JP2011506471A - キナーゼ阻害剤としてのインドール置換３−シアノピリジン - Google Patents

Abstract

Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^２がＣ_１〜４アルキル基または−ＣＦ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびｐが本明細書で定義されている通りである式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるそれらの塩が開示されており、この化合物は、キナーゼ阻害剤として有用である。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩を製造するための中間化合物および方法、ならびに喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および関節炎症などの炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するために上記を使用する方法も開示されている。
【化１】

Description

本発明は、キナーゼ阻害剤として有用である３−シアノピリジン化合物に関する。

タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からタンパク質上のチロシン、セリン、スレオニンまたはヒスチジンなどのアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのタンパク質キナーゼの調節は、増殖および遊走を包含する多種多様な細胞的事象の制御に不可欠である。多数の疾患、例えば、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および関節炎症などの様々な炎症性疾患および自己免疫疾患が、これらのキナーゼにより媒介される異常な細胞的事象と関係している。例えば、Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．、ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００４、１７３（１０）、６４４０〜４７；Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００４、２００（２）、１８１〜８９；Ｔａｎ，Ｓ、ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６、１７６、２８７２〜７９；Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．、ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５、１７５（１１）、７６３５〜４１；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、２００６、３９（６）、４６９〜７８；Ｈｅａｌｙ，Ａ．、ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６、１７７（３）、１８８６〜９３；Ｓｕｎ，Ｚ．、ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０４、４０２〜７；およびＰｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．、ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００３、１９７（１１）、１５２５〜３５を参照されたい。

セリン／スレオニンキナーゼの１つのクラスは、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーである。キナーゼのこの群は、配列相同性および構造的相同性を共有する１０個のメンバーからなる。ＰＫＣは、３つの群に分けられ、古典的アイソフォーム、新規アイソフォーム、および非定型アイソフォームを包含する。シータアイソフォーム（ＰＫＣθ）は、ＰＫＣの新規なカルシウム非依存性クラスのメンバーである（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら（１９９３）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：４９９７〜５００４）。ＰＫＣθは、Ｔ細胞において高度に発現され（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら（１９９３）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３２６：５１〜５）、肥満細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ら（２００１）、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６９：８３１〜４０）、内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら（１９９４）、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、５５：１２５３〜６０）、および骨格筋（Ｂａｉｅｒ、Ｇ．ら（１９９４）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２２５：１９５〜２０３）において一部の発現が報告されている。ＰＫＣθは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介性シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかにされている（Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．ら（２００３）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３７６：５４５〜５２）。具体的に、ＰＫＣθシグナル変換を阻害することは、２種の独立したＰＫＣθノックアウトマウス系で証明されているように、Ｔ細胞活性化およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の欠陥をもたらすことが観察されている（Ｓｕｎ，Ｚ．ら（２０００）、Ｎａｔｕｒｅ、４０４：４０２〜７；Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら（２００３）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９７：１５２５〜３５）。ＰＫＣθ欠損マウスは、Ｔｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて障害性の肺炎症および気道過敏性（ＡＨＲ）を示し、ウイルス排除およびＴｈ１依存性細胞傷害性Ｔ細胞機能には欠陥がないことも明らかにされている（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ら（２００４）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９、：７４３〜５２；Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ら（２００４）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００：１８１〜９）。Ｔｈ２細胞応答の障害は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベル低下をもたらし、ＡＨＲおよび炎症性病態生理の一因となる。

ＰＫＣθは、肥満細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）媒介性応答に関与しているという証拠も存在する（Ｌｉｕ，Ｙ．ら（２００１）、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６９：８３１〜８４０）。ヒト培養肥満細胞（ＨＣＭＣ）において、ＰＫＣキナーゼ活性は、ＦｃｅＲＩ架橋に続いて急速に（５分未満の間に）膜へ局在化することが証明されている（Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．ら（１９９９）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２５７（３）：８９５〜９００）。野生型マウスおよびＰＫＣθ欠損マウスに由来する骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）のインビトロ活性化を調べる最近の研究は、ＦｃｅＲＩ架橋によって、ＰＫＣθ欠損マウスからのＢＭＭＣが、野生型マウスからのＢＭＭＣと比較して、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、およびインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）のレベル低下を生じることを示しており、Ｔ細胞活性化の他に、肥満細胞サイトカイン産生におけるＰＫＣθの潜在的役割を示唆している（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ら（２００５）、２００５ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅにおけるポスター発表）。

他のセリン／スレオニンキナーゼは、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）（例えば、ｅｒｋ）およびＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）（例えば、ｍｅｋおよびそれらの基質）からなるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路のものを包含する。キナーゼのｒａｆファミリーのメンバーは、ｍｅｋ上の残基をリン酸化する。ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤなどを包含するサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）は、哺乳動物の細胞分裂を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。さらなるセリン／スレオニンキナーゼは、プロテインキナーゼＡおよびＢを包含する。ＰＫＡまたはサイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼおよびＰＫＢ（Ａｋｔ）として知られているこれらのキナーゼは、シグナル変換経路において重要な役割を果たす。

チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、２つのクラス：非膜貫通ＴＫおよび膜貫通成長因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）に分けられる。上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子は、細胞表面上のそれらのパートナーＲＴＫの細胞外ドメインと結合し、ＲＴＫを活性化し、多種多様な細胞応答を制御するシグナル変換カスケードを開始する。ＥＧＦの他に、ＦＧＦＲ（線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のための受容体）；ｆｌｋ−１（ＫＤＲとしても知られている）、およびｆｌｔ−１（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のための受容体）；ならびにＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のための受容体）を包含するいくつかの他のＲＴＫがある。他のＲＴＫは、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２、コロニー刺激因子受容体、神経成長因子受容体、ならびにインスリン様成長因子受容体を包含する。ＲＴＫの他に、細胞質タンパク質ＴＫまたは非受容体ＴＫと呼ばれるＴＫの別のファミリーがある。細胞質タンパク質ＴＫは、固有のキナーゼ活性を有し、細胞質および核内に存在し、様々なシグナル伝達経路に関与している。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋを包含する多数の非受容体ＴＫ、ならびにＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎなどを包含するキナーゼのＳｒｃファミリー（ＳＦＫ）がある。

本発明の一態様は、式Ｉの化合物

（式中、Ｇは、

である）
および薬学的に許容できるそれらの塩（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３’、Ｒ^４およびｐは、下で定義されている）を対象とする。

本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を対象とする。

本発明のさらなる態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）においてタンパク質キナーゼ（例えば、タンパク質キナーゼＣ）により媒介される病的状態または障害を治療または阻害することを対象とする。

本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるそれらの塩を製造する方法を対象とする。

本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を製造するのに有用な中間化合物を対象とする。

定義
他に指示されている場所を除き、下の用語は、本明細書および添付の特許請求の範囲におけるどの場所においても下記の意味を有する。

本明細書で使用されるように、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの用語とは、別段の定めがない限り、制約のないことが意図されており、すなわち、例えば、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」とは、明白な制限がない場合に「包含するが限定されない」を意味する。

本明細書における単数形の使用は、具体的に別段の記述がない限り、複数形を包含し、逆もまた同様である。さらに、「約」という用語の使用が定量値の前にある場合、本教示は、具体的に別段の記述がない限り、具体的定量値自体も包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを指す。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有することができる。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。Ｃ_１〜６アルキル基の例は、上述のＣ_１〜４アルキル基ならびにペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを包含する。アルキル基の追加例は、ヘプチル、オクチルなどを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基のジラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有することができる。一部の実施形態において、アルキレン基は、１〜２個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜２アルキレン基の例は、メチレンおよびエチレンを包含する。Ｃ_１〜４アルキレン基の例は、上述のＣ_１〜２アルキレン基ならびにトリメチレン（１，３−プロパンジイル）、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、テトラメチレン（１，４−ブタンジイル）、ブチレン（１，２−ブタンジイル）、１，３−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイルなどを包含する。Ｃ_１〜６アルキレン基の例は、上述のＣ_１〜４アルキレン基ならびにペンタメチレン（１，５−ペンタンジイル）、ペンチレン（１，２−ペンタンジイル）、ヘキサメチレン（１，６−ヘキサンジイル）、ヘキシレン（１，２−ヘキサンジイル）、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジイルなどを包含する。一部の実施形態において、アルキレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−ジラジカルアルキレン基の例は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、１〜８個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有することができる。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜４アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。Ｃ_１〜６アルコキシ基の例は、上述のＣ_１〜４アルコキシ基ならびにペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを包含する。アルコキシ基の追加例は、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「シクロアルキル」とは、３〜８個の環炭素原子を有する単環式の飽和環式ヒドロカルビル基を指す。一部の実施形態（「Ｃ_３〜６シクロアルキル」）において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有することができる。一部の実施形態（「Ｃ_５〜６シクロアルキル」）において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有することができる。Ｃ_５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。Ｃ_３〜６シクロアルキル基の例は、上述のＣ_５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピルおよびシクロブチルを包含する。Ｃ_３〜８シクロアルキル基の例は、上述のＣ_３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「ハロアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの１つまたは複数がハロゲン原子で置き換えられた、上で定義されているようなアルキル基を指す。各置き換えについて、ハロゲン原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される。一部の実施形態において、ハロアルキル基は、アルキル基の水素原子のうちの１つがハロゲン原子で置き換えられたアルキル基であってよい。そのようなハロアルキル基の例は、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３および−Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）_２（Ｃ_２Ｈ_４Ｃｌ）を包含する。一部の実施形態において、ハロアルキル基は、アルキル基の水素原子のうちの１〜３個がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基であってよい。そのようなハロアルキル基の例は、上述のハロアルキル基ならびに−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＦ_３を包含する。ハロアルキル基の他の例は、−ＣＦ_２（ＣＨ_２）_８ＣＨＣｌ_２を包含する。

