KR20080059184A - 단백질 키나제 억제제로서의티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카르보니트릴 - Google Patents

Abstract

본 명세서에는 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있는 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 제조 방법이 개시된다:

[화학식 I]

(식 중에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 명세서에서 상기 정의된 바와 같음).

자가면역, 염증성 질환

Description

단백질 키나제 억제제로서의 티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카르보니트릴{THIENO[2,3-B]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}

본 발명은 단백질 키나제를 억제할 수 있는 치환된 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴, 및 치환된 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 티에노피리딘은 천식, 관절염, 다발성 경화증, 및 당뇨병과 같은 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용하다.

단백질 키나제는 아데노신 삼인산염(ATP)으로부터 단백질 상의 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘과 같은 아미노산 잔기로의 인산염 기의 이동을 촉매하는 효소이다. 이러한 단백질 키나제의 조절은 증식 및 이동을 포함하는 매우 다양한 세포 이벤트를 제어하는데 필수적이다. 각종 염증성 질환 및 자가면역 질환, 예컨대 천식, 건선, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 관절 염증, 다발성 경화증, II형 당뇨병을 비롯한 당뇨병, 및 크론씨병 및 대장염과 같은 염증성 대장 질환을 비롯한 수많은 질환들이 그러한 키나제-매개 이상(abnormal) 세포 이벤트와 관련된다(Kim, J. et al. (2004), J. Clin . Invest., 114: 823-827; Schmitz-Peiffer, C. et al. (2005), Drug Discov Today, 2(2): 105-110; Salek-Ardakani, S. et al. (2005), J. Immunol ., 175: 7635-7641; Healy. A. et al. (2006), J. Immunol ., 177: 1886-1893; 및 Tan, S-L. (2006), J. Immunol., 176: 2872-2879).

세린/트레오닌 키나제의 한 부류는 단백질 키나제 C(PKC) 계열이다. 이 키나제 군은 서열 및 구조 동종성을 공유하는 10개 구성원으로 구성된다. PKC는 3개군으로 구분되고, 이에는 정통 아형, 신규 아형 및 비전형 아형이 포함된다. 쎄타(theta) 아형(PKCθ)은 PKC의 신규 칼슘-의존성 부류의 한 구성원이다(Baier, G. et al. (1993), J. Biol . Chem ., 268: 4997-5004). PKCθ는, 그의 일부 발현이 비만 세포(Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc . Biol ., 69: 831-40), 내피 세포(Mattila, P. et al. (1994), Life Sci ., 55: 1253-60) 및 골격근(Baier, G. et al. (1994), Eur . J. Biochem., 225: 195-203)에서 이루어진다고 보고되나, T 세포에서 크게 발현된다(Mischak, H. et al. (1993), FEBS Lett ., 326: 51-5). PKCθ는 T 세포 수용체(TCR)-매개 신호전달(Tan, S.L. et al. (2003), Biochem . J., 376: 545-52)에서 필수적 역할을 하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 2개의 독립적 PKCθ 넉아웃 마우스 세포주에서 입증되는 바와 같이, 억제성 PKCθ 신호 전달은, T 세포 활성화 및 인터류킨-2(IL-2) 생산에 결함을 야기할 것으로 관찰되었다(Sun, Z. et al. (2000), Nature, 404: 402-7; Pfeifhofer, C. et al. (2003), J. Exp . Med., 197: 1525-35). 또한, PKC-결핍 마우스는, 바이러스 클리어런스 및 Th1-의존성 세포독성 T 세포 기능에 결함이 없으면서, Th2-의존성 쥐 천식 모델에서 손상된 폐 염증 및 기도 과민성(AHR)을 나타내는 것으로 나타났다(Berg-Brown, N.N. et al. (2004), J. Exp . Med ., 199: 743-52; Marsland, B.J. et al. (2004), J. Exp . Med., 200: 181-9). 손상된 Th2 세포 반응은 인터류킨-4(IL-4) 및 면역글로불린 E(IgE)의 수준을 감소시켜, AHR 및 염증성 병태생리학에 기여한다.

PKCθ가 비만 세포의 IgE 수용체(FceRI)-매개 반응에 관여한다는 증거가 또한 존재한다(Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc . Biol ., 69: 831-840). 인간-배양 비만 세포(HCMC)에서, PKC 키나제 활성이 FceRI 가교결합 후에 막에 (5분 미만 이내에) 급속히 국소화한다는 것이 입증되었다(Kimata, M. et al. (1999), Biochem . Biophys. Res . Commun ., 257(3): 895-900). 야생형 및 PKCθ-결핍 마우스로부터 유래된 골수 비만 세포(BMMC)의 시험관내 활성화를 조사한 최근 연구는, FceRI 가교결합 시에, PKCθ-결핍 마우스로부터의 BMMC가, 야생형 마우스로부터의 BMMC에 비해, 감소된 수준의 인터류킨-6(IL-6), 종양 괴사 인자-알파(TNFα), 및 인터류킨-13(IL-13)을 생산함을 보여주며, 이는 T 세포 활성화에 부가하여 비만 세포 사이토카인 생산에 있어서의 PKCθ에 대한 잠재적 역할을 제시한다(Ciarletta, A.B. et al. (2005), poster presentation at the 2005 American Thorasic Society International Conference).

다른 세린/트레오닌 키나제에는, MAP 키나제 키나제(MAPKK)(예를 들어, mek 및 이의 기질) 및 MAP 키나제(MAPK)(예를 들어, erk)로 구성된 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로의 키나제가 포함된다. raf 계열의 키나제의 구성원은 mek 상의 잔기를 인산화한다. cdc2/사이클린 B, cdk2/사이클린 A, cdk2/사이클린 E 및 cdk4/사이클린 D 등을 비롯한 사이클린-의존성 키나제(cdk)는 포유동물 세포 분할을 제어하는 세린/트레오닌 키나제이다. 부가적 세린/트레오닌 키나제에는 단백질 키나제 A 및 B가 포함된다. PKA 또는 고리형 AMP-의존성 단백질 키나제 및 PKB(Akt)로도 알려져 있는 이들 키나제는 신호의 전달 경로에 있어 중요한 역할을 한다.

티로신 키나제(TK)는 2개 부류, 즉 비-경막 TK 및 경막 성장 인자 수용체 TK(RTK)로 구분된다. 성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자(EGF)는 RTK를 활성화하는 세포 표면 상의 이의 파트너 RTK의 세포외 도메인에 결합하여, 매우 다양한 세포내 반응을 조절하는 신호 전달 캐스케이드를 개시한다. EGF 이외에도, FGFr(섬유모세포 성장 인자(FGF)를 위한 수용체); flk-1(혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 수용체인 KDR, 및 flt-1로도 알려짐); 및 PDGFr(혈소판 유래 성장 인자(PDGF)에 대한 수용체)를 비롯한 수가지의 다른 RTK들이 존재한다. 다른 RTK에는 tie-1 및 tie-2, 콜로니 자극 인자 수용체, 신경 성장 인자 수용체, 및 인슐린-유사 성장 인자 수용체가 포함된다. RTK 외에도, 세포질 단백질 또는 비수용체 TK로서 불리는 TK의 또 다른 부류가 있다. 세포질 단백질 TK는 고유 키나제 활성을 가지며, 세포질 및 핵에 존재하며, 다양한 신호전달 경로에 참여한다. Abl, Jak, Fak, Syk, Zap-70 및 Csk를 비롯한 다수의 비수용체 TK가 있고, 또한 Src, Lck, Lyn, Fyn, Yes 등을 포함한 Src 계열의 키나제(SFK)가 있다.

티에노[2,3-b]피리딘, 및 특정 피리딘 및 피리미딘 유도체는 키나제 억제제로서 주목되고 있다. 이 화합물들은 본원에 개시된 화합물과 비교 시에, 각종 위치에서의 치환기의 성질 및 배치 모두에 있어 상이하다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스테르를 제공한다:

(식 중에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 상기 정의된 바와 같음).

본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 천식 및 관절염과 같은 자가면역 및 염증성 질환의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스테르를 제공한다:

[화학식 I]

식 중에서,

X는 a) -NR⁵-Y-, b) -O-Y-, c) -S(O)_m-Y-, d) -S(O)_mNR⁵-Y-, e) -NR⁵S(O)_m-Y-, f) -C(O)NR⁵-Y-, g) -NR⁵C(O)-Y-, h) -C(S)NR⁵-Y-, i) -NR⁵C(S)-Y-, j) -C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y-, l) -C(O)-Y-, 또는 m) 공유 결합이고;

Y는 각각의 경우 독립적으로 a) 2가 C_1-10 알킬기, b) 2가 C_2-10 알케닐기, c) 2가 C_2-10 알키닐기, d) 2가 C_{1 -10} 할로알킬기, 또는 e) 공유 결합이고;

R¹은 a) C_{1 -10} 알킬기, b) C_{3 -10} 시클로알킬기, c) 3-12원 시클로헤테로알킬기, d) C_{6 -14} 아릴기, 또는 e) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 a) 내지 e)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되고, 단 R¹은 페닐기가 아니며;

R²는 a) H, b) 할로겐, c) -C(O)R⁸, d) -C(O)OR⁸, e) -C(O)NR⁹R¹⁰, f) -C(S)R⁸, g) -C(S)OR⁸, h) -C(S)NR⁹R¹⁰, i) C_1-10 알킬기, j) C_2-10 알케닐기, k) C_2-10 알키닐기, l) C_3-10 시클로알킬기, m) C_6-14 아릴기, n) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 o) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 i) 내지 o)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

R³은 a) H, b) 할로겐, c) -OR⁸, d) -NR⁹R¹⁰, e) -N(O)R⁹R¹⁰, f) S(O)_mR⁸, g) S(O)_mOR⁸, h) -C(O)R⁸, i) -C(O)OR⁸, j) -C(O)NR⁹R¹⁰, k) -C(S)R⁸, l) -C(S)OR⁸, m) -C(S)NR⁹R¹⁰, n) -Si(C_1-10 알킬기)₃, o) C_1-10 알킬기, p) C_2-10 알케닐기, q) C_2-10 알키닐기, r) C_3-10 시클로알킬기, s) C_6-14 아릴기, t) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 u) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 o) 내지 u)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

R⁴는 a) H, b) 할로겐, c) C_1-10 알킬기, d) C_2-10 알케닐기, e) C_2-10 알키닐기, f) C_1-10 할로알킬기, g) C_3-10 시클로알킬기, h) C_6-14 아릴기, i) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 j) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 c) 내지 j)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

R⁵는 a) H, b) C_{1 -10} 알킬기, c) C_{2 -10} 알케닐기, d) C_{2 -10} 알키닐기, 또는 e) C_1-10 할로알킬기이며;

R⁶은 각각의 경우 독립적으로 a) R⁷ 또는 b) -Y-R⁷이며;

R⁷은 각각의 경우 독립적으로 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO₂, d) 옥소, e) -OR⁸, f) -NR⁹R¹⁰, g) -N(O)R⁹R¹⁰, h) -S(O)_mR⁸, i) -S(O)_mOR⁸, j) -SO₂NR⁹R¹⁰, k) -C(O)R⁸, l) -C(O)OR⁸, m) -C(O)NR⁹R¹⁰, n) -C(S)R⁸, o) -C(S)OR⁸, p) -C(S)NR⁹R¹⁰, q) -Si(C_1-10 알킬)₃, r) C_1-10 알킬기, s) C_2-10 알케닐기, t) C_2-10 알키닐기, u) C_1-10 할로알킬기, v) C_3-10 시클로알킬기, w) C_6-14 아릴기, x) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 y) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 r) 내지 y)는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되며;

R⁸은 각각의 경우 독립적으로 a) H, b) -C(O)R¹⁴, c) -C(O)OR¹⁴, d) C_{1 -10} 알킬기, e) C_{2 -10} 알케닐기, f) C_{2 -10} 알키닐기, g) C_{1 -10} 할로알킬기, h) C_{3 -10} 시클로알킬기, i) C_{6 -14} 아릴기, j) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 k) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 d) 내지 k)는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되며;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각의 경우 독립적으로 a) H, b) -OR¹³, c) -NR¹⁴R¹⁵, d) -S(O)_mR¹⁴, e) -S(O)_mOR¹⁴, f) -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵, g) -C(O)R¹⁴, h) -C(O)OR¹⁴, i) -C(O)NR¹⁴R¹⁵, j) -C(S)R¹⁴, k) -C(S)OR¹⁴, l) -C(S)NR¹⁴R¹⁵, m) C_1-10 알킬기, n) C_2-10 알케닐기, o) C_2-10 알키닐기, p) C_1-10 할로알킬기, q) C_3-10 시클로알킬기, r) C_6-14 아릴기, s) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 t) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 m) 내지 t)는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되며;

R¹¹은 각각의 경우 독립적으로 a) R¹² 또는 b) -Y-R¹²이고;

R¹²는 각각의 경우 독립적으로 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO₂, d) 옥소, e) -OR¹³, f) -NR¹⁴R¹⁵, g) -N(O)R¹⁴R¹⁵, h) -S(O)_mR¹³, i) -S(O)_mOR¹³, j) -SO₂NR¹⁴R¹⁵, k) -C(O)R¹³, l) -C(O)OR¹³, m) -C(O)NR¹⁴R¹⁵, n) -C(S)R¹³, o) -C(S)OR¹³, p) -C(S)NR¹⁴R¹⁵, q) -Si(C_1-10 알킬)₃, r) C_1-10 알킬기, s) C_2-10 알케닐기, t) C_2-10 알키닐기, u) C_1-10 할로알킬기, v) C_3-10 시클로알킬기, w) C_6-14 아릴기, x) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 y) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 r) 내지 y)는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

R¹³은 a) H, b) -C(O)R¹⁴, c) -C(O)OR¹⁴, d) C_1-10 알킬기, e) C_2-10 알케닐기, f) C_2-10 알키닐기, g) C_1-10 할로알킬기, h) C_3-10 시클로알킬기, i) C_6-14 아릴기, j) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 k) 5-13원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기에서 각각의 d) 내지 k)는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각의 경우 독립적으로 a) H, b) C_{1 -10} 알킬기, c) C_{2 -10} 알케닐기, d) C_{2 -10} 알키닐기, e) C_{1 -10} 할로알킬기, f) C_{3 -10} 시클로알킬기, g) C_{6 -14} 아릴기, h) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 i) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 b) 내지 i)는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

R¹⁶은 각각의 경우 독립적으로 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO₂, d) -OH, e) -NH₂, f) -NH(C_{1 -10} 알킬), g) 옥소, h) -N(C_{1 -10} 알킬)₂, i) -SH, j) -S(O)_m-C_{1 -10} 알킬, k) -S(O)₂OH, l) -S(O)_m-OC_{1 -10} 알킬, m) -C(O)-C_{1 -10} 알킬, n) -C(O)OH, o) -C(O)-OC_{1 -10} 알킬, p) -C(O)NH₂, q) -C(O)NH-C_1-10 알킬, r) -C(O)N(C_1-10 알킬)₂, s) -C(S)NH₂, t) -C(S)NH-C_1-10 알킬, u) -C(S)N(C_1-10 알킬)₂, v) C_1-10 알킬기, w) C_2-10 알케닐기, x) C_2-10 알키닐기, y) C_1-10 알콕시기, z) C_1-10 알킬티오기, aa) C_1-10 할로알킬기, ab) C_3-10 시클로알킬기, ac) C_6-14 아릴기, ad) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 ae) 5-13원 헤테로아릴기이며; 그리고

m는 0, 1, 또는 2이다.

일부 실시양태들에서, 티에노[2,3-b]피리딘 환은 질소 원자 상에서 산화되어, 하기 화학식 I'를 가지는 상응하는 N-산화물을 제공할 수 있다:

[화학식 I']

(식 중에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 상기 정의된 바와 같음).

다른 실시양태들에서, 티에노[2,3-b]피리딘 환은 황 원자 상에서 산화되어, 하기 화학식 I"을 갖는 상응하는 S-산화물 또는 S,S-이산화물을 제공할 수 있다:

[화학식 II']

(식 중에서, p는 1 또는 2이고, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 상기 정의된 바와 같음).

화학식 I, I' 및 I"는 집합적으로 하기와 같이 도시될 수 있다:

(식 중에서, p'는 0, 1, 또는 2이고, t는 0 또는 1이며, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 상기 정의된 바와 같음).

도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 티에노[2,3-b]피리딘 환은 황 원자에서 일산화 또는 이산화를 수행하고/수행하거나, 질소 원자에서의 일산화를 수행하여, 상응하는 티에노[2,3-b]피리딘-1-산화물, 티에노[2,3-b]피리딘-1,1-이산화물, 티에노[2,3-b]피리딘-1,1,7-삼산화물, 티에노[2,3-b]피리딘-1,7-이산화물, 및 티에노[2,3-b]피리딘-7-산화물을 제공할 수 있다.

일부 실시양태들에서, X는 -NR⁵-Y-, -O-, -NR⁵C(O)-, 또는 공유 결합일 수 있으며, 여기에서 R⁵ 및 Y는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, R⁵는 H 또는 C_{1 -6} 알킬기일 수 있고, Y는 공유 결합 또는 2가 C_{1 -6} 알킬기일 수 있다. 특히, X는 -NH-, -N(CH₃)-, -NH-CH₂-, -NH-(CH₂)₂-, -N(CH₃)-CH₂-, -O-, -NHC(O)-, -N(CH₃)C(O)-, 또는 공유 결합일 수 있다.

일부 실시양태들에서, R¹은 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된 5-13원 헤테로아릴기일 수 있다. 5-13원 헤테로아릴기의 예에는, 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 피롤로[2,3-b]피리디닐기, 피리디닐기 및 이미다졸릴기가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

특히, R¹는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되고 X 또는 이용가능한 탄소 환 원자들 중 임의의 것에 있는 티에노피리딘 환에 연결된 인돌릴기일 수 있다. 예를 들어, R¹은 1H-인돌-5-일기, 1H-인돌-4-일기, 1H-인돌-7-일기, 1H-인돌-6-일기, 4-메틸-1H-인돌-5-일기, 2-메틸-1H-인돌-5-일기, 7-메틸-1H-인돌-5-일기, 3-메틸-1H-인돌-5-일기, 1-메틸-1H-인돌-5-일기, 6-메틸-1H-인돌-5-일기, 또는 4-에틸-1H-인돌-5-일기일 수 있다.

다른 실시양태들에서, R¹은 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 1H-벤즈이미다졸-5-일기, 1H-벤즈이미다졸-4-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기, 또는 피리딘-4-일기일 수 있다. 예를 들어, R¹은 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기 또는 4-클로로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기일 수 있다.

화학식 I(식 중에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴는 H임)의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 그러나, 본 발명은 일반적으로 화학식 I(식 중에서, 티에노피리딘 환 의 C2 및 C3 중 하나 이상이 치환되고, 즉 R² 및 R³ 하나 이상은 H이 아님)의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태들에서, 티에노피리딘 환의 C2 및 C3 모두가 치환되고, 즉 R² 및 R³ 모두는 H가 아니다. C2 및/또는 C3에서의 예시적 치환 기에는 하기 기재된 것들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태들에서, R²는 H, 할로겐, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, 또는 -C(O)NR⁹R¹⁰일 수 있다. 특히, R²는 H, I, Cl, Br, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, 또는 -C(O)NR⁹R¹⁰일 수 있으며, 여기서 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 각각의 경우 독립적으로 H, C_{1 -10} 알킬기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, 5-13원 헤테로아릴기 또는 페닐기일 수 있으며. 여기에서 각각의 C_{1 -10} 알킬기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, 5-13원 헤테로아릴기 및 페닐기는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

다른 실시양태들에서, R²는 각기 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_{2 -10} 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 또는 5-13원 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들어, R⁶은 할로겐, 옥소기, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂OR⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, -Si(CH₃)₃, -C_{1 -4} 알킬-OR⁸, -C_{1 -4} 알킬-NR⁹R¹⁰ 기, -C_1-4 알킬-C_6-14 아릴기, -C_1-4 알킬-3-12원 시클로헤테로알킬기, -C_1-4 알킬-5-13원 헤테로아릴기, C_1-10 알킬기, C_2-10 알케닐기, C_2-10 알키닐기, C_1-10 할로알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-13원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같고, 각각의 C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_{2 -10} 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 3-12원 시클로헤테로알킬기 및 직전에 상술된 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

특별한 실시양태들에서, R²는 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, C_{1 -6} 알킬기, C_{2 -6} 알케닐기, 또는 C_{2 -6} 알키닐기일 수 있으며, 여기에서 R⁶은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, -Si(CH₃)₃, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-6원 헤테로아릴기이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같으며, 각각의 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

예를 들어, R⁸은 각각의 경우 독립적으로 H, C_1-6 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기, 5-6원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. R⁹ 및 R¹⁰는 각각의 경우 독립적으로 H, -N(C_{1 -6} 알킬)₂ 기, C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-6원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 예를 들어, 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피라졸릴기, 피리미디닐기, 또는 피리디닐기일 수 있다. 각기, R¹¹은 독립적으로 할로겐, OR¹³, -NR¹⁴R¹⁵, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, C_{1 -6} 알킬기, C_{1 -6} 알콕실기, C_{1 -6} 할로알킬기, -C_{1 -4} 알킬-NR¹⁴R¹⁵ 기, -C_{1 -4} 알킬-페닐기, -C_{1 -4} 알킬-5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 -C_{1 -4} 알킬-5-6원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵는 상기 정의된 바 와 같다.

다른 실시양태들에서, R²는 각기 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, C_{3 -6} 시클로알킬기, 3-10원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 또는 5-10원 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들어, C_{3 -6} 시클로알킬기, 3-10원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -10} 아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 시클로헥사닐기, 시클로헥세닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 디히드로피리디닐기, 페닐기, 나프틸기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 벤조티에닐기, 또는 이미다졸릴기일 수 있다.

예를 들어, R⁶은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 옥소기, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂OR⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, C_1-10 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-13원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같고, 각각의 C_{1 -10} 알킬기, C_{3 -10} 시클로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 3-12원 시클로헤테로알킬기 및 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

특별한 실시양태들에서, R²는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐기일 수 있으며, 여기에서 R⁶은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -S(O)₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -6} 시클로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 3-10원 시클로헤테로알킬기 및 5-10원 헤테로아릴기일 수 있고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같으며, 각각의 C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -6} 시클로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 3-10원 시클로헤테로알킬기 및 5-10원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. C_{3 -10} 시클로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 3-10원 시클로헤테로알킬기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 예를 들어 각기 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 시클로헥사닐기, 시클로헥세닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 디히드로피리디닐기, 페닐기, 나프틸기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 벤조티에닐기, 또는 이미다졸릴기일 수 있다.

