JP2009511439A - タンパク質キナーゼ阻害剤としてのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル - Google Patents

Abstract

自己免疫性および炎症性疾患の治療において有用である、式Ｉの化合物：（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは、明細書にて前記定義した通りである）、および前記化合物を生産するプロセスが開示される。本教示は、式Ｉの化合物を作製する方法、および自己免疫性および炎症性疾患、例えば、喘息および関節炎を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与するステップを含む方法にも関する。

Description

（緒言）
本教示は、タンパク質キナーゼを阻害可能である置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、そして置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製方法に関するものである。本教示のチエノピリジンは、喘息、関節炎、多発性硬化症および糖尿病などの自己免疫性および炎症性疾患の治療に有用でありうる。

タンパク質キナーゼは、アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）からタンパク質のアミノ酸残基、例えば、チロシン、セリン、トレオニン、またはヒスチジンへのホスフェート基の移動を触媒する酵素である。これらのタンパク質キナーゼの調節は、増殖および遊走を含む多種多様の細胞イベントの管理に必須である。喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、関節の炎症、多発性硬化症、ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病などの各種の炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびにクローン病および大腸炎などの炎症性疾患を含む、非常に多くの疾患が、これらのキナーゼ媒介異常細胞イベントと関連付けられる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４および非特許文献５）。

セリン／トレオニンキナーゼの１つのクラスは、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリである。キナーゼのこの群は、配列および構造相同性を共有する１０の構成要素より成る。ＰＫＣは３つの群に分けられて、古典的、新規および非定型アイソフォームを含む。シータアイソフォーム（ＰＫＣθ）は、ＰＫＣの新規カルシウム非依存性クラスの構成要素である（非特許文献６）。ＰＫＣθはＴ細胞において高度に発現され（非特許文献７）、マスト細胞（非特許文献８）、内皮細胞（非特許文献９）、および骨格筋（非特許文献１０）で多少の発現が報告されている。ＰＫＣθがＴ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介シグナル伝達で必須の役割を果たすことが示されている（非特許文献１１）。特に、ＰＫＣθシグナル伝達の阻害が、２つの独立したＰＫＣθノックアウトマウス系統によって証明されるように、Ｔ細胞活性化およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）生産の欠陥を引き起こすことが観察されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＰＫＣθ欠損マウスがＴｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて肺炎症障害および気道過敏症（ＡＨＲ）を示し、ウイルス排除およびＴｈ１依存性細胞毒性Ｔ細胞機能に欠陥がないことも示されている（非特許文献１４；非特許文献１５）。損なわれたＴｈ２細胞応答は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベル低下をもたらし、ＡＨＲおよび炎症性病態生理に寄与する。

ＰＫＣθがマスト細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）媒介応答に関与するという証拠も存在する（非特許文献１６）。ヒト培養マスト細胞（ＨＣＭＣ）において、ＦｃｅＲＩ架橋後にＰＫＣキナーゼ活性が膜へ迅速に（５分間以内に）局在化することが証明されている（非特許文献１７）。野生種およびＰＫＣθ欠損マウスからの骨髄マスト細胞（ＢＭＭＣ）の試験管内活性化を調査する最近の研究は、ＦｃｅＲＩ架橋に対して、ＰＫＣθ欠損マウスからのＢＭＭＣが、野生種マウスからのＢＭＭＣと比較して、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、およびインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）のレベル低下を生じることを示し、Ｔ細胞活性化に加えて、マスト細胞サイトカイン生産におけるＰＫＣθの潜在的な役割を示唆している（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．（２００５），ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ２００５ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｓｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）。

他のセリン／トレオニンキナーゼとしては、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）（例えば、ｍｅｋおよびその基質）およびＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）（例えば、ｅｒｋ）より成る、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路のセリン／トレオニンキナーゼが挙げられる。キナーゼのｒａｆファミリの構成要素は、ｍｅｋの残基をホスホリル化する。ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤ、およびその他を含むサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）は、哺乳動物細胞分割を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。追加のセリン／トレオニンキナーゼとしては、タンパク質キナーゼＡおよびＢが挙げられる。ＰＫＡまたは環式ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼおよびＰＫＢ（Ａｋｔ）として既知のこれらのキナーゼは、シグナル伝達経路において主要な役割を果たす。

チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、２つのクラス：非膜貫通ＴＫおよび膜貫通成長因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）に分けられる。成長因子、例えば、表皮成長因子（ＥＧＦ）は、ＲＴＫを活性化する細胞表面上のそのパートナーＲＴＫの細胞外ドメインに結合して、多岐にわたる細胞応答を管理するシグナル伝達カスケードを開始する。ＥＧＦに加えて、ＦＧＦｒ（線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）の受容体）；ｆｌｋ−１（ＫＤＲ、およびｆｌｔ−１としても既知、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体）；およびＰＤＧＦｒ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の受容体）を含む、複数の他のＲＴＫがある。他のＲＴＫとしては、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２、コロニー刺激因子受容体、神経成長因子受容体、およびインスリン様成長因子受容体が挙げられる。ＲＴＫに加えて、細胞質タンパクおよび非受容体ＴＫと呼ばれるＴＫの別のファミリがある。細胞質タンパク質ＴＫは、固有のキナーゼ活性を有し、細胞質および核に存在して、多様なシグナル経路に関与する。ＡｂＩ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋを含む非常に多くの非受容体ＴＫならびにＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓおよびその他を含むキナーゼのＳｒｃファミリ（ＳＦＫ）もある。

チエノ［２，３−ｂ］ピリジンならびにあるピリジンおよびピリミジン誘導体は、キナーゼ阻害薬として注目されている。これらの化合物は、本明細書で開示する化合物と比較すると、性質および各種の位置での置換基の配置の両方で異なっている。
Ｋｉｍ，Ｊ．ら（２００４），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１１４：８２３−８２７ Ｓｃｈｍｉｔｚ−Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｃ．ら（２００５），Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ，２（２）：１０５−１１０ Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉ，Ｓ．ら（２００５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７５：７６３５−７６４１ Ｈｅａｌｙ．Ａ．ら（２００６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７７：１８８６−１８９３ Ｔａｎ，Ｓ−Ｌ．（２００６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７６：２８７２−２８７９ Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら（１９９３），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：４９９７−５００４ Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら（１９９３），ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３２６：５１−５ Ｌｉｕ，Ｙ．ら（２００１），Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，６９：８３１−４０ Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら（１９９４），Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，５５：１２５３−６０ Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら（１９９４），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２５：１９５−２０３ Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．ら（２００３），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ，３７６：５４５−５２ Ｓｕｎ，Ｚ．ら（２０００），Ｎａｔｕｒｅ，４０４：４０２−７ Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７：１５２５−３５ Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ら（２００４），Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９：７４３−５２ Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ら（２００４），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００：１８１−９ Ｌｉｕ，Ｙ．ら（２００１），Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，６９：８３１−８４０ Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．ら（１９９９），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５７（３）：８９５−９００

（要旨）
本教示は、式Ｉ：

のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル化合物およびその製薬的に許容される塩、水和物、またはエステルに関し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、本明細書に記載するように定義される。本教示は、式Ｉの化合物を作製する方法、および自己免疫性および炎症性疾患、例えば、喘息および関節炎を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与するステップを含む方法にも関する。

（詳細な説明）
本教示は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩、水和物またはエステルを提供し：

式中：
Ｘは、ａ）−ＮＲ^５−Ｙ−、ｂ）−Ｏ−Ｙ−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｙ−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^５−Ｙ−、ｅ）−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｙ−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５−Ｙ−、ｇ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５−Ｙ−、ｉ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、またはｍ）共有結合であり；
Ｙは、各出現において独立して、ａ）２価Ｃ_１−１０アルキル基、ｂ）２価Ｃ_２−１０アルケニル基、ｃ）２価Ｃ_２−１０アルキニル基、ｄ）２価Ｃ_１−１０ハロアルキル基、またはｅ）共有結合であり；
Ｒ^１は、ａ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｃ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、ｄ）Ｃ_６−１４アリール基、またはｅ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ａ）〜ｅ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって置換され、Ｒ^１がフェニル基でないという条件であり；
Ｒ^２は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｆ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｉ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｊ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｋ）Ｃ_２−１０アルキニル基、１）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｍ）Ｃ_６−１４アリール基、ｎ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｏ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｉ）〜ｏ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^３は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＯＲ^８、ｄ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、ｅ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、ｆ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、ｇ）Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、１）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｎ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル基）_３、ｏ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ_６−１４アリール基、ｔ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｕ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｏ）〜ｕ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^４は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｆ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｇ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｈ）Ｃ_６−１４アリール基、ｉ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｊ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｃ）〜ｊ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^５は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル基、またはｅ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基であり；
Ｒ^６は、各出現において、独立してａ）Ｒ^７またはｂ）−Ｙ−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、各出現において、独立してａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ^８、ｆ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル）_３、ｒ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｓ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｔ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｕ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ_６−１４アリール基、ｘ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｙ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｄ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｆ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｇ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ_６−１４アリール基、ｊ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｋ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^１３、ｃ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４、ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^１４、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｊ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｍ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｎ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｏ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｐ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｑ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｒ）Ｃ_６−１４アリール基、ｓ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｔ）５〜１３員ヘテロアリール基であり；ｍ）〜ｔ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１１は、各出現において、独立してａ）Ｒ^１２、またはｂ）−Ｙ−Ｒ^１２であり；
Ｒ^１２は、各出現において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ^１３、ｆ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１５、ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１３、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^１３、ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１３、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１３、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル）_３、ｒ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｓ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｔ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｕ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ_６−１４アリール基、ｘ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｙ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１３は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｄ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｆ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｇ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ_６−１４アリール基、ｊ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｋ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｅ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｆ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｇ）Ｃ_６−１４アリール基、ｈ）３−１２員シクロへテロアルキル基、またはｉ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｂ）〜ｉ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１６は、各出現において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＮＨ_２、ｆ）−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、ｇ）オキソ、ｈ）−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＯＣ_１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｖ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｗ）Ｃ_２−１０アルケニル基、 ｘ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｙ）Ｃ_１−１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ_１−１０アルキルチオ基、ａａ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ａｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ａｃ）Ｃ_６−１４アリール基、ａｄ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはａｅ）５〜１３員ヘテロアリール基であり；
ｍは、０、１、または２である。

ある実施形態において、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環は窒素原子で酸化されて、式Ｉ：

を有する対応するＮ−オキシドを得、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは、上で定義した通りである。

他の実施形態において、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環は硫黄原子で酸化されて、式Ｉ：

を有する対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを得、式中、ｐは、１または２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは、上で定義した通りである。

式Ｉ、Ｉ’、およびＩ”は：

として集合的に示され、式中、ｐ’は、０、１、または２であり、ｔは、０または１であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは、上で定義した通りである。例示したように、式Ｉの化合物のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環は、硫黄原子における１または２酸化および／または窒素原子における１酸化を受けて、対応するチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−１−オキシド、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−１，１−ジオキシド、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−１，１，７−トリオキシド、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−１，７−ジオキシド、およびチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシドを供給しうる。

ある実施形態において、Ｘは、−ＮＲ^５−Ｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）−、または共有結合であり、Ｒ^５およびＹは、上で定義した通りである。例えば、Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−６アルキル基であり、Ｙは、共有結合または２価Ｃ_１−６アルキル基である。特にＸは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−または共有結合でありうる。

ある実施形態において、Ｒ^１は、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換された５〜１３員ヘテロアリール基でありうる。５〜１３員ヘテロアリール基の例としては、これに限定されるわけではないが、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピリジニル基、およびイミダゾリル基が挙げられ、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されうる。

特にＲ^１は、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され、利用可能な炭素環原子のいずれかにおいてＸまたはチエノピリジン環に結合されたインドリル基でありうる。例えば、Ｒ^１は、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−７−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基、４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、または４−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル基でありうる。

他の実施形態において、Ｒ^１は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、またはピリジン−４−イル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されうる。例えば、Ｒ^１は、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基または４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基でありうる。

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれがＨである式Ｉの化合物は、本教示の範囲内である。しかしながら本教示は一般に、チエノピリジン環のＣ２およびＣ３の少なくとも一方が置換されている、すなわちＲ^２およびＲ^３の少なくとも一方がＨでない式Ｉの化合物に関する。ある実施形態において、チエノピリジン環のＣ２およびＣ３の両方が置換されている、すなわちＲ^２もＲ^３もＨでない。Ｃ２および／またはＣ３における例示的な置換基としては、これに限定されるわけではないが、以下に記載する置換基が挙げられる。