一部の実施形態（「ペルハロアルキル」）において、「ハロアルキル」とは、水素原子のすべてがフルオロまたはクロロで各々独立して置き換えられているＣ_１〜３アルキル基を指すことがある。一部の実施形態において、水素原子のすべては、フルオロで各々置き換えられている。一部の実施形態において、水素原子のすべては、クロロで各々置き換えられている。ペルハロアルキル基の例は、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２、−ＣＦ_２Ｃｌなどを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族の単環式または二環式環系のラジカルを指す。そのようなアリール基の例は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、５〜１０員の芳香族環系のラジカルを指す。そのようなヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリムジニル（ｐｙｒｉｍｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニルなどを包含する。先の例が例示しているように、一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式（「単環式ヘテロアリール」）であってよく、一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式（「二環式ヘテロアリール」）であってよい。一部の実施形態（「ヘテロ_１〜２アリール」）において、ヘテロアリールは、１または２個の環ヘテロ原子を有し、他の点では上で定義されているようなヘテロアリール基を指すことがある。一部の実施形態（「単環式ヘテロ_１〜２アリール」）において、ヘテロアリールは、１または２個の環ヘテロ原子を有し、他の点では上で定義されているような単環式ヘテロアリール基を指すことがある。一部の実施形態（「二環式ヘテロ_１〜２アリール」）において、ヘテロアリールは、１または２個の環ヘテロ原子を有し、他の点では上で定義されているような二環式ヘテロアリール基を指すことがある。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指す。一部の実施形態（「ヘテロ_１〜３シクリル」）において、ヘテロシクリル基は、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択され、他の点では上のように定義される環原子を有することができる。一部の実施形態（「ヘテロ_１〜２シクリル」）において、ヘテロシクリル基は、炭素原子および１または２個のヘテロ原子から選択され、他の点では上のように定義される環原子を有することができる。ヘテロ_１〜２シクリル基の例は、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサゼピニルなどを包含する。ヘテロ_１〜３シクリル基の例は、上述のヘテロ_１〜２シクリル基ならびにオキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアジナニルなどを包含する。ヘテロシクリル基の追加例は、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニルなどを包含する。

本明細書で使用されるように、単独でまたは別の用語の一部として、「薬学的に許容できる」とは、毒性学的観点から薬学的応用例で使用するのに許容できる物質を指す。

化合物
本教示は、式Ｉの化合物

（式中、Ｇは、

である）
および薬学的に許容できるそれらの塩［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｒ^１は、−Ａ^１−（Ｌ）_ｑ１−（Ａ^２−Ａ^３）_ｑ２（式中、
ｑ１およびｑ２は、各々独立して０または１であり、
Ａ^１は、Ｃ_６〜１０アリール基または５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基であり、それらの各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｆ）ホルミル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、ａａ）−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｂｂ）−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｃｃ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｄｄ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−ＯＲ^３、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｑ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｔ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、および（ｕ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、出現するごとに、独立してＣ_１〜４アルキレンであり、
Ｌは、−（Ｙ^１）_ｎ１−Ｚ^１−（Ｙ^２）_ｎ２−（Ｚ^２）_ｎ３−（式中、
ｎ１、ｎ２およびｎ３は、各々独立して０または１であり、
ただし、ｎ２が０である場合、ｎ３も０であり、
Ｙ^１およびＹ^２は、各々独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、各々独立してＣ_１〜４アルキレンである）であり、
Ａ^２は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｋ）フェニル、（ｌ）５または６員のヘテロ_１〜２アリール、（ｍ）３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｅｅ）Ｑ−（３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル）、（ｆｆ）−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル）、（ｇｇ）Ｃ_２〜４アルケンまたは（ｈｈ）Ｃ_２〜４アルキンであり、（ｋ）〜（ｍ）、（ｅｅ）〜（ｈｈ）の各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｑ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｔ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、および（ｕ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、出現するごとに、独立してＣ_１〜４アルキレンであり、
Ａ^３は、（ｅ）Ｈ、（ｋ）フェニル、（ｍ）３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｎ）Ｃ_３〜８シクロアルキル、または（ｏ）電子対であり、（ｋ）、（ｍ）および（ｎ）の各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｑ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｔ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、および（ｕ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、出現するごとに、独立してＣ_１〜４アルキレンであり、
ただし、Ａ^２が、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３または（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３である場合、Ａ^３は、ハロゲン原子またはヘテロ原子上の（ｏ）電子対である）であり、
Ｒ^２は、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキルまたは（ｄ）−ＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、出現するごとに、（ｅ）Ｈおよび（ｃ）Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ^３’は、（ｅ）Ｈまたは（ｃ）Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^４は、出現するごとに、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）−ＣＦ_３および（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択され、
ｐは、０、１または２である］
を提供する。

別段の定めのない限り、サブグループが複数の出現で指定している場合、各出現は、独立して選択される。例えば、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３において、Ｒ^３基は、同じか異なっていてよい。

置換されていてもよいインドリル基Ｇは、インドリル環の４、５、６または７位でＸと接続することができる。各Ｒ^４基は、２、３、４、５、６または７位から選択されるインドリル環の任意の開放（すなわち、Ｘまたは別のＲ^４基により占有されていない）位置と接続することができる。

一部の実施形態において、ｑ１が０である場合、ｑ２も０である。

一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−である。一部の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^３）−である。Ｘが−Ｎ（Ｒ^３）−である場合のＲ^３の適当な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包含し、特に有用な値は、Ｈ、メチルおよびエチル、特に、Ｈおよびメチルを包含する。一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。

一部の実施形態において、Ａ^１は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｆ）ホルミル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、ａａ）−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｂｂ）−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｃｃ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３および（ｄｄ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−ＯＲ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_６〜１０アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、これらの置換基のうちのいずれでも置換されていないＣ_６〜１０アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、これらの置換基のうちの１または２個で置換されているＣ_６〜１０アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、これらの置換基のうちの１個で置換されているＣ_６〜１０アリール基である。

一部の実施形態において、Ａ^１は、前の段落に記載されているような置換されているか置換されていないフェニルである。

一部の実施形態において、Ａ^１は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｆ）ホルミル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、ａａ）−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｂｂ）−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｃｃ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３および（ｄｄ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−ＯＲ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、これらの置換基のうちのいずれでも置換されていない５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、これらの置換基のうちの１または２個で置換されている５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、これらの置換基のうちの１個で置換されている５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基である。

一部の実施形態において、Ａ^１は、前の段落に記載されているような置換されているか置換されていない二環式ヘテロ_１〜２アリール基である。一部の実施形態において、Ａ^１は、置換されているか置換されていないベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。一部の実施形態において、Ａ^１は、置換されているか置換されていないベンゾフラニルである。

Ａ^１がハロで置換されている場合のハロの適当な値は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含する。Ａ^１が−Ｏ−Ｒ^３、−Ｓ−Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３または−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３で置換されている場合のＲ^３の適当な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、特に、Ｈ、メチルおよびエチルを包含する。Ａ^１がＣ_１〜４アルキルで置換されている場合のＣ_１〜４アルキルの適当な値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、メチル、エチルおよびプロピル、特に、メチルおよびエチルを包含する。Ａ^１がＣ_１〜４ハロアルキルで置換されている場合のＣ_１〜４ハロアルキルの適当な値は、−ＣＦ_３ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルのモノクロロおよびモノブロモ誘導体を包含し、特に有用な値は、−ＣＦ_３ならびにメチル、エチルおよびプロピルのモノクロロおよびモノブロモ誘導体、特に、−ＣＦ_３ならびにメチルおよびエチルのモノクロロおよびモノブロモ誘導体を包含する。Ａ^１が−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３または−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３で置換されている場合のＱの適当な値は、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンを包含し、特に有用な値は、メチレン、エチレンおよびトリメチレン、特に、メチレンおよびエチレンを包含する。