예를 들어, R⁸은 각각의 경우 독립적으로 H, C_1-6 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-6원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. R⁹ 및 R¹⁰은 각각의 경우 독립적으로 H, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, -S(O)₂R¹⁴, -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-6원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 상기 정의된 바와 같고, 각각의 C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 예를 들어, 각기 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피라졸릴기, 피리미디닐기, 또는 피리디닐기일 수 있다. 각기, R¹¹은 독립적으로 할로겐, OR¹³, -NR¹⁴R¹⁵, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, C_{1 -6} 알킬기, C_{1 -6} 알콕실기, C_{1 -6} 할로알킬기, -C_{1 -2} 알킬-NR¹⁴R¹⁵ 기, -C_{1 -2} 알킬-페닐기, -C_{1 -2} 알킬-5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 -C_{1 -2} 알킬-5-6원 헤테로아릴기일 수 있으며, 여기에서 R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵는 상기 정의된 바와 같다.

특정 실시양태들에서, R²는 화학식 -A-J-G를 가질 수 있으며, 식 중에서 A는 2가 C_{2 -10} 알케닐기, 2가 C_{2 -10} 알키닐기, 2가 C_{3 -10} 시클로알킬기, 2가 3-12원 시클로헤테로알킬기, 2가 C_6-14 아릴기, 또는 2가 5-13원 헤테로아릴기이고; J는 2가 C_1-10 알킬기 또는 공유 결합이며; G는 H, -S(O)_mR⁸, -S(O)_mOR⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5-13원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기에서 각각의 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기 및 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. A는 -J-G 기에 부가하여, 1 내지 3개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

이 실시양태들의 특정 화합물에는, A가 페닐기이고, J가 2가 C_1-2 알킬기이며, G가 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환된 3-12원 시클로헤테로알킬기인 것들이 포함된다. 3-12원 시클로헤테로알킬기의 예에는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 및 모르폴리닐기가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특히, G는 N-치환된 피페라지닐기일 수 있으며, 여기에서 치환기는 화학식 -(CH₂)_n-D를 가지며, 여기에서 n는 1, 2, 또는 3이고, D는 H, -OR¹³, -NR¹⁴R¹⁵, -C(O)R¹³, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 또는 5-13원 헤테로아릴기로부터 선택된다.

다른 실시양태들에서, G는 -NR⁹R¹⁰일 수 있다. 예를 들어, R⁹는 H 또는 C_{1 -10} 알킬기일 수 있으며, 여기에서 C_{1 -10} 알킬기는 -OR¹¹로 임의적으로 치환될 수 있고, R¹⁰는 H 또는 C_{1 -10} 알킬기일 수 있으며, 여기에서 C_{1 -10} 알킬기는 -OR¹³, -NR¹⁴R¹⁵ 및 3-10원 시클로헤테로알킬기로부터 선택되는 1 내지 4개 부분으로 임의적으로 치환될 수 있다.

R²가 화학식 -A-J-G를 가지는 다른 실시양태들에는, A가 티에닐기, 푸라닐기, 이미다졸릴기, 1-메틸-이미다졸릴기, 티아졸릴기 및 피리디닐기로부터 선택되는 것들이 포함되며, 상기 식 중에서 J 및 G는 상기 정의된 바와 같다.

다른 실시양태들에는 A가 2가 C_2-10 알케닐기 또는 2가 C_2-10 알키닐기이고; J가 공유 결합이며; G가-NR⁹R¹⁰, -Si(C_1-6 알킬)₃, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5-13원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것들이 포함되며, 여기에서 각각의 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기 및 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R¹¹은 -NR¹⁴R¹⁵, -C_{1 -2} 알킬-NR¹⁴R¹⁵ 기 및 -C_{1 -2} 알킬-3-12원 시클로헤테로알킬기로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 3-12원 시클로헤테로알킬기는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

일부 실시양태들에서, R³은 H, 할로겐, C_{1 -6} 알킬기, C_{2 -6} 알키닐기, 또는 페 닐기일 수 있으며, 여기에서 C_{1 -6} 알킬기, C_{2 -6} 알키닐기 및 페닐기는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R⁶은 각각의 경우 독립적으로 -NR⁹R¹⁰, C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 또는 5-10 시클로헤테로알킬기일 수 있으며, 여기에서, C_{1 -6} 알킬기, 페닐기 및 5-10 시클로헤테로알킬기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

일부 실시양태들에서, R⁴는 H일 수 있다.

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 종 내에 속하는 화합물의 특정 실시양태들을 배제할 수 있음을 이해하도록 한다. 예를 들어, R⁴가 임의적으로 치환된 3-12원 시클로헤테로알킬기 또는 임의적으로 치환된 5-13원 헤테로아릴기인 경우, 임의적으로 치환된 3-12원 시클로헤테로알킬기 및 임의적으로 치환된 5-13원 헤테로아릴기가 질소 원자를 통해 티에노피리딘 환에 연결된, 5-6원 또는 11-12원의 질소-함유 단환 또는 이환 기가 아니다.

본 발명의 화합물에는 하기 표 1에 제시된 화합물들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

화합물 번호	화합물 명
101	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
102	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염
103	2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
104	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
105	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
106	2-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
107	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
108	4-(1H-인돌-7-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
109	4-(1H-인돌-7-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
110	2-(5-포르밀-3-푸릴)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
111	2-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
112	2-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
113	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
114	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
115	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
116	4-(1H-인돌-6-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염
117	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
118	4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
119	4-(1H-벤즈이미다졸-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
120	4-[(7-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
121	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
122	4-[1H-인돌-5-일(메틸)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
123	2-요오도-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
124	4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
125	4-(1H-인돌-4-일메틸아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
126	4-[(4-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
127	4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
128	4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
129	N-(5-시아노-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복사미드
130	4-(1H-인돌-5-일옥시)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
131	4-(1H-인돌-5-일)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
133	4-[(3-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
134	4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
135	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염

화합물 번호	화합물 명
136	2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
137	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
138	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
139	2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
140	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-{3-[(4-메틸 피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
141	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
142	2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
143	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
144	2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
145	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
146	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
147	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
148	2-(3-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
149	2-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
150	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]메틸} 페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
151	2-(3-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
152	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
153	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 번호
154	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-3-푸릴}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
155	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
156	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
157	2-(5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
158	2-(5-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)
159	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
160	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
161	2-{3-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
162	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
163	2-[3-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
164	2-(3-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
165	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
166	2-[3-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
167	2-(3-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
168	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
169	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
170	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
171	2-(3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
172	2-(3-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
173	2-(3-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
174	2-(3-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
175	2-[3-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
176	2-{3-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
177	2-(3-{[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
178	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸} 페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
179	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
180	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
181	2-[3-({4-[2-(2-히드록시에톡시) 에틸]피페라진-1-일}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
182	2-(3-{[(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
183	2-[3-({[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
184	2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
185	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐} 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
186	2-{2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
187	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
188	2-[4-(아미노메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
189	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(4-모르폴린-4-일페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
190	2-[(1E)-4-(4-에틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
191	2-(5-포르밀-2-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
192	2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
193	2-[3-(히드록시메틸)페닐]-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
194	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
195	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
196	2-[3-(아미노메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
197	2-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
198	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
199	2-(5-포르밀-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
200	2-(5-포르밀-2-푸릴)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
201	2-(3-포르밀페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
202	2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
203	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
204	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
205	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
206	2-(2-포르밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
207	2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티에닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
208	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
209	6-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드
210	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-5-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
211	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
212	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
213	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
214	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
215	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(페닐에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
216	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-({6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
217	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
218	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
219	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
220	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
221	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
222	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
223	2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
224	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
225	2-[3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
226	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
227	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1H-피라졸-4-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
228	2-[(2-아미노피리미딘-5-일)에티닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
229	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
230	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드
231	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
232	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-(2- 히드록시에틸)벤젠술폰아미드
233	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-시클로헥실벤젠술폰아미드
234	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
235	N-{4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드
236	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
237	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드

화합물 번호	화합물 명
238	2-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
239	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
240	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드
241	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드
242	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드
243	3-브로모-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 히드로브로마이드
244	4-(1H-인돌-5-일아미노)-3-[4-(4-메틸 피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
245	메틸 5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
246	메틸 5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
247	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
248	5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
249	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
250	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
251	5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-N-피리딘-3-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
252	5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-N-피리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
253	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
254	5-시아노-N-(2-히드록시에틸)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
255	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
256	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
257	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-피리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
258	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-페닐티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
259	N-벤질-5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
260	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-(2-페닐에틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
261	5-시아노-N,N-디메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
262	5-시아노-N-(2-메톡시에틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
263	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-피리딘-3-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
264	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
265	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
266	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-피페리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
267	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
268	2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
269	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
270	2-[(1E)-부타-1,3-디엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
271	2-부틸-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
272	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
273	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
274	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
275	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-모르폴린-4-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
276	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
277	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
278	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
279	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
280	에틸(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴레이트
281	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴산
282	에틸(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴레이트
283	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴산
284	에틸 3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로파노에이트
285	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로판산
286	tert-부틸(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴레이트
287	(2E)-3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴산
288	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
289	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드
290	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
291	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
292	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴아미드
293	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일아크릴아미드
294	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
295	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
296	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-피리딘-3-일아크릴아미드
297	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴아미드
298	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피페리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
299	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-{(1E)-3-옥소-3-[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]프로프-1-엔-1-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
300	2-{(1E)-3-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로프-1-엔-1-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
301	2-{(1E)-3-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로프-1-엔-1-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
302	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
303	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-페닐아크릴아미드
304	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-피리딘-4-일아크릴아미드
305	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸아크릴아미드

화합물 번호	화합물 명
306	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디에틸아크릴아미드
307	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-에틸아크릴아미드
308	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아크릴아미드
309	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
310	2-[(1E)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
311	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피페라진-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
312	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아크릴아미드
313	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N',N'-디메틸아크릴히드라지드
314	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-피롤리딘-1-일아크릴아미드
315	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
316	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
317	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
318	2-요오도-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
319	4-[(5-메틸-1H-인돌-4-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
320	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
321	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도-3-이소프로필티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
322	2-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
323	4-[(6-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
324	2-요오도-3-이소프로필-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
325	3-브로모-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
326	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(피리딘-3-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
327	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(피리딘-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
328	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(2-나프틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
329	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
330	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
331	2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
332	2-(2-에톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
333	메틸(4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)카르바메이트
334	N-부틸-N'-{4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}우레아
335	3-[5- 시아노 -4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드
336	2-(4-포르밀-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
337	2-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
338	2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
339	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드

화합물 번호	화합물 명
340	2-(3-아세틸페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
341	2-(5-포르밀-1-벤조티엔-2-일)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
342	메틸 {4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}카르바메이트
343	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드
344	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
345	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드
346	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤젠술폰아미드
347	2-{3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
348	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드
349	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드
350	2-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
351	2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
352	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-{6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리딘-3-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
353	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드
354	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드

화합물 번호	화합물 명
355	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시벤즈아미드
356	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드
357	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
358	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시벤즈아미드
359	N-{3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드
360	N-(3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드
361	N-(4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드
362	4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-나프틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
363	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1-나프틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
364	2-(2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
365	2-(3-포르밀-5-이소프로폭시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
366	2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
367	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-에톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
368	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
369	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-4-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드
370	N-{2-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드

화합물 번호	화합물 명
371	N-(2-{5-시아노-4-[(4-메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드
372	N-(4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드
373	2-(1-벤조티엔-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
374	2-(5-포르밀-1-벤조티엔-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
375	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[3-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
376	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
377	2-(3-브로모페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
378	2-(3-포르밀-5-메틸페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
379	2-(3-포르밀-5-메틸-2-프로폭시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
380	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-퀴놀린-3-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
381	2-(2-부톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
382	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-프로폭시페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
383	2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
384	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-프로폭시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
385	2-(6-에톡시-2-나프틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
386	2-(2-포르밀페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
387	2-(5-포르밀피리딘-3-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
388	2-(2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
389	2-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
390	2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
391	2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
392	2-[2-(메톡시메틸)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
393	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-이소프로필-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
394	2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
395	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
396	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
397	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
398	2-[2-(히드록시메틸)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
399	2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
400	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
401	2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
402	2-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
403	2-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
404	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-(3-메톡시페닐)비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
405	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
406	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-(4-메틸페닐)비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
407	2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
408	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
409	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
410	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1-페닐비닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
411	2-[(1E)-헥스-1-엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
412	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
413	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드
414	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드
415	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
416	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
417	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-비닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
418	tert-부틸 4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
419	tert-부틸 4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
420	2-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
421	2-시클로헥스-1-엔-1-일-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
422	2-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
423	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
424	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
425	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
426	N-(3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드
427	3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드
428	3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드
429	3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드
430	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드
431	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드
432	2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
433	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
434	2-(1H-인돌-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
435	N-(2-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)아세트아미드
436	2-(2-아미노페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
437	2-(3-히드록시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
438	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리딘-3-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
439	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
440	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리딘-2-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
441	2-(4-히드록시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
442	2-(2-히드록시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
443	2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
444	2-({4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
445	2-{[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]에티닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
446	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
447	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-푸릴}에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
448	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
449	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
450	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
451	5-({5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}에티닐)-N,N-디메틸니코틴아미드
452	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
453	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
454	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
455	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸-2-프로폭시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
456	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-메톡시페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
457	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
458	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
459	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
460	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
461	2-{2-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
462	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
463	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
464	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
465	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1-벤조티엔-2-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
466	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-이소프로폭시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
467	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1-벤조티엔-2-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
468	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
469	2-(2-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
470	2-(2-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
471	2-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
472	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
473	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘- 5-카르보니트릴
474	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
475	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
476	2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
477	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
478	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피페리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
479	2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
480	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
481	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
482	2-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
483	2-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
484	2-(3-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
485	2-(3-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
486	2-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
487	2-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
488	2-(4-{[(2S)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
489	2-(4-{[(2R)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
490	2-(2-{[(2R)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
491	2-(2-{[(2S)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
492	2-(2-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
493	2-(2-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
494	2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
495	2-클로로-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
496	3-(히드록시메틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
497	4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
498	4-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
499	4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴-7-산화물
500	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 7-산화물
501	4-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
502	에틸 5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
503	3-이소프로필-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

화합물 번호	화합물 명
504	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피라진-2-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
505	2-(1H-인돌-4-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
506	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리미딘-5-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
507	4-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
508	3-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
509	N'-(3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)-N,N-디메틸술파미드
510	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드
511	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
512	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-5-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
513	2-[3,4-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
514	2-(2-포르밀-5-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
515	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-메톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
516	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)-3-이소프로필티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
517	2-(5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
518	5-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드

화합물 번호	화합물 명
519	2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
520	2-(1H-인돌-5-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
521	2-(1H-인돌-6-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
522	4-({4-클로로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
523	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리다진-3-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
524	4-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
525	2-(3-포르밀-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
526	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
527	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
528	2-(5-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
529	2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
530	4-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴

또한, 본원에 개시된 화합물의 프로드러그가 본 발명에 따라 제공된다.

본 발명의 화합물은 포유동물의 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합 또는 연합하여 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에게 제공하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해, 단독으로, 또는 다른 치료적으로 유효한 화합물 또는 요법과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들어 단백질 키나제 C(PKC) 및 이의 쎄타 아형(PKCθ)과 같은 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 억제, 및 이의 증상의 경감을 위한 활성 치료 물질로서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 포함한다. 병리학적 상태 또는 장애에는 염증성 질환 및 자가면역 질환, 예컨대 천식, 건선, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 관절 염증, 다발성 경화증, II형 당뇨병을 비롯한 당뇨병, 및 염증성 대장 질환(IBD), 예컨대 크론씨병 및 대장염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

따라서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 이용하여 이러한 병리학적 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 방법은 PKC 및 PKCθ와 같은 단백질 키나제에 의해 매개되는 병리학적 상태 또는 장애를 갖는 포유동물을 확인하는 단계, 및 포유동물에게 본원에 기재된 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

산성 부분을 가질 수 있는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 유기 및 무기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 염기로 형성된 적당한 염에는 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예를 들어, 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민(예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)으로 형성된 것들이 포함된다. 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 화합물이 염기성 부분을 함유하는 경우, 유기 및 무기 산을 이용하여 염이 형성될 수 있다. 예를 들어, 염은 하기 산들로부터 형성될 수 있다: 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산, 및 기타 공지된 약학적으로 허용가능한 산.

본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 본원에 사용되는 "프로드러그"란, 포유동물 대상에게 투여 시에 본 발명의 화합물을 생산, 발생 또는 방출하는 부분을 지칭한다. 프로드러그는, 통상적 조작에 의해 또는 생체내 방식으로, 모 화합물로부터 단리되도록 하는 방식으로 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그의 예에는, 화합물의 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기에 달린 하나 이상의 분자 부분을 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 포유동물 대상에게 투여 시에 생체내 절단되어 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 또는 카르복실기를 형성하는 본원에 기재된 화합물이 각기 포함된다. 프로드러그의 예에는 본 발명의 화합물 내 알코올 및 아민 작용기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 프로드러그의 제조 및 용도가, 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되고, 이 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용된다.

본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 그러한 담체의 예는 당업계자에게 공지되어 있고, 허용가능한 약학적 절차, 가령 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있고, 이 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 제형물 내 기타 성분들과 상용적이고 생물학적 허용가능한 담체들이다. 보충적 활성 성분이 또한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 단독으로 또는 통상적 약학적 담체와 조합되어 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체에는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 글리던트, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이 포함될 수 있다. 화합물은 통상적 방식으로, 예를 들어 공지된 항염증제를 위해 사용되는 것과 유사한 방식으로 제형될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물을 함유하는 경구 제형물은 정제, 캡슐, 구강 형태, 트로키제, 로젠지제 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물은 적당한 분율로 필요한 압축성을 갖는 담체와 혼합되어, 원하는 모양 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 99% 이하의 활성 성분을 함유할 수 있다.

캡슐은 활성 화합물(들)과 불활성 충전제(들) 및/또는 희석제(들), 예컨대 약학적으로 허용가능한 전분(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미료, 분말 셀룰로스(예를 들어, 결정성 및 미세결정성 셀룰로스), 향미, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다.

유용한 정제 제형물은 통상적 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조되고, 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면개질제(계면활성제 포함), 현탁화 또는 안정화제(이에는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 황산라우릴나트륨, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 시트라산나트륨, 착화 규산염, 탄산칼슘, 글리신, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화칼륨, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지가 포함되나, 이에 한정되지 않음)를 이용할 수 있다. 표면개질제는 비이온성 및 음이온성 표면개질제가 포함될 수 있다. 표면개질제의 예에는 폴록사머(poloxamer) 188, 염화벤즈알코늄, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서의 경구 제형물은 활성 화합물(들)의 흡수를 바꾸기 위해, 표준 지연 또는 시간 방출성 제형물을 이용할 수 있다. 경구 제형물은 또한 필요한 경우, 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는, 물 또는 과일즙 내의 활성 화합물을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.

액체 담체는 용액, 현탁액, 유화액, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 또는 이들 양자의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 유지 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적당한 약학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예에는 물(특히 상기 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알코올 (단가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 폴리올 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분획화 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여를 위해, 담체는 오일성 에스테르, 예컨대 에틸 올레산염 및 이소프로필 미리스트산염일 수 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에 사용된다. 가압 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약학적으로 허용가능한 추진제일 수 있다.

무균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은, 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 무균 용액이 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.

바람직하게, 약학적 조성물은 단위 투여형(unit dosage form), 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 과립, 또는 좌약의 형태일 수 있다. 그러한 형태에서, 약학적 조성물은 적절한 양의 활성 화합물을 함유하는 단위 투여(들)로 하위 분할될 수 있다. 단위 투여형은 팩키징 조성물, 예를 들어 팩킷 분말, 바이얼, 앰퓰, 예비충전 시린지 또는 액체 함유 소낭(sachet)일 수 있다. 대안적으로, 단위 투여형은 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 팩키지 형태 내 적절한 수의 임의의 상기 조성물이 있는 것일 수 있다. 그러한 단위 투여형은 약 1 mg/kg의 활성 성분 내지 약 500 mg/kg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 단회 투여 또는 2회 이상의 투여로 제공될 수 있다. 그러한 투여는 경구, 임플란트 이용, 비경구(정맥내, 복강내 및 피하 주사 포함), 직장내, 질내 및 경피 투여를 비롯한, 수령자의 혈류에 활성 화합물(들)을 보내기에 유용한 임의의 방식으로 이루어질 수 있다. 그러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약(직장내 및 질내용) 내에 본 발명의 화합물을, 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 이용하여 수행될 수 있다.

유효 투여량은, 특별한 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여될 때, 이용되는 특별한 화합물, 투여 방식, 및 피철 상태의 중도, 및 피치료 개체와 관련된 각종 신체적 인자들에 따라 다양할 수 있음을 이해한다. 치료 용도에 있어, 본 발명의 화합물은 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 경감시키기에 충분한 양으로, 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 제공될 수 있다. 이 결과를 달성하기에 적당한 양은 "치료 유효량"으로 정의된다. 특정 개체의 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 담당의에 의해 선택적으로 결정될 수 있다. 관련된 변수들에는 특정 조건 및 이의 상태, 및 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴이 포함된다.

일부 경우들에서, 화합물을 에어로졸의 형태로 환자의 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여에 있어, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분적으로 수성인 용액 내로 제형될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다. 이 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액은 히드록실-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적당히 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산액은 오일 내, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에 또한 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위해 보존제를 함유한다.

주사하기에 적당한 약학적 형태는 무균 수성 용액 또는 분산액, 및 무균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태들에서, 형태는 무균이고, 그 점도로 인해 시린지를 통해 흐를 수 있다. 형태는 바람직하게 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적당한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 경피 투여될 수 있는데, 즉 신체의 표면, 및 상피 및 점막 조직을 포함한 신체 통로의 내면을 가로질러 투여될 수 있다. 그러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약(직장내 및 질내용) 내에 본 발명의 화합물을, 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 이용하여 수행될 수 있다. 표피를 통해 활성 화합물(들)을 전달하는 국소 제형물은 염증 및 관절염의 국소화 치료에 유용할 수 있다.