ある実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０でありうる。特にＲ^２は、Ｈ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りである。例えば、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、５〜１３員ヘテロアリール基、またはフェニル基であり、Ｃ_１−１０アルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、５〜１３員ヘテロアリール基、またはフェニル基のそれぞれは、上に記載したように１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。

他の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、そのそれぞれは上に記載したように１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されうる。例えば、Ｒ^６は、ハロゲン、オキソ基、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^８、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０基、−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１４アリール基、−Ｃ_１−４アルキル−３〜１２員シクロへテロアルキル基、−Ｃ_１−４アルキル−５〜１３員ヘテロアリール基、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_１−１０ハロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３−１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りであり、すぐ上のＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３−１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。

詳細な実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、またはＣ_２−６アルキニル基であり、そのそれぞれは必要に応じて置換された１〜４個のＲ^６基であり、Ｒ^６は各出現において、独立して、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りであり、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基のそれぞれは、上に記載したように１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。

例えば、Ｒ^８は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５−６員シクロへテロアルキル基、５−６員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５−６員シクロへテロアルキル基、５−６員ヘテロアリール基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、独立して、Ｈ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）２基、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、および５〜６員ヘテロアリール基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。５〜６員シクロへテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、例えば、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、またはピリジニル基であり、そのそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。各出現において、Ｒ^１１は独立して、ハロゲン、ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシル基、Ｃ_１−６ハロアルキル基、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^１４Ｒ^１５基、−Ｃ_１−４アルキル−フェニル基、−Ｃ_１−４アルキル−５〜６員シクロへテロアルキル基、または−Ｃ_１−４アルキル−５〜６ 員ヘテロアリール基であり、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は上で定義した通りである。

他の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_３−６シクロアルキル基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基であり、そのそれぞれは上に記載したように１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されうる。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基および５〜１０員ヘテロアリール基は、シクロヘキサニル基、シクロヘキセニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基、またはイミダゾリル基であり、そのそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されうる。

例えば、Ｒ^６は、各出現において、独立して、ハロゲン、オキソ基、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りであり、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、および５〜１３員ヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。

詳細な実施形態において、Ｒ^２は、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されたフェニル基であり、Ｒ^６は、各出現において、独立して、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、および５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りであり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、および５〜１０員ヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、および５〜１０員ヘテロアリール基は、例えば、シクロヘキサニル基、シクロヘキセニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基、またはイミダゾリル基であり、そのそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。

例えば、Ｒ^８は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、および５〜６員ヘテロアリール基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、および５〜６員ヘテロアリール基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。５〜６員シクロへテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は例えば、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、またはピリジニル基であり、そのそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。各出現において、Ｒ^１１は独立して、ハロゲン、ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシル基、Ｃ_１−６ハロアルキル基、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^１４Ｒ^１５基、−Ｃ_１−２アルキル−フェニル基、−Ｃ_１−２アルキル−５〜６員シクロへテロアルキル基、または−Ｃ_１−２アルキル−５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は上で定義した通りである。

ある実施形態において、Ｒ^２は式−Ａ−Ｊ−Ｇを有し、式中、Ａは、２価Ｃ_２−１０アルケニル基、２価Ｃ_２−１０アルキニル基、２価Ｃ_３−１０シクロアルキル基、２価３〜１２員シクロへテロアルキル基、２価Ｃ_６−１４アリール基、または２価５〜１３員ヘテロアリール基であり；Ｊは、２価Ｃ_１−１０アルキル基または共有結合であり；Ｇは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、および５〜１３員ヘテロアリール基より選択され、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、および５〜１３員ヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。Ａは、−Ｊ−Ｇ基に加えて１〜３個のＲ^６基によって必要に応じて置換されうる。

これらの実施形態のある化合物は、Ａがフェニル基であり、Ｊが２価Ｃ_１−２アルキル基であり、Ｇが１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換された３〜１２員シクロへテロアルキル基である化合物を含む。３〜１２員シクロへテロアルキル基の例としては、これに限定されるわけではないが、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、およびモルホリニル基が挙げられる。特にＧはＮ置換ピペラジニル基であり、置換基は式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄを有し、式中、ｎは、１、２、また３であり、Ｄは、Ｈ、−ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基より選択される。

他の実施形態において、Ｇは−ＮＲ^９Ｒ^１０でありうる。例えば、Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１−１０アルキル基であり、Ｃ_１−１０アルキル基は−ＯＲ^１１によって必要に応じて置換され、Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１−１０アルキル基であり、Ｃ_１−１０アルキル基は、−ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、および３〜１０員シクロへテロアルキル基より選択される１〜４個の部分によって必要に応じて置換されうる。

Ｒ^２が式−Ａ−Ｊ−Ｇを有する他の実施形態は、Ａがチエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、１−メチル−イミダゾリル基、チアゾリル基、およびピリジニル基より選択され、ＪおよびＧが上で定義した通りであるものを含む。

さらなる実施形態は、Ａが２価Ｃ_２−１０アルケニル基または２価Ｃ_２−１０アルキニル基であり；Ｊが共有結合であり；Ｇが−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（Ｃ_１−６アルキル）_３、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、および５〜１３員ヘテロアリール基より選択され、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、および５〜１３員ヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうるものを含む。例えば、Ｒ^１１は、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ_１−２アルキル−ＮＲ^１４Ｒ^１５基、および−Ｃ_１−２アルキル−３〜１２員シクロへテロアルキル基より選択され、３〜１２員シクロへテロアルキルは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換されうる。

ある実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基であり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルキニル基、およびフェニル基は、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される。例えば、Ｒ^６は、各出現において、独立して、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、または５〜１０シクロへテロアルキル基であり、５〜１０シクロへテロアルキル基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換されうる。

ある実施形態において、Ｒ^４はＨでありうる。

本教示が、式Ｉによって明示される化合物の種類内の化合物のある実施形態を除外しうることが理解されるはずである。例えば、Ｒ^４が、必要に応じて置換された３〜１２員シクロへテロアルキル基または必要に応じて置換された５〜１３員ヘテロアリール基であるとき、必要に応じて置換された３〜１２員シクロへテロアルキル基または必要に応じて置換された５〜１３員ヘテロアリール基は、窒素原子を介してチエノピリジン環に結合された５〜６員または１１〜１２員窒素含有単環または２環基ではない。

本教示の化合物としては、これに限定されるわけではないが、下の表１に示す化合物が挙げられる。

本教示に従って、本明細書で開示する化合物のプロドラッグも提供される。

本教示の化合物は、哺乳動物における病的状態または障害の治療または抑制に有用でありうる。本教示は従って、哺乳動物に製薬的に許容される担体と組合されたまたは結合した本教示の化合物を含む製薬組成物を供給する方法を含む。本教示の化合物は、病的状態または障害の治療または抑制のために、単独で、あるいは他の治療的に有効な化合物または療法と組合せて投与されうる。

本教示は、病的状態または障害、例えば、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびそのシータアイソフォーム（ＰＫＣθ）などのタンパク質キナーゼによって媒介された状態の治療または抑制のための、ならびにその症状の緩和のための活性治療物質としての、本明細書で開示した化合物の使用をさらに含む。病的状態または障害としては、これに限定されるわけではないが、炎症性疾患および免疫性疾患、例えば、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、関節の炎症、多発性硬化症、ＩＩ型糖尿病、ならびにクローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＳ）が挙げられる。

したがって本教示により、本明細書に記載する化合物を使用してこれらの病的状態および障害を治療する方法がさらに提供される。ある実施形態において、方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθなどのタンパク質キナーゼによって媒介される病的状態または障害を有する哺乳動物を識別するステップと、哺乳動物に本明細書に記載する化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む。

酸性部分を含みうる式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩は、有機および無機塩基を使用して生成されうる。塩基によって生成される適切な塩としては、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩；アンモニア塩および有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）によって生成された塩が挙げられる。内部塩も生成されうる。同様に本明細書で開示する化合物が塩基性部分を含有するとき、塩は有機および無機酸を使用して生成されうる。例えば、塩は次の塩：酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸はもちろんのこと、他の既知の製薬的に許容される酸から生成されうる。

本教示は、本明細書で開示する化合物のプロドラッグも含みうる。本明細書で使用するように、「プロドラッグ」は、哺乳動物対象に投与されるときに本教示の化合物を生産、発生または放出する部分を指す。プロドラッグは、日常的な操作または生体内のどちらかによって親化合物から修飾が開裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基に付加された１個以上の分子部分を含有する、そして哺乳動物対象に投与されたときに、生体内で開裂して遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ生成する、本明細書に記載する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これに限定されるわけではないが、本教示の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾアート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で議論されており、その全体の開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。

本教示により、本明細書に記載する少なくとも１つの化合物および１つ以上の製薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む製薬組成物が得られる。このような担体の例は当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されているような許容される製薬手順に従って調製可能であり、その全体の開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。製薬的に許容される担体は、調合物中の他の成分と適合性であり、生物的に許容される担体である。補助活性成分も製薬組成物中に包含されうる。

本教示の化合物は、純粋なまま、または在来の製薬担体と組合せて経口または非経口的に投与されうる。適用可能な担体としては、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいはカプセル化材料としても作用しうる１つ以上の物質を含みうる。化合物は在来の方法で、例えば、既知の抗炎症剤に使用されるのと同じ方法で調合されうる。本明細書で開示される活性化合物を含有する経口調合物は、錠剤、カプセル剤、頬側形、トローチ剤、菱形錠、および経口液剤、懸濁剤または液剤を含む、慣習的に使用されるいずれの経口形も含みうる。粉剤において、担体は、微粉化された活性成分との混合物である、微粉化された固体でありうる。錠剤において、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮されうる。粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有しうる。

カプセル剤は、活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、製薬的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末化セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムとの混合物を含有しうる。

有用な錠剤調合物は、在来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって作製でき、製薬的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、これに限定されるわけではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含む、懸濁化または安定化剤を利用しうる。表面改質剤は、非イオン性およびアニオン性改質剤を含みうる。表面改質剤の例としては、これに限定されるわけではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド様二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口調合物は、活性化合物の吸収を変化させるために標準遅延または持続放出調合物を利用しうる。経口調合物はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する、水または果汁中の活性化合物を投与することより成りうる。

液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を調製するのに使用できる。本明細書で開示する活性化合物は、水、有機溶媒、または両方の混合物、あるいは製薬的に許容される油または脂肪に溶解または懸濁されうる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適切な製薬添加剤を含有しうる。経口および非経口投与用の液体担体の例としては、これに限定されるわけではないが、水（特に上記の添加剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などのセルロース誘導体を含有）、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分画ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与では、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでありうる。滅菌液体担体は、経口投与用の滅菌液体形組成物で使用される。加圧組成物用液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の製薬的に許容される推進剤でありうる。

滅菌液剤または懸濁剤である液体製薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用されうる。滅菌液剤は、静脈内にも投与されうる。経口投与用組成物は、液体または固体形のどちらかでありうる。

好ましくは、製薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤としての単位投薬形である。このような形では、製薬組成物は、活性化合物の適切な量を含有する単位用量に再分割されうる。単位投薬形は、包装組成物、例えば、包装粉剤、バイアル、アンプル、充填済み注射器または液剤を含有するサシェでありうる。あるいは単位投薬形は、カプセル剤または錠剤自体でありうるか、あるいは適切な個数の、パッケージ形のこのようないずれかの組成物でありうる。このような単位投薬形は、約１ｍｇ／ｋｇの活性成分〜約５００ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有でき、１回用量または２回以上の用量で投与されうる。このような用量は、経口的、インプラント経由、非経口的（静脈内および皮下注射を含む）、経直腸、経膣、および経皮を含む、本明細書の活性化合物をレシピエントの血流に向かわせるのに有用ないずれの方法でも投与されうる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および膣）中で、その製薬的に許容される塩を含む本教示の化合物を使用して実施されうる。

特定の疾患状態および障害の治療および抑制のために投与されるとき、有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与方式、および治療される状態の重症度はもちろんのこと、治療される個体に関連する各種の身体的因子にも応じて変化しうる。治療用途において、本教示の化合物は、疾患にすでに罹患している患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも一部緩和するのに十分な量で提供されうる。この結果を達成するのに十分な量は、「治療的有効量」として定義される。特定の個体の治療に使用される投薬量は、担当医によって主観的に決定されねばならない。関与する変数としては、特定の状態およびその状況はもちろんのこと、患者の大きさ、年齢および応答パターンが挙げられる。

