JP2009510170A - Pgds阻害剤としてのピリミジンアミド化合物 - Google Patents
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Description
R1はそれらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換されるアリール、ヘテロアリールまたは(C5−C6)−シクロアルキルであり;
R2は水素または(C1−C4)−アルキルであり;
R3は−P(=O)−(アルコキシ)2またはY1Y2N−SO2−、(それらのそれぞれは場合によりアシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−C(=O)−O−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、Y1Y2N−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−;または(それらのそれぞれは場合によりハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換される)アリールまたはヘテロアリール、または(それらのそれぞれは場合によりオキソまたはアルキルで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル;または(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で置換される)アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルで置換される)シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、そして
R3がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールである場合、それは場合によりオキソで置換され;
L1は結合、または場合によりヒドロキシで置換される(C1−C6)−アルキレンであり、R3が場合によりシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールで置換される場合、(C1−C6)−アルキレンは場合により−P(=O)−(アルコキシ)2で置換され;
R4、R5およびR6は互いに独立して水素またはアルキルであり、
R7は(場合によりヒドロキシ、ハロまたはアルコキシで置換される)アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、または(アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルの)アリールまたはヘテロアリール部分は場合によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシまたはハロアルコキシで置換され;そして
Y1およびY2は互いに独立して水素;(場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、(場合によりヒドロキシで置換される)アルコキシ、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換される)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換される)アルキル;または(場合によりカルボキシで置換される)シクロアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって(場合により酸素、窒素または硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有する)ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは場合によりアルキルまたはオキソで置換される]
の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
本明細書全体を通して使用される次の用語は特に断りがなければ次の意味を有すると理解される:
「アシル」はH−CO−または(脂肪族または環状)−CO−を意味する。特定のアシルには低級アルキルを含有する低級アルカノイルがある。典型的なアシルにはホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイルおよびシクロヘキシルカルボニルがある。
「アリール」は約6〜約14個の炭素原子からなる単環式または多環式の芳香族環系を意味する。特定のアリールは約6〜約10個の炭素原子を有する。典型的なアリールにはフェニルおよびナフチルがある。
「アリールアルコキシ」はアリールアルキル−O−を意味する。典型的なアリールアルコキシにはベンジルオキシや1−または2−ナフチレンメトキシがある。
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−を意味する。特定のアリールアルキルは(C1−C6)−アルキル部分を含有する。典型的なアリールアルキルにはベンジル、2−フェネチルおよびナフチレンメチルがある。
「アリールアルキルスルホニル」はアリール−アルキル−SO2−を意味する。特定のアリールアルキルスルホニルは(C1−C6)−アルキル部分を含有する。典型的なアリールアルキルスルホニルにはベンジルスルホニルがある。
能なシクロアルキル部分の何れかの原子を通して結合する。典型的なアリールシクロアルキルには1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレンがある。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−CO−を意味する。典型的なアリールオキシカルボニルにはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。
「シクロアルキレン」は約4〜約8個の炭素原子を有する二価のシクロアルキル基を意味する。特定のシクロアルキレンは約5〜約7個の環原子を含有し;このような特定の環系は「低級」とも呼ばれる。シクロアルキレン基の結合位置には1,1−、1,2−、1,3−または1,4−結合パターンがあり、適用可能ならば結合位置の立体化学的関係はシスまたはトランスである。典型的な単環式シクロアルキレンには(1,1−、1,2−または1,3−)シクロヘキシレンおよび(1,1−または1,2−)シクロペンチレンがある。
「ジアルキルアミノ」は(アルキル)2−N−を意味する。特定のジアルキルアミノは(C1−C6アルキル)2−N−である。典型的なジアルキルアミノ基にはジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノがある。
「ハロアルコキシ」は1〜3個のハロ基により置換されたアルコキシを意味する。特定のハロアルコキシは1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルコキシである。最も特定のハロアルコキシは1個のハロゲンにより置換された低級アルコキシである。
「ハロアルキル」は1〜3個のハロ基により置換されたアルキルを意味する。特定のハロアルキルは1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキルである。最も特定のハロアルキルは1個のハロゲンにより置換された低級アルキルである。
−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−3−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−l−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]−ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニルがある。
「薬学的に許容しうる塩」は本発明の化合物の非毒性の無機および有機の酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は本化合物の最終単離および精製中に現場で、または別に遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させて生成した塩を単離することにより製造することができる。場合によっては、化合物それ自体が分子の塩基性部分を自己プロトン化し、両性の内部塩を形成することができる。
本発明の特定の態様の1つはR1がフェニル、5もしくは6員のヘテロアリールまたは(C5−C6)−シクロアルキルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルもしくは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換される式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
他の本発明の特定の態様はR1が2−フルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
他の本発明の特定の態様はR2がメチルである式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
他の本発明の特定の態様はL1が結合である式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
他の本発明の特定の態様はL1が−CH2−である式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
テロアリールオキシまたはヘテロシクリルで置換され、そして
R3がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールである場合、それは場合によりオキソで置換される