경피 투여는 활성 화합물, 및 활성 화합물에 대해 불활성일 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치를 사용함으로써 달성될 수 있고, 피부에 대해 비독성일 수 있으며, 피부를 통해 혈류로의 계통적 흡수를 위해 활성 화합물을 전달시킬 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 폐쇄성 장치와 같은 임의의 수의 형태들을 가질 수 있다. 크림 및 연고는 점성 액체, 또는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 유화액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적당할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 담체 또는 매트릭스의 존재 또는 부재 하에, 활성 성분을 함유하는 저장고(reservoir)를 덮는 혈류, 예컨대 반투과성 막으로 활성 성분을 방출하기 위해, 각종 폐쇄성 장치들이 사용될 수 있다. 기타 폐쇄성 장치가 문헌에 공지되어 있다.

본원에 기재된 화합물은 통상적 좌약의 형태로 직장내 또는 질내 투여될 수 있다. 좌약 제형물은 좌약제의 융점을 변경시키기 위한 왁스, 및 글리세린의 존재 또는 부재 하에, 코코아 버터를 비롯한 통상의 물질들로 제조될 수 있다. 수용성 좌약 기재, 예컨대 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.

지질 제형물 또는 나노캡슐을 사용하여, 본 발명의 화합물을 시험관내 또는 생체내 숙주 세포에 도입할 수 있다. 지질 제형물 및 나노캡슐은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효능을 증가시키기 위해, 조성물을 표적 질환의 치료에 유효한 기타 작용제와 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 염증성 질환에 대해, 그 질환의 치료, 특히 천식 및 관절염의 치료에 효과적인 기타 활성 화합물(예를 들어, 기타 활성 성분 또는 작용제)을 본 발명의 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다. 다른 작용제를 본원에 개시된 화합물과 동시에 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.

조성물이 특정 성분을 가지거나 포함하거나 함유하는 것으로 기재되거나, 공정이 특정 공정 단계를 가지거나 포함하거나 함유하는 것으로 기재된 설명 전반에 걸쳐, 본 발명의 조성물은 또한 인용된 성분들로 구성되거나 본질적으로 구성되는 것, 또는 본 발명의 공정이 인용된 공정 단계로 구성되거나 본질적으로 구성되는 것이 구상된다.

요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되거나/포함되고, 선택되는 것으로 언급되는 용도에 있어, 요소 또는 성분은 인용된 요소 또는 성분들 중 임의의 하나일 수 있고, 인용된 요소 또는 성분들 중 2가지 이상으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있음으로 이해하도록 한다.

본원에 있어 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다(그 역도 성립함). 또한, "약"이란 용어가 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 본 발명은 또한 달리 특별히 언급되지 않는 한, 그 특정 정량적 값 자체도 포함한다.

본 발명이 작용가능한 상태로 유지되는 한, 특정 작용을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않음을 이해하도록 한다. 또한, 2가지 이상의 단계 또는 작용이 동시에 구축될 수 있다.

본원에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.

본원에 사용되는 "옥소"는 이중 결합 산소(즉, =O)를 지칭한다.

본원에 사용되는, "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 일부 실시양태들에서, 알킬기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기에 의해 치환될 수 있다(여기에서, R⁶, R¹¹ 및 R¹⁶은 본원에 기재된 바와 같으나, 전형적으로 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 배제함). 저급 알킬기는 전형적으로 탄소수가 6 이하이다. 저급 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 및 부틸기(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸)가 포함된다.

본원에 사용되는 "알케닐"이란 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐기 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합은 (2-부텐에서와 같이) 내부에 있거나, (1-부텐에서와 같이) 말단에 있다. 일부 실시양태들에서, 알케닐기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서 R⁶, R¹¹ 및 R¹⁶은 본원에 기재된 바와 같으나, 전형적으로 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 배제한다.

본원에 사용되는 "알키닐"이란 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합은 (2-부틴에서와 같이) 내부에 있거나, (1-부틴에서와 같이) 말단에 있다. 일부 실시양태들에서, 알키닐기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서, R⁶, R¹¹ 및 R¹⁶은 본원에 기재된 바와 같으나, 전형적으로 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 배제한다.

본원에 사용되는 "알콕시"란 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시기 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용되는 "알킬티오"란 -S-알킬기를 지칭한다. 알킬티오기의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오(예를 들어, n-프로필티오 및 이소프로필티오), t-부틸티오 기 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용되는 "할로알킬"이란 하나 이상의 할로겐 치환기를 가지는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예에는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂, CH₂Cl, C₂Cl₅ 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 퍼할로알킬기, 즉, 수소 원자 모두가 할로겐 원자로 치환된 알킬기(예를 들어, CF₃ 및 C₂F₅)는 "할로알킬"의 정의 내에 포함된다.

본원에 사용되는 "시클로알킬"이란 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한 비방향족 탄소환형 기를 지칭한다. 시클로알킬기는 단환(예를 들어, 시클로헥실) 또는 다환(예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 환계 포함)일 수 있으며, 여기에서 탄소 원자는 환계 내부 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬 부분의 임의의 적당한 환의 위치는 한정된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐기, 및 동종체, 이성질체 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 시클로알킬기의 정의 내에는, 시클로알킬 환, 예를 들어 시클로펜탄(즉, 인다닐기), 시클로헥산(즉, 테트라히드로나프틸기)의 벤조 유도체 등에 융합된(즉, 그 환과 공통으로 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 환을 가지는 부분이 포함된다. 일부 실시양태들에서, 시클로알킬기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서, R⁶, R¹¹ 및 R¹⁶은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 시클로알킬기에는 하나 이상의 옥소기의 치환이 포함될 수 있다.

본원에 사용되는 "아릴"이란 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 기 등과 같은 방향족 단환 또는 다환 탄화수소 환계를 지칭한다. 일부 실시양태들에서, 단환 아릴기는 탄소수가 6 내지 14일 수 있고, 다환 아릴기는 탄소수가 8 내지 14일 수 있다. 아릴기의 임의의 적당한 환 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 아릴기는 임의적으로 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기를 가지며, 여기에서 R⁶, R¹¹ 및 R¹⁶은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용되는 "이종 원자"란, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭하며, 이에는 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄이 포함된다.

본원에 사용되는 "헤테로아릴"이란 5 내지 13개 환 원자를 가지고 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로부터 선택되는 1-3 환 이종 원자를 함유하는 단환 또는 다환 방향족 환계를 지칭한다. 일반적으로, 헤테로아릴기는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다. 헤테로아릴기에는 페닐 환에 융합된 단환 헤테로아릴 환이 포함된다. 헤테로아릴기가 임의의 이종 원자 또는 탄소 원자에 있는 정의된 화학 구조에 부착되어, 안정된 구조를 초래할 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는 예를 들어 하기의 것들이 포함될 수 있다:

식 중에서, K는 O, S, NH, NR⁶, NR¹¹, 또는 NR¹⁶로 정의되고, 여기에서 R⁶, R¹¹, 및 R¹⁶은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴 환 내의 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예를 들어, 피리딘 N-산화물, 티오펜 S-산화물, 티오펜 S,S-이산화물). 헤테로아릴 환의 예에는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 2-메틸퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 벤즈테트라졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸, 벤족사디아졸, 벤족사졸, 신놀린, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 인돌리진, 이소벤조푸란, 나프티리딘, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미아조피리딘, 푸로피리딘, 티에노피리딘, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 티에노티아졸, 티에녹사졸 및 티에노이미다졸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태들에서, 헤테로아릴기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서 R⁶, R¹¹, 및 R¹⁶은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용되는 "시클로헤테로알킬"이란 3 내지 12개 환 원자(이들 중 1 내지 3개 환 원자는 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로부터 선택된 이종원자임)를 가지고, 임의적으로 하나 이상, 예를 들어 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 비방향족 시클로알킬기를 지칭한다. 시클로헤테로알킬 환 내의 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예를 들어, 모르폴린 N-산화물, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물). 시클로헤테로알킬기의 예에는 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 옥사졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태들에서, 시클로헤테로알킬기는 4개 이하의 독립적으로 선택된 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기에서 R⁶, R¹¹, 및 R¹⁶은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태들에서, 시클로헤테로알킬기의 질소 원자는 치환기, 예를 들어 R⁶, R¹¹, 또는 R¹⁶ 기를 가질 수 있으며, 여기에서, R⁶, R¹¹, 및 R¹⁶은 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 시클로헤테로알킬의 정의 내에는, 시클로헤테로알킬기, 예를 들어 벤즈이미다졸, 크로만, 크로멘, 인돌린테트라히드로퀴놀린 등에 융합된(즉, 그 기와 공통으로 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 환을 가지는 부분이 포함된다. 시클로헤테로알킬기는 또한 하나 이상의 옥소 기, 예컨대 프탈이미드, 피페리돈, 옥사졸리디논, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 피리딘-2(1H)-온 등을 함유할 수 있다.

헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬기 내의 하나 이상의 질소 원자가 산화될 때, 질소 원자와 산소 원자 간의 결합은 본원에서 "배위(dative)" (또는 "배위 공유(coordinate covalence)" 결합으로 설명될 수 있다. 그러한 표시에서, 화살표는 2개 전자가 화살표가 가리키는 원자, 즉 산소 원자에 속하는 것으로 간주되는 2-전자 결합을 나타낸다. 질소 원자는 산화될 때 올바른 원자가를 가질 것으로 이해된다. 예를 들어, 3가 질소 원자가 산화될 때, 수득되는 구조는, 관련 부분에 있어, 하기와 같이 대안적으로 설명될 수 있다:

본 발명의 화합물은 2개의 다른 부분과 공유 결합을 형성할 수 있는 연결기로서 본원에 정의되는 "2가 기"를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 2가 예를 들어 메틸렌기와 같은 C_{1 -10} 알킬기를 포함할 수 있다.

본 명세서 내 각종 위치들에서, 본 발명의 화합물의 치환기들이 군 또는 범위로 개시된다. 명세서는 그러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 특별히 의도된다. 예를 들어, "C_{1 -10} 알킬"이란 용어는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁-C₁₀, C₁-C₉, C₁-C₈, C₁-C₇, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, C₁-C₃, C₁-C₂, C₂-C₁₀, C₂-C₉, C₂-C₈, C₂-C₇, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₁₀, C₃-C₉, C₃-C₈, C₃-C₇, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₁₀, C₄-C₉, C₄-C₈, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₁₀, C₅-C₉, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₁₀, C₆-C₉, C₆-C₈, C₆-C₇, C₇-C₁₀, C₇-C₉, C₇-C₈, C₈-C₁₀, C₈-C₉, 및 C₉-C₁₀ 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 특별히 의도된다. 또 다른 예로서, "5-13원 헤테로아릴기"란 용어는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-13, 10-12, 10-11, 11-13, 11-12, 및 12-13 환 원자를 갖는 헤테로아릴기를 개별적으로 개시하는 것으로 특별히 의도된다.

본원에 기재된 화합물은 (키랄 중심으로도 칭해지는) 비대칭 원자를 함유할 수 있고, 그 화합물들 중 일부는 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 광학 이성질체(거울이성질체) 및 부분입체이성질체를 발생시킬 수 있다. 본 발명, 및 본원에 개시된 화합물에는 그러한 광학 이성질체(거울이성질체) 및 부분이성질체(기하학적 이성질체), 및 라세믹 및 분해(resolved) 이성질체, 광학적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체, 및 R 및 S 입체이성질체의 기타 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 순수 형태로 수득될 수 있고, 이에는 부분입체이성질체성 염 형성, 역학적 분해, 및 비대칭 합성이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 알케닐 부분(예를 들어, 알켄 및 이민)을 함유하는 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 포괄한다. 본 발명은 모든 가능한 위치이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄하며, 이들은 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수 형태로 수득될 수 있는 것으로 또한 이해된다.

본 발명의 화합물은, 표준 합성 방법 및 당업자에게 공지된 절차를 이용함으로써, 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터, 하기 화학식에 설명된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자 및 작용기 변환 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차는, 관련 과학 문헌, 또는 당 분야의 표준 참고문서로부터 용이하게 입수될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화할 수 있으나, 그러한 조건은 당업자에 의해 통상의 최적 절차에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성의 당업자는, 제시된 합성 단계들의 성질 및 순서가 본원에 개시된 화합물의 형성을 최적화하기 위한 목적으로 변화될 수 있음을 인식할 것이다.

본원에 기재된 공정은 당업계에 공지된 임의의 적당한 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광법 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.

화합물의 제조는 각종 화학 기들의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 적절한 보호기의 보호 및 탈보호와 선택의 필요성은, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있고, 이 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용된다.

본원에 기재된 공정의 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위 내인 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 소정의 반응이 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특별한 반응 단계에 따라, 특별한 반응 단계에 적당한 용매가 선택될 수 있다.

하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 2가지 예시적 합성 경로를 나타낸다.

일반적으로, 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 화학식 R¹XH(식 중에서, X는 아민, 아미드, -O- 또는 -S- 링커 기임)의 시약으로 처리함으로써, 화학식 I(식 중에서, R¹, R², R³, 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공한다.

화학식 R¹(CH₂)_nNHR⁵의 아민을 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 에 첨가하는 수가지 방법이 있다. 예를 들어, n이 0일 때, 즉 아민이 화학식 R¹NHR⁵을 가질 때, 한 선택법은 임의적으로 피리딘 염산염의 존재 하에, 60-130℃의 승온에서, 에탄올, 2-프로판올 또는 2-에톡시에탄올과 같은 용매 중에서, 아민을 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴에 첨가하는 것이다. 다른 반응 조건에는, 60-70℃의 승온에서의 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 중 수소화나트륨의 사용, 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 용매 중에서, 인산칼륨, 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 같은 리간드의 존재 하에서의, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 사용이 포함된다. 다른 예들에서, 예컨대 n이 1-4일 때, 즉 아민이 화학식 R¹(CH₂)_1-4NHR⁵을 가질 때, 첨가 반응은 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 DMF와 같은 용매 중에서, 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 2-에톡시에탄올과 같은 용매 중에서 수행되어, 화학식 I(식 중에서, X는 NR⁵(CH₂)_n의 화합물을 제공할 수 있다.

수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 중에서, 화학식 R¹(CO)NHR⁵의 아미드를 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴에 첨가함으로써, 화학식 I(식 중에서, X는 NR⁵(CO)임)의 화합물을 제공한다.

탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 승온, 바람직하게 80℃에서, 아세토니트 릴과 같은 용매 중에서, 화학식 R¹OH의 화합물을 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴에 첨가함으로써, 화학식 I(식 중에서, X는 O임)의 화합물을 제공한다.

팔라듐 촉매, 예컨대 (Ph₃P)₄Pd의 존재 하에, DME와 수성 중탄산나트륨의 혼합물과 같은 용매 중에서, 화학식 R¹-B(OH)₂의 보론산을 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴에 첨가함으로써, 화학식 I(식 중에서, X는 공유 결합임)의 화합물을 제공한다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 핵심 중간체는 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(여기에서, C2 또는 C3가 할라이드와 같은 이탈기에 의해 치환됨)이다. 하기 반응식 2는 이 중간체 계열의 제조를 위한 수가지 가능한 경로를 나타낸다.

4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10은 당업자에게 공지된 임의의 절차에 따라 수득될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Khan, M. A. et al. (1977), J. Heterocyclic Chem ., 14: 807-812; Boschelli, D. H. et al. (2004), J. Med . Chem ., 47: 6666-6668)] 참조). 감소된 온도, 바람직하게는 -78℃에서, THF와 같은 불활성 용매 중에서, 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10을 염기, 우선적으로는 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 요오드를 첨가함으로써, 핵심 중간체인 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12를 제공한다. 대안적으로, 감소된 온도, 바람직하게 -78℃에서, THF와 같은 불활성 용매에서 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10을 염기, 우선적으로는 LDA로 처리한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2,-테트라플루오로에탄을 첨가함으로써, 핵심 중간체인 2-브로모-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 14를 제공한다. 또한, 승온에서 아세트산 중에 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10을 브롬으로 처리함으로써, 핵심 중간체인 3,4-디브로모티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 16을 제공한다. 상술된 조건 하에서 화학식 R¹XH의 화합물을 중간체인 12 및 14에 첨가함으로써, 화학식 Ia(식 중에서, R²는 I 또는 Br이고, R³은 H임)의 화합물을 제공한다. 상기 조건 하에서 화학식 R¹XH의 화합물을 중간체 16에 첨가함으로써, 화학식 Ia(식 중에서, R²는 H이고, R³은 Br임)의 화합물을 제공한다.

하기 반응식 3은, 상기 화학식 Ia을 갖는 화합물로부터 시작하여, 화학식 I(식 중에서, R²(또는 R³)가 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴 또는 아릴기임)의 본 발명의 부가적 화합물을 제조하는 것을 나타낸다. 반응식 3-17 및 이의 설명에서, 각종 치환기가 동일한 합성 경로를 이용함으로써, 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 의 C2 또는 C3에 첨가될 수 있음을 설명하기 위해, R²가 일부 경우들에서 R³과 상호 혼용됨을 이해하도록 한다.

팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 Ia(식 중에서, LG는 I 또는 Br임)의 화합물을 화학식 R²-H의 알켄 또는 알킨으로 처리함으로써, 화학식 I(식 중에서, R²(또는 R³)는 알케닐 또는 알키닐기임)의 화합물을 제공한다. 이 알케닐 또는 알키닐기는 무엇보다 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해, 또한 알킬 및 알킬 아미노기에 의해 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기 그 자체가 예를 들어 알콕시, 알킬아미노기 등에 의해 치환될 수 있다.

화학식 R²-H의 알켄의 첨가를 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는, 트리에틸아민, 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 DMF의 혼합물을 포함하는 용매계 내, 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재 하에서의 아세트산팔라듐이다.

화학식 R²-H의 알킨의 첨가를 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는, 트리에틸아민 및 디옥산을 포함하는 용매 혼합물 중에서, 촉매량의 요오드화구리(I)와 함께 테트 라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)이다. 알키닐기가 알킬 아민에 의해 치환될 경우, 바람직한 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이고, 반응은 트리에틸아민 및 디옥산을 포함하는 용매 혼합물 중에서, 요오드화구리(I) 및 트리페닐포스핀 모두와 함께 탄산칼륨 하에서 수행된다.

팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 Ia(식 중에서, LG는 I 또는 Br임)의 화합물을 화학식 R²-BL¹L²의 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐 오르가노보론 화합물로 처리함으로써, 화학식 I(식 중에서, R²(또는 R³)는 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐기임)의 화합물이 제공된다. 화학식 R²-BL¹L²의 화합물에서, L¹L² 기는 리간드를 나타내고, 이에는 저급 알콕시기, 또는 바람직하게 히드록실기와 같은 기들이 포함된다. 화합물 R²-BL¹L²의 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐기는 무엇보다 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 카르복실레이트, 카르복사미드, 알킬, 히드록시알킬 및 알킬아미노기와 같은 기에 의해 치환될 수 있다. 화합물 R²-BL¹L²의 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한 2차 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다.

화학식 R²-BL¹L²의 화합물의 첨가를 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨과 DME를 포함한 용매 혼합물 중에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.

화학식 I(여기에서, R²(또는 R³)는 아릴기 또는 헤테로아릴기임)의 화합물은 또한, 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 Ia(식 중에서, LG는 I 또는 Br임)의 화합물을 화학식 R²-SnR₃의 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 R²-SnR₃의 화합물에서, R 기는 부틸기 또는 메틸기와 같은 저급 알킬기이다. 화합물 R²-SnR₃의 아릴 또는 헤테로아릴기는 무엇보다 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 아세탈, 카르복실레이트, 카르복사미드, 알킬 및 알킬아미노기에 의해 치환될 수 있다. 화합물 R²-SnR₃의 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한 2차 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 화학식 R²-SnR₃의 화합물의 첨가를 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중에서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이다.

화학식 I(여기에서, R²(또는 R³)는 알키닐기이고, X, R¹ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)의 부가적 화합물은 하기 반응식 4에 나와 있는 경로에 의해 제조될 수 있다.

트리에틸아민 및 디옥산과 같은 용매계에서, 촉매량의 요오드화구리(I)와 함께, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에, 화학식 Ia(식 중에서, LG는 Br 또는 I임)의 화합물을 예를 들어 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리함으로써, 화학식 Ib(식 중에서, R²는 2-(트리메틸실릴)에티닐기임)의 화합물을 제공한다. THF 및 메탄올(MeOH)의 용매 혼합물 중에서, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재 하에, 또한 팔라듐 촉매, 바람직하게는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재 하에, 화학식 Ib의 화합물을 요오드화아릴, 브롬화아릴 또는 요오드화헤테로아릴 또는 브롬화헤테로아릴과 반응시킴으로써, 화학식 I(식 중에서, R²는 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐기임)의 화합물을 제공한다. 게다가, MeOH 중에서, 2-(트리메틸실릴)에티닐기를 탄산칼륨으로 처리함으로써 절단하여, 화학식 I(여기에서, R²는 an 에티닐기임)의 화 합물을 제공할 수 있다.

화학식 I(식 중에서, X, R¹ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같고, R²(또는 R³)는 아민 또는 아미드 기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기임)의 추가 화합물을, 하기 반응식 5에 나와 있는 예시적 경로에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Ic의 알데히드를 환원성 아민화를 통해 화학식 I(식 중에서, R²(또는 R³)는 R'-CH₂NR⁹R¹⁰임)의 화합물로 전환될 수 있다. R'기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테아릴기일 수 있다. 구체적으로, 디클로로메탄 및 기타 DMF 또는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함할 수 있는 용매계에서, 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드의 존재 하에, 화학식 Ic의 화합물을 화학식 HNR⁹R¹⁰의 아 민으로 처리함으로써, 화학식 I(식 중에서, R²(또는 R³)는 R'-CH₂NR⁹R¹⁰임)의 화합물을 제공한다. 화학식 Id의 알코올은 화학식 Ic의 화합물의 포르밀기의 환원을 통해 이 반응의 부산물로서 수득될 수 있다.

화학식 Ic의 화합물은 화학식 Ie의 화합물의 아세틸기를, 바람직하게 THF와 같은 조용매의 존재 하에서 수성 염산으로 가수분해함으로써 제조될 수 있다.

반응식 5는 또한 화학식 If(여기에서, R⁸은 저급 알킬기임)의 에스테르로부터의 화학식 I(여기에서, R²(또는 R³)은 Y-C(O)NR⁹R¹⁰에 의해 치환된 R'임)의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 If의 에스테르는 승온에서 에탄올과 같은 조용매 중에서, 수성 수산화나트륨으로 처리함으로써, 화학식 Ig의 상응하는 산으로 전환된다. 화학식 I(여기에서, R²(또는 R³)는 Y-C(O)NR⁹R¹⁰에 의해 치환된 R'임)의 상응하는 아미드는, 산을 N,N-카르보닐디이미다졸 또는 대안적으로 염화티오닐 등과 같은 커플링제로 처리한 후, 화학식 HNR⁹R¹⁰의 아민을 첨가함으로써 제조된다.

