｇ、０．０２０
　ｎｏりを加え、１時間加熱還流した。減圧下、過剰の
塩化チオニルを留去した後、残留物をＤ　Ｍ　Ｆ　（３
０ｍｌ）に溶解し、この溶液をトリエチルアミン（６，
１ｇ）。

０．０６　ｍｏｌ）及び５−アミノ−１１１−テトラゾ
ール（２，０ｇ。

０．０２４　ｍｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ　（３０ｍｌ）溶液
に氷水冷却下、撹拌しながら滴下した０次に、この溶液
を１００°Ｃで５時間加熱した後、水（３００ｍｌ）に
江別し、１０χ塩酸でｐＨ３に調整した。析出した結晶
を濾取、水洗後、ＤＭＦから再結晶した。得られた結晶
を水（２００ｄ）に加え、攪拌しながら、１００°Ｃで
２時間加熱した後、結晶を濾取、乾燥することにより、
Ｎ−（ＩＩＩ−テトラゾール−５−イル）−４−エトキ
シ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシアミド（
２，２ｇ＋３５χ）を得た。

融点：２８２〜２８４°ＣＩ　Ｒｖ　、、ｘ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｒ’　：　３４
００．２６００−３１００（Ｎ−ＩＩ）。

１６７Ｂ（Ｃ＝０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｚ　　：３１１　（Ｍ”　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：　１．４４（３
１１，ｔ、Ｊ＝８．０ＩＩｚ。

０Ｃ１１ｚＣｌ）、４．７４（２１１，ｑ、Ｊ＝８．０
１１ｚ、０ＣｉＣｌｌｉ）４．００−７．５０　（１１
（、ｂｒｓ、　ＮＨ）　、　７．５８　（３１１，ｍ、
　ａｒｏｍａ　ｔｉｃ−ＩＩ）　。

９．０３　（Ｉｔｌ、　ｓ　＋　ｐｙｒｉ＋ｗｉｄ　１
ｎｅｃｉ−１ｔ）　＋　１１．００−１２．００　（Ｉ
ＩＩ、　ｂｒｓ。

Ｎｌ＋）。

元素分析（Ｃ＋ａＨ＋１ＮｔＯｚ）理論値（％）　：　Ｃ，５４，０２；Ｈ，４，２１；Ｎ
、３１．５０゜実測値（％）　　：　Ｃ＋５４．２４；
ＩＩ、４−１５；Ｎ、３１−６２゜実施例２６と同様な
方法により、表２に記載した実施例２７〜３３の化合物
を得た。

表実施例Ｎｏ。

１２融点（ ’Ｃ）２７　　　　　　ＩＩ　　　　　　０ＣＩＩ（ＣＩｌｓ
）ｚ　　　　　　　２６０−２６２２８　　　　　　Ｈ
０（Ｃｔｂ）ｓｃＩｈ　　　　　　２４３−２４５２９
　　　　　　ＩＩ　　　　　　０ＣＩ（ＣＨｓ）Ｃ１１
ｔＣＩＩｓ　　　　２４８−２５０３０　　　　　　Ｎ
　　　　　　０（Ｃ１ｌｚ）　ｚｃＩｌ（ＣＨｓ）　ｚ
　　　２４７−２４９３１　　　　　　Ｉｔ　　　　　
　０（Ｃ１ｌｚ）ｓｃＩＩｓ　　　　　　　２４０−２
４１３２　　　　　　Ｈ５ＣＩＩｔＣＨｚ　　　　　　
　　２６０−２６２３３　　　　　　Ｉｔ　　　　　　
５（ＣＩ＋りＩＣ１１３２５９−２６１２、特許請求項
２の実施例〔実施例３４〕４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル（７，９ｇ、０．０３　ｍｏｌ）をプロ
パルギルアルコール（５０＋ｍｌ）に熔解し、６時間加
熱攪拌した０次にこの反応液に１０χ−水酸化カリウム
水溶液（３７ｍｌ）を加え、６０°Ｃで攪拌しながら１
時間加熱した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に水を加
えた後、酢酸で円１４に調整した。析出した結晶を濾取
、水洗後、ＤＭＦと水の混液から再結晶することにより
、淡黄色プリズム品の４−（２−プロピニルオキシ）−
２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸（５，０ｇ、
６６χ）を得た。

融点＝１５３〜１５４°Ｃ〔実施例３５〕メチルセロソルブ（５０ｍｌ）にナトリウム（０，５５
ｇ、０．２４　ａ＋ｏｌ）を溶解し、４−クロロ−２−
フェニル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（
６，３ｇ。