式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R3がシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルまたは1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]イソチアゾリルである場合、それは場合によりオキソで置換される
式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
R3がシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルまたは1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]イソチアゾリルである場合、それは場合によりオキソで置換され;そして
Y1およびY2が互いに独立して水素、シクロアルキル、または(場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールで置換される)アルキル、または(場合によりアルキルで置換される)ヘテロシクリルである
式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
Y1およびY2が互いに独立して水素、シクロアルキル、または(場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールで置換される)アルキル、または(場合によりアルキルで置換される)ヘテロシクリルである
式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
Y1およびY2が互いに独立して水素、シクロアルキル、または(場合によりヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールで置換される)アルキル、または(場合によりアルキルで置換される)ヘテロシクリルである
式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジルアミド、
2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ*6*−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−スルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−4−イルメチル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
4−メチル−2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
{2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、
{2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−ジメチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−スルファモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピリミジン−2−イルアミド、
2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(4−ジフルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(2−ピリジル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−エチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−エトキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−シクロプロピルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(4−メトキシ−ブチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−シクロヘキシルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−スルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−モルホリン−4−イル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ピペリジン−1−イル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ジエチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(5−ジメチルアミノ−ペンチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(プロパン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(プロパン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(イソプロピルスルファモイル−メチル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸4−スルファモイル−ベンゼンアミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1H−インダゾール−5−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−モルホリン−4−イルベンジルアミド、
6−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル、
6−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(ベンゾフラン−5−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−カルバモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
4−{[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンジル}−ホスホン酸ジエチルエステル、
4−{(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ホスホン酸ジエチルエステル、
4−{(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−ホスホン酸ジエチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メタンスルホニル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1−ジメタンスルファモイル−ピペリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−アセチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−オキソ−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−スルファモイル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−ジメチルスルファモイル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−シクロヘキシル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3−アミノ−ベンジルアミド、
2−(3−ピリジル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−5−カルボン酸4−スルファモイル−ベンジルアミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド、
2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
(R)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−フェニル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−カルバムイミドイル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
5−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸{4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−チアゾール−2−イル}−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−エチル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(ピリジン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(4−ヒドロキシ−ブチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−イソブチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−イソプロピルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチルスルファモイル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、または
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−イソプロピルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