ある症例では、化合物を患者の気道に直接、エアゾールの形で投与することが望ましいことがある。経鼻および気管支内吸入による投与では、本教示の化合物は、水性または部分水性液剤へと調合されうる。

本明細書に記載する化合物は、経口または非経口投与されうる。これらの活性化合物またはその製薬的に許容される塩の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物の中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を抑制するために保存料を含有する。

注射に適切な製薬形としては、滅菌水性液剤または分散剤ならびに滅菌注射液剤または懸濁剤の即時調製用の滅菌粉剤が挙げられる。好ましい実施形態において、該形は滅菌され、その粘度により注射器内を流動できる。該形は好ましくは、製造および貯蔵条件下で安定性であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されうる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒でありうる。

本明細書に記載する化合物は、経皮投与されうる、すなわち体表面ならびに上皮および粘膜組織を含む体通路の内層を介して投与されうる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および膣）中で、その製薬的に許容される塩を含む本教示の化合物を使用して実施されうる。表皮を通じて活性化合物を送達する局所投与は、炎症および関節炎の局所治療に有用でありうる。

経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性でありうる担体を含有する経皮パッチの使用によって達成でき、皮膚に非毒性であり、皮膚を介した血流中への全身吸収のための活性化合物の送達を可能にする。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞器具などの多くの形を取りうる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のどちらかの粘性液剤または半固体乳剤でありうる。活性成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散された吸収性粉剤より成るペーストも適切でありうる。活性成分を血流中に放出するために、活性成分を担体と共に、または担体なしで含有するリザーバを被覆する半透膜、あるいは活性成分を含有するマトリクスなどの各種の閉塞器具が使用されうる。他の閉塞器具が文献で既知である。

本明細書に記載する化合物は、在来の坐剤の形で経直腸または経膣投与されうる。坐剤調合物は、坐剤の融点を変更するためのワックスの添加を伴う、または伴わないココアバター、およびグリセリンを含む慣行的な物質から生成されうる。水溶性坐剤ベース、例えば、多様な分子量のポリエチレングリコールも使用されうる。

本教示の化合物を試験管内または生体内のどちらかで宿主細胞に導入するために、脂質調合物またはナノカプセルが使用されうる。脂質調合物およびナノカプセル剤は、当分野で既知の方法によって調製することができる。

本教示の化合物の有効性を向上させるために、組成物を標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組合せることが所望でありうる。炎症性疾患では、その治療において、そして特に喘息および関節炎の治療において有効な他の活性化合物（例えば、他の活性成分または薬剤）が、本教示の活性化合物と共に投与されうる。他の薬剤は、同時に、または本明細書で開示する化合物とは別の時点に投与されうる。

本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、あるいはプロセスが特定のプロセスステップを有する、包含する、または含むと記載される場合、本教示の組成物も引用した成分から本質的に成る、または成ることと、本教示のプロセスも引用したプロセスステップから本質的に成る、または成ることとが考慮される。

出願において、要素または成分が引用された要素または成分のリストに包含されるおよび／またはリストから選択されると言われる場合、要素または成分は、引用された要素または成分のいずれか１つであり、引用された要素または成分の２つ以上から成る群より選択することができる。

本明細書での単数の使用は、別途特に明示しない限り、複数（およびその逆）を包含する。加えて「約」という用語の使用が量的値の前である場合、本教示は、別途特に明示しない限り、特定の量的値自体も包含する。

ステップの順序またはある動作を実施するための順序は、本教示が実施可能である限り重要ではない。その上、２つ以上のステップまたは動作は同時に実施されうる。

本明細書で使用するように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。

本明細書で使用するように、「オキソ」は、二重結合酸素（すなわち＝Ｏ）を指す。

本明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。ある実施形態において、アルキル基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基によって置換でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りであるが、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を通例除外する。低級アルキル基は通例、６個までの炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）が挙げられる。

本明細書で使用するように、「アルケニル」は、１個以上の炭素間二重結合を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、これに限定されるわけではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル基などが挙げられる。１個以上の炭素間二重結合は、内部（例えば、２−ブテン）または末端（例えば、１−ブテン）でありうる。ある実施形態において、アルケニル基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基によって置換でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りであるが、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を通例除外する。

本明細書で使用するように、「アルキニル」は、１個以上の炭素間三重結合を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。アルキニル基の例としては、これに限定されるわけではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。１個以上の炭素間三重結合は、内部（例えば、２−ブチン）または末端（例えば、１−ブチン）でありうる。ある実施形態において、アルキニル基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基によって置換でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りであるが、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を通例除外する。

本明細書で使用するように、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

本明細書で使用するように、「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。アルキルチオ基の例としては、これに限定されるわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば、ｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ）、ｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。

本明細書で使用するように、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、これに限定されるわけではないが、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、Ｃ_２Ｃｌ_５などが挙げられる。パーハロアルキル基、すなわち水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えば、ＣＦ_３およびＣ_２Ｆ_５）は、「ハロアルキル」の定義内に含まれる。

本明細書で使用するように、「シクロアルキル」は、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む、非芳香族炭素環式基を指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系）であり、炭素原子は環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル部分のいずれの適切な環位置も定義された化学構造に共有結合されうる。シクロアルキル基の例としては、これに限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルボニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル基はもちろんのこと、ホモログ、異性体などが挙げられる。シクロアルキル環に縮合された（すなわちシクロアルキル環と共通の結合を有する）１個以上の芳香族を有する部分、例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体（すなわちインダニル基）、シクロヘキサン（すなわちテトラヒドロナフチル基）なども、シクロアルキル基の定義に包含される。ある実施形態において、シクロアルキル基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基によって置換でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りである。例えば、シクロアルキル基は、１個以上のオキソ基の置換を包含しうる。

本明細書で使用するように、「アリール」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル基などの芳香族単環式または多環式炭化水素を指す。ある実施形態において、単環式アリール基は６〜１４個の炭素原子を有し、多環式アリール基は８〜１４個の炭素原子を有しうる。アリール基のいずれの適切な環位置も定義された化学構造に共有結合されうる。ある実施形態において、アリール基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基を必要に応じて含有し、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りである。

本明細書で使用するように、「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を指し、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、およびセレンを包含する。

本明細書で使用するように、「ヘテロアリール」は、５〜１３個の環原子を有し、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）より選択される１〜３個の環へテロ原子を含有する、単環式または多環式芳香族環を指す。一般に、ヘテロアリール基はＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＳ−Ｏ結合を含有しない。ヘテロアリール基としては、フェニル基に縮合した単環式ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、安定した構造を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子においても定義された化学構造に結合されうる。ヘテロアリール基の例としては、例えば：

が挙げられ、式中、Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ^６、ＮＲ^１１、またはＮＲ^１６として定義され、Ｒ^６、Ｒ^１１、およびＲ^１６は、本明細書に記載する通りであるヘテロアリール環中の１個以上のＮまたはＳ原子が酸化されうる（例えば、ピリジンＮ−オキシド、チオフェンＳ−オキシド、チオフェンＳ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール環の例としては、これに限定されるわけではないが、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、２−メチルキノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンズテトラゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズオキサゾール、シンノリン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、インドリジン、イソベンゾフラン、ナフチリジン、フタラジン、プテリジン、プリン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、チエノチアゾール、チエノキサゾール、およびチエノイミダゾールが挙げられる。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基によって置換でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りである。

本明細書で使用するように、「シクロへテロアルキル」は、３〜１２個の環原子を有し、そのうち１〜３個が酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）より選択されるヘテロ原子であり、１個以上の、例えば、２個の二重または三重結合を必要に応じて含有する、非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキル環中の１個以上のＮまたはＳ原子が酸化されうる（例えば、モルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド）。シクロヘテロアルキル基の例としては、これに限定されるわけではないが、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンが挙げられる。ある実施形態において、シクロへテロアルキル基は、４個までの独立して選択されたＲ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基によって置換でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りである。ある実施形態において、シクロへテロアルキル基は、置換基、例えば、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６基を保持でき、Ｒ^６、Ｒ^１１、またはＲ^１６は、本明細書に記載する通りである。シクロへテロアルキル基に縮合された（すなわちシクロへテロアルキル基と共通の結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分、例えば、ベンズイミダゾリン、クロマン、クロメン、インドリンテトラヒドロキノリンなども、シクロへテロアルキルの定義に包含される。シクロへテロアルキル基は、１個以上のオキソ基、例えば、フタルイミド、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピリジン−２（１Ｈ）−オンなども含有しうる。

ヘテロアリールまたはシクロヘテロアリール基中の１個以上の窒素原子が酸化されるとき、窒素原子と酸素原子との間の結合は、本明細書では「供与結合」（または「配位共有原子価」）結合として示されうる。このような描写では、矢印は、２個の原子が、矢印の指す原子、すなわち酸素原子に属すると見なされる、２電子結合を表す。窒素原子が酸化されたときに正しい原子価を有するであろうことが理解される。例えば、３価窒素原子が酸化されたとき、得られた構造は、関連する部分において：

として代わりに示される。

本教示の化合物は、本明細書で２個の他の部分との共有結合を形成できる連結基として定義される「２価基」を含みうる。例えば、本教示の化合物は、２価Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、例えば、メチレン基を包含しうる。

本明細書の多様な場所において、本発明の置換基が群または範囲で開示されている。記載がこのような群および範囲の構成要素のありとあらゆる個々の部分組合せを含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」という用語は、

およびＣ_９−Ｃ_１０アルキルを個別に開示することが特に意図される。別の例として、「５〜１３員ヘテロアリール基」という用語は、

および１２〜１３個の環原子を有するヘテロアリール基を個別に開示することが特に意図される。

本明細書に記載する化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含有でき、化合物の一部は、１個以上の不斉原子または中心を含有でき、それゆえ光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを発生させうる。本教示および本明細書に開示される化合物は、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）はもちろんのこと、ラセミ体および分割された、エナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体はもちろんのこと、ＲおよびＳ立体異性体の混合物およびその製薬的に許容可能な塩も包含する。光学異性体は、これに限定されるわけではないが、ジアステレオマー塩生成、速度論的分割、および不斉合成を含む、当業者に既知の標準手順によって純粋形で入手されうる。本教示は、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケンおよびイミン）のシスおよびトランス異性体も含む。本教示が考えられるすべての位置異性体およびその混合物を含み、該位置異性体が当業者に既知であり、これに限定されるわけではないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含む標準分離手順によって純粋形で入手されうることも理解される。

本教示の化合物は、下のスキームで概説する手順に従って、市販の開始物質、文献で既知の化合物、またはただちに調製される中間体から、当業者に既知の標準合成方法および手順を利用して好都合に調製することができる。有機分子および官能基変換および操作の準備のための標準合成方法および手順は、関連する科学文献から、または当分野の標準教科書からただちに得られる。代表的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別途記載しない限り他のプロセス条件も使用されうることが認識されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化しうるが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者によって決定されうる。有機合成の当業者はは、提示された合成ステップの性質および順序が、本明細書に記載される化合物の生成を最適化する目的で変化されうることを認識するであろう。

本明細書に記載するプロセスは、当業者で既知のいずれの適切な方法によっても監視されうる。例えば、生成物の生成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、または質量分析法によって、あるいはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーによって監視されうる。

化合物の調製は、各種の化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護への要求ならびに適切な保護基の選択は、当業者によってただちに決定されうる。保護基の化学的性質は例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に見出され、その全体の開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。

本明細書に記載するプロセスの反応は、有機化学分野の当業者によってただちに選択されうる適切な溶媒中で実施されうる。適切な溶媒は通例、反応物質、中間体、および／または生成物と、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲にわたる温度にて実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒中または１つを超える溶媒の混合物中で実施されうる。特定の反応ステップによって、特定の反応ステップに適した溶媒が選択されうる。

下のスキーム１は、式Ｉの化合物の調製のための２つの例示的な合成経路を示す。

スキーム１

一般に４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの、式Ｒ^１ＸＨ（式中、Ｘは、アミン、アミド、−Ｏ−または−Ｓ−リンカー基である）の試薬による処理により、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、上で定義する通りである）の化合物を得る。

式Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^５のアミンの、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルへの添加には複数の方法がある。例えば、ｎが０である、すなわちアミンが式Ｒ^１ＮＨＲ^５を有するとき、１つの選択肢は、アミンを４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルへ、エタノール、２−プロパノールまたは２−エトキシエタノールなどの溶媒中で、必要に応じて塩酸ピリジンの存在下で、６０〜１３０℃の高温にて添加することである。他の反応条件としては、６０〜７０℃の高温でのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中での水素化ナトリウムの使用、またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの溶媒中での、リン酸カリウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンドの存在下での、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム触媒の使用が挙げられる。ｎが１〜４である、すなわちアミンが式Ｒ^１（ＣＨ_２）_１−４ＮＨＲ^５を有するときなどの他の例において、式Ｉ（式中、ＸはＮＲ^５（ＣＨ_２）_ｎである）の化合物を得るための追加の反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、ＤＭＦなどの溶媒中で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下での２−エトキシエタノールなどの溶媒中で実施されうる。