０．０２４　ｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌後、
さらに８０°Ｃで３０時間加熱した。減圧下、溶媒を留
去し、残留物に５ｚ−水酸化カリウム水溶液（５０ｍｌ
）を加え、８０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応
液を冷却した後、１０χ−塩酸でＰＨ２に調整し、析出
した結晶を濾取、水洗後、イソプロピルエーテルと石油
エーテルから再結晶することにより、淡褐色粉末品の４
−（２−メトキシ）エトキシ−２−フェニル−５−ピリ
ミジンカルボン酸（４，５ｇ、７７χ）を得た。

融点＝１４２〜１４３°Ｃ実施例３５の方法に従い、種々のナトリウムアルコラー
ド又はナトリウムチオラートを反応させ、表３に記載し
た実施例３６〜５９の化合物を得た。

表３２実施例Ｎｏ。

２融点（ ’Ｃ）ＯＣ＆＋＋１　Ｉ” ０ＣＨｚＣｉｌｌｓ” ０（ＣＩｌ□）　ｚＯｃｌＩｚｃｌＩｓＯ（ＣＩｌｚ）
ｚＯｃＩｌ（Ｃｌｌｓ）ｔＯ（Ｃ１１，）、０（ＣＩ＋
りｆｆｃｌＩｆｆＯＣＨｔＣＪｗＯ” ５（Ｃ１ｌｚ）ｚｃｌＩａ２０６−２０８２０２−２０３１２４−１２５１３０−１３１１１３−１１４１５３−１５４２２７−２２９］１２−０（ＣＩｌｚ）　ｚｃｌＩａ２−０　（Ｃ１ｌｚ）　ＩＣｌ＋３ −ＣＩ −ＣＩ −Ｃ１ｈ −ＣＨ５４−Ｃｌ＋３１１■ １１ ■ １１１Ｓ　（Ｃ１１２）　ｎｃｌＩｉＯ（ＣＩ＋、）宜Ｃ１１゜０（ＣＩｌ□）ａｃｏｓＯ（Ｃ１ｌ　ｚ）　ｔｃＩＩ　５Ｏ（Ｃ１１□）４ｃｌＩｓＣｌ１１Ｏ（Ｃ１ｂ）　ｚｃＩＩｚＯ（ＣＨｚ）　ｎｃＩＩｉＯ（Ｃ１ｌｚ）　ｚｃＩＩ＋０ＣＨｚＣｌｌｓＯＣＩＩ　（Ｃｌ＋３）　ｔＯ（ＣＩ＋り　５ｃＩＩｉＯＣＩＩ（Ｃ１ｂ）ＣＩＩｚＣＩＩｓＯ（Ｃ１１りＩＣｌ１（Ｃｌ＋３）！０（ＣＨｚ）　５ｃｌｌｚＳＣＩＩ□ＣＩ＋。

５（ＣＩ＋り□ＣＩ＋。

２２０−２２１１４１−１４２９−９１１１９−１２０１１９−１２０２４１−２４３１９４−１９６１３０−１３１１５６−１５７１８８−１９０１７４−１７６１４４−１４６１５１−１５２１４０−１４１１３５−１３７２５８−２６０２２７−２２９注）１）シクロヘキシルオキシ基を示す。

２）ベンジルオキシ基を示す。

〔実施例６０〕４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル（５，５ｇ、０．０２　＋＊ｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解後、ジメチルアミ
ン（４，５ｇ、０．１　ｍｏｌ）を加え、室温で２時間
攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣に５χ−水酸化
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、５０°Ｃで１時
間攪拌しながら加熱した０反応液を冷却した後、１０χ
−塩酸で酸性にし、析出した結晶を濾取、水洗後、ＤＭ
Ｆと水の混液から再結晶することにより、４−Ｎ、　Ｎ
−ジメチルアミノ−２−フェニル−５−ピリミジンカル
ボン酸（３，３ｇ、６１χ）を得た。

融点：２０９〜２１１℃ ３、請求項１の化合物の薬理試験例〔試験例１〕（塩酸−エタノールによる急性胃粘膜損傷）２４時間絶
食したＳＤ系雌雄性ラット体重１６０〜２５０ｇ）　１
群６匹に、被験化合物を０．５％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム水溶液のｇ濁液として３０ｓ＋ｇ／ｋ
ｇを経口投与し、３０分後に塩酸−エタノール（６０％
エタノール中１５Ｏｎ＋Ｈの塩酸を含む）を体重１００
　ｇ当り１．０　ｍｌを経口投与して胃粘膜損傷を引き
起こした。１時間後に頚椎脱臼によりラットを致死させ
、胃を摘出し１％ホルマリン１０ｍ１を胃内に注入し、
さらに同液中に１０分間浸し固定した後、大官に沿って
切開し解剖顕微鏡下（１０倍率）で腺胃部に発生してい
る損傷の長さを測定し、１匹当りの総和を潰瘍係数とし
た。