である式(I)の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の化合物はPGDS阻害剤であり、そのためアレルギー性および/または炎症性の疾患、特にアレルギー性鼻炎、喘息および/または慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような疾患を治療するのに有用である。
したがって、本発明の他の見地は患者に薬学的に有効な量の式(I)の化合物を投与することを含むアレルギー性鼻炎および/または喘息の患者を治療する方法に関する。
薬学的に許容しうる担体は投与方法および投与形態の性質に応じて薬学的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング剤、補助剤、賦形剤またはビヒクル、例えば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、芳香剤、香料、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、潤滑剤、吸収を遅延または促進させる物質および分散剤からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含む。
典型的な等張剤には糖、塩化ナトリウムなどがある。
吸収を持続させる典型的な吸収遅延剤にはモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンがある。
吸収を高める典型的な吸収促進剤にはジメチルスルホキシドおよび関連する類似体がある。
典型的な崩壊剤にはスターチ、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩がある。
典型的な潤滑剤にはステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクおよび高分子量のポリエチレングリコールがある。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は固体投与形態のような個別単位、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤、または粉末または顆粒剤として;水性液体または非水性液体中における液剤または懸濁剤、または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液のような液体投与形態として提供することができる。活性成分はボーラス剤、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
局所投与に適した医薬組成物とは患者に局所的に投与するのに適した形態である製剤を意味する。本製剤は当該技術分野で知られているような局所軟膏、軟膏剤、粉末、噴霧剤、吸入剤、ゲル剤(水またはアルコールを基剤とする)、クリーム剤として提供することができ、あるいは経皮バリアを通して化合物の制御放出を可能にするパッチに使用されるマトリックス基剤に加えることができる。軟膏として製剤化される場合、活性成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用することができる。別法として、活性成分は水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤として製剤化することができる。眼内への局所投与に適した製剤には活性成分を適当な担体、特に活性成分用の水性溶剤中に溶解または懸濁した点眼剤がある。口内への局所投与に適した製剤には風味付け基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ剤;ゼラチンおよびグリセリンのような不活性基剤、またはスクロースおよびアラビアゴム中の活性成分を含むトローチ剤;および適当な液状担体中の活性成分を含む口腔洗浄液がある。
質量スペクトル(MS)はLCT質量分析計を使用して記録される。本法は100〜1000の質量(m/z)をスキャンする正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化法である。
300MHz 1H核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)はVarian Mercury (300 MHz) 分光計をASWプローブ(5mm)と共に使用して周囲温度で記録される。1H NMRにおいて、化学シフト(δ)はテトラメチルシラン(TMS)を内部基準として100万分の1(ppm)で表される。
NMR (CDCl3):9.17 (s, 2H), 8.50 (d, 2H), 7.52−7.55 (m, 3H), 7.36−7.40 (m, 5H), 6.54 (幅広い, H), 4.69−4.71 (d, 2H);IC50=10nM。
4.13−4.24 (m, 2H), 4.36 (m, H), 7.30 (d, 2H), 7.46−7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.44−8.56 (m, 2H), 9.23 (d, 2H)。
ンジルアミド
4H), 4.52 (s, N−H), 7.46−7.57 (m, 3H), 8.02 (bs, N−H), 8.53 (m, 2H), 9.24 (s, 2H);IC50=32nM。
), 7.60−7.75 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.45−8.50 (dd, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.30 (t,
1H)。
バイアルにアミンH2N−R'(1ミリモル)、次にp−ジオキサン(5mL)およびピペリジノメチルポリスチレン(375mg、1.5ミリモル、4ミリモル/g樹脂)を入れた。バイアルをオービタルシェーカーで20分間撹拌した。塩化3−シアノ−ベンゼンスルホニル(181mg、0.9ミリモル)を加え、反応バイアルをオービタルシェーカーに18時間置いた。バイアルをオービタルシェーカーから取り出し、MeOH(5mL)を加え、次に4−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂(100mg、0.3ミリモル、3ミリモル/g樹脂)を加えた。撹拌をオービタルシェーカーで5時間続けた。試料をろ過し、樹脂をMeOHで洗浄し、合一した有機フラクションを濃縮してスルホンアミド化合物1を得た。
バイアルにアミンH2N−R'(1ミリモル)、次にp−ジオキサン(5mL)およびトリエチルアミン(202mg、2ミリモル)を入れた。塩化3−シアノ−ベンゼンスルホニル(181mg、0.9ミリモル)を加え、反応バイアルをオービタルシェーカーに18時間置いた。溶媒を真空下で除去した。残留物を1N HCl水溶液(5mL)およびEtOAc(10mL)に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空下で濃縮してスルホンアミド化合物1を得た。
MeOH(9mL)中におけるスルホンアミド化合物(0.9ミリモル)の溶液に炭素上のパラジウム(200mg、炭素上の10wt%、50wt%の水、ACROS)、次に濃HCl水溶液(1mL)を加えた。反応混合物を真空下と水素下(1気圧)に交互に3サイクル置いてから、水素雰囲気下で磁気撹拌しながら24時間放置した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮してアミン塩酸塩化合物2を得た。
DCM(5mL)中における2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(196mg、0.9ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(229mg、1.8ミリモル)、次にDMF(2μL)を加えた。反応混合物を3時間撹拌した。無水トルエン(0.5mL)を加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(7mL)に溶解し、得られた溶液を迅速に撹拌しながら水(5mL)中におけるアミン塩酸塩化合物2(1ミリモル)、Na2CO3(212mg)の混合物に加えた。反応混合物を18時間撹拌し、有機相を分離し、真空下で濃縮した。残留物をDMSO(3mL)中で懸濁し、ろ過し、逆相HPLC(水、および0.1%TFA緩衝液を含むアセトニトリル移動相)により精製して所望の生成物を得た。
順Y、ZおよびWに従って、2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド(265mg)を固体として製造した。MS:443 (M−H);1H NMR (300MHz, CDCl3):δ0.97 (d, 3H), 2.57−2.71 (m, 2H), 3.55−3.61 (q, 1H), 4.6 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.54−7.77 (m, 4H), 7.8 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.34 (s, 2H)。
1H), 7.60−7.75 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.08 (m, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.56 (t, 1H)。
1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.56 (t, 1H)。
4H), 4.65 (d, 2H), 7.46 (dt, 1H), 7.60−7.76 (m, 4H), 8.01 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.33 (bs, 3H), 9.56 (t, 1H);IC50=45nM。