水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、ＤＭＦなどの溶媒中での、式Ｒ^１（ＣＯ）ＮＨＲ^５のアミドの、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルへの添加により、式Ｉ（式中、ＸはＮＲ^５（ＣＯ）である）の化合物を得る。

炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、高温、好ましくは８０℃における、アセトニトリルなどの溶媒中での、式Ｒ^１ＯＨの化合物の、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルへの添加により、式Ｉ（式中、ＸはＯである）の化合物を得る。

（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄなどのパラジウム触媒の存在下での、ＤＭＥおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物などの溶媒中での、式Ｒ^１−Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸の、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルへの添加により、式Ｉ（式中、Ｘは共有結合である）の化合物を得る。

式Ｉの化合物を調製するための主要な中間体は、Ｃ２またはＣ３がハライドなどの離脱基によって置換される、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルである。下のスキーム２は、このファミリの中間体の調製のための複数の考えられる経路を示す。

スキーム２

４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０は、当業者に既知のいずれの手段によっても得られる（例えば、Ｋｈａｎ，Ｍ．Ａ．ら（１９７７），Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１４：８０７−８１２；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら（２００４），Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：６６６６−６６６８を参照）。低温、好ましくは−７８℃におけるＴＨＦなどの不活性溶媒中での、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０の塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）による処理と、続くヨウ素の添加により、主要な中間体４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２を得る。あるいは低温、好ましくは−７８℃におけるＴＨＦなどの不活性溶媒中での、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０の塩基、優先的にはリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）による処理と、続く１，２−ジブロモ−１，１，２，２，−テトラフルオロエタンの添加により、主要な中間体２−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４を得る。さらに高温における酢酸中での４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０の臭素による処理により、主要な中間体３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１６を得る。上で言及した条件下での、式Ｒ^１ＸＨの化合物の中間体１２および１４への添加により、式Ｉａ（式中、Ｒ^２は、ＩまたはＢｒであり、Ｒ^３はＨである）を得る。上で言及した条件下での、式Ｒ^１ＸＨの化合物の中間体１６への添加により、式Ｉａ（式中、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＢｒである）を得る。

下のスキーム３は、上記の式Ｉａを有する化合物によって開始する、式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール基である）の発明の追加の化合物の調製を示す。スキーム３〜１７およびその説明において、各種の置換基が同じ合成経路を使用することによってチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルのＣ２またはＣ３のどちらかに付加されうることを証明するために、Ｒ^２は一部の場合ではＲ^３と互換的に使用されることが理解されるべきである。

スキーム３

パラジウム触媒の存在下での式Ｉａ（式中、ＬＧは、ＩまたはＢｒのどちらかである）の化合物の式Ｒ^２のアルケンまたはアルキンによる処理により、式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、アルケニルまたはアルキニル基のどちらかである）の化合物を得る。このアルケニルまたはアルキニル基は例えば、アリールおよびヘテロアリール基によって、そして特にアルキルおよびアルキルアミノ基によっても置換されうる。アリールまたはヘテロアリール基自体も、例えば、アルコキシ、アルキルアミノ基およびその他によって置換されうる。

式Ｒ^２−Ｈのアルケンの添加では、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンまたは好ましくはトリエチルアミンおよびＤＭＦの混合物を包含する溶媒系における、リガンド、好ましくはトリ−Ｏ−トリルホスフィンの存在下での酢酸パラジウムである。

式Ｒ^２−Ｈのアルキンの添加では、好ましいパラジウム触媒は、トリエチルアミンおよびジオキサンを包含する溶媒中での触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を伴うテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。アルキニル基がアルキルアミンによって置換される場合、好ましいパラジウム触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）であり、反応は、トリエチルアミンおよびジオキサンを包含する溶媒中での触媒量のヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを伴う炭酸カリウムの存在下で実施される。

パラジウム触媒の存在下での式Ｉａ（式中、ＬＧは、ＩまたはＢｒのどちらかである）の化合物の式Ｒ^２−ＢＬ^１Ｌ^２のヘテロアリールまたはアルケニル有機ボロン化合物による処理により、式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニル基のいずれかである）の化合物を得る。式Ｒ^２−ＢＬ^１Ｌ^２の化合物において、Ｌ^１Ｌ^２基はリガンドを表し、低級アルコキシまたは好ましくはヒドロキシ基などの基を包含する。化合物Ｒ^２−ＢＬ^１Ｌ^２のアリール、ヘテロアリールまたはアルケニル基は、特にアリール、ヘテロアリール、ホルミル、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミド基を含む基によって置換されうる。化合物Ｒ^２−ＢＬ^１Ｌ^２のアリールまたはヘテロアリール基は、第２のアリールまたはヘテロアリール基に縮合されうる。

式Ｒ^２−ＢＬ^１Ｌ^２の化合物の添加では、好ましいパラジウム触媒は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびＤＭＥを含む溶媒混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。

式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、アリール基またはヘテロアリール基のどちらかである）の化合物は、パラジウム触媒の存在下で、式Ｉａ（式中、ＬＧは、ＩまたはＢｒのどちらかである）の化合物を式Ｒ^２−ＳｎＲ_３のアリールまたはヘテロアリール水素化スズ化合物と反応させることによっても調製することができる。

式Ｒ^２−ＳｎＲ_３の化合物において、Ｒ基は、ブチル基またはメチル基などの低級アルキル基である。化合物Ｒ^２−ＳｎＲ_３のアリールまたはヘテロアリール基は、特にアリール、ヘテロアリール、ホルミル、アセタール、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキルおよびアルキルアミド基を含む基によって置換されうる。化合物Ｒ^２−ＳｎＲ_３のアリールまたはヘテロアリール基は、第２のアリールまたはヘテロアリール基にも縮合されうる。式Ｒ^２−ＳｎＲ_３の化合物の添加では、好ましいパラジウム触媒は、ジオキサンなどの溶媒中でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。

式Ｉａ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）はアルケニル基であり、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^４は、上で定義した通りである）の追加の化合物は、下のスキーム４に示す経路によって調製することができる。

スキーム４

トリエチルアミンおよびジオキサンなどの溶媒系における触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を用いた、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下での、式Ｉａ（式中、ＬＧは、ＢまたはＩである）の化合物の、例えば、（トリメチルシリル）アセチレンによる処理により、式Ｉｂ（式中、Ｒ^２は２−（トリメチルシリル）エチニル基である）の化合物を得る。ＴＨＦおよびメタノール（ＭｅＯＨ）の溶媒混合物中での、トリフェニルホスフィン、炭酸カリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下での、パラジウム触媒、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下での、式Ｉｂの化合物の、ヨウ化アリール、臭化アリールまたはヨウ化ヘテロアリールとの反応により、式Ｉ（式中、Ｒ^２は、２−（アリール）エチニルまたは２−（ヘテロアリール）エチニル基である）の化合物を得る。加えて２−（トリメチルシリル）エチニル基は、ＭｅＯＨ中での炭酸カリウムによる処理によって、式Ｉ（式中、Ｒ^２はエチニル基である）の化合物を提供しうる。

さらなる式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^４は上で定義した通りであり、Ｒ^２ (又はＲ^３)は、アミンまたはアミド基によって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基である）の化合物は、下のスキーム５に示す例示的な経路によって調製することができる。

スキーム５

式Ｉｃのアルデヒドは、式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、Ｒ’−ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０である）の化合物に還元アミノ化を介して変換されうる。基Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基でありうる。特にジクロロメタンおよびＤＭＦまたはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）のどちらかを包含しうる溶媒系における、還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での、式Ｉｃの化合物の式ＨＮＲ^９Ｒ^１０による処理により、式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）はＲ’−ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０である）の化合物を得る。式Ｉｄのアルコールは、式Ｉｃの化合物のホルミル基の還元によって本反応の副生成物として得られる。

式Ｉｃの化合物は、ＴＨＦなどの共溶媒の存在下での好ましくは塩酸水溶液を用いた、式Ｉｅの化合物のアセタール基の加水分解によって調製することができる。

スキーム５は、式Ｉｆ（式中、Ｒ^８は、低級アルキル基である）のエステルからの、式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０によって置換されたＲ’である）の化合物の調製も示す。式Ｉｆのエステルは、高温におけるエタノールなどの共溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液を用いた処理により、式Ｉｇの対応する酸に変換される。式Ｉ（式中、Ｒ^２（またはＲ^３）は、Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０によって置換されたＲ’である）の対応するアミドは、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、あるいは塩化チオニルなどのカップリング剤を用いた酸の処理と、続いての式ＨＮＲ^９Ｒ^１０のアミンの添加によって調製される。

式Ｉを有する本発明の化合物も、上述したステップの順序を逆転することによって調製することができる。下のスキーム６に記載するように、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルのＣ２またはＣ３におけるＩまたはＢｒ基は、基Ｒ^２によって最初に置換され、式Ｒ^１ＸＨの化合物の添加が続き、式Ｉの化合物が得られる。一般反応条件は、上で言及した条件である。

スキーム６

チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環のピリジンが酸化されている式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は上で定義した通りである）の本発明の化合物は、下のスキーム７に示すように調製することができる。

スキーム７

クロロホルムなどの溶媒中のハライド置換チエノピリジン（例えば、中間体１２、１４または１６）の、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化剤による処理により、チエノピリジンのＮ−オキシドを得る。上記の条件下での式Ｒ^１ＸＨの化合物の添加により、式Ｉａの化合物のＮ−オキシドを得る。上で言及した一般反応条件下でのＣ−２またはＣ−３におけるＢｒまたはＣｌの置換は、式Ｉ（式中、チエノピリジン環の窒素が酸化され、Ｒ^４がＨである）の化合物を生じる。

チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環の硫黄が酸化される式Ｉの本発明の化合物は、下のスキームに示すように調製することができる。

スキーム８

クロロホルムなどの溶媒中で酸化剤、例えば、ｍＣＰＢＡによる２−ニトロチオフェンの処理は、酸化剤の性質、使用する酸化剤の当量および温度を含む反応条件に応じて、スルホキシド（ｐ＝１）またはスルホン（ｐ＝２）を与える。ニトロ基のアミンへの還元と、続くエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（ＥＥＭＣＡ）、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）などの溶媒中での熱環化、次のＣ−４での塩素化は、主要な中間体１０”を得る。この経路は、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを調製するために使用される経路に相当する（Ｋｈａｎ，Ｍ．Ａ．ら（１９７７），Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１４：８０７）。Ｃ−２またはＣ−３におけるヨウ素化または臭素化と、続く式Ｒ^１ＸＨの化合物の添加、および上で言及した一般反応条件下でのＣ−２またはＣ−３における離脱基の置換は、式Ｉ”（式中、チエノピリジン環の硫黄が酸化され、Ｒ^４はＨである）の本発明の化合物を生じる。

下のスキーム９は、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０および４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（式中、Ｒ^３は、Ｈまたは上で定義した他の置換基でありうる）の調製のための代わりの経路を示す。

スキーム９

開始２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エステルは、ＤＭＦのジアルキルアセタール、好ましくはジメチルホルムアミドジメチルアセタールによって処理される。得られたアミジンをシアノ酢酸ｔ−ブチルと反応させて（Ｚ）−２−（１−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）チオフェン−３−カルボン酸エステル中間体を得て、これをジフェニルエーテルなどの溶媒中で好ましくは２５０℃まで加熱して、４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得る。クロロホルムなどの溶媒中での４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンおよびヨウ素との反応、あるいはメタノールなどの溶媒中での一塩化ヨウ素および酢酸ナトリウムとの反応により、４−ヒドロキシ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得る。４−ヒドロキシ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルのオキシ塩化リンとの反応により、式１２の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得る。４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルのオキシ塩化リンとの反応は、式１０の４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得る。

下のスキーム１０は、式Ｉ（式中、Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８またはＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りである）の化合物の調製を示す。