화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물은 또한 이전에 언급된 단계들의 순서를 역으로 함으로써 제조될 수 있다. 하기 반응식 6에 나와 있는 바와 같이, 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 C2 또는 C3 위치의 I 또는 Br 기를 먼저 R² 기로 치환한 후, 화학식 R¹XH의 화합물을 첨가하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다. 일반적 반응 조건은 이전에 언급한 조건이다.

화학식 I의 본 발명의 화합물(여기에서, 티에노[2,3-b]피리딘 환의 피리딘이 산화됨)을 하기 반응식 7(식 중에서, X, R¹, R² 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)에 나와 있는 바대로 제조할 수 있다.

클로로포름과 같은 용매 중에서, 할라이드-치환된 티에노피리딘(예를 들어, 중간체 12, 14, 또는 16)를 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)과 같은 산화제로 처리함으로써, 티에노피리딘의 N-산화물을 제공한다. 이전에 언급된 조건 하에서, 화학식 R¹XH의 화합물을 첨가함으로써, 화학식 Ia의 화합물의 N-산화물을 제공한다. 이전에 언급된 조건 하에서, C-2 또는 C-3 위치의 Br 또는 Cl를 치환함으로써, 화학식 I의 화합물(여기에서, 티에노피리딘 환의 질소가 산화되고, R⁴는 H임)이 생성된다.

화학식 I의 본 발명의 화합물(여기에서, 티에노[2,3-b]피리딘 환의 황은 산화됨)을 하기 반응식 8에 나와 있는 바대로 제조할 수 있다.

클로로포름과 같은 용매 중에서, 2-니트로티오펜을 산화제, 예컨대 mCPBA로 처리함으로써, 산화제의 성질, 사용된 산화제의 당량 및 온도를 비롯한 반응 조건에 따라, 술폭시드(p=1) 또는 술폰(p=2)을 제공한다. 니트로기를 아민으로 환원시킨 후, 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세트산염(EEMCA)을 첨가하고, 다우썸(Dowtherm)

과 같은 용매 중에서 열 고리화하고, 후속하여 C-4 위치에서 염소화함으로써, 핵심 중간체 10"가 제공된다. 이 경로는 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 제조하는데 사용되는 경로에 상응한다(Khan, M. A. et al. (1977), J. Heterocyclic Chem ., 14: 807). 이전에 언급된 일반적 반응 조건 하에서의, C-2 또는 C-3 위치의 요오드화 또는 브롬화, 및 그에 이은 화학식 R¹XH의 화합물의 첨가, 및 C-2 또는 C-3 위치의 이탈기의 치환으로써, 화학식 I"의 본 발명 의 화합물(여기에서, 티에노피리딘 환의 황이 산화되고, R⁴는 H임)이 생성된다.

하기 반응식 9는 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10 및 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(여기에서, R³는 H, 또는 상기 정의된 바와 같은 기타 치환기일 수 있음)의 제조를 위한 대안적 경로를 나타낸다.

출발 물질인 2-아미노티오펜-3-카르복실산 에스테르를 DMF의 디알킬아세탈, 바람직하게는 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로 처리한다. 수득되는 아미딘을 t-부틸 시아노아세트산염과 반응시켜, (Z)-2-(1-아미노-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-에닐)티오펜-3-카르복실산 에스테르 중간체를 제공하고, 이를 디페닐 에테르와 같은 용매 중에서, 바람직하게 250℃로 가열하여, 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 제공한다. 클로로포름과 같은 용매 중에서, 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 및 요오드와 반응시키거나, 대안적으로 메탄올과 같은 용매 중에서 일염화요오드 및 아세트산나트륨과 반응시킴으로써, 4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카 르보니트릴을 수득한다. 4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 옥시염화인으로 처리함으로써, 화학식 12의 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 제공한다. 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 옥시염화인으로 처리함으로써, 화학식 10의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 제공한다.

하기 반응식 10은 화학식 I(식 중에서, R²는 C(O)OR⁸ 또는 C(O)NR⁹R¹⁰이고, X, R¹, R³, R⁴, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조를 나타낸다.

낮은 온도에서 화학식 10(여기에서, R³은 H 또는 상기 정의된 바와 같은 기타 치환기일 수 있음)의 화합물을 LDA로 처리한 후, 이산화탄소를, 바람직하게는 드라이아이스 형태로 첨가함으로써, 화학식 10의 산 유도체를 제공한다. 트리메틸실릴 디아조메탄은 산을 상응하는 메틸 에스테르로 전환시킨다. 이어서, 상기 언급된 일반적 조건을 이용하여, C-4 클로로 기를 R¹XH로 치환하여, 화학식 I(식 중에 서, R²는 CO₂CH₃임)의 화합물을 제공할 수 있다. 에스테르를 염기를 이용하여 산으로 가수분해시킴으로써, 화학식 I(식 중에서, R²는 CO₂H임)의 화합물을 제공한다. 커플링 시약, 바람직하게는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)의 존재 하에서 산을 화학식 R⁹R¹⁰NH의 아민과 후속하여 반응시킴으로써, 화학식 I(식 중에서, R²는 C(O)NR⁹R¹⁰ 기임)의 화합물을 제공한다.

화학식 I(식 중에서, X, R¹, R³, R⁴, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같음)의 부가적 화합물을 하기 반응식 11에 나와 있는 바대로 제조할 수 있다.

감소된 온도에서 화학식 10의 화합물을 LDA로 처리한 후, DMF를 첨가함으로써, 화학식 10의 알데히드 유사체를 제공한다. 상기 언급된 일반적 조건을 이용하 여, 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드의 존재 하에, 알데히드 중간체를 화학식 R⁹R¹⁰NH의 아민을 처리함으로써 환원성 아민화를 행한 후, 4-클로로 기를 R¹XH로 후속하여 치환함으로써, 화학식 I(식 중에서, R² 기는 CH₂NR⁹R¹⁰임)의 화합물을 제공한다. THF와 같은 용매 중에서, 알데히드 중간체를 바람직하게 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란과 위티그(Wittig) 반응을 행함으로써, α,β-불포화 에틸 에스테르를 제공한다. 후속하여 4-클로로 기를 R¹XH로 치환함으로써, 화학식 I(식 중에서, R² 기는 α,β-불포화 에틸 에스테르임)의 화합물을 제공한다. 염기, 바람직하게는 수성 NaOH를 이용한 에스테르 가수분해로써, 화학식 I(식 중에서, R² 기는 α,β-불포화 카르복실산임)의 화합물을 제공한다. 커플링 시약, 바람직하게는 EDC의 존재 하에, 산 작용기를 화학식 R⁹R¹⁰NH의 아민과의 반응에 의해 아미드로 전환시킨다.

반응식 12는 화학식 I(식 중에서, R²는 α,β-불포화 t-부틸 에스테르 또는 카르복실산이고, X, R¹, R⁴ 및 R³는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조를 위한 대안적 경로를 나타낸다.

DMF와 같은 용매 중에서, 트리메틸 포스파이트 및 트리에틸아민의 존재 하에, 또한 팔라듐 촉매, 바람직하게는 아세트산팔라듐의 존재 하에, 화학식 I(식 중에서, X, R¹, R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)의 2-요오도 유사체를 t-부틸 아크릴레이트와 커플링함으로써, 화학식 I(식 중에서, R²는 α,β-불포화 t-부틸 에스테르임)의 화합물을 제공한다. 에스테르를 바람직하게 트리플루오로아세트산으로 가수분해함으로써, 화학식 I(식 중에서, R²는 α,β-불포화 카르복실산임)의 화합물을 제공한다.

반응식 13은 화학식 I(식 중에서, X, R¹, R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)의 C-2 페놀 유사체로부터의 화학식 I의 부가적 화합물의 제조를 나타낸다.

미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 페놀을 화학식 R⁸OH의 알코올, 바람직하게는 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 디-t-부틸-아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써, 화학식 I(식 중에서, R² 기는 -OR⁸ 기(여기에서, R⁸은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 페닐 환임)의 화합물을 제공한다. 염기의 존재 하에, 페놀을 화학식 R⁸LG의 알킬 할라이드 또는 알킬 토실레이트로 처리함에 의해서도, 또한 화학식 I(식 중에서, R² 기는 -OR⁸ 기(여기에서, R⁸은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 페닐 환임)의 화합물을 제공한다.

반응식 14는 화학식 I(식 중에서, R²는 화학식 -Y-NR⁹R¹⁰(식 중에서, Y는 2가 C_{1 -10} 알킬기이고, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같음)의 아미노알킬기에 의해 치환됨)의 화합물의 제조를 나타낸다.

나타낸 바와 같이, 승온에서, 임의적으로 NaI의 존재 하에, 디메톡시에탄(DME)과 같은 용매 중에서, 할로알킬-치환된 유사체(토실레이트 및 메실레이트와 같은 다른 이탈기를 할라이드 대신에 사용할 수 있음)를 화학식 R⁹R¹⁰NH의 아민으로 처리함으로써, 화학식 I(식 중에서, R²는 -Y-NR⁹R¹⁰ 기에 의해 치환됨)의 화합물을 제공한다.

반응식 15는 화학식 I(식 중에서, R³은 CH₂OH 또는 CH₂NR⁹R¹⁰ 기이고, X, R¹, R², R⁴, R⁹ 및 R¹⁰는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조를 나타낸다.

사염화탄소와 같은 용매 중에서, 유리 라디칼 공급원, 예컨대 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN)의 존재 하에, C-3 메틸기를 브롬화제, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드(NBS)와 반응시킴으로써, C-3 CH₂Br 유도체(여기에서, Z는 Cl 또는 Br임)를 제공한다. 디옥산 및 물과 같은 용매계 중에서, 탄산칼슘과 같은 염기로 처리함으로써, C-3 CH₂OH 유도체를 제공한다. 후속하여 상기 언급된 일반적 조건을 이용하여, C-3 CH₂OH 유도체 상의 4-클로로/브로모 기를 R¹XH로 치환함으로써, 화학식 I(식 중에서, R³은 CH₂OH임)의 화합물을 제공한다. CH₂OH 기를 CH₂OTs 또는 CH₂OMs 기로 전환하고, 후속하여 화학식 R⁹R¹⁰NH의 아민과 반응시킴으로써, 화학식 I(식 중에서, R³은 CH₂NR⁹R¹⁰ 기임)의 화합물을 제공한다.

반응식 16은 화학식 I의 화합물(여기에서, 코어의 피리딘 환은 산화되고, X, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)의 제조를 위한 반응식 7에 나와 있는 경로에 대한 대안적 경로를 나타낸다.

아세트산 중에서 화학식 10의 화합물을 산화제, 바람직하게는 m-CPBA 또는 H₂O₂로 처리함으로써, 화학식 10의 화합물의 7-산화물 유사체를 제공한다. 후속하여 상기 언급된 일반적 조건을 이용하여, 4-클로로 기를 R¹XH로 치환함으로써, 화학식 I의 화합물(여기에서, 코어의 피리딘 환은 산화됨)을 제공한다.

반응식 17은 4-플루오로 중간체(식 중에서, X, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)로부터의 화학식 I의 화합물의 합성을 나타낸다.

DMF와 같은 용매 중에서 화학식 10의 화합물을 CsF로 처리함으로써, 화학식 10의 화합물의 4-플루오로 유사체를 제공한다. 후속하여, DMF와 같은 용매 중에서 4-플루오로 기를 R¹XH로 치환함으로써, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

하기 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 각종 합성 경로들을 설명한다.

달리 언급되지 않는 한, 분석 HPLC 조건은 다음과 같이 하였다. 프로디기(Prodigy) ODS3(0.46×15 cm) 칼럼을 사용하였다. 구배는 20분간에 걸쳐 물 중 0.01% TFA 첨가제에 의한, 10% 아세토니트릴 내지 90% 아세토니트릴이었다. 유속은 1.0 mL/분이었고, 온도는 40℃였다.

실시예 1: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-[(4-모르폴린-4-일메틸) 페닐 ] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 101의 제조

예를 들어 상기 반응식 2에 나타낸 방법 또는 당업자에 공지된 다른 방법(예를 들어, 문헌 [Boschelli, D. et al.(2004), J. Med . Chem ., 47: 6666-6668] 참조)에 따라 제조된, 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12을 출발 시약으로 사용하였다. 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(20 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2 mg), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린(30 mg), 탄산나트륨(2.0 M 용액, 1 mL) 및 디옥산(1 mL)의 용액을 6시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 황색 고체가 형성되었고, 이를 여과하고, 에테르로 세정하여, 4-클로로-2-[(4-모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 수득하였다(HPLC 체류 시간 1.9 분, MS 370(M+H)).

에톡시에탄올 중의 4-클로로-2-[(4-모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(30 mg), 5-아미노인돌(20 mg) 및 피리딘/HCl(10 mg)의 용액을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 101(6 mg)을 수득하였다(HPLC 체류 시간 2.1 분, MS 466(M+H)).

실시예 2: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-[(4-모르폴린-4-일메틸) 페닐 ] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 101의 대안적 제조

하기와 같이, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 101을 대안적으로 제조하였다. 에탄올 중의 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(5.10 g, 15.91 mmol) 및 5-아미노인돌(2.21 g, 16.71 mmol)의 혼합물을 21시간 동안 가열 환류하였다. 부가적 310 mg의 5-아미노인돌을 첨가하고, 혼합물을 27시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 6.40 g의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102을 황갈색(tan) 고체로서 수득하였다(mp 250-252℃, MS 417.0(M+H)⁺).

48 mL의 포화 수성 중탄산나트륨과 55 mL의 DME 중의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(3.00 g, 6.64 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(381 mg, 0.33 mmol), 4-포르밀페닐보론산(1.30 g, 8.63 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물, 디클로로메탄, 아세트산에틸 및 디에틸 에테르로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 1.84 g의 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 103을 수득하였다. 360 mg의 이 물질을 디클로로메탄 중 0%-15% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여, 175 mg의 순수 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 103을 수득하였다(mp >260℃, MS 395.0(M+H)⁺).

32 mL의 디클로로메탄 및 1.5 mL의 N-메틸피롤리돈(NMP) 중의, 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 103(800 mg, 2.03 mmol) 및 모르폴린(884 mg, 10.15 mmol)의 0℃ 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(2.15 g, 10.15 mmol)를 첨가한 후, 10 소적의 아세트산을 첨가하였 다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 조합하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여, 431 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 101을 황색 고체로서 수득하였다(mp 251-253℃, MS 466.1(M+H)⁺).

상기 화합물 101의 제조를 위한 절차에 따라, 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 103을 적절한 아민과 반응시켜, 표 2에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
104	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	479.1 (M+H)+	285-287
105	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	424.1 (M+H)+	220-222
106	2-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	440.3 (M+H)+	160 분해

실시예 3: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 107의 제조

50 mL의 DME 및 36 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 중의, 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(1.27 g, 3.96 mmol), 페닐보론산(531 mg, 4.36 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(279 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 석출물을 여과에 의해 수집하며, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 아세트산에틸 및 디클로로메탄으로 부가 세정하여, 900 mg의 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20을 크림색 고체로서 수득하였다(mp 202-204℃, MS 271.1(M+H)+).

10 mL의 2-에톡시에탄올 중의 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(120 mg, 0.44 mmol), 5-아미노인돌(70 mg, 0.53 mmol) 및 피리딘 염산염(51 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열한 후,실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 부가적 70 mg의 5-아미노인돌 및 52 mg의 피리딘 염산염을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 고체를 고온 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하여, 94 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 107을 황갈색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 367.1(M+H)⁺).

실시예 4: 4-(1H-인돌-7- 일아미노 )-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 109의 제조

12 mL의 에탄올 중의 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(300 mg, 0.94 mmol) 및 7-아미노인돌(280 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 약간 냉각시키고, 석출물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 고체를 포화 수성 중탄산나트륨과 함께 1.5시간 동안 교반한 후, 여과하며, 물로 세정하였다. 고체를 고온 아세트산에틸로 처리하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 디에틸 에테르로 마쇄(trituration)하여, 89 mg의 4-(1H-인돌-7-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 108을 황갈색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 416.9(M+H)).

3 mL의 DME 및 1.5 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 중의, 4-(1H-인돌-7-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 108(153 mg, 0.37 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(9 mg) 및 페닐보론산(90 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 마쇄하여, 80 mg의 4-(1H-인돌-7-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 109을 담갈색 고체로서 수득하였다(mp >245℃, MS 367.1(M+H)⁺).

화합물 109의 제조 절차에 따라, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102를 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜, 표 3에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP ( o C )
110	2-(5-포르밀-3-푸릴)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	383.1 (M-H)-	170-180
111	2-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	410.1 (M+H)+	>255
112	2-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	483.3 (M+H)+	254
114	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	424.0 (M+H)+	162

실시예 5: 4-(1H-인돌-4- 일아미노 )-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 115의 제조

4 mL의 DME 중의 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(150 mg, 0.55 mmol), 4-아미노인돌(123 mg, 0.93 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(92 mg, 0.23 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(71 mg, 0.078 mmol) 및 인산칼륨(245 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2-5% 메탄올의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올 및 디클로로메탄으로 마쇄하여, 35 mg의 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 115을 황갈색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 367.1(M+H)⁺).

실시예 6: 4-(1H-인돌-6- 일아미노 )-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 염산염 116의 제조

3 mL의 에탄올 중의 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(120 mg, 0.44 mmol) 및 6-아미노인돌(88 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 28시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 석출물을 수집하고, 에탄올로 세정하였다. 따뜻한 에탄올로 부가적으로 세정하여, 61 mg의 4-(1H-인돌-6-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 116을 황갈색 고체로서 수득하였다(mp >245℃, MS 416.9(M+H)).

화합물 116의 제조 절차에 따라, 적절한 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 4-브로모티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 아민과 반응시켜, 표 4에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다. 일부 경우들에서, 2-프로판올 및 2-에톡시에탄올과 같은 다른 용매들을 용매로서 사용하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP ( o C )
117	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.1 (M+H)+	238-240
118	4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.1 (M+H)+	>245
119	4-(1H-벤즈이미다졸-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	368.2 (M+H)+	220-222
120	4-[(7-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.2 (M+H)+	>250
121	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	493.2 (M+H)+	240-242
122	4-[1H-인돌-5-일(메틸)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.0 (M+H)+	245-247
123	2-요오도-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	431.0 (M+H)+
126	4-[(4-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	395.1 (M+H)+	225-226
133	4-[(3-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.0 (M+H)+	263-265
134	4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.1 (M+H)+	225-226

실시예 7: 4-(1H-인돌-5- 일메틸아미노 )-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 124의 제조

10 mL의 2-에톡시에탄올 중의 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(114 mg, 0.42 mmol), 5-아미노메틸인돌(83 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(허니그 염기(Hunig's base), 0.100 mL, 0.57 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 3:1-1:1 헥산:아세트산에틸의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 84 mg의 4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 124을 회색을 띤 백색(off-white)의 고체로서 제공하였다(mp 219-221℃, MS 381.1(M+H)⁺).

화합물 124의 제조 절차에 따라, 적절한 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 4-브로모-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 아민과 반응시켜, 표 5에 열거된 하기 유사체를 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
125	4-(1H-인돌-4-일메틸아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.1 (M+H)+	>240

실시예 8: 4-{[2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸]아미노}-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 127의 제조

65℃의 5 mL의 DMF 중의 히스타민(123 mg, 1.11 mmol)의 용액에 NaH(44 mg, 오일 중 60%, 1.10 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(120 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸에 주입하며, 물 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 고체를 메탄올 및 디클로로메탄으로 마쇄하여, 99 mg의 4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 127을 회색을 띤 백색의 고체로서 수득하였다(mp >245℃, MS 346.2(M+H)⁺).

화합물 127의 제조 절차에 따라, 적절한 4-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 4-브로모-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 알킬 아민과 반응시켜, 표 6에 열거된 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
128	4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	458.3 (M+H)+	147-150

실시예 9: N-(5- 시아노 -2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -4-일)-1H-인돌-5- 카르복사미드 129의 제조

8 mL의 DMF 중의 1H-인돌-5-카르복사미드(142 mg, 0.88 mmol) 및 NaH(35 mg의 오일 중 60%, 0.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(120 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 3:1 헥산:아세트산에틸에서 전체 아세트산에틸까지의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르로 마쇄하여, 11 mg의 N-(5-시아노-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복사미드 129을 백색 고체로서 제공하였다(mp 연화점: 125℃, MS 395.1(M+H)⁺).

실시예 10: 4-(1H-인돌-5- 일옥시 )-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 130의 제조

4 mL의 아세토니트릴 중의 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(120 mg, 0.44 mmol), 5-히드록시인돌(71 mg, 0.53 mmol) 및 탄산칼륨(91 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10 mL의 물로 희석하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하여, 127 mg(79%)의 4-(1H-인돌-5-일옥시)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 130을 회색을 띤 백색의 고체로서 수득하였다(mp 219-221℃, MS 368.1(M+H)⁺).

실시예 11: 4-(1H-인돌-5-일)-2- 페닐티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 131의 제조

10 mL의 DME 및 5 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 중의, 4-클로로-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 20(151 mg, 0.56 mmol), 5-인돌릴 보론산(137 mg, 0.86 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(75 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 마쇄하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 고체를 제공하였다. 여과액을 농축하고, 3:1-1:1 헥산:아세트산에틸의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 이전에 단리된 고체와 조합하고, 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 여과하여, 34 mg의 4-(1H-인돌-5-일)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 131을 밝은 황갈색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 352.2(M+H)⁺).

실시예 12: 4-(1H-인돌-4- 일아미노 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 } 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 137의 제조

4 mL의 에탄올 중의 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(200 mg, 0.62 mmol) 및 4-아미노인돌(124 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 28시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 에탄올로 세정하였다. 따뜻한 에탄올 및 디클로로메탄으로 부가적으로 세정하여, 113 mg의 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 135를 담갈색 고체로서 수득하였다(mp >245℃, MS 417.0(M+H)⁺).

24 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 30 mL의 DME 중의, 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 135(850 mg, 1.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(118 mg, 0.10 mmol) 및 4-포르밀페닐보론산(337 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 아세트산에틸 및 메탄올로 세정하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 이전에 수득된 고체와 조합하고, 디에틸 에테르, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하여, 510 mg의 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 136을 오렌지색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 395.1(M+H)⁺).