(m, 2H), 1.44−1.57 (m, 2H), 2.70−2.74 (m, 8H), 2.92−2.99 (m, 2H), 4.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.56−7.70 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.56 (t, 1H)。
7.62 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.25 (m, 1H)。
を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合一したDCM層を飽和NaHCO3(3×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空下で濃縮して2−メタンスルホニル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステルを固体(1.05g、90%)として得た。MS:217 (M+H);1H NMR (300MHz, CDCl3):δ3.41 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 9.44 (s, 2H)。
(300MHz, CDCl3):δ2.54 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 7.23−7.42 (m, 3H)
, 7.48−7.60 (m, H), 7.61−7.68 (d, H), 7.78−7.93 (m, 2H), 8.37−8.44 (d, H), 8.51−8.62 (m, H), 8.67 (s, H)。
);1H NMR (300MHz, DMSO−d6):δ7.52−7.70 (m, 5H), 8.30 (s, H), 8.48 (m, 3H), 9.28 (S, H), 9.38 (s, 2H), 10.73 (s, N−H)。
;1H NMR (300MHz, DMSO−d6):δ4.59 (d, 2H), 7.32 (s, N−H), 7.43 (d, 2H), 7.50−7.63 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.94 (s, H), 8.47 (m, 2H), 9.37 (s 2H), 9.43 (t, N−H);IC50=16nM。
8.46 (m, 2H), 9.22 (s, 2H), 9.40 (bs, N−H)。
1.31 (t, 6H), 1.77 (m, 6H), 3.48 (q, 2H), 3.97−4.19 (m, 4H), 7.40−7.58 (m, 3H), 7.84 (bs, N−H), 8.40−8.57 (m, 2H), 9.23 (s, 2H);IC50=23.5nM。
NMR (300MHz, CD3OD):δ3.12(s, 3H), 4.93 (d, 2H), 7.24−7.37 (m, H), 7.48−7.70
(m, 2H), 7.77 (d, H), 7.88 (d, H), 7.98 (s, H), 8.20 (d, H), 8.34 (d, H), 9.25 (S, 2H)。
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)アミド
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−アミド、
メトキシイミノ−{2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド、
2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
(R)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−フェニル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−カルバムイミドイル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
5−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸{4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−チアゾール−2−イル}−アミド、
[3−({[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸t−ブチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(ピリジン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(4−ヒドロキシ−ブチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−イソブチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチルスルファモイル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチルスルファモイル−ピリジン−4−イルメチル)−アミドおよび
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−イソプロピルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド。
本発明の化合物は次のアッセイの何れかに従ってPGD2シンターゼに対する酵素的阻害活性について試験することができる。
PCT公開WO 2004/016223の実施例IIに記載のようにして行なう。
I. アッセイ溶液
a. 0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)の調製
1M KH2PO4(Sigma、カタログ番号P−8709)から0.1M KH2PO4を調製する。
K2HPO4粉末(Fisher、BP363−500)から0.1M K2HPO4を調製する。
0.1M K2HPO4を0.1M KH2PO4と混合してpHを7.4に調整する。
0.1gのγ−グロブリン(Sigma、カタログ番号G−5009)を20mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加え、1ml/バイアルに分割し、−80℃で保存する。
307mgのGSH(Sigma、カタログ番号G−6529)を10mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加え、−80℃で保存する。
198mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH 7.4)
2mMのGSH − 100mMのGSHから調製した。
0.4gのグルセロール
2mLの0.5% γ−グロブリン
0.4gのグルセロールおよび2mLの0.5%γ−グロブリンを198mLの0.1M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH7.4)に加える。
アッセイの前に、0.4mLの100mM GSHを(2個の96−ウェルプレートにとって十分な)19.6mlの反応緩衝液に加える。
40mgの新しいFeCl2(IGN、カタログ番号158046)を5mlの0.1Mクエン酸(Sigma、カタログ番号C0759)に加える。
10%EtOH − 1mLのEtOHを9mLの超純水(H2O)に加える。
0.1gのメトキシルアミン(Cayman、カタログ番号400036/)を10%EtOH(10mL)に溶解する。
0.82gの酢酸ナトリウム(Cayman、カタログ番号400037)をMOX溶液に加え、溶解する。
ジメチルスルホキシド(DMSO;Sigma;カタログ番号D2650)
プロスタグランジンD2−MOXはEIAキット(Caymen Chemical、カタログ番号500151)を表わす。
アッセイの前に、ポリプロピレン試験管中における10mLのアセトンおよび空の96ウェルプレートを氷で冷却する。化合物の希釈を除くすべての操作を氷上で行なう。
1. 0.39ng/μLの酵素溶液(化合物を加えた後の最終濃度0.35ng/μL)を調製する。4μLのヒトh−PGDS(4mg/mL)を396μLの反応緩衝液を混合する(酵素濃度を40μg/mLとする)。46.8μLのh−PGDS(40μg/mL)を4.753mLの反応緩衝液に加えて総容量を4.8mLとする。
1. 60μLの酵素溶液を氷上のU底ポリプロピレンプレート中の化合物ウェルおよび陽性対照(化合物を含まない)に加える。
2. 60μLの反応緩衝液および6.6μLの5%DMSO(反応緩衝液中)をプレート中の陰性対照ウェルに加える。
3. 反応緩衝液で希釈した6.6μLの化合物を化合物ウェルに加え、混合する。
4. 6.6μLの5%DMSO(反応緩衝液)を陽性対照ウェルに加える。
5. プレートを氷中で少なくとも30分間インキュベートする。
6. 20μLの基質(PGH2)溶液を氷上のU底96ウェルプレート中の化合物、陰性および陽性対照のウェルに加える。
7. プレートを涼しい場所で約25〜28分間乾燥する。
8. ピペットで45μLの(上記)酵素溶液を乾燥したPGH2を含む96−ウェルに加え、3回混合する。氷上で1分間インキュベートする。
9. 45μLのFeCl2溶液を各ウェルに加え、混合する。
10. 90μLのMOX溶液を加え、混合する。
11. 60℃で30分間インキュベートする。
12. 試料をEIA緩衝液で2500倍に希釈する。
Cayman社製のEIAキットで手順に従ってアッセイを行なった。EIAキット(Caymen Chemical、カタログ番号500151)により試料中の全PGD2量(pg/mL)を測定した。PGD2の量を下記のようにして計算した。 次の式に従って陽性対照の割合(%)を計算した;
陽性対照(%) = (化合物値−陰性対照)/(陽性値−陰性対照値) ×100
化合物値 = 化合物を含む試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg/mL)