スキーム１０

式１０（式中、Ｒ^３は、Ｈまたは上で定義した他の置換基でありうる）の化合物の低温でのＬＤＡによる処理と、続く好ましくはドライアイスの形の二酸化炭素の添加により、式１０の酸誘導体を得る。トリメチルシリルジアゾメタンは、酸を対応するメチルエステルに変換する。Ｃ−４クロロ基は次に、上で言及した一般条件を使用してＲ^１ＸＨによって置換されて、式Ｉ（式中、Ｒ^２はＣＯ_２ＣＨ_３である）の化合物を得る。エステルの塩基による酸への加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ^２はＣＯ_２Ｈである）の化合物を得る。カップリング剤、好ましくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）の存在下での、酸と式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンとの次の反応により、式Ｉ（式中、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０基の化合物を得る。

式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義する通りである）の追加の化合物は、下のスキーム１１で示すように調製することができる。

スキーム１１

低温での式１０の化合物のＬＤＡによる処理と、続くＤＭＦの添加により、式１０のアルデヒド類似体を得る。還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でのアルデヒド中間体の式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンによる処理による還元アミノ化と、上で言及した反応条件を使用する、続いての４−クロロ基のＲ^１ＸＨによる置換により、式Ｉ（式中、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０である）の化合物を得る。ＴＨＦなどの溶媒中でのアルデヒド中間体の（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランとのウィティッヒ反応反応により、α，β−不飽和エチルエステルを得る。４−クロロ基のＲ^１ＸＨによる続く置換により、式Ｉ（式中、Ｒ^２基はα，β−不飽和エチルエステルである）の化合物を得る。塩基、好ましくはＮａＯＨ水溶液によるエステル加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ^２基は、α，β−不飽和カルボン酸である）の化合物を得る。酸官能基は、カップリング剤、好ましくはＥＤＣの存在下で式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンとの反応によってアミドに変換される。

スキーム１２は、式Ｉ（式中、Ｒ^２は、α，β−不飽和ｔ−ブチルエステルまたはカルボン酸であり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^３は上で定義した通りである）の化合物を調製する代わりの経路を示す。

スキーム１２

ＤＭＦなどの溶媒中でのトリメチルホスファイトおよびトリエチルアミンの存在下での、パラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウムでの存在下での、式Ｉ（Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^３は上で定義した通りである）の２−ヨード類似体のアクリル酸ｔ−ブチルとのカップリングにより、式Ｉ（Ｒ^２はα，β−不飽和ｔ−ブチルエステルである）の式Ｉの化合物を得る。トリフルオロ酢酸によるエステルの加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ^２基は、α，β−不飽和カルボン酸である）の化合物を得る。

スキーム１３は、式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は上で定義した通りである）のＣ−２フェノール類似体の追加の化合物の調製を示す。

スキーム１３

光延条件下でのフェノール、好ましくはジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）またはジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの、式Ｒ^８ＯＨのアルコールによる処理により、式Ｉ（式中、Ｒ^２基は、−ＯＲ^８基によって置換されたフェニル環であり、Ｒ^８は上で定義した通りである）の化合物を得る。塩基の存在下でのフェノールの式Ｒ^８ＬＧのアルキルハライドまたはアルキルトシラートによる処理によっても、式Ｉ（式中、Ｒ^２基は、−ＯＲ^８基によって置換されたフェニル環であり、Ｒ^８は上で定義した通りである）の化合物を得る。

スキーム１４は、式Ｉ（式中、Ｒ^２は、式−Ｙ−ＮＲ^９Ｒ^１０のアミノアルキル基によって置換され、Ｙは２価Ｃ_１−１０アルキル基であり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りである）の化合物の調製を示す。

スキーム１４

図示したように、高温における、必要に応じてＮａＩの存在下での、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの溶媒中でのハロアルキル置換類似体（トシラートおよびメシラートなどの他の離脱基がハライドの代わりに使用できる）の、式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンによる処理により、式Ｉ（式中、Ｒ^２は、基−Ｙ−ＮＲ^９Ｒ^１０によって置換される）の化合物を得る。

スキーム１５は、式Ｉ（式中、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０基であり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^９およびＲ^１０は上で定義した通りである）の化合物の調製を示す。

スキーム１５

四塩化炭素などの溶媒中での、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）などのフリーラジカル源の存在下でのＣ−３メチル基の臭素化剤、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との反応により、Ｃ−３ＣＨ_２Ｂｒ誘導体（式中、Ｚは、ＣｌまたはＢｒである）を得る。ジオキサンおよび水などの溶媒系中での炭酸カルシウムなどの塩基による処理により、Ｃ−３ＣＨ_２ＯＨ誘導体を得る。上で言及した一般条件を使用する、Ｃ−３ＣＨ_２ＯＨ誘導体の４−クロロ／ブロモ基のＲ^１ＸＨによる続く置換により、式Ｉ（式中、Ｒ^３はＣＨ_２ＯＨである）の化合物を得る。ＣＨ_２ＯＨ基のＣＨ_２ＯＴｓまたはＣＨ_２ＯＭｓ基への変換および続く式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンとの反応により、式Ｉ（式中、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０基である）の化合物を得る。

スキーム１６は、式Ｉ（式中、コアのピリジン環が酸化され、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上で定義する通りである）の化合物の調製のための、スキーム７に示す経路とは別の経路を示す。

スキーム１６

式１０の化合物の、酸化剤、好ましくはｍ−ＣＰＢＡまたはＨ_２Ｏ_２による処理により、式１０の化合物の７−オキシド類似体を得る。上で言及した一般条件を使用する４−クロロ基のＲ^１ＸＨによる続く置換により、式Ｉ（式中、コアのピリジン環が酸化されている）の化合物を得る。

スキーム１７は、式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上で定義した通りである）の４−フルオロ中間体の化合物の合成を示す。

スキーム１７

ＤＭＦなどの溶媒中での式１０の化合物のＣｓＦによる処理により、式１０の化合物の４−フルオロ類似体を得る。ＤＭＦなどの溶媒中での４−フルオロ基のＲ^１ＸＨによる続く置換により、式Ｉの化合物を得る。

次の実施例は、式Ｉの化合物を調製するために使用できる各種の合成経路を示す。

別途指摘しない限り、分析ＨＰＬＣ条件は次の通りであった。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３（０．４６ｘ１５ｃｍ）を使用した。勾配は、２０分間にわたって、水中に０．０１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル〜９０％アセトニトリルであった。流量は１．０ｍＬ／分であり、温度は４０℃であった。

（実施例１）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０１の調製
例えば、上のスキーム２で示した方法または当業者に既知の他の方法（例えば、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．ら（２００４），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：６６６６−６６６８を参照）に従って調製した４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２を開始試薬として使用した。４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（２０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（３０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ溶液、１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）の溶液を還流まで６時間加熱して、次に室温まで冷却した。黄色固体が生成され、濾過して、エーテルで洗浄し、４−クロロ−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た、ＨＰＬＣ保持時間１．９分、ＭＳ ３７０（Ｍ＋Ｈ）。

４−クロロ−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ）、５−アミノインドール（２０ｍｇ）およびピリジンＨＣｌ（１０ｍｇ）のエトキシエタノールによる溶液を１２０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０１（６ｍｇ）を得た、ＨＰＬＣ保持時間２．１分、ＭＳ ４６６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０１の代わりの調製
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０１は、代わりに次のように調製した。エタノール中の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（５．１０ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）および５−アミノインドール（２．２１ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２１時間加熱した。さらなる５−アミノインドール３１０ｍｇを添加して、混合物を還流下で２７時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄して、真空中で乾燥させて、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２ ６．４０ｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ２５０〜２５２℃、ＭＳ ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

重炭酸ナトリウム飽和水溶液４８ｍＬおよびＤＭＥ５５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（３．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．３０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。沈殿を濾過によって収集して、水、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０３ １．８４ｇを得た。ジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチルの勾配を用いて溶離されるフラッシュクロマトグラフィーによる本物質３６０ｍｇのさらなる精製により、純２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０３ １７５ｍｇを得た、ｍｐ＞２６０℃、ＭＳ ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジクロロメタン３２ｍＬおよびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１．５ｍＬ中の２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０３（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（８８４ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸１０滴を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる２回の精製によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０１ ４３１ｍｇを黄色固体として得た、２５１〜２５３℃、ＭＳ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の化合物１０１の調製手順の１つに従って、２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０３を適切なアミンと反応させて、表２に挙げる次の類似体を得た。

（実施例３）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０７の調製
ＤＭＥ ５０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液３６ｍＬ中の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（１．２７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５３１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、沈殿を濾過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。酢酸エチルおよびジクロロメタンによる追加の洗浄により、４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０をクリーム色固体 ９００ｍｇとして得た、ｍｐ２０２〜２０４℃、ＭＳ ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２−エトキシエタノール１０ｍＬ中の４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（５１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５時間加熱して、次に室温にて一晩撹拌した。追加の５−アミノインドール７０ｍｇおよび塩酸ピリジン５２ｍｇを添加して、反応物を１２０℃にて４．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。固体を高温のメタノールおよびジクロロメタンで洗浄して、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０７ ９４ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４）
４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０９の調製
エタノール１２ｍＬ中のエタノール中の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および７−アミノインドール（２８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物をわずかに冷却して、沈殿を収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と共に１．５時間撹拌して、次に濾過して、水で洗浄した。固体を高温の酢酸エチルで処理して、混合物を濾過した。濾液の濃縮およびジエチルエーテルによる粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミド）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０８ ８９ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ４１６．９（Ｍ＋Ｈ）。

ＤＭＥ ３ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液１．５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミド）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０８（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ）およびフェニルボロン酸（９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣のジエチルエーテルによる粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミド）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０９ ８０ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

化合物１０９の調製手順に従って、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２に適切なボロン酸またはボロン酸エステルを反応させて、表３に挙げる次の類似体を得た。

（実施例５）
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１１５の調製
ＤＭＥ ４ｍＬ中の４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−アミノインドール（１２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（７１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にて４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２〜５％メタノールの勾配で溶離させてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣のメタノールおよびジクロロメタンによる粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミド）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１１５を黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６）
４−（１Ｈ−インドール−７６−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１１６の調製
エタノール３ｍＬ中の４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および６−アミノインドール（８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、沈殿を収集し、エタノールで洗浄した。温エタノールによる追加の洗浄によって、４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１１６ ６１ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ４１６．９（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１１６の調製手順に従って、適切な４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは４−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なアミンと反応させて、表４に挙げる次の類似体を得た。ある場合では、２−プロパノールおよび２−エトキシエタノールなどの他の溶媒を溶媒として使用した。

（実施例７）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２４の調製
２−エトキシエタノール１０ｍＬ中の４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−アミノメチルインドール（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、０．１００ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を還流下で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を３：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって濾過して、４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２４ ８４ｍｇをオフホワイト色固体として得た、ｍｐ２１９−２２１℃、ＭＳ ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１２４の調製手順に従って、適切な４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは４−ブロモ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なアミンと反応させて、表５に挙げる次の類似体を得た。

（実施例８）
４−｛［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２７の調製
６５℃のＤＭＦ ５ｍＬによるヒスタミン（１２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中６０％ ４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を６５℃にて３０分間加熱した。４−クロロ−２−フェニルチオ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６５℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルに注入し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。固体をメタノールおよびジクロロメタンによって粉砕して、４−｛［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２７ ９９ｍｇをオフホワイト色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ３４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１２７の調製手順に従って、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは４−ブロモ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なアルキルアミンと反応させて、表６に挙げる次の類似体を得た。

（実施例９）
Ｎ−（５−シアノ−２−フェニルチオ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド１２９の調製
ＤＭＦ ８ｍＬ中の１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％ ３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１５分間撹拌した。４−クロロ−２−フェニルチオ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を３：１ ヘキサン：酢酸エチル〜全酢酸エチルの勾配で溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルによる粉砕によって、Ｎ−（５−シアノ−２−フェニルチオ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド１２９ １１ｍｇを白色固体として得た、ｍｐは１２５℃にて軟化、ＭＳ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３０の調製
アセトニトリル４ｍＬ中の４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシインドール（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて５時間加熱した。反応混合物を冷却して、水１０ｍＬで希釈した。沈殿を濾過によって収集して、水、続いてジエチルエーテルによって洗浄し、４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３０ １２７ｍｇ（７９％）をオフホワイト色固体として得た、ｍｐ２１９〜２２１℃、ＭＳ ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１）
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３１の調製
ＤＭＥ １０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液５ｍＬ中の４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−インドリルボロン酸（１３７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して固体を得た。濾液を濃縮し、３：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を先に単離した固体と合せて、ジエチルエーテルと共に撹拌した。濾過によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３１ ３４ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２）
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３７の調製
エタノール４ｍＬ中の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４−アミノインドール（１２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、固体をエタノールで洗浄した。温エタノールおよびジクロロメタンによる追加の洗浄によって、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−ヒドロクロライド１３５ １１３ｍｇを淡褐色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