5.5 mL의 디클로로메탄 중의 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 136(120 mg, 0.30 mmol)의 0℃ 용액에 0.6 mL의 NMP를 첨가한 후, 1-메틸피페라진(0.068 mL, 0.61 mmol), 및 그에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(322 mg, 1.52 mmol) 및 2 소적의 아세트산을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 9% 메탄올 중 1% 농축 수성 수산화암모늄으로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 47 mg의 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 137을 황색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 479.1(M+H)⁺).

화합물 137의 제조 절차에 따라, 2-(4-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 136을 적절한 아민과 반응시켜, 표 7에 열거된 유사체를 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
138	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	466.1 (M+H)+	>245

실시예 13: 4-(1H-인돌-4- 일아미노 )-2-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 } 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 140의 제조

36 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 45 mL의 DME 중의, 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 135(1.20 g, 2.65 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(167 mg, 0.145 mmol) 및 3-포르밀페닐보론산(475 mg, 3.17 mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세트산에틸 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 아세트산에틸, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정하여, 429 mg의 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 139을 수득하였다. 여과액 층을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨과 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 고체를 아세톤 및 메탄올로 세정하여, 부가적 253 mg의 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 139을 제공하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 여과하며, 여과액을 농축하고, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 84 mg의 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 139을 황색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 395.1(M+H)⁺).

5 mL의 디클로로메탄 및 0.5 mL의 NMP 중의, 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 139(120 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(322 mg, 1.52 mmol)를 첨가한 후, 1-메틸피페라진(0.169 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 10% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 68 mg의 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 140을 황색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 479.1(M+H)⁺).

화합물 140의 제조 절차에 따라, 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 139을 적절한 아민과 반응시켜, 표 8에 열거된 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
141	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	424.1 (M+H)+	216-218

실시예 14: 4-(1H-인돌-4- 일아미노 )-2-{2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 } 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 143의 제조

12 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 15 mL의 DME 중의, 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 135(400 mg, 0.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(56 mg, 0.048 mmol) 및 2-포르밀페닐보론산(159 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세트산에틸 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨과 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 미량의 농축 수성 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중에서 2% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 127 mg의 2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 142을 황색 고체로서 제공하였다(mp 137-139℃, MS 395.1(M+H)⁺).

4 mL의 디클로로메탄 및 0.5 mL의 NMP 중의, 2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 142(90 mg, 0.23 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(242 mg, 1.14 mmol)를 첨가한 후, 1-메틸피페라진(0.127 mL, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 27 mg의 4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 143을 유리질 고체로서 제공하였다(MS 479.1(M+H)⁺).

실시예 15: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }티에노[ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 145의 제조

20 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 35 mL의 DME 중의, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(700 mg, 1.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(117 mg, 0.10 mmol) 및 3-포르밀페닐보론산(378 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 마쇄하여, 200 mg의 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 144을 제공하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 메탄올로 마쇄하여, 추가량의 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 144을 황색 고체로서 제공하였다(mp 221-223℃, MS 395.1(M+H)).

4 mL의 디클로로메탄 및 2 mL의 NMP 중의, 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 144(150 mg, 0.38 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.127 mL, 1.14 mmol)의 0℃ 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(402 mg, 1.89 mmol) 및 3 소적의 아세트산을 차례로 첨가하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올에서 디클로로메탄 중 15% 메탄올 중 1% 농축 수성 수산화암모늄까지의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 고온 디에틸 에테르로 마쇄하여, 58 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 145을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(mp 128-130℃, MS 479.1(M+H)⁺).

화합물 145의 제조 절차에 따라, 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 144(또는 또 다른 알데히드, 예컨대 2-(5-포르밀-3-푸릴)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 110 및 2-(5-포르밀-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 199)을 적절한 아민과 반응시켜, 표 9에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
146	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘- 5-카르보니트릴	466.2 (M+H)+	206
147	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	424.1 (M+H)+	>245
148	2-(3-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	509.2 (M+H)+	115-118
149	2-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	440.1 (M+H)+	190-194
150	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	578.2 (M+H)+	131-134
151	2-(3-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	484.2 (M+H)+	192-194
152	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	569.3 (M+H)+	198-200
153	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	414.2 (M+H)+	222-225
154	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	414.1 (M+H)+	217-220
155	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	454.2 (M+H)+	194-195
157	2-(5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	472.2 (M+H)+	212-216
158	2-(5-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	486.2 (M+H)+	165 연화

화합물 145의 제조 절차에 따라, 2-(3-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 144을 적절한 아민과 반응시켜, 표 10에 열거된 유사체들을 제공하고, 이를 상응하는 트리플루오로아세트산(TFA) 염으로서 단리하였다. 생성되는 화합물을 하기 파라미터를 이용한 HPLC에 의해 분석하였다. 60×21.20 mm의 치수를 갖는 피노메넥스 루나(phenomenex Luna) 5 u C18(2) 칼럼을 갖는 길슨 인코포레이트드(Gilson, Inc.; 미국 위스콘신주 미들톤 소재)의 HPLC 시스템을 사용하였다. 이동상은 20분이었고, 구배 용매는 0.02% TFA/H₂O(용매 A) 및 0.02% TFA/CH₃CN(용매 B)였다. 화합물을 메탄올 또는 디메틸술폭시드에 용해시켰다. 유속은 12.5 mL/분이었고, 254 nm 및 215 nm에서 검출을 행하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS (M+H)	HPLC 체류 시간 (분)
159	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(피롤리딘-1-일메틸) 페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	450.1	2.429
160	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(피페리딘-1-일메틸) 페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	464.1	2.475
161	2-{3-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	452.1	2.45
162	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸) 아미노]메틸}페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	468.1	2.445
163	2-[3-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}메틸) 페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	536.2	2.082
164	2-(3-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸} 페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	454.2	2.354
165	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(2-메톡시에틸)아미노] 메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	454.2	2.412
166	2-[3-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸) 페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	467.2	2.09
167	2-(3-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	454.2	2.348
168	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	576.2	2.482

화합물 번호	화합물 명	MS (M+H)	HPLC 체류 시간 (분)
169	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[4-(피리딘-4-일메틸) 피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	556.2	2.247
170	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(3-{[(2-모르폴린-4-일에틸) 아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	509.1	2.318
171	2-(3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	466.1	2.365
172	2-(3-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	466.1	2.363
173	2-(3-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	494.1	2.397
174	2-(3-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	494.1	2.381
175	2-[3-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	559.1	2.081
176	2-{3-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	480.1	2.365
177	2-(3-{[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	508.1	2.408
178	4-(1H-인돌-5-일아미노)2-(3-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	523.1	2.493
179	4-(1H-인돌-5-일아미노)2-(3-{[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	480.1	2.455
180	4-(1H-인돌-5-일아미노)2-(3-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	523.2	2.062
181	2-[3-({4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	553.2	2.437
182	2-(3-{[(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	494.1	2.43
183	2-[3-({[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}메틸) 페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	484.1	2.357

실시예 16: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-{2-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 } 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 185의 제조

12 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 15 mL의 DME 중의, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(400 mg, 0.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(78 mg, 0.067 mmol) 및 2-포르밀페닐보론산(159 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨과 물로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 디클로로메탄 중의 0.5% 농축 수성 수산화암모늄 및 2% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 219 mg의 2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 184을 황색 고체로서 제공하였다(mp 222-224℃, MS 395.1(M+H)⁺).

5 mL의 디클로로메탄 중의 2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 184(100 mg, 0.25 mmol)의 0℃ 용액에 0.5 mL의 NMP를 첨가한 후, 1-메틸피페라진(0.14 mL, 1.27 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(322 mg, 1.52 mmol)를 차례로 첨가하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 1% 농축 수성 수산화암모늄 및 10% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 93 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 185을 회색을 띤 백색의 고체로서 제공하였다(mp 226-228℃, MS 479.2(M+H)⁺).

화합물 185의 제조 절차에 따라, 2-(2-포르밀페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 184을 적절한 아민과 반응시켜, 표 11에 열거된 유사체를 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
186	2-{2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	480.2 (M+H)+	235-237

실시예 17: 2-{3-[(디메틸아미노) 메틸 ] 페닐 }-4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 187의 제조

100 mL의 DME 및 85 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 중의, 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(3.00 g, 9.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(541 mg, 0.31 mmol) 및 3-포르밀페닐 보론산(1.54 g, 10.30 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 물, 아세트산에틸 및 디에틸 에테르로 세정하면서, 여과하였다. 디클로로메탄, 아세트산에틸 및 디에틸 에테르로 추가 세정하여, 2.00 g의 4-클로로-2-(3-포르밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 22을 황갈색 고체로서 수득하였다(mp >250℃, MS 299.1(M+H)⁺).

80 mL의 디클로로메탄 및 7 mL의 DMF 중의, 4-클로로-2-(3-포르밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 22(1.93 g, 6.46 mmol), 및 16.3 mL의 THF(32.6 mmol) 중의 2 M 디메틸아민의의 0-5℃ 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(6.80 g, 32.3 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 0.25 mL의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 5분 동안 유지시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 냉 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 2회 세정하고, 황산나트륨을 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중의 2-10% 메탄올의 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 569 mg의 4-클로로-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 24을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(mp 229-232℃, MS 328.1(M+H)⁺).

3 mL의 2-에톡시에탄올 중의 4-클로로-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 24(120 mg, 0.44 mmol) 및 4-메틸-5-아미노인돌(78 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 부가적 50 mg의 4-메틸-5-아미노인돌을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 또 다른 부가적 28 mg의 4-메틸-5-아미노인돌을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2-20% 메탄올의 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세트산에틸 중의 20% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여, 14 mg의 2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 187을 황갈색 고체로서 수득하였다(mp 227-229℃, MS 438.3(M+H)⁺).

실시예 18: 2-[4-( 아미노메틸 ) 페닐 ]-4-(1H-인돌-5- 일아미노 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 188의 제조

8 mL의 포화 수성 중탄산나트륨과 10 mL의 DME 중의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(200 mg, 0.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(36 mg, 0.031 mmol), 4-아미노메틸페닐보론산 염산염(124 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석하고, 석출물을 물로 세정하면서, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시키고, 아세트산에틸, 아세트산에틸 중의 20% 메탄올에서 아세트산에틸 중의 20% 메탄올 내의 1% 농축 수성 수산화암모늄까지의 순서의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세트산에틸 및 에테르로 마쇄한 후, 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피를 행하여, 64 mg의 2-[4-(아미노메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 188을 황색 고체로서 제공하였다(mp > 260℃, MS 396.1(M+H)⁺).

화합물 188의 제조 절차에 따라, 적절한 2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 2-브로모-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜, 표 12에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다. 일부 경우들에서, 보론산 또는 보론산 에스테르는 n-부틸 리튬 및 알킬 보레이트, 예컨대 트리이소프로필 보레이트와 함께 상응하는 브로모 또는 요오도 유사체로부터 원위치(in situ) 생성되었다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
113	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	438.2 (M+H)+	215-217
156	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	438.2 (M+H)+	182
189	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(4-모르폴린-4-일페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	452.1 (M+H)+	>260
190	2-[(1E)-4-(4-에틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	457.2 (M+H)+	145-147
191	2-(5-포르밀-2-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	457.2 (M+H)+	>245
192	2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	438.2 (M+H)+	234-235
193	2-[3-(히드록시메틸)페닐]-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	397.2 (M+H)+	255-258
194	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드	438.2 (M+H)+	240
195	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤즈아미드	438.3 (M+H)+	243-248
196	2-[3-(아미노메틸)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	396.1 (M+H)+	>260
197	2-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	410.1 (M+H)+	246-248
198	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-메틸벤젠술폰아미드	460.0 (M+H)+	>260
199	2-(5-포르밀-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	401.0 (M+H)+	>240
200	2-(5-포르밀-2-푸릴)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	385.0 (M+H)+	>240

화합물 번호	화합물 명	MS	MP ( o C )
201	2-(3-포르밀페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	409.1 (M+H)+	230-231
202	2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	425.1 (M+H)+	263-265
230	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드	474.1 (M+H)+	>260
231	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드	474.2 (M+H)+	>250
232	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-(2- 히드록시에틸)벤젠술폰아미드	490.2 (M+H)+	214-216
233	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-시클로헥실벤젠술폰아미드	528.2 (M+H)+	>250
234	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	445.1 (M+H)+	>245
235	N-{4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드	459.9 (M+H)+	>245
236	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드	488.2 (M+H)+	>250
237	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드	488.2 (M+H)+	>250
238	2-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드	488.3 (M+H)+	>260
239	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[3-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	442.9 (M-H)-	>245
240	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드	460.2 (M+H)+	>260
241	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드	460.2 (M+H)+	>260
242	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드	444.0 (M-H)-	>260

실시예 19: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-{5-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리딘-2-일} 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 203의 제조

5 mL의 디옥산 중의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(250 mg, 2.04 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(27 mg, 0.038 mmol) 및 1-메틸-4-{[6-(트리부틸스타닐)-3-피리딘yl]메틸}피페라진(980 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 조합하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올에서 디클로로메탄 중의 20% 메탄올 내의 1% 농축 수성 수산화암모늄까지의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고온 디에틸 에테르로 마쇄하여, 55 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 203을 황색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 480.1(M+H)⁺).

화합물 203의 제조 절차에 따라, 적절한 2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 2-브로모-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 스탄난과 반응시켜, 표 13에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다. 일부 경우들에서, 스탄난이 헥사메틸디틴과 함께 상응하는 브로모- 또는 요오도-유도체로부터 원위치 생성되었다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
204	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	425.1 (M+H)+	>245
205	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	371.2 (M+H)+	>250
206	2-(2-포르밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	399.1 (M+H)+	>245
207	2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티에닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	445.2 (M+H)+	>245
208	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	431.2 (M+H)+	223-227
209	6-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드	437.3 M-H)-	>245

실시예 20: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-{1-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H-이미다졸-5-일} 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 210의 제조

4 mL의 디클로로메탄 및 0.5 mL의 NMP 중의, 2-(2-포르밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 206(120 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-메틸피페라진(0.100 mL, 0.90 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(383 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 메탄올 및 아세톤으로 마쇄하여, 83 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-5-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 210을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(mp >245℃, MS 483.2(M+H)⁺).

화합물 210의 제조 절차에 따라, 2-(5-포르밀-2-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 191 및 2-(5-포르밀-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 199를 적절한 아민과 각기 반응시켜, 표 14에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
211	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	430.3 (M+H)+	205
212	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	430.0 (M+H)+	215-217

실시예 21: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-(피리딘-2- 일에티닐 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 213의 제조

5 mL의 디옥산 및 2 mL의 트리에틸아민 중의, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(150 mg, 0.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(21 mg, 0.018 mmol), 2-에티닐피리딘(45 mg, 0.43 mmol) 및 요오드화구리(4 mg, 0.022)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-30% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세트산에틸 및 메탄올로 마쇄하여, 89 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 213을 황색 고체로서 수득하였다(mp >260℃, MS 392.1(M+H)⁺).

화합물 213의 제조 절차에 따라, 2-브로모-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 에티닐 시약과 반응시켜, 표 15에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
214	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	392.1 (M+H)+	>260
215	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(페닐에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	391.1 (M+H)+	295-297
216	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-({6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	504.2 (M+H)+	230 분해
217	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	449.2 (M+H)+	182-185
218	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	392.2 (M+H)+	>250
219	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(1H-인돌-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	449.1 (M+H)+	230-233
220	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	463.2 (M+H)+	235-237

실시예 22: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 부트 -1-인-1-일]- 티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 221의 제조

3 mL의 THF 및 0.6 mL의 메탄올 중의, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 염산염 102(200 mg, 0.44 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(15 mg, 0.022 mmol), 1-부트-3-이닐-4-메틸피페라진(167 mg, 1.1 mmol), 요오드화구리(4 mg, 0.022 mmol), 탄산칼륨(304 mg, 2.2 mmol) 및 트리페닐포스핀(23 mg, 0.088 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중의 0 내지 20% 메탄올에서 아세트산에틸 중의 20% 메탄올 내의 1% 농축 수성 수산화암모늄까지의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르 및 메탄올로 마쇄하여, 73 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 221을 황색 고체로서 수득하였다(mp 195-197℃, MS 441.2(M+H)⁺).

화합물 221의 제조 절차에 따라, 적절한 2-요오도-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 2-브로모-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 에티닐 시약과 반응시켜, 표 16에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
222	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	441.2 (M+H)+	210-212
223	2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	372.1 (M+H)+	233-235
224	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	387.2 (M+H)+	239-240
225	2-[3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	400.3 (M+H)+	211

실시예 23: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-(피리딘-4- 일에티닐 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 226의 제조

6 mL의 THF 및 1.5 mL의 메탄올 중의, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 224(200 mg, 0.52 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(18 mg, 0.026 mmol), 4-요오도피리딘(139 mg, 0.68 mmol), 요오드화구리(5 mg, 0.026 mmol), 탄산칼륨(288 mg, 2.08 mmol) 및 트리페닐포스핀(27 mg, 0.104 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-20% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 226을 황색 고체로서 제공하였다(mp >250℃, MS 392.2(M+H)⁺).

화합물 226의 제조 절차에 따라, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 224를 적절한 방향족 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜, 표 17에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
227	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1H-피라졸-4-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	381.2 (M+H)+	>260
228	2-[(2-아미노피리미딘-5-일)에티닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	408.0 (M+H)+	>260
229	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	449.3 (M+H)+	205

실시예 24: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-3-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 부트 -1-인-1-일] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 244의 제조

브롬(0.878 mL, 17.06 mmol)을 23 mL의 아세트산 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10(1.66 g, 8.53 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 부가적 브롬(0.878 mL)을 첨가하고, 80℃에서 가열을 계속하였다. 24시간 후에, 부가적 브롬(0.878 mL)을 첨가하고, 80℃에서 가열을 또 다시 24시간 동안 재개하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 0-5℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 식염수로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 70% 디클로로메탄에서 전체 디클로로메탄까지의 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 694 mg의 3,4-디브로모티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 16을 백색 고체로서 제공하였다(mp 204-206℃, MS 315.8(M-H)^-). 부가적 분별로, 831 mg의, 3,4-디브로모티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 및 3-브로모-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 혼합물을 제공하였다.

12 mL의 에탄올 중의 3,4-디브로모티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 16(674 mg, 2.12 mmol) 및 5-아미노인돌(308 mg, 2.33 mmol)의 혼합물을 66시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체 여과에 의해 수집한 후, 에탄올로 세정하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜, 649 mg의 3-브로모-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 히드로브로마이드 243을 회색 고체로서 수득하였다(mp 249-251℃, MS 369.0(M+H)⁺).

5 mL의 THF 및 1 mL의 메탄올 중의, 3-브로모-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 히드로브로마이드 243(200 mg, 0.54 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(19 mg, 0.03 mmol), 1-부트-3-이닐-4-메틸피페라진(205 mg, 1.35 mmol), 요오드화구리(5 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨(373 mg, 2.7 mmol) 및 트리페닐포스핀(28 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄과 식염수 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 중의 0 내지 20% 메탄올에서 아세트산에틸 중의 20% 메탄올 내의 1% 수성 수산화암모늄까지의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르 및 아세트산에틸로 마쇄하여, 131 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 244을 황색 고체로서 수득하였다(mp 184-186℃, MS 441.2(M+H)⁺).

실시예 25: 4- 클로로 -2- 요오도티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 12의 대안적 제조

메틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트(80 g, 510 mmol)를 250 mL의 디메틸포름아미드-디메틸아세탈로 처리하여, 100℃로 가열하였다. 하룻밤 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 농축하여, 암색 오일을 수득하였다. tert-부탄올(450 mL)을 잔류물에 첨가한 후, t-부틸 시아노아세트산염(132 g, 1020 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 생성되는 증점(thick) 석출물을 여과하고, 완전히 세정될 때까지 t-부탄올로 심층 세정한다. 담황색 고체를 진공 하에 건조시켜, 77 g의 메틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다(50% 수율). 모액으로부터, 부분 농축 및 실온에서의 수일간의 방치 후에, 부가적 10 g의 메틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트가 생성되었다(mp 154-157 ℃; MS(ESI) m/z 306.9(M+H)).

디페닐 에테르(250 mL)를 가열 맨틀을 이용하여 가열하여, 완만하게 환류하였다. 가열 환류하면서 디페닐 에테르에 버블링하고, 질소를 반응 과정 중에 용매 상단에 완만히 블로잉하였다. 메틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트(14 g, 45 mmol)를 수분 동안 부분씩 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열하여 완만하게 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 헥산(500 mL)을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과하며, 헥산으로 심층 세정하였다. 헥산 중에서 수시간 동안 고체를 교반하여 잔류 디페닐 에테르를 제거한 후, 여과하여, 7.25 g의 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 암색 분말(91%)로서 수득하였다(MS(ESI) m/z 174.9(M+H)).

4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(5.0 g, 28.4 mmol)을 500 mL의 CHCl₃ 중의 현탁액으로 교반하였다. 상기 슬러리에 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠(18.3 g, 42.6 mmol) 및 요오드(10.8 g, 42.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 대략 150 mL로 농축하였다. 수득되는 고체를 여과하며, 고체를 완전 세정 시까지 심층 세정하였다. 수득되는 갈색 고체(7.9 g)를 옥시염화인(60 mL) 및 DMF(0.6 mL)로 처리하고, 하룻밤 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 얼음 위에 주의하여 주입하고, 생성물을 여과하며, 물로 세정하여, 8.0 g의 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12을 갈색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 일반적으로 후속 단계에서 직접 사용하나, 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 추가 정제할 수 있다(MS(ESI) m/z 320.9(M+H)).

실시예 26: 부가적 4- 클로로 -2- 요오도티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴의 제조

실시예 25에 기재된 절차에 따른 4- 클로로 -2- 요오도 -3- 메틸티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴의 제조

에틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다(mp 144℃; MS(ESI) m/z 335; HPLC 체류 시간 = 19.3분).

3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 에틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다(mp 285℃; MS(ESI) m/z 188.9; HPLC 체류 시간 = 6.2분).

4-클로로-2-요오도-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 제조하였다(MS(APCI) m/z 333.8; HPLC 체류 시간 = 18.1분).

실시예 25에 기재된 절차에 따른 4- 클로로 -2- 요오도 -3- 이소프로필티에 노[ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴의 제조

에틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}-4-이소프로필티오펜-3-카르복실레이트를 에틸 2-아미노-4-이소프로필티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다(mp 93-94℃; MS(ESI) m/z 363.3).