一部の実施形態において、Ｙ^１およびＹ^２は、各々独立して−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−である。Ｙ^１および／またはＹ^２が−Ｎ（Ｒ^３）−である場合のＲ^３の適当な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包含し、特に有用な値は、Ｈ、メチルおよびエチル、特に、Ｈおよびメチルを包含する。一部の実施形態において、Ｙ^１は、−Ｏ−または−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｙ^２は、−Ｏ−または−ＮＨ−である。

Ｚ^１およびＺ^２の適当な値は、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンを包含し、特に有用な値は、メチレン、エチレンおよびトリメチレン、特に、メチレンおよびエチレンを包含する。

一部の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルである。Ｒ^２がＣ_１〜４アルキルである場合のＲ^２の適当な値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、メチル、エチルおよびプロピル、特に、メチルおよびエチルを包含する。一部の実施形態において、Ｒ^２は、メチルである。

Ｒ^３’の適当な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、特に、Ｈ、メチルおよびエチルを包含する。一部の実施形態において、Ｒ^３’は、Ｈである。

Ｒ^４がハロゲンである場合のＲ^４の適当な値は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含する。Ｒ^４がＣ_１〜４アルキルである場合のＲ^４の適当な値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、メチル、エチルおよびプロピル、特に、メチルおよびエチルを包含する。Ｒ^４が−Ｏ−Ｒ^３または−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３である場合のＲ^３の適当な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、特に、Ｈ、メチルおよびエチルを包含する。一部の実施形態において、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、−ＣＦ_３、−Ｏ−Ｒ^３または−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３であり、Ｒ^３の各出現は、Ｈ、メチルおよびエチルから独立して選択される。一部の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ^４は、メチルである。

一部の実施形態において、Ｇは

である。

一部の実施形態において、Ｇは、インドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、４−メチルインドール−５−イル、７−クロロ−４−メチル−５−イルまたはインドール−４−イルである。一部の実施形態において、Ｇは、インドール−５−イルまたは４−メチルインドール−５−イルである。

一部の実施形態において、ｐは、０である。一部の実施形態において、ｐは、１または２である。一部の実施形態において、ｐは、１である。

一部の実施形態において、ｎ２およびｎ３は、各々０であり、Ｙ^１は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−であり、Ｚ^１は、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである。

一部の実施形態において、ｎ２およびｎ３は、各々１であり、Ｙ^１は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−であり、Ｚ^１は、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、Ｙ^２は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−であり、Ｚ^２は、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである。

一部の実施形態において、ｑ１およびｑ２は、各々１であり、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、各々０である。

一部の実施形態において、Ａ^２は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｋ）フェニル、（ｌ）５または６員のヘテロ_１〜２アリール、（ｍ）５〜７員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｅｅ）Ｑ−（３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル）または（ｆｆ）−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル）、（ｇｇ）Ｃ_２〜４アルケンまたは（ｈｈ）Ｃ_２〜４アルキンであり、（ｋ）〜（ｍ）、（ｅｅ）〜（ｈｈ）の各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３および（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換され、一部の実施形態においては１個の置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ａ^２は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｋ）フェニル、（ｌ１）イミダゾリル、（ｌ２）ピリジニル、（ｍ１）ピロリジニル、（ｍ２）ピペリジニル、（ｍ３）ピペラジニル、（ｍ４）モルホリニルまたは（ｍ５）１，４−ジアゼパニルであり、（ｋ）〜（ｍ５）の各々は、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３および（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換され、一部の実施形態においては１個の置換基で置換されていてもよい。

一部の実施形態において、Ａ^３は、（ｅ）Ｈ、（ｋ）フェニル、（ｍ）５〜７員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｎ）Ｃ_５〜７シクロアルキルまたは（ｏ）電子対であり、（ｋ）、（ｍ）および（ｎ）の各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３および（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態において、Ａ^３は、（ｅ）Ｈ、（ｋ）フェニル、（ｍ１）ピロリジニル、（ｍ２）ピペリジニル、（ｍ３）モルホリニル、（ｎ）シクロペンチルまたは（ｏ）電子対であり、（ｋ）、（ｍ）および（ｎ）の各々は、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３および（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよい。

Ａ^２またはＡ^３がハロで置換されている場合のハロの適当な値は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含する。Ａ^２またはＡ^３が−Ｏ−Ｒ^３、−Ｓ−Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３または−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３で置換されている場合のＲ^３の適当な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、特に、Ｈ、メチルおよびエチルを包含する。Ａ^２またはＡ^３がＣ_１〜４アルキルで置換されている場合のＣ_１〜４アルキルの適当な値は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを包含し、特に有用な値は、メチル、エチルおよびプロピル、特に、メチルおよびエチルを包含する。Ａ^２またはＡ^３がＣ_１〜４ハロアルキルで置換されている場合のＣ_１〜４ハロアルキルの適当な値は、−ＣＦ_３ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルのモノクロロおよびモノブロモ誘導体を包含し、特に有用な値は、−ＣＦ_３ならびにメチル、エチルおよびプロピルのモノクロロおよびモノブロモ誘導体、特に、−ＣＦ_３ならびにメチルおよびエチルのモノクロロおよびモノブロモ誘導体を包含する。Ａ^２またはＡ^３が−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３または−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３で置換されている場合のＱの適当な値は、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンを包含し、特に有用な値は、メチレン、エチレンおよびトリメチレン、特に、メチレンおよびエチレンを包含する。

本発明の例示的化合物は、下記の表中のものを包含する。

本発明の化合物は、中間体を使用して調製することができ、それらの例は、
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル；
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル；
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル；
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル；
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
５−ヨード−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
４−クロロ−６−エチル−５−ヨードニコチノニトリル；
５−ブロモ−４−クロロ ６−エチルニコチノニトリル；
６−エチル−５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル；および、
５−ブロモ−６−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ニコチノニトリル
を包含する。

酸性部分を有する式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、有機塩基および／または無機塩基を使用して形成させることができる。脱プロトン化に使用可能である酸性水素の数に応じて、モノアニオン系の塩とポリアニオン系の塩の両方が企図されている。塩基で形成される適当な塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩；アンモニア塩およびモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピル−アミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ（Ｃ_１〜６アルキル）アミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン）で形成されるものなどの有機アミン塩を包含する。そのような薬学的に許容できる塩を形成させるのに有用な無機塩基の例は、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４を包含する。同様に、塩基性部分を有する式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、有機酸および／または無機酸を使用して形成させることができる。供与に使用可能である孤立電子対の数に応じて、モノカチオン系の塩とポリカチオン系の塩の両方が企図されている。例えば、適当な塩は、下記の酸：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から形成させることができる。

式Ｉの化合物のエステルは、哺乳動物において遊離酸形態（例えば、遊離カルボン酸形態）に代謝することができる、当技術分野において知られている様々な薬学的に許容できるエステルを包含することができる。そのようなエステルの例は、アルキルエステル（例えば、１〜１０個の炭素原子の）、シクロアルキルエステル（例えば、３〜１０個の炭素原子の）、アリールエステル（例えば、６〜１０個の炭素原子を包含する６〜１４個の炭素原子の）、およびそれらのヘテロ環式類似体（例えば、それらの１〜３個を酸素、窒素、および硫黄ヘテロ原子から選択することができる、３〜１４個の環原子の）を包含し、アルコール残基は、さらなる置換基を包含することができる。一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物のエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、およびヘキシルエステルなどのＣ_１〜１０アルキルエステル；シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、およびシクロヘキシルエステルなどのＣ_３〜１０シクロアルキルエステル；またはフェニルエステル、ベンジルエステル、およびトリルエステルなどのアリールエステルであってよい。

本教示は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含むか包含する組成物も提供する。組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に、１つまたは複数の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩から本質的になることもできる。適当な賦形剤は、活性成分と不利に相互作用せず、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容できるものである。そのような賦形剤の例は、例えば、それらの全開示が参照により本明細書に組み込まれているＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、編Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．ＳｈｅｓｋｅｙおよびＳ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ（２００３）に記載されているように、当業者によく知られている。そのような組成物の例は、当業者によく知られており、例えば、それらの全開示が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、編Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ（２０００）に記載されているものなどの許容できる薬学的手順に従って調製することができる。補助的な活性成分も、医薬組成物に組み入れることができる。