重炭酸ナトリウム飽和水溶液２４ｍＬおよびＤＭＥ ３０ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１３５（８５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルおよび水を添加した。沈殿した固体を濾過によって収集して、水、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。有機層を合せて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を先に得た固体と合せて、ジエチルエーテル、メタノールおよびジクロロメタンによって洗浄して、２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３６ ５１０ｍｇをオレンジ色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジクロロメタン５．５ｍＬによる２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３６（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮＭＰ ０．６ｍＬ、続いて１−メチルピペラジン（０．０６８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および酢酸２滴を添加した。室温にて５時間撹拌した後に、水、続いて酢酸エチルを添加した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中９％メタノール中の１％水酸化アンモニウム濃水溶液によって展開させて分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３７ ４７ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の化合物１３７の調製手順に従って、２−（４−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３６を適切なアミンと反応させて、表７に挙げる類似体を得た。

（実施例１３）
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４０の調製
重炭酸ナトリウム飽和水溶液３６ｍＬおよびＤＭＥ ４５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１３５（１．２０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（４７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３．５時間加熱した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加して、固体を濾過によって収集した。酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールによる洗浄によって、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３９ ４２９ｍｇを得た。濾液層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。固体をアセトンおよびメタノールによって洗浄して、追加の２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３９ ２５３ｍｇを得た。濾液を真空中で濃縮して、ジクロロメタンを添加した。混合物を濾過して、濾液をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３９ ８４ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃，ＭＳ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジクロロメタン５ｍＬおよびＮＭＰ ０．５ｍＬによる２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３９（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、続いて１−メチルピペラジン（０．１６９ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０％メタノールによって展開させて分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４０ ６８ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の化合物１４０の調製手順に従って、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１３９を適切なアミンと反応させて、表８に挙げる類似体を得た。

（実施例１４）
４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４３の調製
重炭酸ナトリウム飽和水溶液１２ｍＬおよびＤＭＥ １５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１３５（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および２−ホルミルフェニルボロン酸（１５９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で５時間加熱した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加して、層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、微量の水酸化アンモニウム濃水溶液を含有するジクロロメタン中の２％メタノールによって展開させて分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４２ １２７ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ１３７−１３９℃、ＭＳ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジクロロメタン４ｍＬおよびＮＭＰ ０．５ｍＬによる２−（２−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４２（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、続いて１−メチルピペラジン（０．１２７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０％メタノールによって展開させて分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４３ ２７ｍｇをガラス状固体として得た、ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１５）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４５の調製
重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０ｍＬおよびＤＭＥ ３５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルボロン酸（３７８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび酢酸エチルによって粉砕して、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４４ ２００ｍｇを得た。濾液を真空中で濃縮して、メタノールで粉砕し、追加量の２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４４ ２００ｍｇを得た、ｍｐ２２１−２２３℃、ＭＳ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ジクロロメタン４ｍＬおよびＮＭＰ ２ｍＬ中の２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４４（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（０．１２７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて酢酸３滴を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１５％メタノール〜ジクロロメタン中１５％メタノール中１％水酸化アンモニウム濃水溶液によって溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる２回の精製によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４５ ５８ｍｇを淡黄色固体として得た、ｍｐ１２８〜１３０℃、ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１４５の調製手順に従って、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４４（または別のアルデヒド、例えば、２−（５−ホルミル−３−フリル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１１０および２−（５−ホルミル−３−チエニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１９９）に適切なアミンを反応させて、表９に挙げる次の類似体を得た。

上記の化合物１４５の調製手順に従って、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１４４を適切なアミンと反応させて、表１０に挙げる類似体を得て、対応するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として単離した。得られた化合物は次のパラメータを使用してＨＰＬＣによって分析した。寸法６０ｘ２１．２０ｍｍのｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）カラムを備えたＧｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）によるＨＰＬＣシステムを使用した。移動相は２０分間であり、勾配溶媒は０．０２％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（溶媒Ａ）および０．０２％ ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ（溶媒Ｂ）であった。化合物はメタノールまたはジメチルスルホキシドに溶解させた。流量は１２．５ｍＬ／分であり、検出は２５４ｎｍおよび２１５ｎｍで実施した。

（実施例１６）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８５の調製
重炭酸ナトリウム飽和水溶液１２ｍＬおよびＤＭＥ １５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および２−ホルミルフェニルボロン酸（１５９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルおよび水を添加した。層を分離して、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。０．５％水酸化アンモニウム濃水溶液およびジクロロメタン中の２％メタノールによって展開させる分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、２−（２−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８４ ２１９ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ２２２〜２２４℃、ＭＳ ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジクロロメタン５ｍＬによる２−（２−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮＭＰ ０．５ｍＬ、続いて１−メチルピペラジン（０．１４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、水および酢酸エチルを添加した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を１％水酸化アンモニウム濃水溶液およびジクロロメタン中１０％メタノールによって展開させて分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８５ ９３ｍｇをオフホワイト色固体として得た、ｍｐ２２６〜２２８℃、ＭＳ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の化合物１８５の調製手順に従って、２−（２−ホルミルフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８４を適切なアミンと反応させて、表１１に挙げる類似体を得た。

（実施例１７）
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８７の調製
ＤＭＥ １００ｍＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液８５ｍＬ中の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（３．００ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびホルミルフェニルボロン酸（１．５４ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却して、固体を濾過して、水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルによるさらなる洗浄により、４−クロロ−２−（３−ホルミルフェニル）フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２ ２．００ｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ２５０℃、ＭＳ ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ジクロロメタン８０ｍＬおよびＤＭＦ ７ｍＬによる４−クロロ−２−（３−ホルミルフェニル）フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２（１．９３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン１６．３ｍＬ（３２．６ｍｍｏｌ）の０〜５℃懸濁物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．８０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、酢酸０．２５ｍＬを添加して、混合物を０〜５℃にて５分間維持した。冷却浴を外して、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。氷を添加して、混合物を冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンで分配した。有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中２〜１０％メタノールの勾配によって溶離させてクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４ ５６９ｍｇを淡黄色固体として得た、ｍｐ２２９〜２３２℃、ＭＳ ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２−エトキシエタノール３ｍＬ中の４−クロロ−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−アミノインドール（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にて１６時間加熱した。さらなる４−メチル−５−アミノインドール５０ｍｇを添加して、混合物を９０℃にて２４時間加熱した。別の４−メチル−５−アミノインドール２８ｍｇを添加して、混合物を９０℃にて２４時間加熱した。混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。水層をジクロロメタンで抽出して、合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２〜２０％メタノールの勾配で溶離させてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル中２０％メタノールによって展開させる分取薄層クロマトグラフィーによるさらなる精製により、２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８７ １４ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ２２７〜２２９℃、ＭＳ ４３８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１８）
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８８の調製
重炭酸ナトリウム飽和水溶液８ｍＬおよびＤＭＥ １０ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルフェニルボロン酸ヒドロクロライド（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈して、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、酢酸エチル中２０％メタノール〜酢酸エチル中２０％メタノール中１％水酸化アンモニウム濃水溶液の勾配により溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルおよびエーテルによる粉砕と、続くジクロロメタン中の２０％メタノールによって展開させる分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、２−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１８８ ６４ｍｇを得た、ｍｐ＞２６０℃、ＭＳ ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１８８の調製手順に従って、適切な２−ヨード−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは２−ブロモ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なアミンと反応させて、表１２に挙げる次の類似体を得た。一部の場合では、ボロン酸またはボロン酸エステルは、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸アルキル、例えば、ホウ酸トリイソプロピルによる対応するブロモまたはヨード類似体からインサイチューで生成された。

（実施例１９）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０３の調製
ジオキサン５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（２５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−｛［６−（トリブチルスタンニル）−３−ピリジニル］メチル｝ピペラジン（９８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出して、有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜２０％メタノール〜ジクロロメタン中２０％メタノール中１％水酸化アンモニウム濃水溶液によって溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。高温のジエチルエーテルを用いた粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０３ ５５ｍｇを得た、ｍｐ＞２４５℃、 ＭＳ ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２０３の調製手順に従って、適切な２−ヨード−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは２−ブロモ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なアミンと反応させて、表１３に挙げる次の類似体を得た。ある場合では、ヘキサメチルジスズを用いて対応するブロモまたはヨード誘導体から、スタナンがインサイチューで生産された。

（実施例２０）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２１０の調製
ジクロロメタン４ｍＬおよびＮＭＰ ０．５ｍＬによる２−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２０６（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、１−メチルピペラジン（０．１００ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで展開させて分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。固体をメタノールおよびアセトンによって粉砕して、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２１０ ８３ｍｇを淡黄色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃、ＭＳ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２１０の調製手順に従って、２−（５−ホルミル−２−チエニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１９１および２−（５−ホルミル−３−チエニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１９９を適切なアミンとそれぞれ反応させて、表１４に挙げる次の類似体を得た。

（実施例２１）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−（ピリジン−２−イルエチニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２１３の調製
ジオキサン５ｍＬおよびトリエチルアミン２ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２２）の混合物を９５℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶離させてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルおよびメタノールによる粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミド）−２−（ピリジン−２−イルエチニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２１３ ８９ｍｇを黄褐色固体として得た、ｍｐ＞２６０℃、ＭＳ ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２１３の調製手順に従って、適切な２−ブロモ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは２−ヨード−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なエチニル試薬と反応させて、表１５に挙げる次の類似体を得た。

（実施例２２）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２１の調製
ＴＨＦ ３ｍＬおよびメタノール０．６ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロクロライド１０２（２００ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−インイル−４−メチルピペラジン（１６７ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンと水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出して、有機相を合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中０〜２０％メタノール〜酢酸メチル中２０％メタノール中１％水酸化アンモニウム濃水溶液によって溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルおよびメタノールによる粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２１１ ７３ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ１９５〜１９７℃、ＭＳ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２２１の調製手順に従って、適切な２−ヨード−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルまたは２−ブロモ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なエチニル試薬と反応させて、表１６に挙げる次の類似体を得た。

（実施例２３）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−（ピリジン−４−イルエチニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２６の調製
ＴＨＦ ６ｍＬおよびメタノール１．５ｍＬ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２４（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（１３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンと水で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−（ピリジン−４−イルエチニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２６を黄色固体として得た、ｍｐ＞２５０℃、ＭＳ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物２２６の調製手順に従って、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２２４に適切な芳香族またはヘテロアリールハライドを反応させて、表１７に挙げる次の類似体を得た。

（実施例２４）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−［（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４４の調製
臭素（０．８７８ｍＬ、１７．０６ ｍｍｏｌ）を酢酸２３ｍＬによる４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０（１．６６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。得られた混合物を８０℃にて２４時間加熱した。追加の臭素（０．８７８ｍＬ）を添加して、８０℃での加熱を続けた。２４時間後、追加の臭素（０．８７８ｍＬ）を添加して、８０℃での加熱をさらに２４時間にわたって再開した。混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。残渣を０〜５℃に冷却して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中０〜７０％ジクロロメタン、次に全ジクロロメタンで溶離させてカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１６ ６９４ｍｇを白色固体として得た、ｍｐ２０４〜２０６℃、ＭＳ ３１５．８（Ｍ−Ｈ）⁻。追加の画分によって、３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルおよび３−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの混合物８３１ｍｇを得た。

エタノール１２ｍＬ中の３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１６（６７４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および５−アミノインドール（３０８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で６６時間加熱した。反応混合物を冷却して、固体を濾過によって収集し、エタノールによる洗浄を続けた。固体を真空中で乾燥させて、３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロブロミド２４３ ６４９ｍｇを灰色固体として得た、ｍｐ２４９〜２５１℃、ＭＳ ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ ５ｍＬおよびメタノール１ｍＬ中の３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルヒドロブロミド２４３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−インイル−４−メチルピペラジン（２０５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃にて４．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンと塩水で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中０〜２０％メタノール〜酢酸メチル中２０％メタノール中１％水酸化アンモニウム水溶液によって溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルおよび酢酸エチルによる粉砕によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−［（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４４ １３１ｍｇを黄色固体として得た、ｍｐ１８４〜１８６℃、ＭＳ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２５）
４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２の代わりの調製
メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシラート（８０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール２５０ｍＬによって処理して、１００℃まで加熱した。一晩加熱した後、反応物を冷却および濃縮して、暗色油を得た。残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（４５０ｍＬ）、続いてシアノ酢酸ｔ−ブチル（１３２ｇ、１０２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて４日間撹拌した。得られた濃沈殿を濾過して、洗浄液が透明になるまでｔ−ブタノールで完全に洗浄した。薄黄色固体を真空下で乾燥させて、メチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート７７グラム（収率５０％）を得た。母液は部分濃縮および室温での数日の静置後に、メチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラートをさらに１０グラム生じた、ｍｐ１５４〜１５７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）。