陰性対照値 = 酵素を含まない試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg/mL)
陽性対照値 = 酵素を含むが化合物を含まない試料についてのEIAアッセイの標準曲線から得られるPGD2量(pg/mL)
IC50はIC50曲線の4パラメータロジスティックモデルを使用してexcel fitによりy=1/2Y最大の時のx値を求めるために測定した。
本発明の範囲内の化合物は蛍光偏光アッセイまたはEIAアッセイにおいて約1ナノモル〜約30ミクロモルの範囲の濃度で50%の阻害を引き起こす。蛍光偏光アッセイにより得られた実施例8、9、33、34、82、83、84および114のIC50値、並びにEIAアッセイにより得られた実施例1、30、38、40、45、48、49、51、54、55、56、63、65、68、71、85、93、97、108、109、110、117および118のIC50値を上記実施例に記載する。
本発明はその精神または本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。
Claims (29)
- 式(I):
R1はそれらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換されるアリール、ヘテロアリールまたは(C5−C6)−シクロアルキルであり;
R2は水素または(C1−C4)−アルキルであり;
R3は−P(=O)−(アルコキシ)2またはY1Y2N−SO2−、(それらのそれぞれは場合によりアシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−C(=O)−O−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、Y1Y2N−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−;または(それらのそれぞれは場合によりハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換される)アリールまたはヘテロアリール、または(それらのそれぞれは場合によりオキソまたはアルキルで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル;または(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で置換される)アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルで置換される)シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、そして
R3がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールである場合、それは場合によりオキソで置換され;
L1は結合、または場合によりヒドロキシで置換される(C1−C6)−アルキレンであり、R3が場合によりシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールで置換される場合、(C1−C6)−アルキレンは場合により−P(=O)−(アルコキシ)2で置換され;
R4、R5およびR6は互いに独立して水素またはアルキルであり、
R7は(場合によりヒドロキシ、ハロまたはアルコキシで置換される)アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、または(アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルの)アリールまたはヘテロアリール部分は場合によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルコキシまたはハロアルコキシで置換され;そして
Y1およびY2は互いに独立して水素;(場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、(場合によりヒドロキシで置換される)アルコキシ、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換される)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換される)アルキル;または(場合によりカルボキシで置換される)シクロアルキルであり、または
Y1およびY2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって(場合により酸素、窒素または硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有する)ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは場合によりアルキルまたはオキソで置換される]
の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1はフェニル、5または6員のヘテロアリール、または(C5−C6)−シクロアルキルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換される請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニル、または5または6員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換される請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニル、または5または6員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換される請求項1記載の化合物(但しR1がフェニルまたは6員のヘテロアリールである場合、それは場合によりオルトまたはメタ位で置換されるだけである)またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキソジアゾリルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換される請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1はフェニルまたはピリジルであり、それらのそれぞれは場合によりオルトまたはメタ位でハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシにより置換される請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1は場合によりハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシで置換されるフェニルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1は場合によりオルトまたはメタ位でハロ、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキルまたは(C1−C4)−ハロアルコキシにより置換されるフェニルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1は場合によりハロで置換されるフェニルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1は場合によりオルトまたはメタ位でハロにより置換されるフェニルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R1は2−フルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2は水素である請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2はメチルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- L1は結合である請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- L1は(C1−C3)−アルキレンである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- L1は−CH2−である請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R3はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールであり、それらのそれぞれは場合によりアシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−C(=O)−O−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、Y1Y2N−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−;または(それらのそれぞれは場合によりハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換される)アリールまたはヘテロアリール、または(それらのそれぞれは場合によりオキソまたはアルキルで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル;または(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で置換される)アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルで置換され、そして
R3がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは多環式アルカリールである場合、それは場合によりオキソで置換される