3-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 에틸 2-{[(1E)-3-tert-부톡시-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]아미노}-4-이소프로필티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다(mp 285℃; MS(ESI) m/z 188.9).

3-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 디클로로메탄 중의 1 M 일염화요오드 및 MeOH 중의 NaOAc로 처리함으로써 2-요오도-3-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 수득하였다(MS(ESI) m/z 345.1).

4-클로로-2-요오도-3-이소프로필티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 2-요오도-3-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 제조하였다(mp 177-179℃, MS(ESI) m/z 363.1).

실시예 27: 메틸 5- 시아노 -4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-2- 카르복실레이트 245의 제조

4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘 10(3.0 g, 15.4 mmol)을 100 mL의 THF 중에서 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. LDA(19.25 mmol, THF 중 2 M 용액)를 천천히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이산화탄소(드라이아이스틀 통해 생성됨)를 반응물에 버블링하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온하였다. 반응물을 30 mL의 1 M HCl로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 농축하여, 3.1 g의 4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다(MS(ESI) m/z 236.8(M-H)).

4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산(3.1 g)을 100 mL의 THF에 용해시키고, THF 중의 15 mL의 2 M 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리하였다. 30분 후에, 반응물을 HOAc(1.2 mL)로 주의하여 켄칭하고, 농축하며, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.3 g의 메틸 4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(MS(APCI) m/z 253.1; HPLC 체류 시간 = 13.1분).

메틸 4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 5.1 mmol) 및 4-메틸-5-아미노인돌(0.98 g, 6.7 mmol)을 1시간 동안 50 mL의 MeOH 중에서 가열 환류하였다. 부가적 0.35 g의 4-메틸-5-아미노 인돌을 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 생성되는 석출물을 여과하며, MeOH로 세정하여, 1.3 g의 메틸 5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 245을 수득하였다(mp 255℃, MS(ESI) m/z 363.2(M+H), HPLC 체류 시간 = 14.2분).

5-아미노인돌을 사용하여, 화합물 245을 제조하는데 사용된 경로를 통해, 메틸 5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 246을 제조하였다(MS(ESI) m/z 349.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 13.3분).

실시예 28: 5- 시아노 -4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-2- 카르복실산 247의 제조

메틸 5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 245(0.6 g, 1.7 mmol)를 15 mL의 MeOH 및 5 mL의 THF 중의 현탁액으로서 교반하였다. 반응물을 3.3 mL의 1 M NaOH로 처리하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 투명 용액을 5 mL의 1 M HCl 및 5 mL의 물로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 증점 황색 석출물이 형성되었고, 이를 여과하고 건조시켜, 507 mg의 5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 247을 수득하였다(mp 287℃; HPLC 체류 시간 = 11.1 분; MS(ESI) m/z 349.2(M+H)).

화합물 247을 제조하는데 사용된 경로에 따라, 5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 248을 제조하였다(mp > 250℃; MS(ESI) m/z 335.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 10.4분).

실시예 29: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 티에노 [ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 249의 제조

5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 247(75 mg, 0.21 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄 중에 교반하고, 피롤린(30 mg, 0.42 mmol) 및 EDC(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염)(80 mg, 0.42 mmol)로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 실리카 겔 상에 증발시키고, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 249을 수득하였다(mp 256℃, HPLC 체류 시간 = 17.7 분; MS(ESI) m/z 402.2(M+H)).

4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 249을 제조하는데 사용된 절차에 의해, 표 18에 나와 있는 하기 유사체들을 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
250	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	388.0 (M+H)	245-265	12.2
251	5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-N-피리딘-3-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	411.1 (M+H)	185(분해)	8.1
252	5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-N-피리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	411.1 (M+H)	180(분해)	7.4
253	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	417.2 (M+H)	120	6.2
254	5-시아노-N-(2-히드록시에틸)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	375.8 (M+H)	280(분해)	8.7
255	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	418.3 (M+H)	237	11.3
256	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	431.3 (M+H)	> 290	6.7
257	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-피리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	425.2 (M+H)	> 290	7.8
258	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-페닐티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	424.3 (M+H)	N/A	14.5
259	N-벤질-5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	438.3 (M+H)	N/A	13.9
260	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-(2-페닐에틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	452.3 (M+H)	155	14.5
261	5-시아노-N,N-디메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	376.3 (M+H)	144	11.3
262	5-시아노-N-(2-메톡시에틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	406.3 (M+H)	260	8.5
263	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-피리딘-3-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	425.3 (M+H)	193	10.9
264	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	388.2 (M+H)	N/A	N/A
265	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	417.3 (M+H)	253	6.7
266	5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-N-피페리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드	431.3 (M+H)	> 260	6.9

각기 Boc 보호 피페라진 및 피페리딘 중간체를 통해, 마지막 2개의 유사체를 제조하였다(여기에서, Boc 기는 디옥산 중 4 M HCl을 이용한 처리에 의해 제거됨).

실시예 30: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 267의 제조

4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10(400 mg, 2.05 mmol)을 20 mL의 건조 THF 중에서 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. LDA(2.9 mmol)을 THF 중의 2 M 용액으로서 적가하였다. 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 0.6 mL의 DMF로 켄칭하였다. 간략히 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 추가 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 조질의 반응 혼합물을 1 M HCl로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하여, 330 mg의 4-클로로-2-포르밀티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 암색 고체로서 수득하였다. 생성물을 일반적으로 추가 정제없이 사용하였으나, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 분석 샘플을 수득할 수 있었다(mp 184-185℃; MS(ESI-FTMS) m/z 223.0).

4-클로로-2-포르밀티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(100 mg, 0.45 mmol)을 10 mL의 디클로로에탄 중에서 교반하고, 피롤린(0.63 mmol) 및 HOAc(0.68 mmol)로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드(0.90 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 반응물을 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 5-아미노인돌(1.4 당량)과 함께 9시간 동안 EtOH 중에서 환류하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 267을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산을 이용하여 불순물을 제거한 후, 디클로로메탄/MeOH으로 용출함)에 의해 정제하였다(mp 212-215℃; MS(ESI-FTMS) m/z 374.1(M+H); HPLC 체류 시간 = 6.8분).

화합물 267을 제조하는데 사용된 절차를 통해, 표 19의 유사체들을 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
268	2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) m/z 436.2 (M+H)	209(분해)	5.4
269	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) m/z 465.2 (M+H)	230(분해)	5.8

실시예 31: 2-[(1E)- 부타 -1,3- 디엔 -1-일]-4-(1H-인돌-5- 일아미노 ) 티에노 [ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 270 및 2-부틸-4-(1H-인돌-5- 일아미노 )티에 노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 271의 제조

2-요오도-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 102(100 mg, 0.24 mmol)을 2 mL의 DMF에 용해시키고, (E)-4-(3,3,4,4-테트라메틸보롤란-1-일)부트-3-에닐 4-메틸벤젠술폰산염(127 mg, 0.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(15 mg) 및 탄산세슘(156 mg, 0.48 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 초음파 조사에 의해 10분 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하며, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 69 mg의 2-[(1E)-부타-1,3-디엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 270을 제조하였다(MS(ESI) m/z 343.1(M+H)).

2-[(1E)-부타-1,3-디엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 270(50 mg)을 10 mL의 EtOH에서 교반하고, 50 mg의 10%(습윤) Pd/C로 처리하였다. 수소 대기 하에 30분 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트

를 통해 여과하고 농축하여, 2-부틸-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 271을 수득하였다(mp 210℃; MS(ESI) m/z 347.1(M+H); HPLC 체류 시간 = 10.9분).

실시예 32: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-4-(4-메틸피페라진-1-일) 부트 -1-엔-1-일] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 272의 제조

2-요오도-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 123(200 mg, 0.48 mmol), (E)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-3-에닐 4-메틸벤젠술폰산염(246 mg, 0.70 mmol), 탄산세슘(306 mg, 0.94 mmol), N-메틸피페라진(94 mg, 0.94 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(10 mg)을 5 mL의 DMF 중에서 교반하고, 하룻밤 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 조생성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH/NH₃)에 의해 정제하였다. 과량의 HCl/디옥산으로 정제된 아민을 처리함으로써, HCl 염을 생성시켰다. 고체를 EtOH로 마쇄하면서, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 272의 염산염 염을 수득하였다(MS(ESI) m/z 457.4(M+H); HPLC 체류 시간 = 7.1분).

화합물 272을 제조하는데 사용된 경로를 통해 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 273을 제조하였다(mp 220℃; MS(ESI) m/z 443.3(M+H)).

실시예 33: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 )-2-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)부틸] 티에노 [ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 274의 제조

30 mL의 EtOH 중의 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 273(120 mg) 및 50 mg의 Pd/C(10%, 습윤)를 하룻밤 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 농축하였다. 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 274을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다(mp 120℃(분해); MS(ESI) m/z 445.3(M+H); HPLC 체류 시간 = 6.6분).

실시예 34: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-모르폴린-4- 일프로프 -1-엔-1-일] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 275의 제조

5 mL의 DMF 중의, 2-요오도-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 123(150 mg, 0.35 mmol), (E)-3-클로로프로프-1-에닐보론산(105 mg, 0.87 mmol), 탄산세슘(400 mg, 1.22 mmol), 모르폴린(76 mg, 0.87 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(20 mg)을 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 130℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하며, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-모르폴린-4-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 275을 수득하였다. 과량의 HCl/디옥산을 첨가함으로써 HCl 염을 생성하였다(mp 230℃(분해); HPLC 체류 시간 = 7.9분; MS(ESI) m/z 430.1(M+H)).

화합물 275를 제조하는데 사용된 절차를 통해 각종 2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 통해, 표 20의 유사체들을 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
276	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	414.1 (M+H)	141	7.9
277	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	429.3 (M+H)	230(분해)	6.4
278	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	443.2 (M+H)	N/A	6.8
279	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	457.4 (M+H)	N/A	6.9

실시예 35:(2E)-3-[5-시아노[4[(1H-인돌-5- 일아미노 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-2-일] 아크릴레이트 280 및(2E)-3-[5- 시아노 -4-(1H-인돌-5- 일아미노 )티에노[ 2,3-b]피리딘 -2-일]아크릴산 281의 제조

4-클로로-2-포르밀티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(530 mg, 2.4 mmol)을 25 mL의 THF에 용해시키고, (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(3.6 mmol, 1.25 g)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하여, 350 mg의 (E)-에틸 3-(4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 수득하였다.

(E)-에틸 3-(4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘-2-일)아크릴레이트(200 mg, 0.68 mmol)를 5-아미노인돌(108 mg, 0.82 mmol) 및 7 mL의 EtOH로 처리하였다. 현탁액을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 석출물을 여과하고, EtOH로 세정하여, 175 mg의 에틸(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴레이트 280을 갈색 고체로서 수득하였다(mp 226℃; MS(ESI) m/z 389.2.

에틸(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴레이트 280(200 mg, 0.51 mmol)를 10 mL의 THF 중에서 교반하고, NaOH(1.03 mL의 1 M 수성 용액)로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 부가적 0.3 mL의 1 M NaOH을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl로 산성화하고, 부분적으로 농축하였다. 수득된 석출물을 여과하고, 물로 세정하여, 190 mg의 (2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴산 281을 수득하였다(mp 230℃(분해); HPLC 체류 시간 = 11.1 분; MS(ESI) m/z 361.1(M+H)).

화합물 280을 제조하는데 사용된 경로를 통해, 에틸(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴레이트 282을 제조하였다(MS(ESI) m/z 403.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 16.1분).

화합물 281을 제조하는데 사용된 경로를 통해, (2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴산 283을 제조하였다(mp >350℃; MS(ESI) m/z 373.3; HPLC 체류 시간 = 11.8분).

실시예 36: 3-[5- 시아노 -4-(1H-인돌-5- 일아미노 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-2-일] 프로파노에이트 284 및 3-[5- 시아노 -4-(1H-인돌-5-일아미노) 티에노 [2,3-b]피리딘-2-일]프로판산 285의 제조

에틸 (2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴레이트 280(175 mg)을 50 mL의 EtOAc에 용해시키고, 50 mg의 Pd/C(10%, 습윤)로 처리하였다. 반응물을 3일 동안 1 대기압의 수소 하에 급속히 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 에틸 3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로파노에이트 284를 수득하였다(mp 202℃; MS(ESI) m/z 391.3(M+H); HPLC 체류 시간 = 13.7분).

에틸 3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로파노에이트 284(25 mg)를 1 mL의 THF에 용해시키고, 0.25 mL의 1 M NaOH로 처리하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 1 M HCl로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 농축하여, 3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]프로판산 285을 수득하였다(mp 255℃; HPLC 체류 시간 = 10.1 분; MS(ESI) m/z 363.1(M+H)).

실시예 37: tert -부틸(2E)-3-{5- 시아노 -4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]티에노[ 2,3-b]피리딘 -2-일} 아크릴레이트 286의 제조, 및(2E)-3-{5-시아노-4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-2-일}아크릴산 283의 대안적 제조

2-요오도-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 123(300 mg, 0.70 mmol), t-부틸 아크릴레이트(270 mg, 2.1 mmol), 트리메틸 포스파이트(9 mg, 0.07 mmol), 아세트산팔라듐(9 mg, 0.07 mmol), 및 트리에틸아민(101 mg, 1.0 mmol)을 80℃에서 2시간 동안 3.5 mL의 DMF 중에서 교반하였다. 조질의 반응물을 실리카 겔로 증발시키고, tert-부틸(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴레이트 286을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다(mp 218 ℃; HPLC 체류 시간 = 18.4 분; MS(ESI) m/z 431.1(M+H)).

tert-부틸 (2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴레이트 286(300 mg)을 40 mL의 디클로로메탄 중의 5% TFA에 용해시켰다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축 건조시켰다.(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴산 283을 일반적으로 추가 정제없이 사용하였다.

직전에 상술된 화합물 283을 제조하는데 사용된 경로에 의해, (2E)-3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴산 287을 제조하였다(mp 329℃; MS(ESI) m/z 389.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 11.8분).

실시예 38: C-2 α,β-불포화 아미드의 합성을 위한 일반 절차

하기 반응식 18은 표 21의 화합물을 제조하기 위한 예시적 합성 경로를 나타낸다.

카르복실산 출발 물질(0.16 mmol) 및 트리에틸 아민(0.24 mmol)을 2 mL의 디클로로메탄 중에서 교반하였다. 화학식 R'R"NH의 아민(0.32 mmol)을 첨가한 후, EDC(0.32 mmol)를 첨가하였다. DMF(1-2 mL)를 필요한 경우에 첨가하여, 용해도를 향상시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 대안적으로, 조질의 반응 혼합물을 DMF에 용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
288	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	414.2 (M+H)	> 270	12.6
289	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드	402.0 (M-H)	> 290	9.2
290	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	443.3 (M+H)	232	7.3
291	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	428.3 (M+H)	214	13.5
292	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]아크릴아미드	358 (M-H)	> 290	9.5
293	(2E)-3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일아크릴아미드	437.2 (M+H)	175	8.5
294	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	428.3 (M+H)	300(분해)	13.1
295	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	457.3 (M+H)	N/A	7.3
296	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-피리딘-3-일아크릴아미드	451.2 (M+H)	N/A	8.8
297	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}아크릴아미드	372.1 (M-H)	N/A	10.3
298	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피페리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	442.2 (M+H)	270(분해)	14.5
299	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-{(1E)-3-옥소-3-[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]프로프-1-엔-1-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	511.3 (M+H)	N/A	8.7

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
300	2-{(1E)-3-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로프-1-엔-1-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	471.1 (M+H)	240	7.3
301	2-{(1E)-3-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로프-1-엔-1-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	471.1 (M+H)	245	7.3
302	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	442.3 (M+H)	> 270	13.4
303	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-페닐아크릴아미드	450.2 (M+H)	> 315	14.5
304	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-피리딘-4-일아크릴아미드	451.2 (M+H)	> 315	8.7
305	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸아크릴아미드	402.2 (M+H)	305	11.8
306	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디에틸아크릴아미드	430.3 (M+H)	283	13.9
307	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-에틸아크릴아미드	402.2 (M+H)	> 310	11.7
308	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아크릴아미드	432.2 (M+H)	275	11.2
309	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	444.2 (M+H)	> 310	11.6
310	2-[(1E)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	444.2 (M+H)	305	10
311	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피페라진-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	443.3 (M+H)	N/A	7.3
312	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아크릴아미드	459.3 (M+H)	N/A	7.7
313	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N',N'-디메틸아크릴히드라지드	417.2 (M+H)	N/A	10.1
314	(2E)-3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-피롤리딘-1-일아크릴아미드	443.2 (M+H)	N/A	9.7

실시예 39: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-(3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 315의 제조

4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(1E)-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 294(45 mg)을 2:1 EtOH/톨루엔(~20 mL)에 용해시키고, Pd/C(10%, 습윤, ~30 mg)로 처리하였다. 반응물을 수소 대기 하에 하룻밤 동안 실온으로 교반하였다. 여과하고 농축하여, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 315을 고체로서 수득하였다(mp 175℃; MS(ESI) m/z 430.3(M+H); HPLC 체류 시간 = 11.7분).

4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 400(하기)을 환원시키기 위해 유사한 절차를 이용하여, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(2-페닐에틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 316을 제조하였다(mp 150℃(분해); MS(ESI) m/z 395.3(M+H); HPLC 체류 시간 = 16.5 분).

실시예 6에 기초한 부가적 유사체

화합물 116(실시예 6)의 제조 절차에 따라, 적절한 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 인돌과 반응시켜, 표 22에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다. 일부 경우들에서 트리에틸아민의 사용과 함께, 사용된 용매를 나타낸다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	용매
317	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 431.1	244	에탄올
318	2-요오도-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 443.2 (M-H)	222	에탄올
319	4-[(5-메틸-1H-인돌-4-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 381.1	> 260	에탄올
320	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 425.2	267(분해)	에탄올
321	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-요오도-3-이소프로필티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 459.1	222-224	2-에톡시에탄올
322	2-페닐-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 409.2	> 245	에탄올
323	4-[(6-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 381.2	> 260	에탄올
324	2-요오도-3-이소프로필-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 473.2	227-230	에탄올, 트리에틸아민
325	3-브로모-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) 383.1	225-227	에탄올, 트리에틸아민

실시예 8에 기초한 부가적 유사체

용매로서 DMF 대신에 THF를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 127(실시예 8)의 제조 절차에 따라, 적절한 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 아민과 반응시켜, 표 23에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
326	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(피리딘-3-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 386.3	186-188
327	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(피리딘-4-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 386.3	253(분해)

실시예 18에 기초한 부가적 유사체( 파트 1)

화합물 188(실시예 18)의 제조 절차에 따라, 적절한 2-요오도- 또는 2-브로모티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜, 표 24에 열거된 하기 유사체들을 제공하였다. 일부 경우들에서, 보론산 또는 보론산 에스테르가 n-부틸 리튬 및 알킬 보레이트, 예컨대 트리이소프로필 보레이트와 함께 상응하는 브로모 또는 요오도 유사체로부터 원위치 생성되었다. 일부 경우들에서, 포화 수성 탄산나트륨을 포화 수성 중탄산나트륨 대신에 사용하고, 일부 경우들에서 반응을 초음파에서 수행하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
328	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(2-나프틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 415.1	> 245
329	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 467.3	> 260
330	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.2	> 260
331	2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 426.2	> 260
332	2-(2-에톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 425.2	226-228
333	메틸(4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)카르바메이트	(ESI) m/z 454.2	> 245
334	N-부틸-N'-{4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}우레아	( ESI ) m/z 481.2	> 250C
335	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드	(ESI) m/z 481.2	219-221
336	2-(4-포르밀-3-티에닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 401.1	224-229(분해)
337	2-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 424.8	> 250
338	2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 439.0	> 250
339	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드	(ESI) m/z 495.1	185-187

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
340	2-(3-아세틸페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 423.2	> 260
341	2-(5-포르밀-1-벤조티엔-2-일)-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 451.1	> 245
342	메틸 {4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}카르바메이트	(ESI) m/z 440.2	240(분해)
343	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드	(ESI) m/z 474.2	> 260
344	3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 454.2	254-256
345	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드	(ESI) m/z 531.3	251-252
346	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤젠술폰아미드	(ESI) m/z 545.3	176-178
347	2-{3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 452.3	232-234
348	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 509.3	184-185
349	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드	(ESI) m/z 495.3	> 260
350	2-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 483.2	225-227
351	2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 459.2	200-202
352	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-{6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]피리딘-3-일}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 510.3	240-242
353	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 452.3	> 260
354	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 468.3	251-253
355	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시벤즈아미드	(ESI) m/z 468.3	236-238
356	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 454.2	> 260

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
357	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 468.3	> 260
358	4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메톡시벤즈아미드	(ESI) m/z 454.1	> 260
359	N-{3-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드	( ESI ) m/z 460.2	> 245
360	N-(3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드	( ESI ) m/z 474.2	> 245
361	N-(4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드	( ESI ) m/z 474.3	> 245
362	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-나프틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	m/z 431.3	225-227
363	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1-나프틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	m/z 431.1	226-229
364	2-(2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 411.2	159-163
365	2-(3-포르밀-5-이소프로폭시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 467.3	229-232C
366	2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 425.3	> 245
367	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-에톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 482.4	200(분해)
368	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 452.3	154(분해)
369	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-4-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 482.3	> 260
370	N-{2-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]페닐}메탄술폰아미드	( ESI ) m/z 459.9	> 245
371	N-(2-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드	( ESI ) m/z 473.9	243-245
372	N-(4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드	( ESI ) m/z 487.9	> 245
373	2-(1-벤조티엔-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 437.2	> 245

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
374	2-(5-포르밀-1-벤조티엔-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 465.2	> 245
375	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[3-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 459.2	> 245
376	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 459.2	> 245
377	2-(3-브로모페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 459.1	255-257
378	2-(3-포르밀-5-메틸페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 423.3	229-231
379	2-(3-포르밀-5-메틸-2-프로폭시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 481.4	242-244
380	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-퀴놀린-3-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 432.3	233-235
381	2-(2-부톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 453.5	> 260
382	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-프로폭시페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 439.5	248-251
383	2-{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 482.3	212-214
384	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-프로폭시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 496.4	170(분해)
385	2-(6-에톡시-2-나프틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 475.4	> 245
386	2-(2-포르밀페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 409.2	> 245

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
387	2-(5-포르밀피리딘-3-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 410.2	222-224
388	2-(2-플루오로페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 399.2	243-245
389	2-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 427.2	256-257
390	2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 481.3	212-214
391	2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 425.2	> 260
392	2-[2-(메톡시메틸)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 425.2	182-185
393	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-이소프로필-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 521.4	211-214
394	2-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 467.3	215-216
395	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 466.3	> 260
396	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 452.3	> 260
397	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 465.3	> 260
398	2-[2-(히드록시메틸)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 411.2	209-211
399	2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.3	237-238

실시예 18에 기초한 부가적 유사체( 파트 2)

표 25의 유사체들을 하기 절차 A, B, 및 C 중 하나를 통해 제조하였다.