本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒトにおいて病的状態または障害を治療するのに有用であることがある。本明細書で使用されるように、「治療すること」とは、状態および／またはその症状を部分的または完全に軽減および／または改善することを指す。したがって、本教示は、薬学的に許容できる担体との組合せまたは結び付きで本教示の化合物を包含する医薬組成物を哺乳動物に提供する方法を包含する。本教示の化合物は、病的状態または障害の治療のために、単独でまたは他の治療上有効な化合物もしくは療法との組合せで投与することができる。本明細書で使用されるように、「治療上有効な」とは、望ましい生物学的な活性または効果を引き出す物質または量を指す。

本教示は、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＰＫＣシータアイソフォーム（ＰＫＣθ）などのタンパク質キナーゼにより媒介される病的状態または障害の治療のための、活性な治療用物質としての本明細書に開示されている化合物の使用も包含する。病的状態または障害は、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、および関節炎症などの炎症性疾患および自己免疫疾患を包含することができる。したがって、本教示は、本明細書に記載されている化合物を使用し、これらの病的状態および障害を治療する方法をさらに提供する。一部の実施形態において、方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθなどのタンパク質キナーゼにより媒介される病的状態または障害を有する哺乳動物を同定すること、および有効な量の本明細書に記載されている化合物を哺乳動物に提供することを包含する。一部の実施形態において、方法は、薬学的に許容できる担体との組合せまたは結び付きで本明細書に開示されている化合物を包含する医薬組成物を哺乳動物に投与することを包含する。

本教示は、上に列挙されている病的状態または障害の予防および／または阻害のための、活性な治療用物質としての本明細書に開示されている化合物の使用をさらに包含する。したがって、本教示は、本明細書に記載されている化合物を使用し、これらの病的状態および障害を予防および／または阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態において、方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθなどのタンパク質キナーゼにより媒介される病的状態または障害を有する哺乳動物を同定すること、および有効な量の本明細書に記載されている化合物を哺乳動物に提供することを包含する。一部の実施形態において、方法は、薬学的に許容できる担体との組合せまたは結び付きで本明細書に開示されている化合物を包含する医薬組成物を哺乳動物に投与することを包含する。

本教示の化合物は、経口的または非経口的に、ニートまたは従来の医薬担体との組合せで投与することができる。適用可能な固体担体は、矯味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、または封入材料としての機能も果たすことができる１つまたは複数の物質を包含することができる。化合物は、従来の方法、例えば、知られている抗炎症剤のために使用されるものと類似の方法で製剤化することができる。本明細書に開示されている活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、口腔形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口液剤、懸濁剤または液剤を包含する任意の従来から使用される経口形態を包含することができる。散剤において、担体は、微粉化した活性化合物との混加物である微粉化した固体であってよい。錠剤において、活性化合物は、適当な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混ぜ、望まれる形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は、活性化合物９９％までを含有することができる。

カプセル剤は、（１つまたは複数の）活性化合物と、薬学的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロース）、穀粉、ゼラチン、ガムなどの不活性な（１つまたは複数の）充填剤および／または（１つまたは複数の）希釈剤との混合物を含有することができる。

有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法により製造し、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を包含する薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化剤または安定化剤を利用することができる。好ましい表面改質剤は、非イオン性およびアニオン性の表面改質剤を包含する。表面改質剤の代表例は、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール改質ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを包含する。本明細書における経口製剤は、標準的な遅延または持続放出製剤を利用し、（１つまたは複数の）活性化合物の吸収を変えることができる。経口製剤は、水または果汁中に本明細書に記載されているような化合物を含み、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有することもできる。

液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を調製する際に、または吸入送達のために使用することができる。本明細書に記載されている化合物は、水、有機溶媒、もしくは両方の混合物などの薬学的に許容できる液体担体、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪に溶かすか懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味料、矯味剤、懸濁化剤、粘稠剤、色、粘性調節剤、安定化剤、および浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加物を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例は、水（特に、上に記載されているような添加物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留したココナッツ油およびラッカセイ油）を包含する。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってよい。無菌液体担体は、非経口投与のための無菌液体形態組成物で使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる噴射剤であってよい。

無菌の液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体形態か固体形態のどちらかであってよい。

医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤であることが好ましい。そのような形態において、医薬組成物は、適切な量の活性化合物を含有する（１つまたは複数の）単位投与量に細分することができる。単位剤形は、包装組成物、例えば、包装された散剤、バイアル剤、アンプル剤、プレフィルドシリンジ剤または液剤を含有するサシェ剤であってよい。あるいは、単位剤形は、カプセルまたは錠剤自体であってよいか、単位剤形は、包装形態の適切な数の任意のそのような組成物であってよい。そのような単位剤形は、活性化合物約１ｍｇ／ｋｇ〜活性化合物約５００ｍｇ／ｋｇを含有することができ、単一投与量または２つ以上の投与量で与えることができる。そのような投与量は、経口的に、インプラント剤を介して、非経口的に（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含する）、直腸に、膣に、および経皮的にを包含する、レシピエントの血流に（１つまたは複数の）活性化合物を向かわせるのに有用な任意の様式で投与することができる。そのような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および膣）で薬学的に許容できるそれらの塩を包含する本教示の化合物を使用して行うことができる。

特定の疾患状態または障害の治療または阻害のために投与される場合、有効な用量は、利用される特定の化合物、投与の様式、および治療されている状態の重症度などの多くの要因、ならびに治療されている個体に関連する様々な物理的要因に応じて変わることがあることが理解される。治療的応用例において、本教示の化合物は、疾患にすでに苦しんでいる患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するか少なくとも部分的に軽減するのに十分な量で提供することができる。具体的な個体の治療に使用すべき用量は、担当医により主観的に決定されなければならない。関わる変数は、具体的状態およびその状況ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンを包含する。

一部の場合、例えば、肺が標的器官である場合において、定量吸入器、呼吸動作（ｂｒｅａｔｈ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）吸入器、マルチドーズ乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ）噴霧スプレーディスペンサー、エアゾールディスペンサー、およびエアゾール噴霧器などのデバイスを使用し、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましいことがある。鼻腔内または気管支内吸入による投与については、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアゾール組成物に製剤化することができる。液体組成物は、実例として、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒に溶かされ、部分的に溶かされ、または懸濁されている１つまたは複数の本教示の化合物を包含することができ、例えば、ポンプまたは圧搾作動噴霧スプレーディスペンサーにより投与することができる。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌性の水であってよい。固体組成物は、実例として、気管支内使用に許容できるラクトースまたは他の不活性な散剤と混ぜられている１つまたは複数の本教示の化合物を包含する粉末調製物であってよく、例えば、エアゾールディスペンサーまたは固体組成物を入れているカプセルを破壊するか破裂させ、吸入用の固体組成物を送達するデバイスにより投与することができる。エアゾール組成物は、実例として、１つまたは複数の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤、および共溶媒を包含することができ、例えば、定量デバイスにより投与することができる。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容できる他の噴射剤であってよい。

本明細書に記載されている化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。これらの活性化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、またはエステルの液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜられた水中で調製することができる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、典型的には、微生物の成長を阻害するための保存剤を含有する。

注射に適している医薬形態は、無菌で水性の液剤または分散剤および無菌で注射可能な液剤または分散剤を即座に調製するための無菌の散剤を包含することができる。好ましい実施形態において、形態は、無菌であり、その粘性は、シリンジを通って流れることを可能にする。形態は、製造および保存の条件下で安定であることが好ましく、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から守ることができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。

本明細書に記載されている化合物は、経皮的に投与する、すなわち、身体の表面および上皮および粘膜組織を包含する身体的通路の内層を越えて投与することができる。そのような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および膣）で、薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、およびエステルを包含する本教示の化合物を使用して行うことができる。表皮を通じて（１つまたは複数の）活性化合物を送達する局所製剤は、炎症および関節炎の局所的治療に有用であることがある。

経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、皮膚を介する血流中への全身吸収のための活性化合物の送達を可能にする担体を含有する経皮パッチの使用を通じて達成することができる。担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに閉鎖性デバイスなどの任意の数の形態をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油タイプか油中水タイプのどちらかの粘稠な液体または半固体乳剤であってよい。活性化合物を含有する石油または親水性石油に分散されている吸収性散剤からなるパスタ剤も適していることがある。担体の有無に関わらず活性化合物を含有するレザバーを覆っている半透膜、または活性化合物を含有するマトリックスなどの様々な閉鎖性デバイスを使用し、血流中に活性化合物を放出することができる。文献上、他の閉鎖性デバイスも知られている。

本明細書に記載されている化合物は、従来の坐剤の形態で直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックスの添加の有無に関わらず、カカオ脂、およびグリセリンを包含する伝統的な材料から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用することができる。

脂質製剤またはナノカプセル剤を使用し、インビトロかインビボのどちらかで宿主細胞中に本教示の化合物を導入することができる。脂質製剤またはナノカプセル剤は、当技術分野において知られている方法により調製することができる。