対照群には前記溶媒（０，５χカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム水溶液）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

−Ｂ抑制率＝　　　　　　　Ｘ１００　（％）Ａ：対照群の
潰瘍係数Ｂ：被験化合物投与群の潰瘍係数試験結果を第４表に示した。

第４表注二ａ）は１０１１１ｇ／Ｋｇの経口投与を示す。

〔実験例２〕（胃液分泌抑制作用）雄性ＳＤラッ日日入人後体重１６０〜２５０ｇの健常な
ものを選び実験に使用した。被験化合物は０．５χカル
ボキシメチルセルロースナトリウム水溶液の懸濁液とし
た。ラットを１群５匹とし、２４時間絶食後エーテル軽
麻酔下に開腹し、シエイらの方法（Ｓｈａｙ　Ｈ，ｅｔ
　ａｌ、、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（ｅｄ　
ｂｙ　Ｂｏｃｋｕｓ＋１．　Ｌ、　＋　１　＋　４２０
＋　（１９６３）　、５ａｕｎｄｅｒｓ　Ｃｏ、　、　
Ｐｈ１ｌａｄｅｒｐｈｉａ。

Ｌｏｎｄｏｎ）に従って幽門部を結紮した。ＩＩ部を縫
合し４時間放置後、エーテルで致死せしめ、胃を摘出し
貯留している胃液を採取した。採取した胃液を３００Ｏ
ｒｐｍ　、１５分間遠心分離し、胃液量を測定した後酸
排出量を自動滴定装置（ＰＩ団８４．ＡＢＵ　８０．Ｔ
ＴＴＢＱＪａｄｉｏｍｅｔｅｒ　　社製）を用いて０．
１Ｎ−ＮａＯｌｌで滴定した。被験化合物は１００ｍｇ
／ｋｇの投与量で幽門結紮直後に十二指腸内に投与した
。対照群には上記溶媒のみを投与した。

胃液分泌量及び胃酸分泌量に対する抑制率は、次式によ
り算出した。

−Ｂ抑制率＝　　　　　　　ｘｌｏｏ　（％）Ａ：対照群の
酸排出量Ｂ：被験化合物投与群の酸排出量試験結果を第５表に示した。

第表〔実験例３）（抗アレルギー作用−ラット４８時間ＰＣＡ反応）体重
１８０〜２３０ｇのウィスター系雄性ラット背部皮肉に
生理食塩液で３５倍希釈した抗卯白アルブミンラット血
清を０．１−づつ４箇所に注射して受動的に感作した。

４８時間後、抗原５ｍｇ及びエバンス青５ｍｇを含む生
理食塩液１ｍＩＬを大腿静脈内に投与した。３０分後、
動物を放血致死させ、皮膚を剥離して清染部の面積を測
定した。

被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液の懸濁液として１００　ｍｇ／ｋｇを抗原
投与の１時間前に経口投与した。

その結果を第６表に示した。多くの化合物は、強い抗ア
レルギー作用を有していることを見出した。

第６表〔発明の効果〕特許請求項１の一般式（＋）で表わされる化合物は、細
胞保護作用、胃酸分泌抑制作用による抗潰瘍作用を有す
ると共に抗アレルギー作用を有することが明らかとなっ
た。

すなわち、本発明によれば、攻撃因子の抑制作用と防御
因子の増強作用を併せ持つ抗潰瘍剤を提供できると共に
抗アレルギー剤としても有用な薬剤を開発することがで
きる。

また、特許請求項２の一般式（ｎ）で示される２−フェ
ニル−５−ピリミジンカルボン酸誘導体は、−ｅ式（１
）で示される特許請求項１の化合物の製造に有用な合成
中間体である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表
し、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキルチオ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルオキシアルコキシ基、アリール
アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロヘキシ
ルオキシ基、（２，３，４，５−テトラヒドロフラン−
２−イル）メチルオキシ基又は２−プロピニルオキシ基
を示す。）で表わされるＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２−フェニル−５−ピリミジンカルボキシア
ミド類及び薬理学的に許容されるその塩。２、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表
し、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキルチオ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルオキシアルコキシ基、アリール
アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、シクロヘキシ
ルオキシ基、（２，３，４，５−テトラヒドロフラン−
２−イル）メチルオキシ基又は２−プロピニルオキシ基
を示す。）で表わされる２−フェニル−５−ピリミジン
カルボン酸誘導体。