請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3はフェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキソジアゾリル、ピリミジニル、チオフェニル、オキサゾリル、シクロアルキル、ベンゾオキサゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたは1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]イソチアゾリルであり、それらのそれぞれは場合によりアシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−C(=O)−O−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、Y1Y2N−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−;または(それらのそれぞれは場合によりハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換される)アリールまたはヘテロアリール、または(それらのそれぞれは場合によりオキソまたはアルキルで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル;または(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で置換される)アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルで置換され、そして
R3がシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルまたは1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]イソチアゾリルである場合、それは場合によりオキソで置換される
請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3はフェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキソジアゾリル、ピリミジニル、チオフェニル、オキサゾリル、シクロアルキル、ベンゾオキサゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、または1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]イソチアゾリルであり、それらのそれぞれは場合によりニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、または(場合によりハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリール、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、または(それらのそれぞれは場合によりオキソで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、または(場合によりY1Y2N−で置換される)ヘテロシクリルで置換され、そして
R3がシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルまたは1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]イソチアゾリルである場合、それは場合によりオキソで置換され;そして
Y1およびY2が互いに独立して水素、シクロアルキル、または(場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールで置換されるアルキル)、または(場合によりアルキルで置換される)ヘテロシクリルである
請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3は(場合によりアシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−C(=O)−O−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、Y1Y2N−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−、または(それらのそれぞれは場合によりハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換される)アリールまたはヘテロアリール、または(それらのそれぞれは場合によりオキソまたはアルキルで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、または(それらのそれぞれは場合によりアルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−またはY1Y2N−SO2−で置換される)アリール、ヘテロアリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロシクリルで置換される)フェニルである
請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3は(場合によりニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミジノ、R5O−C(=O)−C(=N−OR4)−、Y1Y2N−、Y1Y2N−C(=O)−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、R7−C(=O)−NR6−、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、または(場合によりハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリール、−P(=O)−(アルコキシ)2、Y1Y2N−、Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、または(それらのそれぞれは場合によりオキソで置換される)ヘテロシクリルまたはアリールヘテロシクリルで置換される)アルキル、または(場合によりY1Y2N−で置換される)ヘテロシクリルにより置換される)フェニルであり、そして
Y1およびY2が互いに独立して水素、シクロアルキル、または(場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールで置換される)アルキル、または(場合によりアルキルで置換される)ヘテロシクリルである
請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R3は(場合によりY1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、アルキルスルホニル、または(Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−で置換される)アルキルにより置換される)フェニルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- R3は(場合によりY1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−、アルキルスルホニル、または(Y1Y2N−SO2−、R7−SO2−NR6−で置換される)アルキルにより置換される)フェニルであり、そしてY1およびY2が互いに独立して水素、シクロアルキル、または(場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールで置換される)アルキル、または(場合によりアルキルで置換される)ヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。
- 2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジルアミド、
2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ*6*−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−6−イル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−スルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル]−アミド、
(R)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−4−イルメチル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
4−メチル−2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
{2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、
4−メチル−2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸、
{2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−ジメチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−スルファモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピリミジン−4−イルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸ピリミジン−2−イルアミド、