本教示の化合物の有効性を高めるために、ある化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。炎症性疾患については、それらの治療、特に、喘息および関節炎の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性な成分または薬剤）は、本教示の化合物と一緒に投与することができる。他の薬剤は、同時に、または本明細書に開示されている化合物と異なる時間に投与することができる。

説明を通して、組成物が、具体的構成成分を有する、包含する、または含むと記載されている場合、またはプロセスが、具体的プロセスステップを有する、包含する、または含むと記載されている場合、本教示の組成物も、列挙されている構成成分から本質的になるか、列挙されている構成成分からなり、本教示のプロセスも、列挙されているプロセスステップから本質的になるか、列挙されているプロセスステップからなることが企図されている。

ステップの順序またはある行為を行うための順序は、本教示が動作可能であり続ける限り重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは行為を同時に行うことができる。

式Ｉの化合物を調製するのに有用なある中間化合物は、スキーム１に示されているように調製される。

６−アルキル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸ｉを、例えば、ＷＯ９９４８８９２に報告されている方法を使用することによりＣ−５においてヨウ素化し、５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｒ^２がメチルであるｉｉ）を調製することができる。カルボン酸基は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとの反応と、続く、水性水酸化アンモニウムによる処理により一級アミドｉｉｉに変換される。場合により触媒量のＤＭＦの存在下、オキシ塩化リン中でアミドｉｉｉを加熱すると、Ｃ−４における塩素化と同時にアミドの脱水が起こり、重要な４−クロロ−５−ヨード中間体ｉｖが得られる。

類似の方法において、５−ブロモ−４−クロロ中間体を、スキーム２に示されている経路により調製することができる。これらの中間体の調製における第一ステップは、任意選択量のピリジンを含有する酢酸中の臭素によるＣ−５におけるｉの臭素化である。

式Ｉの化合物は、スキーム３に示されているように、中間体ｉｖおよびｖｉｉから調製することができる。ｉｖまたはｖｉｉの４−クロロ基を、ＸがＮＲ^３である式ＩＩの化合物と反応させると、ＸがＮＲ^３である４−アミノ類似体ｖｉｉｉが得られる。この反応は、場合によりピリジン塩酸塩またはトリエチルアミンの存在下、高温にて、エタノール、プロパノール、ブタノール、または２−エトキシエタノールなどの溶媒中で、あるいは、高温にてテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどのアルカリ塩基を使用して行うことができる。ｉｖまたはｖｉｉの４−クロロ基を、ＸがＯまたはＳである式ＩＩの化合物と反応させると、それぞれＸがＯまたはＳである４−酸素または硫黄類似体ｖｉｉｉが得られる。ｖｉｉｉを、式Ｒ^１Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸、式Ｒ^１Ｂ（ＯＲ）_２のボロン酸エステルまたは式Ｒ^１ＳｎＲ_３のスタンナン（Ｒは、いずれの場合にも、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である）とパラジウム触媒によりカップリングさせると、式Ｉの化合物が得られる。あるいは、反応の順序を逆にすることができる。中間体ｉｖおよびｖｉｉを、式Ｒ^１Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸、式Ｒ^１Ｂ（ＯＲ）_２のボロン酸エステルまたは式Ｒ^１ＳｎＲ_３のスタンナン（Ｒは、いずれの場合にも、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である）と反応させて、式ｉｘの化合物を得ることができる。ｉｘの４−クロロ基を、式ＩＩの化合物を反応させると、式Ｉの化合物が得られる。

スキーム４に描かれているように、Ａ^１が、−ＣＨ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂにより置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｂ）は、Ａ^１がアルデヒド官能基を含有する式Ｉの化合物（式Ｉａ）を、ＤＭＦまたはＮＭＰが任意選択で添加されたジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは酢酸の存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式ＮＨＲ^ａＲ^ｂのアミンで処理することにより調製することができる。Ａ^１が、−ＣＨ_２−ＯＨにより置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｃ）は、この還元アミノ化反応の副成物として形成されることがある。

下のスキーム５を参照すると、Ａ^１が、アリール基、ヘテロアリール基、アルケニル基およびアルキニル基から選択されるＡ^２基で置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｅ）は、Ａ^１が、ブロマイド（Ｂｒ）またはヨーダイド（Ｉ）などの脱離基（ＬＧ）で置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｄ）から調製することができる。より具体的に、Ａ^１が、アリール基またはヘテロアリール基である式Ｉｅの化合物は、式Ｉｄの化合物を、場合によりＰｈ_３Ｐなどのホスフィンリガンドの存在下、ＤＭＥと水性ＮａＨＣＯ_３または水性Ｎａ_２ＣＯ_３の混合物などの溶媒中、ボロン酸（Ａ^２Ｂ（ＯＨ）_２）、ボロン酸エステル（Ａ^２Ｂ（ＯＲ）_２、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である）で、または（Ｐｈ_３Ｐ）_４ＰｄもしくはＰｄ（ＯＡｃ）_２などのパラジウム触媒により媒介される有機スタンナン試薬（Ａ^２ＳｎＢｕ_３）で処理することにより調製することができる。

同様に、Ａ^１が、アルケニル基またはアルキニル基である式Ｉｅの化合物は、式Ｉｄの化合物を、場合によりトリエチルアミンなどの有機塩基を添加し、Ｐｈ_３Ｐまたはトリ−ｏ−トリルホスフィンなどのリガンドおよび炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、またはＤＭＥなどの溶媒中、（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２などのパラジウム触媒の存在下、式Ａ^２−Ｈのアルケンもしくはアルキンまたはボロン酸もしくはエステルまたは有機スタンナン試薬で処理することにより調製することができる。触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を、このカップリング反応に使用してもよい。

Ａ^１が、−Ｏ−Ｚ^１−ＮＲ^ａＲ^ｂで置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｇ）は、Ａ^１が、−Ｏ−Ｚ^１−ＬＧで置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｆ）（ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである）を、場合によりＮａＩまたはＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、ＥｔＯＨ、ＤＭＥまたはＤＭＦなどの溶媒中、式ＨＮＲ^ａＲ^ｂのアミンで処理することにより、下のスキーム６に描かれているように調製することができる。

スキーム７に描かれているように、Ａ^１が、−Ｏ−Ｚ^１−（Ｙ^２）_ｎ２−（Ｚ^２）_ｎ３−（Ａ^２−Ａ^３）_ｑ２により置換されている式Ｉの化合物（式Ｉｉ）は、Ａ^１が、ヒドロキシル官能基を含有する式Ｉの化合物（式Ｉｈ）を、光延条件下で式Ｒ^ｃＯＨのアルコールで処理することにより調製することができる。この反応は、Ｐｈ_３Ｐおよびアゾジカルボン酸ジエチルかアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルのどちらかの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で行うことができる。

スキーム８に示されているように、ＤＭＦなどの溶媒中で式ｉｘの化合物をＣｓＦで処理すると、４−フルオロ類似体ｘが得られる。続いて、ＤＭＳＯなどの溶媒中で４−フルオロ基をアミンで置き換えると、式Ｉの化合物が得られる。

追加の重要な中間体は、Ｒ^２がメチルである式ｉｖまたはｖｉｉの化合物から得ることができる。低温、好ましくは−７８℃にてテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理し、続いて、式ＲＸのハロゲン化アルキルを添加すると、Ｒ^２が、延長されたアルキル基である式ｉｖまたはｖｉｉの化合物が得られる。例えば、ヨードメタンを使用すると、Ｒ^２がエチルである式ｉｖまたはｖｉｉの化合物が得られる。

下記の実施例は、本発明のある実施形態を例示するために提示されるが、本発明の範囲を限定していると解釈されるべきではない。

（実施例１）
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミドの調製
６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸を、ＪＯＣ ３７、１１４５（１９７２）に公表されている経路に従って４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンから調製した。６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸を、ＷＯ９９４８８９２実施例８２のステップａ中に見いだされる経路により５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸に変換した。ＤＭＦ６０ｍＬ中の５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６．３９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって６０〜７０℃にて加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、冷却した２９％水性水酸化アンモニウム（８４ｍＬ）に注いだ。３時間にわたって０〜５℃にて撹拌した後、混合物を氷の上に注ぎ、ｐＨを５〜６に調整した。固体を、濾過により集め、次いで、水、続いてジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド３．３０ｇ（６６％）が得られた、融点２９６〜２９８℃；ＭＳ ２７７．１ （Ｍ−Ｈ）−。