절차 A: 요오드화아릴을 DMF(0.1 M) 중에서 교반하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(5%), 보론산(1.3 당량), 및 탄산세슘(3 당량)으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하며, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 대안적으로, 조질의 반응 혼합물을 여과할 수 있고, 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.

절차 B: 요오드화아릴을 DMF(0.1 M) 중에서 교반하고, 아세트산팔라듐(0.07 당량), 트리페닐포스핀 삼술폰산염(0.15 당량), 보론산(1.5 당량), 및 탄산세슘(2 당량)으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 80℃로 가열한 후, 여과하였다. 조질의 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.

절차 C: 요오드화아릴을 DME(0.1 M) 중에서 교반하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(5-10 mol%), 보론산 또는 트리알킬 스탄난(1.5 당량), 및 수성 중탄산나트륨(포화, DME 체적의 ~10%)으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 일반적으로, 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 대안적으로, 반응물을 물로 희석할 수 있었고, 생성물을 디클로로메탄/MeOH로 추출한 후, 후속하여 HPLC에 의해 정제하였다.

화합물 번호	화합물 명	절차	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
400	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	393.3	273	17.2
401	2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	411.2	245	16.3
402	2-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	411.2	> 270	18.2
403	2-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	361.2	203	14
404	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-(3-메톡시페닐)비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	423.1	290	17.3
405	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	423.1	265	17.1
406	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(E)-2-(4-메틸페닐)비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	407.2	254	1
407	2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	427	284	18.9
408	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	461	257	19.1
409	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	407.2	N/A	17.8
410	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1-페닐비닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	393.2	271	17.5

화합물 번호	화합물 명	절차	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간(분)
411	2-[(1E)-헥스-1-엔-1-일]-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	373.2	N/A	18.9
412	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	361.1	222	14
413	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드	B	472.3	N/A	12.4
414	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드	B	488.3	N/A	13.8
415	4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-N-메틸벤젠술폰아미드	B	474.3	N/A	13.5
416	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	407.1	240	17.8
417	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-비닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	331.2	220(분해)	14.9
418	tert-부틸 4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트	C	486.3	180	17.7
419	tert-부틸 4-[5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트	C	472.3	205	17.3
420	2-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	375.2	220	11.7
421	2-시클로헥스-1-엔-1-일-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	385.2	236	18.1
422	2-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	375.1	N/A	14.4
423	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	478.1	332	14.7
424	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	395.2	> 280	17.6

화합물 번호	화합물 명	절차	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간(분)
425	3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	421.3	255	18.6
426	N-(3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)메탄술폰아미드	C	488.3	321	14
427	3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}벤젠술폰아미드	C	474.2	245	12.8
428	3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-메틸벤젠술폰아미드	C	488.2	> 250	14.3
429	3-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드	C	509.3	130	8.8
430	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드	C	509.3	125	8.5
431	4-{5-시아노-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드	C	518.3	308	12.4
432	2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	385.2	125	7.7
433	4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	371.3	> 265	6.7
434	2-(1H-인돌-2-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	420.2	227	17.3
435	N-(2-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)아세트아미드	C	438.2	180	13
436	2-(2-아미노페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	396.2	255	15.4
437	2-(3-히드록시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	397.2	> 280	14.6

화합물 번호	화합물 명	절차	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간(분)
438	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리딘-3-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	382.1	> 285	11.7
439	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	382.1	> 285	9
440	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리딘-2-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	382.1	> 285	14.6
441	2-(4-히드록시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	397.2	250	13.6
442	2-(2-히드록시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	C	397.2	280	13.4

실시예 19, 21-23에 기초한 부가적 유사체

나타낸 바와 같이, 각기 실시예 19, 21-23의 화합물 203, 213, 221 및 226의 제조 절차에 따라, 표 26의 화합물들을 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MP 또는 HPLC	MS	제조
443	2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	198-200℃	MS (ESI) m/z 425.1	실시예 19의 제조에 사용된 경로를 통함
444	2-({4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	> 250℃	MS (ESI) m/z 463.2	실시예 21의 제조에 사용된 경로를 통함
445	2-{[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]에티닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	> 260℃	MS (ESI) m/z 449.2	실시예 21의 제조에 사용된 경로를 통함
446	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	258-260℃	MS (ESI) m/z 401.2	실시예 21의 제조에 사용된 경로를 통함
447	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-푸릴}에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	216-218℃	MS (ESI) m/z 507.2	실시예 21의 제조에 사용된 경로를 통함
448	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	185-187℃	MS (ESI) m/z 468.3	실시예 21의 제조에 사용된 경로를 통함
449	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	218-220℃	MS (ESI) m/z 452.1	실시예 21의 제조에 사용된 경로를 통함
450	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	HPLC 체류 시간 = 5.8 분	(ESI) m/z 455.3	실시예 22의 제조에 사용된 경로를 통함
451	5-({5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}에티닐)-N,N-디메틸니코틴아미드	> 260℃	MS (ESI) m/z 477.3	실시예 23의 제조에 사용된 경로를 통함
452	2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	130℃(분해)	MS (ESI) m/z 463.3	실시예 23의 제조에 사용된 경로를 통함
453	2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}에티닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	230-232℃	MS (ESI) m/z 463.4	실시예 23의 제조에 사용된 경로를 통함

실시예 2에 기초한 부가적 유사체

실시예 2의 화합물 101의 제조 절차에 따라, 표 27의 화합물들을 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
454	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI)m/z 452.4	238-241
455	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸-2-프로폭시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI)m/z 510.4	224-227
456	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-메톡시페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI)m/z 454.1	210(분해)
457	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.3	232(분해)
458	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 452.4	221
459	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 482.2
460	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 452.1	> 260
461	2-{2-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 523.4	229-231
462	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 439.2	> 260
463	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 456.3	245-247
464	2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 430.2	200-203
465	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1-벤조티엔-2-일}-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 480.3	> 245
466	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-이소프로폭시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 496.4	227-230
467	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1-벤조티엔-2-일}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 494.3	202-207
468	2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 444.3	225-227

469	2-(2-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.3	100℃에서 연화
470	2-(2-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 454.3;	140℃에서 연화
471	2-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 480.3	135℃에서 연화

실시예 40: 3- 메틸 -4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 472의 제조

2-요오도-3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 318(250 mg, 0.56 mmol)을 10 mL의 DME에 용해시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(260 mg, 0.84 mmol), 아세트산팔라듐(9 mg, 0.04 mmol), 트리페닐포스핀 삼술폰산염(48 mg, 0.084 mmol), 및 중탄산나트륨(포화 수용액, 1.0 mL)으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 250 mg의 tert-부틸 4-(5-시아노-3-메틸-4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다.

tert-부틸 4-(5-시아노-3-메틸-4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(250 mg)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4 M HCl(10 mL, 40 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성되는 고체를 여과하고, 디옥산으로 세정하여, 3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 472를 이의 HCl 염으로서 수득하였다(mp 338 ℃; MS(ESI) m/z 441.3(M+H); HPLC 체류 시간 = 7.5분).

화합물 472를 제조하는데 사용된 절차를 통해, 각종 2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 표 28의 유사체들을 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
473	4-(1H-인돌-4-일아미노)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘- 5-카르보니트릴	372.2 (M+H)	241(분해)	6.7
474	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	386.3 (M+H)	> 350	7.2

실시예 41: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-[1-(메틸술포닐)-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 475의 제조

4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 474(110 mg, 0.29 mmol)를 DMF(2 mL) 중에서 교반하고, 트리에틸아민(73 mg, 0.72 mmol) 및 염화메실(42 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 조질의 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-[1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 475을 제공하였다(mp 228℃; MS(ESI) m/z 464.3(M+H); HPLC 체류 시간 = 13.4분).

실시예 42: 2-(1-벤질-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 476의 제조

4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 474(100 mg, 0.24 mmol)을 디클로로에탄(4 mL) 중에서 교반하고, 트리에틸아민(19 mg, 0.19 mmol) 및 벤즈알데히드(51 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(102 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄/EtOH 사이에 분배하였다. 유기층을 농축하고, 2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 476을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다(MS(ESI) m/z 476.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 9.0분).

2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 476을 제조하기 위해 사용된 절차에 따라, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 477을 제조하였다(mp 230℃; MS(ESI) m/z 400.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 7.2분).

실시예 43: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노]-2-피페리딘-4-일티에노[ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 478의 제조

tert-부틸 4-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 418(120 mg) 및 Pd/C(10%, 습윤, ~20 mg)를 14시간 동안 수소 대기 하에서 100 mL의 EtOH 중에서 교반하였다. 반응물을 여과하며, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2 mL의 4 M HCl/디옥산으로 처리하고, 간략히 음파 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 방치한 후, 생성되는 고체를 여과하고, 건조시켰다. 조질의 고체를 2 mL의 EtOH 및 0.1 mL의 MeOH로 처리하고, 간략히 80℃로 가열하였다. 생성되는 석출물을 여과하고, EtOH로 세정하여, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피페리딘-4-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 478을 회색을 띤 백색의 고체로서 수득하였다(MS(ESI) m/z 388.3; HPLC 체류 시간 = 10.6분).

실시예 44: 2-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)-4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 479의 제조

4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-비닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 417(300 mg, 0.91 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중의 현탁액으로서 교반하고, TFA(207 mg, 1.82 mmol)로 처리한 후, N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(430 mg, 1.82 mmol)으로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 1 M NaOH로 세정하고, 농축하였다. 조생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다. HCl/디옥산을 첨가함으로써, 2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 479의 HCl 염을 생성시켰다(mp 185℃(분해); MS(ESI) m/z 464.3; HPLC 체류 시간 = 9.9분).

실시예 45: 4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 480의 제조

2-요오도-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 123(100 mg) 및 NaOAc(100 mg)을 EtOAc(30 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 습윤, 30 mg)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 반응물을 여과하며, 농축하고, HPLC에 의해 정제하여, 4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 480을 수득하였다(mp 255℃; MS(ESI) m/z 305.1(M+H); HPLC 체류 시간 = 13.0분).

화합물 480을 제조하는데 사용된 경로를 통해, 3-메틸-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 481을 제조하였다(mp 261℃; MS(ESI) m/z 319.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 14.0분).

실시예 46: 치환된 알콕시기를 갖는 C-2 페닐 유사체를 합성하기 위한 일반 절차

하기 반응식 19는, C-2 치환 알콕시 유사체, 예컨대 표 29에 열거된 것들의 제조를 위한 한 예시적 경로를 도시한다.

절차 A: 페놀(0.19 mmol)을 4 mL의 t-부탄올 중의 현탁액으로서 교반하고, 산화프로필렌(0.95 mmol) 및 트리에틸아민(0.019 mmol)의 적절한 거울이성질체로 처리하였다. 반응물을 24시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 실리카 겔 상으로 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

절차 B: 페놀(0.38 mmol), 탄산칼륨(0.95 mmol), 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술폰산염(0.53 mmol)의 적절한 거울이성질체를 하룻밤 동안 80℃에서 4 mL의 DMF 중에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 조질의 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 2회 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 4 mL의 MeOH 및 1 mL의 물에 용해시키고, 20 mg의 TsOH로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 70℃로 가열한 후, 트리에틸아민으로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.

화합물 번호	화합물 명	절차	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
482	2-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	455.1	264	15.8
483	2-(3-{[(2S)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	455.1	244	15.8
484	2-(3-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	471.3	241	12.8
485	2-(3-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	471.3	246	12.8
486	2-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	471.3	199	12
487	2-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	471.3	205	12
488	2-(4-{[(2S)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	455.3	250	14.5
489	2-(4-{[(2R)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	455.3	250	14.5
490	2-(2-{[(2R)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	455.3	250	14.1
491	2-(2-{[(2S)-2-히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	A	455.3	250	14.1
492	2-(2-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	471.3	169	11.9
493	2-(2-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-옥시}페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	B	471.3	165	11.9

실시예 47: 2-{4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐 }-4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 494의 제조

4 mL의 DME 중의, 2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 351(62 mg, 0.14 mmol), THF 중의 2.0 M 디메틸아민(1.2 mL, 2.4 mmol), 및 나트륨 요오드(10 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 밀봉 관에서 20시간 동안 85℃에서 가열하였다. THF 중의 부가적 2.0 M 디메틸아민(0.6 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 부가적 24시간 동안 밀봉 관에서 85℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 15% 메탄올로 전개하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 30 mg의 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 494을 담황색 고체로서 수득하였다(mp 182-184℃; MS 468.3(M+H)⁺).

실시예 48: 2- 클로로 -4-(1H-인돌-5- 일아미노 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 495의 제조

4-클로로-5-시아노티에노[2,3-b]피리딘 10(150 mg, 0.77 mmol)을 7 mL의 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. LDA(1.04 mmol, THF 중)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 디메틸술파모일 클로라이드(166 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하며, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 75 mg의 2,4-디클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.

2,4-디클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(72 mg, 0.31 mmol)을 5-아미노인돌(0.38 mmol, 50 mg) 및 3 mL의 EtOH로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성되는 석출물을 여과하고, EtOH로 세정하며, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 39 mg의 2-클로로-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 495를 수득하였다(mp 228℃; MS(ESI) m/z 325.1(M+H); HPLC 체류 시간 = 15.1분).

실시예 49: 3-( 히드록시메틸 )-4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 496의 제조

3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(8.0 g)을 40 mL의 POCl₃으로 처리하고, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음으로 켄칭하였다. 수득되는 고체를 여과하며, 물로 세정하여, 9.2 g의 4-클로로-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 수득하였다(MS(ESI) m/z 209.1).

4-클로로-3-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(4.0 g, 19.2 mmol), NBS(3.4 g, 19.2 mmol), 및 AIBN(0.31 g, 1.92 mmol)을 3일 동안 200 mL의 사염화탄소 중에서 80℃로 가열하였다. 냉각 시에, 150 mL의 디클로로메탄, 50 mL의 EtOH, 100 mL의 1 M NaOH, 및 100 mL의 물을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유화액을 셀라이트

를 통해 여과하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 농축하여, 3.6 g의 3-(브로모메틸)-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 또는 4-브로모-3-(브로모메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(~3:1 비)을 수득하였다.

3-(브로모메틸)-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 및 4-브로모-3-(브로모메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(150 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 CaCO₃(261 mg, 2.6 mmol)로 처리하고, 4 mL의 1:1 디옥산:물 중에서 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 희석 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 농축하여, 황색 고체를 수득하였고, 이를 4-메틸-5-아미노인돌(114 mg, 0.78 mmol) 및 5 mL의 EtOH로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 3-(히드록시메틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 496을, 분취용 HPLC에 의한 정제 후에 단리하였다(mp 230℃; MS(ESI) m/z 335.2(M+H); HPLC 체류 시간 = 11.1분).

실시예 50: 4-(4- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )-3-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )티에노[ 2,3-b]피리딘 -5- 카르보니트릴 497의 제조

3-(히드록시메틸)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 496(100 mg, 0.30 mmol)을 1 mL의 DMF 중에서 교반하고, 트리에틸 아민(0.39 mmol) 및 염화메실(0.39 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 부가량의 트리에틸 아민(0.39 mmol) 및 염화메실(0.39 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 N-메틸 피페라진(0.9 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 497을 수득하였다(MS(ESI) m/z 417.5(M+H), HPLC 체류 시간 = 5.23분).

실시예 51: 4-(4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일아미노 )-2-(3-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 498의 제조

4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(50 mg, 0.3 mmol) 및 4-클로로-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(50 mg, 0.30 mmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(127 mg), Pd(dba)₂Cl₂(24 mg), 및 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민(36 mg)으로 처리하였다. 2일 동안 80℃에서 가열한 후, 반응물을 농축하고, HPLC에 의해 정제하여, 4-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 498을 백색 고체로서 수득하였다(MS(ESI) m/z 459.1(M+H); HPLC 체류 시간 = 8.3분).

실시예 52: 4-(1H-인돌-5- 일아미노 ) 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 -7-산화물 499의 제조

10 mL의 클로로포름 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 10(250 mg, 1.28 mmol) 및 77% m-CPBA(570 mg, 2.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 부가적 77% m-CPBA(300 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 디에틸 에테르로 마쇄하여, 고체를 제공하였고, 이를 4:1 헥산:아세트산에틸에서 100% 아세트산에틸까지의 구배로 용출하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 116 mg의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 7-산화물을 백색 고체로서 수득하였다(mp 200-203℃; MS 211.0(M+H)⁺).

15 mL의 에탄올 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 7-산화물(100 mg, 0.47 mmol) 및 5-아미노인돌(130 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 약간 냉각시키고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하면서 회색을 띤 백색의 고체 여과에 의해 수집하여, 89 mg의 4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 7-산화물 499를 제공하였다(mp >245℃; MS 307.1(M+H)⁺).

화합물 499을 제조하기 위한 절차에 따라, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 7-산화물 500을 제조하였고, 2-페닐-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 m-CPBA와 반응시켜, 2-페닐-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴-7-산화물을 제공하였다. 2-페닐-4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴-7-산화물을 에탄올 중의 5-아미노인돌과 반응시켜, 4-(1H-인돌-5-일아미노)-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 7-산화물 500을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(mp >245℃; MS 383.2(M+H)⁺).

실시예 53: 2- 요오도 -4-[(4- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노] 티에노 [2,3-b]피리딘-5- 카르보니트릴 123의 대안적 합성

4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 12(500 mg, 1.6 mmol)을 DMF(5 mL) 및 CsF(470 mg, 3.1 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 50℃에서 가열한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 농축하여, 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 200 mg의 4-플루오로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 수득하였다.

4-플루오로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(75 mg, 0.25 mmol) 및 4-메틸-5-아미노인돌(72 mg, 0.5 mmol)을 20시간 동안 1.5 mL의 DMF 중에서 80℃로 가열하였다. 냉각 시에, 조질의 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 2-요오도-4-(4-메틸-1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 123을 수득하였다(MS(ESI) m/z 451.8(M+H), HPLC 체류 시간 = 9.50분).

4-플루오로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 유사한 경로에 의해, 4-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 501을 제조하였다(MS(ESI) m/z 430.9(M+H), HPLC 체류 시간 = 10.55분).

표 30의 하기 화합물들을 부산물로서 수득하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)
502	에틸 5-시아노-4-(1H-인돌-5-일아미노)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트	(ESI) m/z 363.2	240
503	3-이소프로필-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 347.1	175(162℃에서 암화)

상기 실시예들에 기초한 부가적 유사체들

표 31의 하기 화합물들을 상기 실시예들 중 하나 이상에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간 (분)
504	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피라진-2-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 383.1[M+H]1+	N/A	14.2
505	2-(1H-인돌-4-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 420.1 [M+H]1+	N/A	16
506	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리미딘-5-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 383.1 [M+H]1+	N/A	13.1
507	4-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 451.9 [M+H]1+	N/A	215 nm에서 98.5%, 15.3
508	3-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 438.2	203-205	N/A
509	N'-(3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}페닐)-N,N-디메틸술파미드	(ESI) m/z 503.3	257(분해)	N/A
510	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드	(ESI) m/z 504.3	> 260	N/A
511	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 470.3	> 260	N/A
512	3-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-5-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 470.3	> 260	N/A
513	2-[3,4-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 529.3	N/A	16.1
514	2-(2-포르밀-5-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 439.3	> 250	N/A
515	2-{2-[(디메틸아미노)메틸]-5-메톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.3	180-185	N/A
516	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-(1H-인돌-5-일아미노)-3-이소프로필티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 466.4	215-220	N/A
517	2-(5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 484.3	213(분해)	N/A

화합물 번호	화합물 명	MS	MP (℃)	HPLC 체류 시간(분)
518	5-{5-시아노-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-2-일}-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드	(ESI) m/z 470.3	> 260	N/A
519	2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐]-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 500.3	> 260	N/A
520	2-(1H-인돌-5-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 420.2	> 260	N/A
521	2-(1H-인돌-6-일)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 420.2	> 260	N/A
522	4-({4-클로로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}아미노)-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 605.9 [M+H]1+	N/A	19
523	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-피리다진-3-일티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 383.1 [M+H]1+	N/A	11.6
524	4-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]-2-페닐티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI-FTMS) 402.1 [M+H]1+	N/A	16.2
525	2-(3-포르밀-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 439.3	187-190	N/A
526	2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.3	236(분해)	N/A
527	4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 385.3	> 250	N/A
528	2-(5-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메톡시페닐)-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 528.3	115(분해)	N/A
529	2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-4-[(4-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 468.3	217-219	N/A
530	4-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]-2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴	(ESI) m/z 489.3	N/A	N/A

실시예 54: 약리학적 시험

수가지 표준 약리학적 시험 절차에서의 대표적 본 발명의 화합물의 평가는, 본 발명의 화합물이 효과적인 PKCθ 억제제임을 나타냈다. 표준 약리학적 시험 절차에서 나타난 활성에 기초하여, 그 결과 본 발명의 화합물은 항염증제로서 유용하다. 사용된 시험 절차가 하기에 나와 있다.

PKC θ 신티플레이트 검정( Scintiplate Assay)

이 검정은 방사능표지 ATP(ATP γP33)를 이용하여 키나제에 의한 비오티닐화 기질의 인산화를 검출한다. 효소는 재조합 전장 PKCθ(판베라(Panvera), P2996) 또는 전장 PKCθ(아미노산 362-706)의 정제된 재조합 활성 키나제 도메인이다. 이 검정에서의 기질은 비오틴-FARKGSLRQ-CONH2의 서열을 갖는 비오티닐화 펩티드이다. 검정 완충액은 100 mM 헤페스(Hepes)(pH 7.5), 2 mM MgCl₂, 20 mM β-글리세로포스페이트 및 0.008% 트리톤(Triton)X 100이다. ATP, ATPγ P33(퍼킨엘머(PerkinElmer)), DTT, 지질 활성화제, 및 효소의 반응 혼합물을 검정 완충액 중에서 제조하여, 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 첨가한다. 화합물(별도의 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO 중에 희석됨)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 펩티드 기질을 반응 혼합물에 첨가하여, 효소 반응을 개시한다. 반응을 중지 용액(100 mM EDTA, 0.2% 트리톤X 100, 및 100 mM NaHPO₄)를 첨가하여 반응을 중지시키고, 검정 플레이트에서 세정된 스트렙타비딘-코팅 96 웰 신티플레이트(퍼킨엘머)로 옮긴다. 신티플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 0.1% 트리톤X 100을 갖는 PBS에서 세정하고, 1450 마이크로베타 트리룩스(Microbeta trilux)(왈락(Wallac), 버전 2.60)로 계수한다. 분당 보정된 계수(CCPM)로서 각 웰에 대해 계수를 기록한다. 계수는, P33 정규화 프로토콜(소프트웨어 버전 4.40.01)에 따라 조정하여, 효율 및 기기 검출기 간의 배경 차에 대해 보정하기 때문에, 보정된 것으로 간주된다.