ジフェニルエーテル（２５０ｍＬ）を加熱マントルによって穏やかに還流するまで加熱した。窒素をジフェニルエーテルにそれを還流まで加熱する間に通気して、反応の経過中に溶媒の上へ穏やかに吹き付けた。メチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート（１４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を２、３分間にわたって数回に分けて添加した。反応物を穏やかに還流するまで３時間にわたって加熱して、次に室温まで冷却した。ヘキサン（５００ｍＬ）を添加して、得られた沈殿を濾過して、ヘキサンで完全に洗浄した。残留ジフェニルエーテルは、ヘキサン中で数時間にわたって固体を撹拌することと、続いての濾過によって除去可能であり、４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル７．２５ｇ（９１％）を暗色粉末として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７４．９（Ｍ＋Ｈ）。

４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３ ５００ｍＬによる懸濁物として撹拌した。上のスラリに［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１８．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１０．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を続けて添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌して、次に約１５０ｍＬまで濃縮した。得られた固体を濾過して、固体を洗浄液が透明になるまでヘキサンで完全に洗浄した。得られた褐色固体（７．９ｇ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）で処理して、７０℃まで一晩加熱した。反応物を氷の上へ注意深く注いで、生成物を濾過し、水で洗浄して、４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２ ８．０ｇを褐色固体として得た。粗生成物は一般に次のステップで直接使用されるが、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製されうる、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２６）
追加の４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例２５に記載した手順に従った４−クロロ−２−ヨード−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
エチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボキシラートは、エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシラートから調製した、ｍｐ１４４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５；ＨＰＬＣ保持時間＝１９．３分。

３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、エチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボキシラートから調製した、ｍｐ２８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８８．９；ＨＰＬＣ保持時間＝６．２分。

４−クロロ−２−ヨード−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから調製した、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３３．８；ＨＰＬＣ保持時間＝１８．１分。

実施例２５に記載した手順に従った４−クロロ−２−ヨード−３−イソプロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
エチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシラートは、エチル２−アミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシラートから調製した、ｍｐ９３〜９４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．３。

３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、エチル２−｛［（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシラートから調製した、ｍｐ２８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８８．９。

２−ヨード−３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの、ＭｅＯＨ中ジクロロメタンおよびＮａＯＡｃ中１Ｍ一塩化ヨウ素による処理によって得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４５．１。

４−クロロ−２−ヨード−３−イソプロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、２−ヨード−３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから調製した、ｍｐ１７７〜１７９℃、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．１。

（実施例２７）
メチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル２４５の調製
４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１０（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １００ｍＬ中で撹拌して、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（１９．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）をゆっくり追加して、反応物を−７８℃にて３０分間にわたって撹拌した。二酸化炭素（ドライアイスから発生）を反応物に通気させて、反応物を室温までゆっくりと加温した。反応を１Ｍ ＨＣｌ ３０ｍＬで停止させて、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃへ抽出して、濃縮し、４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸３．１ｇをオレンジ色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．８（Ｍ−Ｈ）。

４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３．１ｇ）をＴＨＦ １００ｍＬに溶解させて、ＴＨＦ中２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン１５ｍＬによって処理した。３０分後、反応をＨＯＡｃ（１．２ｍＬ）によって慎重に停止させて、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート１．３ｇを黄色固体として得た、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５３．１；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．１分。

メチル４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−アミノインドール（０．９８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ５０ｍＬ中で還流まで１時間加熱した。さらなる４−メチル−５−アミノインドール０．３５ｇを添加して、加熱を３時間続けた。反応物を室温まで冷却して、得られた沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、メチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート２４５ １．３ｇを得た、ｍｐ２５５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間＝１４．２分。

５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート２４６を、５−アミノインドールを使用して、化合物２４５を調製するために使用した経路によって調製した、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．３分。

（実施例２８）
５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸２４７の調製
メチル５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート２４５（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １５ｍＬおよびＴＨＦ ５ｍＬによる懸濁物として撹拌した。反応物を１Ｍ ＮａＯＨ ３．３ｍＬで処理して、一晩撹拌した。透明溶液を１Ｍ ＨＣｌ ５ｍＬおよび水５ｍＬによって処理した。１時間撹拌した後、濃黄色沈殿が生成し、これを濾過および乾燥させて、５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸２４７、ｍｐ２８７℃；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．１分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート２４８を、５−アミノインドールを使用して、化合物２４７を調製するために使用した経路によって調製した、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１０．４分。

（実施例２９）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４９の調製
５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸２４７（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬ中で撹拌して、ピロリジン（３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド）（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）によって処理した。一晩撹拌した後、反応物をシリカゲル中に蒸発させて、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４９を得た、ｍｐ２５６℃、ＨＰＬＣ保持時間＝１７．７分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。

表１８に示す次の類似体は、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２４９を調製するために使用した手順によって作製した。

最後の２つの類似体は、Ｂｏｃ保護ピペラジンおよびピペラジン中間体によってそれぞれ調製し、Ｂｏｃ基はジオキサン中４Ｍ ＨＣｌによって除去した。

（実施例３０）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２６７の調製
４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ ２０ｍＬ中で撹拌して、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（２．９ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＴＨＦ溶液として滴加した。反応物を−７８℃にて１０分間撹拌して、次にＤＭＦ ０．６ｍＬによって反応停止させた。短時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液によって反応をさらに停止させて、室温まで加温した。粗反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで希釈して、生成物をＥｔＯＡｃ中へ抽出し、４−クロロ−２−ホルミルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３３０ｍｇを暗色固体として得た。生成物は一般にさらに精製せずに使用したが、分析サンプルはシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得られた、ｍｐ１８４〜１８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ）ｍ／ｚ ２２３．０。

４−クロロ−２−ホルミルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ中で撹拌して、ピロリジン（０．６３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．６８ｍｍｏｌ）によって処理した。１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて３０分間撹拌した。粗反応物を濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した生成物をＥｔＯＨ中で５−アミノインドール（１．４当量）を用いて９時間にわたって還流させた。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液によって希釈して、生成物をジクロロメタン中に３回抽出した。４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２６７をシリカゲルクロマトグラフィー（不純物を除去するためにＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次にジクロロメタン／ＭｅＯＨによって溶離）によって精製した、ｍｐ２１２〜２１５℃；ＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ）ｍ／ｚ ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝６．８分。

表１９の類似体は、化合物２６７を調製するために使用した手順によって調製した。

（実施例３１）
２−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−１−イル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７０および２−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７１の調製
２−ヨード−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬに溶解させて、（Ｅ）−４−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホナート（１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）および炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物をマイクロ波照射によって１１０℃まで１０分間加熱した。反応物を水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃへ抽出して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−１−イル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７０ ６９ｍｇを得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。

２−［（１Ｅ）−ブタ−１，３−ジエン−１−イル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７０（５０ｍｇ）をＥｔＯＨ １０ｍＬ中で撹拌して、１０％（湿潤）Ｐｄ／Ｃ ５０ｍｇによって処理した。水素雰囲気下で３０分間撹拌した後、反応物をセライト（登録商標）で濾過して、濃縮し、２−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７１を得た、ｍｐ２１０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１０．９分。

（実施例３２）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［（１Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７２の調製
２−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２３（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エニル４−メチルベンゼンスルホナート（２４６ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）をＤＭＦ ５ｍＬ中で撹拌して、７０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。粗生成物をＥｔＯＡｃへ２回抽出して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）によって精製した。精製アミンの過剰なＨＣｌ／ジオキサンによる処理によって、ＨＣｌ塩が生成された。ＥｔＯＨによる粉砕時に、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［（１Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７２を白色固体として得た、ＥｔＯＨ、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝７．１分。

４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（１Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７３は、化合物２７３を調製するために使用した経路によって調製した、ｍｐ２２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３３）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７４の調製
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（１Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７３（１２０ｍｇ）およびＰｄ／ｃ（１０％、湿潤）５０ｍｇをＥｔＯＨ ３０ｍＬ中にて、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮した。４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７４は分取ＨＰＬＣによって精製した、ｍｐ１２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝６．６分。

（実施例３４）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イルプロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７５の調製
２−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２３（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２０ｍｇ）をＤＭＦ ５ｍＬ中でマイクロ波照射によって１３０℃まで３０分間加熱した。反応物を冷却、濾過して、分取ＨＰＬＣによって精製し、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イルプロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２７５を得た。過剰なＨＣｌ／ジオキサンの添加によって、ＨＣｌ塩が生成した、ｍｐ２３０℃；ＨＰＬＣ保持時間＝７．９分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。

表２０の類似体は、各種の２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから化合物２７５を調製するのに使用した手順によって調製した。

（実施例３５）
（２Ｅ）−３−［５−シアノ［４［（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリレート２８０および（２Ｅ）−３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリル酸２８１の調製
４−クロロ−２−ホルミルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２５ｍＬに溶解させて、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３．６ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）によって処理した。室温での１時間後、反応物を乾燥まで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、（Ｅ）−エチル３−（４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アクリレート３５０ｍｇを白色固体として得た。

（Ｅ）−エチル３−（４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）アクリレート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を５−アミノインドール（１０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ ７ｍＬによって処理した。懸濁物を８０℃まで２時間加熱して、次に室温まで冷却した。沈殿を濾過して、ＥｔＯＨで洗浄し、エチル（２Ｅ）−３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリレート２８０ １７５ｍｇを褐色固体として得た、ｍｐ２２６℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９．２。

エチル（２Ｅ）−３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリレート２８０（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬ中で撹拌して、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液１．０３ｍＬ）によって処理した。一晩撹拌した後、追加の１ＭＮａＯＨ ０．３ｍＬを添加して、反応物を室温にて４日間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌによって酸性化して、部分的に濃縮した。得られた沈殿を濾過して、水で洗浄し、２Ｅ）−３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリル酸２８１ １９０ｍｇを得た、ｍｐ２３０℃；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．１分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。

エチル（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリレート２８２を、化合物２８０を調製するために使用した経路によって調製した、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１６．１分。

（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリル酸２８３を、化合物２８１を調製するために使用した経路によって調製した、ｍｐ＞３５０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３．３；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．８分。

（実施例３６）
３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパノアート２８４および３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパン酸２８５の調製
エチル（２Ｅ）−３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリレート２８０（１７５ｍｇ）をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬに溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤）５０ｍｇによって処理した。反応物を水素雰囲気下で３日間、迅速に撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパノアート２８４を得た、ｍｐ２０２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．７分。

３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパノアート２８４（２５ｍｇ）をＴＨＦ １ｍＬに溶解させて、１Ｍ ＮａＯＨ ０．２５ｍＬによって処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物を１Ｍ ＨＣｌで希釈して、生成物をジクロロメタンへ３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮し、３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパン酸２８５を得た、ｍｐ２５５℃；ＨＰＬＣ保持時間＝１０．１分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３７）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリレート２８６の調製および（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリル酸２８３の代わりの調製
２−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２３（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、アクリル酸ｔ−ブチル（２７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリメチルホスファイト（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３．５ｍＬ中で８０℃にて２時間撹拌した。粗反応物をシリカゲルで蒸発させて、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリレート２８６を精製した、ｍｐ２１８℃、ＨＰＬＣ保持時間＝１８．４分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリレート２８６（３００ｍｇ）をジクロロメタン中５％ ＴＦＡ ４０ｍＬに溶解させた。１２時間撹拌した後、反応物を乾燥まで濃縮した。（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリル酸２８３は一般にさらに精製せずに使用した。

（２Ｅ）−３−｛５−シアノ−３−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝アクリル酸２８７を、化合物２８３を調製するために使用した経路によって調製した、ｍｐ３２９℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．８分。

（実施例３８）
Ｃ−２α，β−不飽和アミドの一般手順
下のスキーム１８は、表２１の化合物を調製するための例示的な合成経路を示す。

カルボン酸開始物質（０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬ中で撹拌した。式Ｒ’Ｒ”ＮＨのアミン（０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。必要ならば、溶解度を改善するためにＤＭＦ（１〜２ｍＬ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物をシリカゲルで蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。あるいは粗反応混合物をＤＭＦに溶解して、分取ＨＰＬＣによって精製することもできた。