（実施例２）
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルの調製
５−ヨード−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１６．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたって６０〜７０℃にて加熱した。温度を９０℃までゆっくりと上げ、ＤＭＦ１滴を加えた。加熱を２時間にわたって続けると、暗褐色の溶液になった。揮発物を真空中で除去し、残渣を氷でスラリー化した。水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた。固体を、濾過により集め、水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄すると、淡黄色の固体として４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル２．８５ｇ（９５％）が得られた、融点１２０〜１２２℃；ＭＳ ２７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例３）
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミドの調製
酢酸３０ｍＬ中の６−メチル−４（１Ｈ）−ピリドン−３−カルボン酸（１．５４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン０．８０ｍＬに、１００℃にて、酢酸５ｍＬ中の臭素０．７２ｍＬをゆっくりと加えた。反応混合物を、２時間にわたって１００℃に保ち、次いで、室温まで冷却した。固体を、濾過により集め、メタノールで洗浄すると、白色の固体として５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド８５０ｍｇ（３６％）が得られた、ＭＳ ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例４）
５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ１２０ｍＬ中の５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド（８．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１２．２ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって６５〜７５℃にて加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、冷却した２９％水性水酸化アンモニウム（８４ｍＬ）に注いだ。１．５時間にわたって０〜５℃にて撹拌した後、混合物を氷の上に注ぎ、ｐＨを、１Ｎ塩酸で５〜６に調整した。固体を、濾過により集め、次いで、水、続いてジエチルエーテルで洗浄すると、白色の固体として５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド７．２５ｇ（９１％）が得られた、ＭＳ ２２８．９ （Ｍ−Ｈ）−。

（実施例５）
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリルの調製
オキシ塩化リン３０ｍＬ中の５−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド（７．１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１滴の混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱した。揮発物を真空中で除去し、残渣を氷でスラリー化した。飽和水性重炭酸ナトリウムを、混合物が塩基性ｐＨを有するまでゆっくりと加えた。固体を、濾過により集め、水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄すると、黄褐色の固体として５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル５．５０ｇ（７７％）が得られた、ＭＳ ２３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例６）
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨード−６−メチル−ニコチノニトリルの調製
エタノール９ｍＬ中の４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と４−アミノインドール（２４９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、一夜にわたって還流状態で加熱した。追加の４−アミノインドール（２５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濾過し、水で洗浄すると、灰色の固体として４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル６３０ｍｇ（９４％）が得られた、融点１９２〜１９４℃；ＭＳ ３７５．０ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７）
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルおよび５−アミノ−４−メチルインドールから調製した、融点２２２〜２２３℃；ＭＳ ３８９．２ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例８）
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
１，２−ジメトキシエタン３ｍＬおよび飽和水性重炭酸ナトリウム１ｍＬ中の５−ヨード−６−メチル−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（１５．４ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって９０〜１００℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濾過し、水で洗浄した。粗製固体をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、短経路のＭａｇｎｅｓｏｌに通し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を濃縮すると、灰色がかった白色の固体として５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル７５ｍｇ（７４％）が得られた、融点１８２〜１８３℃；ＭＳ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例９）
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から調製した、融点２０２〜２０３℃；ＭＳ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１０）
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、５−ヨード−６−メチル−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリルおよび２−ベンゾフランボロン酸から調製した、融点１９２〜１９３℃；ＭＳ ３６５．２ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１１）
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび２−ベンゾフランボロン酸から調製した、融点１５４〜１５５℃；ＭＳ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１２）
５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
ＴＨＦ５ｍＬ中の４−（２−クロロエトキシ）ブロモベンゼン（２３７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて、ホウ酸トリ−イソプロピル（２２７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃にて１時間後、反応混合物を一夜にわたって室温にて撹拌し、次いで、蒸発させると、固体残渣が得られた。残渣を、１，２−ジメトキシエタン２ｍＬおよび飽和水性重炭酸ナトリウム１ｍＬ中の５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄと混ぜた。混合物を、３時間にわたって還流状態で加熱し、次いで、ジクロロメタンと水の間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１で溶出する）により精製すると、灰色がかった白色の固体として５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１３８ｍｇ（６４％）が得られた、融点２００〜２０１℃；ＭＳ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３）
５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、５−ヨード−６−メチル−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリルおよび４−（２−クロロエトキシ）ブロモ−ベンゼンのボロン酸から調製した、融点１８５〜１８６℃；ＭＳ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１４）
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリルの調製
触媒量のヨードナトリウムを含有する１，２−ジメトキシエタン５ｍＬ中の５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（２４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって還流状態で加熱し、室温まで冷却し、水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濾過し、水で洗浄すると、固体粗生成物が得られた。粗生成物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル７４ｍｇ（６４％）が得られた、融点１８３〜１８４℃；ＭＳ ４８１．４ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１５）
５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
ステップａ）：５−ホルミルベンゾフランの調製
ジクロロメタン５０ｍＬ中の１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の−１５℃〜−２０℃溶液に、窒素下で、温度が−１５℃以下であるように、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４１．９ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、ヘプタン中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、−１５℃〜−２０℃にてさらに１０分にわたって撹拌し、温度が室温以下であるように、２．０Ｎ ＨＣｌを滴加することによりクエンチした。次いで、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色の油として表題化合物４ｇ（７８％）が得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップｂ）：５−ホルミル−２−ベンゾフラントリブチルスタンナンの調製
ヘキサン１５ｍＬ中のＮ−メチルピペラジン（０．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（３．０ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。反応混合物を４０分にわたって０℃にて撹拌すると、濃厚な白色のスラリーが得られた。５−ホルミルベンゾフラン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、反応混合物を１５分にわたって０℃にて撹拌した。次いで、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を一度に、続いて、０℃にてｎＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間にわたって撹拌し、０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン３０ｍｌで反応混合物を希釈した後、反応混合物を−５０℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、さらに１５分にわたって−５０℃にて撹拌し、さらに５〜６時間にわたって室温にて撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムとジエチルエーテルの間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として表題化合物１．０ｇ（３４％）が得られた。

ステップｃ）：５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
ＤＭＦ５ｍＬ中の５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ベンゾフラントリブチルスタンナン（５０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（４５ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって１２０℃にて加熱した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル２３５ｍｇ（７５％）が得られた、融点１６８〜１６９℃；ＭＳ ４０７．３ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１６）
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリルの調製
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍＬ中の５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および酢酸（１８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に少量ずつ加えた。反応混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル上に吸着させ、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル６５ｍｇ（５４％）が得られた、融点２１８〜２２０℃；ＭＳ ４９１．４ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１７〜４２）
下記の化合物を、上の実施例１４で説明されている手順を介して、５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルおよび対応するアミンから調製した。

（実施例４３）
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
エタノール１０ｍＬ中の５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と５−アミノインドール（８３０ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱した。得られた混合物をわずかに冷却し、濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を、３０分にわたって飽和水性重炭酸ナトリウムと共に撹拌し、次いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートすると、淡褐色の固体として５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル８５２ｍｇ（６０％）が得られた、ＭＳ ３３７．２ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、８．６分にて９９．９％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例４４）
５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
エタノール２０ｍＬ中の５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（２．００ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−メチルインドール（１．８２ｍｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、一夜にわたって還流状態で加熱した。得られた混合物をわずかに冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。固体を、飽和水性重炭酸ナトリウムと共に撹拌し、次いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として５−ブロモ−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル１．２１ｇ（４１％）が得られた、ＭＳ ３４１．２ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、９．５分にて９９．２％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例４５）
５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
エタノール５ｍＬ中の５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と６−アミノインドール（４１５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱した。得られた混合物をわずかに冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル２５３ｇ（３６％）が得られた、ＭＳ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、９．１分にて９９．７％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例４６）
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬおよび飽和水性重炭酸ナトリウム５ｍＬ中の５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（３５ｍｇ）の混合物を、４時間にわたって９０〜１００℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、４：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体として５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル３７ｍｇ（２９％）が得られた、ＭＳ ３８５．３ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、８．１分にて９７．２％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例４７）
５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
エタノール８ｍＬ中の４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−メチルインドール（７３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濾過し、エタノール、水で洗浄すると、淡黄色の固体として５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル７８１ｍｇ（５６％）が得られた、ＭＳ ３８９．１ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、９．５分にて９８．６％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例４８）
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、５−ヨード−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルおよび３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から８５％収率で調製した、ＭＳ ３９９．４ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、８．２分にて９３．８％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例４９）
５−ヨード−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルの調製
エタノール３２ｍＬ中の４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（３．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）と５−アミノインドール（２．５９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたって還流状態で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濾過し、エタノール、水で洗浄すると、黄褐色の固体として５−ヨード−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル１．７５ｇ（３４％）が得られた、ＭＳ ３７５．０ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ ２１５ｎｍ、１７．１分にて９１．２％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの２０分グラジエント。

（実施例５０〜５７）
化合物を、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルを調製するために使用した手順を介して、５−ヨード−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリルおよび対応するボロン酸またはエステルから調製した。