PKC θ IMAP 검정

사용된 물질에는 하기 것들이 포함된다: 인간 PKCθ 전장 효소(판베라(Panvera) 카달로그 No. P2996); 기질 펩티드: 5FAM-RFARKGSLRQKNV-OH(몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices), RP7032); ATP(시그마(Sigma) 카달로그 # A2383); DTT(피어스(Pierce), 20291); 5x 키나제 반응 완충액(몰레큘러 디바이시스, R7209); 5x 결합 완충액 A(몰레큘러 디바이시스, R7282), 5x 결합 완충액 B(몰레큘러 디바이시스, R7209); IMAP 비이드(Beads)(몰레큘러 디바이시스, R7284); 및 384-웰 플레이트(코닝 코스타르(Corning Costar), 3710).

5x 스톡 반응 완충액을 희석하고, DTT를 첨가하여 3.0 mM의 농도를 수득함으로써, 반응 완충액을 제조하였다. 5× 결합 완충액 A를 희석함으로써, 결합 완충액을 제조하였다. 2× ATP(12 uM) 및 2× 펩티드(200 nm)를 함유하는 반응 완충액의 90% 희석액을 이용하여 마스터 믹스 용액을 제조하였다. 화합물을 IC50 측정을 위한 최대 농도의 최대 20×가 되도록 DMSO 중에서 희석하였다. 각 IC50 곡선에 대한 27 ul의 마스터 믹스 용액을 384-웰 플레이트에서의 첫 번째 칼럼에 부가하고, 3 ul의 DMSO 중의 20× 화합물을 각 웰에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 2× 및 10% DMSO이었다. DMSO를 마스터 믹스의 나머지에 부가하여, 농도를 10%로 증가시켰다. 10% DMSO를 함유하는 10 ul의 마스터 믹스를 두 번째 칼럼을 제외한 플레이트 상의 나머지 웰에 부가한다. 20 ul을 첫 번째 칼럼에서 두 번째 칼럼으로 옮겼다. 화합물을 두 번째 칼럼에서 시작하여 2:1의 비로 시작하여 일련으로 희석하였다. 2×(2 nM) PKCθ 용액을 반응 완충액 중에서 제조하였다. 10 ul의 PKCθ 용액을 각 웰에 부가하여, PKCθ-1 nM; ATP - 6 uM; 펩티드 - 100 nM; DMSO - 5%의 최종 농도들을 달성하였다. 샘플을 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 1x 결합 완충액 중의 비이드를 800:1로 희석함으로써, 결합 시약을 제조하였다. 50 ul의 결합 시약을 모든 웰에 부가하고, 20분 동안 인큐베이션하였다. 엔비젼(Envision) 2100(퍼킨 엘머 라이프 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences))을 이용하여, FP를 측정하였다. ATP가 없는 웰 및 효소가 없는 웰을 대조군으로서 사용하였다.

수득된 결과들이 하기 표 32에 요약되어 있다. 나와 있는 데이터는 하나 이상의 샘플들을 시험했을 때의 평균 값을 나타낸다.

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
101	0.37	0.4
103	0.051
104	0.28
105	0.077
106	0.08	0.14
107	0.079	0.46
109	>150
111		0.37
112		0.069
113		0.014
114		0.57
115	0.12
116	>3.3	5.6
117	0.028	0.06
118	2.7	1.9
119	9.1
120	120
121		0.038
122		>55
124		3.7
125	>30
126		0.83
127	3
128	7.3
129	>60	>100
130		9.3
131	>300
133	0.8	1.4
134	>200
137	0.082	0.052
138	0.19
140	0.034	0.022
141	0.041	0.04
143	0.18	0.24
145	0.09
146		0.55
147	0.043	0.075
148	0.06	0.073
149	0.013	0.03
150	0.041	0.16

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
151	0.088	0.077
152	0.31
153		0.17
154		0.18
155		0.038
156		0.093
157		0.044
158		0.057
159		0.24
160		0.36
161		0.35
162		0.27
163		0.13
164		0.088
165		0.11
166		0.16
167		0.11
168		0.52
169		0.84
170		0.43
171		0.11
172		0.069
173		0.13
174		0.24
175		0.28
176		0.17
177		0.17
178		0.3
179		0.15
180		0.11
181		0.18
182		0.13
183		0.079
185	0.53
186	0.29	1.6
187	0.0045	0.008
188	0.027	0.034
189	2.1
190	0.19

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
192	0.045
193		0.053
194		0.12
195		0.42
196		0.038
197		0.48
198		0.059
201		0.016
202		0.1
203	0.11
204	0.11	0.18
205	0.18
208	0.05	0.1
209	0.17	0.15
210	0.58
211	0.034	0.082
212		0.037
213	0.075	0.29
214	0.016	0.19
215	0.5
216	0.09	0.32
217	0.059	0.069
218	0.034	0.052
219		0.084
220		0.014
221		0.17
222	0.17	0.15
223	0.088	1.4
225	0.22	0.44
226	0.076	0.57
227	0.15	0.29
228		>1.5
229		0.79
230		0.009
231		0.21
232		0.34
233		40
234		0.13
235		1.2
236		0.02
237		0.05
238		0.44
239		1.1
240		0.006

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
241		0.013
242		0.38
244	0.56	0.57
245		0.068
246		0.438
247		0.219
248		2.049
249		0.048
250		1.039
251		1.666
252		0.959
253		2.282
254		0.864
255		0.276
256		0.334
257		0.025
258		0.126
259		0.155
260		0.187
261		0.222
262		0.092
263		0.071
264		0.669
265		0.232
266		0.044
267		3.207
268		1.249
269		4.029
270		0.201
271		1.160
272		0.045
273		0.447
274		0.983
275		0.056
276		0.023
277		0.304
278		0.012
279		0.017
280		0.605

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
281		1.962
282		0.023
283		0.021
284		0.657
285		5.023
286		0.314
287		0.047
288		0.130
289		2.068
290		0.330
291		0.105
292		0.183
293		33.556
294		0.004
295		0.043
296		0.017
297		0.012
298		0.048
299		0.032
300		0.175
301		0.171
302		0.004
303		0.111
304		0.043
305		0.002
306		0.002
307		0.015
308		0.048
309		0.053
310		0.041
311		0.088
312		0.151
313		0.104
314		0.375
315		0.251
316		1.695
317		0.718
318		0.080
319		1.111
320		0.690
321		0.345
322		4.666
323		0.087
324		0.065
325		0.015

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
326		31.050
327		16.400
328		1.380
329		0.160
330		0.069
331		>25
332		0.437
333		0.616
334		>12.5
335		0.124
336		0.051
337		0.136
338		0.014
339		0.009
340		0.026
342		0.470
343		0.030
344		0.818
345		0.031
346		0.048
347		0.013
348		0.018
349		0.016
350		0.034
351		0.120
352		0.023
353		0.036
354		0.018
355		0.012
356		0.050
357		0.048
358		0.010
359		0.245
360		0.023
361		0.043
362		0.072
363		0.401
364		0.022
365		0.103
366		0.106
367		0.007
368		0.100
369		0.030
370		1.014
371		0.182

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
372		0.627
373		0.057
374		0.140
375		0.041
376		0.026
377		0.141
378		0.098
379		0.169
380		0.016
381		1.982
382		0.570
383		0.064
384		0.093
385		>30
387		0.002
388		0.118
389		0.018
390		0.043
391		0.086
392		0.177
393		0.356
394		0.010
395		0.281
396		0.156
397		0.292
398		0.075
399		0.001
400		0.437
401		2.446
402		0.465
403		0.394
404		1.143
405		0.477
406		12.018
408		23.549
409		3.704
410		1.051
411		2.552
412		0.413
413		0.007
414		0.029
415		0.642

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
416		0.034
417		0.033
418		0.100
419		0.954
420		0.014
421		0.324
422		0.069
423		0.058
424		0.194
425		0.095
426		0.119
427		0.034
428		0.060
429		0.060
430		0.116
431		0.110
432		0.049
433		0.527
434		0.070
435		0.282
436		0.215
437		0.011
438		0.014
439		0.013
440		0.016
441		0.029
442		0.273
443		0.125
444		0.176
445		0.550
447		0.171
448		0.083
449		0.025
450		0.126
451		0.024
452		0.018
453		0.060
454		0.008
455		0.029
456		0.318
457		0.005
458		0.099
459		0.243
460		0.061
461		0.006

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
462		0.083
463		0.014
464		0.077
465		0.049
466		0.064
467		0.171
468		0.016
469		0.151
470		0.057
471		0.005
472		0.189
473		0.143
474		0.010
475		0.031
476		0.153
477		0.041
478		0.070
479		1.972
480		0.067
481		0.046
482		0.093
483		0.059
484		0.017
485		0.040
486		0.070
487		0.041
488		0.200
489		0.175
490		0.105
491		0.177
492		0.050
493		0.045
494		0.023
495		0.395
496		0.063
498		0.003
499		1.321
500		16.848
502		1.097
503		0.011
504		0.021
505		0.113
506		0.017
507		0.069
508		0.011

화합물 번호	PKC θ 신티플레이트( uM )	PKC θ IMAP( uM )
509		0.051
510		0.017
511		0.066
512		0.038
513		1.614
514		0.071
515		0.016
516		1.215
517		0.002
518		0.059
519		0.049
520		0.074
521		0.037
522		14.090
523		0.015
524		0.048
525		0.015
526		0.012
527		0.035

본원에 기재된 것의 변경예, 변형예 및 기타 실시양태가, 본 발명의 기술적 사상 및 본질적 특성을 벗어나는 일 없이, 당업자에게 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 영역은 상술된 예시적 설명에 의해 한정되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되고, 그 특허청구범위의 의미 및 균등성 범위 내에 속하는 모든 변화예도 본원에 포함되는 것으로 한다.

Claims (24)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스테르:

   [화학식 I]

   

   식 중에서,

   X는 a) -NR⁵-Y-, b) -O-Y-, c) -S(O)_m-Y-, d) -S(O)_mNR⁵-Y-, e) -NR⁵S(O)_m-Y-, f) -C(O)NR⁵-Y-, g) -NR⁵C(O)-Y-, h) -C(S)NR⁵-Y-, i) -NR⁵C(S)-Y-, j) -C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y-, l) -C(O)-Y-, 또는 m) 공유 결합이고;

   Y는 각각의 경우 독립적으로 a) 2가 C_1-10 알킬기, b) 2가 C_2-10 알케닐기, c) 2가 C_2-10 알키닐기, d) 2가 C_1-10 할로알킬기, 또는 e) 공유 결합이고;

   R¹은 a) C_{1 -10} 알킬기, b) C_{3 -10} 시클로알킬기, c) 3-12원 시클로헤테로알킬기, d) C_{6 -14} 아릴기, 또는 e) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 a) 내지 e)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되고, 단 R¹은 페닐기는 아니며;

   R²는 a) H, b) 할로겐, c) -C(O)R⁸, d) -C(O)OR⁸, e) -C(O)NR⁹R¹⁰, f) -C(S)R⁸, g) -C(S)OR⁸, h) -C(S)NR⁹R¹⁰, i) C_1-10 알킬기, j) C_2-10 알케닐기, k) C_2-10 알키닐기, l) C_3-10 시클로알킬기, m) C_6-14 아릴기, n) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 o) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 i) 내지 o)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

   R³은 a) H, b) 할로겐, c) -OR⁸, d) -NR⁹R¹⁰, e) -N(O)R⁹R¹⁰, f) S(O)_mR⁸, g) S(O)_mOR⁸, h) -C(O)R⁸, i) -C(O)OR⁸, j) -C(O)NR⁹R¹⁰, k) -C(S)R⁸, l) -C(S)OR⁸, m) -C(S)NR⁹R¹⁰, n) -Si(C_1-10 알킬기)₃, o) C_1-10 알킬기, p) C_2-10 알케닐기, q) C_2-10 알키닐기, r) C_3-10 시클로알킬기, s) C_6-14 아릴기, t) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 u) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 o) 내지 u)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

   R⁴는 a) H, b) 할로겐, c) C_1-10 알킬기, d) C_2-10 알케닐기, e) C_2-10 알키닐기, f) C_1-10 할로알킬기, g) C_3-10 시클로알킬기, h) C_6-14 아릴기, i) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 j) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 c) 내지 j)는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

   R⁵는 a) H, b) C_{1 -10} 알킬기, c) C_{2 -10} 알케닐기, d) C_{2 -10} 알키닐기, 또는 e) C_1-10 할로알킬기이며;

   R⁶은 각각의 경우 독립적으로 a) R⁷ 또는 b) -Y-R⁷이며;

   R⁷은 각각의 경우 독립적으로 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO₂, d) 옥소, e) -OR⁸, f) -NR⁹R¹⁰, g) -N(O)R⁹R¹⁰, h) -S(O)_mR⁸, i) -S(O)_mOR⁸, j) -SO₂NR⁹R¹⁰, k) -C(O)R⁸, l) -C(O)OR⁸, m) -C(O)NR⁹R¹⁰, n) -C(S)R⁸, o) -C(S)OR⁸, p) -C(S)NR⁹R¹⁰, q) -Si(C_1-10 알킬)₃, r) C_1-10 알킬기, s) C_2-10 알케닐기, t) C_2-10 알키닐기, u) C_1-10 할로알킬기, v) C_3-10 시클로알킬기, w) C_6-14 아릴기, x) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 y) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 r) 내지 y)는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되며;

   R⁸은 각각의 경우 독립적으로 a) H, b) -C(O)R¹⁴, c) -C(O)OR¹⁴, d) C_{1 -10} 알킬기, e) C_{2 -10} 알케닐기, f) C_{2 -10} 알키닐기, g) C_{1 -10} 할로알킬기, h) C_{3 -10} 시클로알킬기, i) C_{6 -14} 아릴기, j) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 k) 5-13원 헤테로아릴기 이고, 여기에서 각각의 d) 내지 k)는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되며;

   R⁹ 및 R¹⁰은 각각의 경우 독립적으로 a) H, b) -OR¹³, c) -NR¹⁴R¹⁵, d) -S(O)_mR¹⁴, e) -S(O)_mOR¹⁴, f) -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵, g) -C(O)R¹⁴, h) -C(O)OR¹⁴, i) -C(O)NR¹⁴R¹⁵, j) -C(S)R¹⁴, k) -C(S)OR¹⁴, l) -C(S)NR¹⁴R¹⁵, m) C_1-10 알킬기, n) C_2-10 알케닐기, o) C_2-10 알키닐기, p) C_1-10 할로알킬기, q) C_3-10 시클로알킬기, r) C_6-14 아릴기, s) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 t) 5-13원 헤테로아릴기이고. 여기에서 각각의 m) 내지 t)는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되며;

   R¹¹은 각각의 경우 독립적으로 a) R¹² 또는 b) -Y-R¹²이고;

   R¹²는 각각의 경우 독립적으로 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO₂, d) 옥소, e) -OR¹³, f) -NR¹⁴R¹⁵, g) -N(O)R¹⁴R¹⁵, h) -S(O)_mR¹³, i) -S(O)_mOR¹³, j) -SO₂NR¹⁴R¹⁵, k) -C(O)R¹³, l) -C(O)OR¹³, m) -C(O)NR¹⁴R¹⁵, n) -C(S)R¹³, o) -C(S)OR¹³, p) -C(S)NR¹⁴R¹⁵, q) -Si(C_1-10 알킬)₃, r) C_1-10 알킬기, s) C_2-10 알케닐기, t) C_2-10 알키닐기, u) C_1-10 할로알킬기, v) C_3-10 시클로알킬기, w) C_6-14 아릴기, x) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 y) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 r) 내지 y)는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

   R¹³은 a) H, b) -C(O)R¹⁴, c) -C(O)OR¹⁴, d) C_1-10 알킬기, e) C_2-10 알케닐기, f) C_2-10 알키닐기, g) C_1-10 할로알킬기, h) C_3-10 시클로알킬기, i) C_6-14 아릴기, j) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 k) 5-13원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 d) 내지 k)는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

   R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각의 경우 독립적으로 a) H, b) C_{1 -10} 알킬기, c) C_{2 -10} 알케닐기, d) C_{2 -10} 알키닐기, e) C_{1 -10} 할로알킬기, f) C_{3 -10} 시클로알킬기, g) C_{6 -14} 아릴기, h) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 i) 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 b) 내지 i)는 1 내지 4개의 R¹⁶ 기로 임의적으로 치환되며;

   R¹⁶은 각각의 경우 독립적으로 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO₂, d) -OH, e) -NH₂, f) -NH(C_{1 -10} 알킬), g) 옥소, h) -N(C_{1 -10} 알킬)₂, i) -SH, j) -S(O)_m-C_{1 -10} 알킬, k) -S(O)₂OH, l) -S(O)_m-OC_1-10 알킬, m) -C(O)-C_1-10 알킬, n) -C(O)OH, o) -C(O)-OC_1-10 알킬, p) -C(O)NH₂, q) -C(O)NH-C_1-10 알킬, r) -C(O)N(C_1-10 알킬)₂, s) -C(S)NH₂, t) -C(S)NH-C_1-10 알킬, u) -C(S)N(C_1-10 알킬)₂, v) C_1-10 알킬기, w) C_2-10 알케닐기, x) C_2-10 알키닐기, y) C_1-10 알콕시기, z) C_1-10 알킬티오기, aa) C_1-10 할로알킬기, ab) C_3-10 시클로알킬기, ac) C_6-14 아릴기, ad) 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 ae) 5-13원 헤테로아릴기이며; 그리고

   m는 0, 1, 또는 2이다.
2. 하기 화학식 I'의 N-산화물 화합물:

   [화학식 I']

   

   (식 중에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음).
3. 하기 화학식 I"의 S-산화물 또는 S,S-이산화물 화합물:

   [화학식 II']

   

   (식 중에서, p는 1 또는 2이고, R¹, R², R³, R⁴, 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음).
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 H인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NR⁵-Y-, -O-, -NR⁵C(O)-, 또는 공유 결합이고, R⁵가 H 또는 C_{1 -6} 알킬기이며, Y가 2가 C_{1 -6} 알킬기 또는 공유 결합인 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된 5-13원 헤테로아릴기인 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 피롤로[2,3-b]피리디닐기, 피리디닐기 또는 이미다졸릴기인 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, 할로겐, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_{2 -10} 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬 기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 또는 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_{2 -10} 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기 및 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, I, Cl, Br, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸ 또는 -C(O)NR⁹R¹⁰이고, 여기에서 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_{2 -10} 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기 또는 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 각각의 C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_{2 -10} 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -14} 아릴기 및 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된, C_{3 -6} 시클로알킬기, 3-10원 시클로헤테로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 또는 5-10원 헤테로아릴기인 화합물.
12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된, 시클로헥사닐기, 시클로헥세닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로피리디닐기, 디히드로피리디닐기, 페닐기, 나프틸기, 피리디닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 벤조티에닐기, 또는 이미다졸릴기인 화합물.
13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 옥소기, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -S(O)_mR⁸, -S(O)_mOR⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, -Si(CH₃)₃, -C_1-4 알킬-OR⁸, -C_1-4 알킬-NR⁹R¹⁰ 기, -C_1-4 알킬-C_6-14 아릴기, -C_1-4 알킬-3-12원 시클로헤테로알킬기, -C_1-4 알킬-5-13원 헤테로아릴기, C_1-10 알킬기, C_2-10 알케닐기, C_2-10 알키닐기, C_1-10 할로알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, 3-12원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-13원 헤테로아릴기이고, 여기에서 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 제1항에 정의된 바와 같고, 직전에 상술된 각각의 C_{1 -10} 알킬기, C_{2 -10} 알케닐기, C_2-10 알키닐기, C_{3 -10} 시클로알킬기, C_{6 -14} 아릴기, 3-12원 시클로헤테로알킬기 및 5-13원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된, C_{1 -6} 알킬기, C_{2 -6} 알케닐기 또는 C_{2 -6} 알키닐기이고, 여기에서 R⁶은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, -Si(CH₃)₃, 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-6원 헤테로아릴기이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 제1항에 정의된 바와 같으며, 각각의 페닐기, 5-6원 시클로헤테로알킬기 및 5-6원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된 페닐기이고, 여기에서 R⁶은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰, -S(O)_mR⁸, -S(O)_mOR⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁹R¹⁰, C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -6} 시클로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 3-10원 시클로헤테로알킬기, 또는 5-10원 헤테로아릴기이고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 제1항에 정의된 바와 같으며, 각각의 C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -6} 시클로알킬기, C_{6 -10} 아릴기, 3-10원 시클로헤테로알킬기 및 5-10원 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 H, 할로겐, C_{1 -6} 알킬기, C_2-6 알키닐기 또는 페닐기이고, 여기에서 C_{1 -6} 알킬기, C_{2 -6} 알키닐기 및 페닐기는 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 각기 1 내지 4개의 R⁶ 기로 임의적으로 치환된, C_{1 -6} 알킬기, C_{2 -6} 알키닐기, 또는 페닐기이고, 여기에서 R⁶은 각각의 경우 독립적으로 -NR⁹R¹⁰, C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, 또는 5-10 시클로헤테로알킬기이고, C_{1 -6} 알킬기, 페닐기 및 5-10 시클로헤테로알킬기는 1 내지 4개의 R¹¹ 기로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
18. 제1항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 거울이성질체의 형태인 화합물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
21. 포유동물에 있어 단백질 키나제에 의해 매개되는 병리학적 상태 또는 장애를 치료 또는 억제하는 방법으로서, 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 단백질 키나제가 단백질 키나제 C인 방법.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 병리학적 상태 또는 장애가 염증성 질환 또는 자가면역 질환인 방법.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 장애가 천식, 건선, 관절염, 류마티스성 관절염, 관절 염증, 다발성 경화증, 당뇨병, 또는 염증성 대장 질환인 방법.