2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(4−ジフルオロフェニル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(2−ピリジル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−ピリジル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−エチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−エトキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−シクロプロピルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−メトキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(4−メトキシ−ブチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−シクロヘキシルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−スルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−モルホリン−4−イル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ピペリジン−1−イル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ジエチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(5−ジメチルアミノ−ペンチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(プロパン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−(イソプロピルスルファモイル−メチル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(プロパン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(イソプロピルスルファモイル−メチル)−ベンジルアミド
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸4−スルファモイル−ベンゼンアミド、
2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3,4−ジメトキシル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1H−インダゾール−5−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
4−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−モルホリン−4−イルベンジルアミド、
6−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル、
6−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(ベンゾフラン−5−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−カルバモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
{4−{[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンジル}−ホスホン酸ジエチルエステル、
{4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ブチル)−ホスホン酸ジエチルエステル、
{4−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル、
{フェニル−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メタンスルホニル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(1−ジメタンスルファモイル−ピペリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−アセチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−オキソ−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンジルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−スルファモイル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−ジメチルスルファモイル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アミド、
4−メチル−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−アミド
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(3−フェニル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−シクロヘキシル−ピリミジン−5−カルボン酸フェニルアミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸3−アミノ−ベンジルアミド、
2−(3−ピリジル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−5−カルボン酸4−スルファモイル−ベンジルアミド、
2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−アミド、
メトキシイミノ−{2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド、
2−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
(R)−2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−フェニル−エチル)−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸(1−カルバムイミドイル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
5−[(2−フェニル−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−3−カルボン酸アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸[3−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アミド、
2−フェニル−ピリミジン−5−カルボン酸{4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−チアゾール−2−イル}−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−エチル]−アミド、
[3−({[2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸t−ブチルエステル、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(ピリジン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−(4−ヒドロキシ−ブチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルスルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸3−イソブチルスルファモイル−ベンジルアミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−イソプロピルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(5−メチルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチルスルファモイル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(2−メチルスルファモイル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、または
2−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸(5−イソプロピルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
である化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
- アレルギー性または炎症性疾患を治療する必要のある患者に薬学的に有効な量の請求項1記載の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくはN−オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む患者のアレルギー性または炎症性疾患を治療する方法。
- アレルギー性または炎症性疾患がアレルギー性鼻炎である請求項26記載の方法。
- アレルギー性または炎症性疾患が喘息である請求項26記載の方法。
- アレルギー性または炎症性疾患が慢性の閉塞性肺疾患である請求項26記載の方法。
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