（実施例５８）
４−クロロ−６−エチル−５−ヨードニコチノニトリルの調製
無水ＴＨＦ３ｍＬ中の４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを、Ｎ_２下で１時間にわたって−７８℃にて撹拌した。ヨードメタン（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃にて撹拌し、次いで、一夜にわたって室温まで徐々に温めた。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ジクロロメタン−ヘキサングラジエント）により精製すると、淡黄色の固体として４−クロロ−６−エチル−５−ヨードニコチノニトリル１６７ｍｇ（５７％）が得られた、ＭＳ ２９３ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例５９）
５−ブロモ−４−クロロ−６−エチルニコチノニトリルの調製
無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（３９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを、Ｎ_２下で１時間にわたって−７８℃にて撹拌した。ヨードメタン（４８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃にて撹拌し、次いで、一夜にわたって室温まで徐々に温めた。反応物を、１．０Ｍクエン酸溶液およびＨ_２Ｏでクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、少量の５−ブロモ−４−クロロ−６−イソプロピル−ニコチノニトリル（＜１０％）を含有する黄色の固体として５−ブロモ−４−クロロ６−エチルニコチノニトリル７４ｍｇ（１８％）が得られた。ＭＳ ２４５ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６０）
６−エチル−５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリルの調製
無水エタノール（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−６−エチル−５−ヨードニコチノニトリル（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−メチルインドール（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４４時間にわたって還流状態で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏ１０ｍＬに加え、次いで、テトラヒドロフラン：酢酸エチルの１：３混合物で３回抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黒っぽい固体として粗製の６−エチル−５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル２３０ｍｇが得られ、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。ＭＳ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６１）
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルの調製
粗製の６−エチル−５−ヨード−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン１．０ｍＬに溶かし、続いて、飽和水性重炭酸ナトリウム０．５ｍＬを加えた。反応混合物を、４時間にわたって還流状態で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、９：１ジクロロメタン：テトラヒドロフランで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄褐色の固体として５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル５１ｍｇ（６２％）が得られた、ＭＳ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２１５ｎｍ、１１．４分にて８８．７％：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中メタノールの２０分グラジエント。

（実施例６２）
５−ブロモ−６−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ニコチノニトリルの調製
無水エタノール（１．０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−６−エチルニコチノニトリル（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−メチルインドール（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４８時間にわたって還流状態で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏ１０ｍＬに加え、濾過した。固体残渣を、Ｈ_２Ｏおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空中で乾燥すると、黒っぽい固体として定量的量の粗製の５−ブロモ−６−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ニコチノニトリルが得られ、さらに精製することなく直接使用した。ＭＳ ３５５ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６３）
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリルの調製：
エタノール（１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（５３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥すると、黄色の固体として４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨード−６−メチルニコチノニトリル６１０ｍｇ（８２％）が得られた。ＭＳ ４２３．３ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６４）
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルニコチノニトリルの調製：
実施例８を調製するために使用した手順により、実施例６３および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から調製した、ＭＳ ４３３．１；ＨＰＬＣ保持時間８．４分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリル２０分グラジエント。

（実施例６５）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−（２−チエニル）ニコチノニトリルの調製：
実施例５６を調製するために使用した手順により、５−ヨード−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル（実施例４９）および２−チエニルボロン酸から調製した、ＭＳ ３３１．２；ＨＰＬＣ保持時間１０．８分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中メタノール２０分グラジエント。

（実施例６６）
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
実施例５７を調製するために使用した手順により、５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例７）および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルから調製した、ＭＳ ３９６．２；ＨＰＬＣ保持時間５．０分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリル２０分グラジエント。

（実施例６７）
５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
１，２−ジメトキシエタン８ｍＬおよび飽和水性重炭酸ナトリウム４ｍＬ中の５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例７）（３８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−フランボロン酸（２３５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（５３ｍｇ）の混合物を、３０分にわたって還流状態で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、４：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい生成物を含有する分画を合わせ、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンと共にトリチュレートすると、オレンジ色の固体として５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル４９ｍｇが得られた、ＭＳ ３５７．１；ＨＰＬＣ保持時間７．１分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリル２０分グラジエント。

濾液を濃縮すると５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルがさらに２２７ｍｇ得られた。

（実施例６８）
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フラン−２−イル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
ジクロロメタン５ｍＬおよび１−メチル−２−ピロリジノン１ｍＬ中の５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例６７）（２２５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジンの０℃混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７０ｍｇ）を加えた。１０分にわたって０℃にて撹拌した後、酢酸２滴を加え、反応混合物を一夜にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル〜酢酸エチル中１０％メタノール〜酢酸エチル中１０％メタノール中２％水酸化アンモニウムのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい生成物を含有する分画を合わせ、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンと共にトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フラン−２−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル９７ｍｇが得られた、ＭＳ ４４１．２、ＨＰＬＣ保持時間４．６分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリル２０分グラジエント。

（実施例６９）
５−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
実施例６７を調製するために使用した手順により、５−ヨード−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例７）および５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸から調製した、ＭＳ ３７３．１；ＨＰＬＣ保持時間７．６分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリル２０分グラジエント。

（実施例７０）
６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−２−イル｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
実施例６７を調製するために使用した手順により、５−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例６９）および１−メチルピペラジンから調製した、ＭＳ ４５７．２．１；ＨＰＬＣ保持時間４．８分；Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、０．４６×１５ｃｍカラム、１．０ｍＬ／分、水／トリフルオロ酢酸中アセトニトリル２０分グラジエント。

ＰＫＣθ ＩＭＡＰアッセイ
使用した材料は、下記の、ヒトＰＫＣθ完全長酵素（Ｐａｎｖｅｒａ Ｃａｔ＃ Ｐ２９９６）；基質ペプチド：５ＦＡＭ−ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ−ＯＨ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＲＰ７０３２）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ａ２３８３）；ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ、２０２９１）；５×キナーゼ反応緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２０９）；５×結合緩衝液Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＲＰ７２８２）、５×結合緩衝液Ｂ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２０９）；ＩＭＡＰ Ｂｅａｄｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ７２８４）；および３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、３７１０）を包含する。

反応緩衝液は、５×ストック反応緩衝液を希釈し、ＤＴＴを添加することにより調製し、３．０ｍＭの濃度を得た。結合緩衝液は、５×結合緩衝液Ａを希釈することにより調製した。マスターミックス溶液は、２×ＡＴＰ（１２ｕＭ）および２×ペプチド（２００ｎｍ）を含有する反応緩衝液の９０％希釈液を使用して調製した。化合物は、ＩＣ_５０測定のために最高濃度の２０×までＤＭＳＯ中で希釈した。各ＩＣ_５０曲線のためのマスターミックス溶液２７μｌを３８４ウェルプレート中の第一列に加え、ＤＭＳＯ中の２０×化合物３μｌを各ウェルに加えた。

化合物の最終濃度は、２×および１０％ＤＭＳＯとした。ＤＭＳＯを、残りのマスターミックスに加え、濃度を１０％まで高めた。１０％ＤＭＳＯを含有するマスターミックス１０μｌを、第二列を除くプレート上の残りのウェルに加えた。２０μｌを、第一列から第二列に移した。化合物を、第二列から始めて２：１の比で連続的に希釈した。２×（２ｎＭ）ＰＫＣθ溶液を、反応緩衝液中で作成した。ＰＫＣθ溶液１０μｌを、すべてのウェルに加え、これらの最終濃度：ＰＫＣθ−１ｎＭ；ＡＴＰ−６μＭ；ペプチド−１００ｎＭ；ＤＭＳＯ−５％を得た。サンプルを、室温にて２５分にわたってインキュベートした。結合試薬は、１×結合緩衝液中でビーズを８００：１まで希釈することにより調製した。結合試薬５０μｌを、すべてのウェルに加え、２０分にわたってインキュベートした。ＦＰは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｅｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定した。ＡＴＰのないウェルおよび酵素のないウェルを、対照として使用した。

得られたＩＣ_５０結果を、下の表Ｉに示す。

代謝安定性
本発明の化合物の代謝安定性を探索するため、一連の化合物を、ラット肝臓ミクロソームにおける安定性試験のために選択した。各化合物のＤＭＳＯ溶液を、ラット肝臓ホモジネートの存在下で３０分にわたってインキュベートした。残った化合物の割合を、ＨＰＬＣにより評価した。近似半減期を、残った化合物の割合から計算した。下の表ＩＩは、選択された化合物対Ｃ−６アルキル基を欠く一連の関連化合物のインビトロミクロソーム半減期の比較を例示している。これらの結果から、Ｃ−６アルキル基が、本発明の化合物のインビトロ代謝安定性に対して有益な効果を付与することは明らかである。インビトロ代謝安定性の改善がインビボ代謝安定性の改善になることが多いことは当技術分野において一般的に認められている。代謝安定性の改善は、インビボ曝露レベルの増加になることがある。

本明細書に例示されていない本発明の多くの変形形態は、当業者に思い当たるであろう。本発明は、本明細書に例示および記載されている実施形態に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲の範囲内のすべての主題を包含する。

Claims (31)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、Ｇは、
   

   

   である）
   または薬学的に許容できるその塩［式中、
   Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
   Ｒ^１は、−Ａ^１−（Ｌ）_ｑ１−（Ａ^２−Ａ^３）_ｑ２（式中、
   ｑ１およびｑ２は、各々独立して０または１であり、
   Ａ^１は、Ｃ_６〜１０アリール基または５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基であり、それらの各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｆ）ホルミル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、ａａ）−Ｏ−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｂｂ）−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｃｃ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｄｄ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３−Ｑ−ＯＲ^３、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｑ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｔ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、および（ｕ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、出現するごとに、独立してＣ_１〜４アルキレンであり、
   Ｌは、−（Ｙ^１）_ｎ１−Ｚ^１−（Ｙ^２）_ｎ２−（Ｚ^２）_ｎ３−（式中、
   ｎ１、ｎ２およびｎ３は、各々独立して０または１であり、
   ただし、ｎ２が０である場合、ｎ３も０であり、
   Ｙ^１およびＹ^２は、各々独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−であり、
   Ｚ^１およびＺ^２は、各々独立してＣ_１〜４アルキレンである）であり、
   Ａ^２は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｋ）フェニル、（ｌ）５または６員のヘテロ_１〜２アリール、（ｍ）３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｅｅ）Ｑ−（３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル）、（ｆｆ）−Ｃ（Ｏ）−（３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル）、（ｇｇ）Ｃ_２〜４アルケンまたは（ｈｈ）Ｃ_２〜４アルキンであり、（ｋ）〜（ｍ）、（ｅｅ）〜（ｈｈ）の各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｑ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｔ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、および（ｕ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、出現するごとに、独立してＣ_１〜４アルキレン、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３であり、
   Ａ^３は、（ｅ）Ｈ、（ｋ）フェニル、（ｍ）３〜８員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｎ）Ｃ_３〜８シクロアルキル、または（ｏ）電子対であり、（ｋ）、（ｍ）および（ｎ）の各々は、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ_１〜４ハロアルキル、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３、（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３、（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｑ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３、（ｓ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、（ｔ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、および（ｕ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、出現するごとに、独立してＣ_１〜４アルキレンであり、
   ただし、Ａ^２が、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｇ）−Ｓ−Ｒ^３または（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^３である場合、Ａ^３は、ハロゲン原子またはヘテロ原子上の（ｏ）電子対である）であり、
   Ｒ^２は、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキルまたは（ｄ）−ＣＦ_３であり、
   Ｒ^３は、出現するごとに、（ｅ）Ｈおよび（ｃ）Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択され、
   Ｒ^３’は、（ｅ）Ｈまたは（ｃ）Ｃ_１〜４アルキルであり、
   Ｒ^４は、出現するごとに、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｄ）−ＣＦ_３および（ｈ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択され、
   ｐは、０、１または２である］。
2. Ｘが−Ｎ（Ｒ^３）−である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
3. Ｘが−ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
4. Ｒ^２がＣ_１〜４アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
5. Ｒ^２がメチルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
6. Ｒ^３’がＨである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
7. ｐが０〜２であり、Ｒ^４がＣ_１〜４アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
8. Ｒ^４がメチルである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
9. Ｇが、
   

   

   である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
10. Ｇが、インドール−５−イル、２−メチルインドール−５−イル、４−メチルインドール−５−イル、７−クロロ−４−メチル−５−イルまたはインドール−４−イルである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
11. Ａ^１が、１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_６〜１０アリール基である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
12. Ａ^１が、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
13. Ａ^１が、１または２個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
14. ５〜１０員のヘテロ_１〜２アリール基がフラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはインドリルであり、各々が１または２個の置換で置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
15. ｎ２およびｎ３が、各々０であり、
    Ｙ^１が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−であり、
    Ｚ^１が、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、またはｑ２が０である場合はＺ^１が、メチル、エチルまたはプロピルである、
    請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
16. ｎ２およびｎ３が、各々１であり、
    Ｙ^１が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−であり、
    Ｚ^１が、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、
    Ｙ^２が、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^３）−であり、
    Ｚ^２が、メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、またはｑ２が０である場合はＺ^２が、メチル、エチルまたはプロピルである、
    請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
17. ｑ１およびｑ２が、各々１であり、
    ｎ１、ｎ２およびｎ３が、各々０である、
    請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
18. Ａ^２が、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｋ）フェニル、（ｌ）５または６員のヘテロ_１〜２アリール、または（ｍ）５〜７員のヘテロ_１〜２シクリルであり、
    Ａ^３が、（ｅ）Ｈ、（ｋ）フェニル、（ｍ）５〜７員のヘテロ_１〜２シクリル、（ｎ）Ｃ_５〜７シクロアルキルまたは（ｏ）電子対であり、
    （ｋ）〜（ｎ）の各々が、１または２個の置換基で独立して置換されていてもよい、
    請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
19. Ａ^２が、（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｋ）フェニル、（ｌ１）イミダゾリル、（ｌ２）ピリジニル、（ｍ１）ピロリジニル、（ｍ２）ピペリジニル、（ｍ３）ピペラジニル、（ｍ４）モルホリニルまたは（ｍ５）１，４−ジアゼパニルであり、
    Ａ^３が、（ｅ）Ｈ、（ｋ）フェニル、（ｍ１）ピロリジニル、（ｍ２）ピペリジニル、（ｍ３）モルホリニル、（ｎ）シクロペンチルまたは（ｏ）電子対であり、
    （ｋ）〜（ｎ）の各々が、（ｂ）−Ｏ−Ｒ^３、（ｃ）Ｃ_１〜４アルキル、（ｉ）−Ｑ−Ｏ−Ｒ^３および（ｊ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^３から独立して選択される１または２個の置換基で独立して置換されていてもよい、
    請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
20. ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ ニコチノニトリル；
    ５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル；
    ５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−（４−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−（４−｛２−［（２−エトキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）フェニル］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル；
    ５−（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−［４−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−［４−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝エトキシ）フェニル］−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ５−｛４−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−フェニルニコチノニトリル；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）−６−メチルニコチノニトリル；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−メトキシフェニル）−６−メチルニコチノニトリル；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチルニコチノニトリル；
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル；
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルニコチノニトリル；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−メチル−５−（２−チエニル）ニコチノニトリル；
    ５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ５−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フラン−２−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
    ５−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）−６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；および
    ６−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−２−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル
    から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
21. 哺乳動物においてタンパク質キナーゼにより媒介される病的状態または障害を治療または阻害する際に使用するための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
22. 請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
23. 哺乳動物においてタンパク質キナーゼにより媒介される病的状態または障害を治療または阻害する方法であって、治療上有効な量の請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
24. タンパク質キナーゼがタンパク質キナーゼＣである、請求項２３に記載の方法。
25. タンパク質キナーゼＣがシータアイソフォームである、請求項２４に記載の方法。
26. 病的状態または障害が、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および関節炎症から選択される、請求項２３に記載の方法。
27. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
    式ｘｉｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させることを含む方法
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１に記載されている通りであり、Ｗは、ＣｌまたはＦである）。
28. ＣｓＦを、ＷがＣｌである式ｘｉｉの化合物と反応させて、ＷがＦである式ｘｉｉの化合物を形成させることをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
29. 式ｘｉの化合物
    

    

    （式中、Ｚは、ＩまたはＢｒであり、Ｒ^２は、請求項１に記載されている通りである）
    を、Ｒ^１Ｂ（ＯＨ）_２、Ｒ^１Ｂ（ＯＲ）_２およびＲ^１ＳｎＲ_３（各Ｒは、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である）からなる群から選択される化合物と反応させて、ＷがＣｌである式ｘｉｉの化合物を形成させることをさらに含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
30. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
    ＺがＩまたはＢｒであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が請求項１に記載されている通りである式ｖｉｉｉの化合物
    

    

    を、Ｒ^１Ｂ（ＯＨ）_２、Ｒ^１Ｂ（ＯＲ）_２およびＲ^１ＳｎＲ_３（各Ｒは、独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である）からなる群から選択される化合物と反応させることを含む方法。
31. 請求項２７に記載の式ＩＩの化合物を請求項２９に記載の式ｘｉの化合物と反応させて、式ｖｉｉｉの化合物を形成させることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。