（実施例３９）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３１５の調製
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２９４（４５ｍｇ）を２：１ ＥｔＯＨ：トルエン（〜２０ｍＬ）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、〜３０ｍｇ）によって処理した。反応物を水素雰囲気下で室温まで一晩撹拌した。濾過および濃縮によって、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３１５を固体として得た、ｍｐ１７５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．７分。

４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３１６を、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４００（下）を還元するのと同じ手順を使用して調製した、ｍｐ１５０℃；ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１６．５分。
実施例６に基づく追加の類似体
化合物１１６（実施例６）の調製手順に従って、適切な４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なインドールと反応させて、表２２に挙げる次の類似体を得た。必要に応じてトリエチルアミンの使用と共に、使用した溶媒を記載する。

実施例８に基づく追加の類似体
化合物１２７（実施例８）の調製手順に従って、溶媒としてＤＭＦの代わりにＴＨＦを使用することを除いて、適切な４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なアミンと反応させて、表２３に挙げる次の類似体を得た。

実施例１８に基づく追加の類似体（第１部）
化合物１８８（実施例１８）の調製手順に従って、適切な２−ヨード−または２−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを適切なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、表２４に挙げる次の類似体を得た。一部の場合では、ボロン酸またはボロン酸エステルは、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸アルキル、例えば、ホウ酸トリイソプロピルによる対応するブロモまたはヨード類似体からインサイチューで生成された。ある場合において、炭酸ナトリウム飽和水溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の代わりに使用して、ある場合において、反応をマイクロ波で実施した。

実施例１８に基づく追加の類似体（第２部）
表２５の類似体は、下に記載した手順Ａ、Ｂ、およびＣの１つによって調製した。

手順Ａ：ヨウ化アリールをＤＭＦ（０．１Ｍ）中で撹拌して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％）、ボロン酸（１．３当量）、および炭酸セシウム（３当量）によって処理した。反応物を７０℃まで一晩加熱した。反応物を水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃへ希釈して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。あるいは粗反応混合物を濾過して、分取ＨＰＬＣによって精製することもできた。

手順Ｂ：ヨウ化アリールをＤＭＦ（０．１Ｍ）中で撹拌して、酢酸パラジウム（０．０７当量）、トリフェニルホスフィントリスルホナート（０．１５当量）、ボロン酸（１．５当量）、および炭酸セシウム（２当量）によって処理した。反応物を８０℃まで一晩加熱して、次に濾過した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

手順Ｃ：ヨウ化アリールをＤＭＥ（０．１Ｍ）中で撹拌して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５〜１０ｍｏｌ％）、ボロン酸またはトリアルキルスタナン（１．５当量）、および重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、ＤＭＥ体積の〜１０％）によって処理した。反応物を８０℃まで一晩加熱した。一般に、粗反応混合物をシリカゲルで蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。あるいは反応物を水で希釈して、生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに抽出して、次にＨＰＬＣによって精製した。

実施例１９、２１〜２３に基づく追加の類似体
表２６の化合物を、記載されているように実施例１９、２１〜２３それぞれの化合物２０３、２１３、２２１および２２６の調製手順に従って調製した。

実施例２に基づく追加の類似体
表２７の化合物を、実施例２の化合物１０１の調製手順に従って調製した。

（実施例４０）
３−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピロリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７２の調製
２−ヨード−３−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３１８（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ １０ｍＬに溶解させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィントリスルホナート（４８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１．０ｍＬ）によって処理した。反応物を８０℃まで一晩加熱した。反応物を水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃへ抽出して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−３−メチル−４−（４−メチルー１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート２５０ｍｇを油として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−３−メチル−４−（４−メチルー１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に希釈して、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）によって処理した。室温にて１時間撹拌した後、得られた固体を濾過して、ジオキサンで洗浄して、３−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７２をそのＨＣｌ塩として得た、ｍｐ３３８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝７．５分。

表２８の類似体は、各種の２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから化合物４７２を調製するのに使用した手順によって調製した。

（実施例４１）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７５の調製
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７４（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌して、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）によって処理した。３０分間撹拌した後、粗反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７５を得た、ｍｐ２２８℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．４分。

（実施例４２）
２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７６の調製
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中で撹拌して、トリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）によって処理した。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１４時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタン／ＥｔＯＨとで分配した。有機層を濃縮して、２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７６を分取ＨＰＬＣによって精製した、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝９．０分。

４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７７は、２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７６の調製手順に従って調製した、ｍｐ２３０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝７．２分。

（実施例４３）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−ピペリジン−４−イルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７８の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート４１８（１２０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤、〜２０ｍｇ）を水素雰囲気下でＥｔＯＨ １００ｍＬ中で１４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬによって処理して、短時間超音波処理した。反応物を室温で１時間静置して、次に得られた固体を濾過して、乾燥させた。粗固体をＥｔＯＨ ２ｍＬおよびＭｅＯＨ ０．１ｍＬによって処理して、８０℃まで短時間処理した。得られた沈殿を濾過して、ＥｔＯＨで洗浄して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−ピペリジン−４−イルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７８をオフホワイト色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８．３；ＨＰＬＣ保持時間＝１０．６分。

（実施例４４）
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７９の調製
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２−ビニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４１７（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬによる懸濁物として撹拌して、ＴＦＡ（２０７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（４３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）によって処理した。一晩撹拌した後、反応物を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄して、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４７９のＨＣｌ塩は、ＨＣｌ／ジオキサンの添加によって生産された、ｍｐ１８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．３；ＨＰＬＣ保持時間＝９．９分。

（実施例４５）
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４８０の調製
２−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２３（１００ｍｇ）およびＮａＯＡｃ（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、３０ｍｇ）を添加して、反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応物を濾過、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４８０、ｍｐ２５５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．０分。

３−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４８１を、化合物４８０を調製するために使用した経路によって調製した、ｍｐ２６１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１４．０分。

（実施例４６）
置換アルコキシ基を持つＣ−２フェニル類似体の合成の一般手順
下のスキーム１９は、表２９に挙げる類似体などの、Ｃ−２置換アルコキシ類似体の調製のための例示的な経路を示す。

手順Ａ：フェノール（０．１９ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール４ｍＬによる懸濁物として撹拌して、プロピレンオキシドの適切なエナンチオマー（０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を８０℃まで２４時間加熱して、次に室温まで冷却した。反応物をシリカゲル中へ蒸発させて、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

手順Ｂ：フェノール（０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５ｍｍｏｌ）、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートの適切なエナンチオマーをＤＭＦ ４ｍＬ中で８０℃にて一晩撹拌した。反応物を水で希釈して、粗生成物をＥｔＯＡｃへ抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄して、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ ４ｍＬおよび水１ｍＬ中に溶解させて、ＴｓＯＨ ２０ｍｇによって処理した。反応物を７０℃まで一晩加熱して、次にトリエチルアミンによって反応停止させて、乾燥まで濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

（実施例４７）
２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９４の調製
ＤＭＥ ４ｍＬ中の２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３５１（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて密封管内で２０時間加熱した。追加のＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８５℃にて密封管内でさらに２４時間加熱して、次に室温まで冷却した。混合物をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中１５％メタノールによって展開させる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９４ ３０ｍｇを薄黄色固体として得た、ｍｐ１８２〜１８４℃、ＭＳ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例４８）
２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９５の調製
４−クロロ−５−シアノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１０（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ７ｍＬ中で撹拌して、−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（１．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中）を滴加して、反応物を−７８℃にて１０分間撹拌した。塩化ジメチルスルファモイル（１６６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温まで加温した。反応物を水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル７５ｍｇを白色固体として得た。

２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を５−アミノインドール（０．３８ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ ３ｍＬによって処理した。反応物を８０℃まで２時間加熱して、次に室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過して、ＥｔＯＨによって洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９５ ３９ｍｇを得た、ｍｐ２２８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１５．１分。

（実施例４９）
３−（ヒドロキシメチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９６の調製
３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（８．０ｇ）をＰＯＣｌ_３ ４０ｍＬで処理して、９０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却して、氷上で反応停止させた。得られた固体を濾過して、水で洗浄し、４−クロロ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル ９．２ｇを得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０９．１。

４−クロロ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４．０、１９．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（０．３１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２００ｍＬ中で８０℃まで３日間加熱した。冷却時にジクロロメタン１５０ｍＬ、ＥｔＯＨ ５０ｍＬ、１Ｍ ＮａＯＨ、および水１００ｍＬを添加した。室温にて１時間撹拌した後、エマルジョンをセライト（登録商標）濾過した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮し、３−（ブロモメチル）−４−クロロ−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルおよび４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３．６ｇ（〜３：１比）を得た。

３−（ブロモメチル）−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルおよび４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＣａＣＯ_３（２６１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）によって処理して、１：１ ジオキサン：水４ｍＬ中で８０℃まで一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液とで分配した。有機層を濃縮して黄色固体を得て、これを４−メチル−５−アミノインドール（１１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ ５ｍＬによって処理した。反応物を８０℃まで一晩加熱した。３−（ヒドロキシメチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９６を、分取ＨＰＬＣによる精製後に単離した、ｍｐ２３０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１１．１分。

（実施例５０）
４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９７の調製
３−（ヒドロキシメチル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９６（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬ中で撹拌して、トリエチルアミン（０．３９ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．３９ｍｍｏｌ）によって連続して処理した。室温にて一晩撹拌した後、トリエチルアミン（０．３９ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．３９ｍｍｏｌ）の追加量を添加した。室温にて３時間撹拌した後、反応物をＮ−メチルピペラジン（０．９ｍｍｏｌ）によって処理した。室温にて１時間撹拌した後、反応物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９７を得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７．５（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間＝５．２３分。

（実施例５１）
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−２（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９８の調製
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させて、リン酸カリウム（１２７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２Ｃｌ_２（２４ｍｇ）、および２’−（ジクロロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（３６ｍｇ）によって処理した。８０℃にて２時間加熱した後、反応物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−２（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル４９８を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝８．３分。

（実施例５２）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシド４９９の調製
クロロホルム１０ｍＬ中の４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１０（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および７７％ ｍ−ＣＰＢＡ（５７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。追加の７７％ ｍ−ＣＰＢＡ（３００ｍｇ）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルによる粉砕によって得た固体を、４：１ ヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシド１１６ｍｇを白色固体として得た、ｍｐ２００−２０３℃；ＭＳ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

エタノール１５ｍＬ中の４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および５−アミノインドール（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物をやや冷却して、オフホワイト固体を濾過によって収集し、エタノールおよびジエチルエーテルによって洗浄して、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシド４９９ ８９ｍｇを得た、ｍｐ＞２４５℃；ＭＳ ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシド５００は、化合物４９９の調製手順に従って調製され、２−フェニル−４クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルをｍ−ＣＰＢＡと反応させて、２−フェニル−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシドを得た。エタノール中での２−フェニル−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシドの５−アミノインドールとの反応により、４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル−７−オキシド５００を明黄色固体として得た、ｍｐ＞２４５℃；ＭＳ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。

（実施例５３）
２−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２３の代わりの調製
４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＣｓＦ（４７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）によって処理した。５０℃にて２時間加熱した後、反応物をＥｔＯＡｃによって希釈して、水で３回洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−フルオロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２００ｍｇを得た。

４−フルオロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−アミノインドール（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １．５ｍＬ中で８０℃まで２０時間加熱した。冷却時に粗反応物をＨＰＬＣによって精製して、２−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル１２３を得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝９．５０分。

４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル５０１は、４−フルオロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから同様の経路によって調製した、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．９（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間＝１０．５５分。

表３０の次の化合物を副生成物として得た。

上の実施例に基づく追加の類似体
表３１の次の化合物は、上の実施例の１つ以上に記載された手順に従って調製した。

（実施例５４：薬理学的試験）
複数の標準薬理学的試験手順における本発明の代表的化合物の評価は、本発明の化合物がＰＫＣθの有効な阻害薬であることを示した。標準薬理学的試験手順で示された活性に基づいて、したがって本発明の化合物は抗炎症剤として有用である。使用した試験手順は下に示す通りである。

ＰＫＣθシンチプレートアッセイ
本アッセイは、キナーゼ利用放射性標識ＡＴＰ（ＡＴＰγＰ３３）によってビオチン化基質のホスホリル化を検知する。酵素は、組み換え全長ＰＫＣθ（Ｐａｎｖｅｒａ、Ｐ２９９６）または全長ＰＫＣθの精製組み換え活性キナーゼドメイン（アミノ酸３６２−７０６）のどちらかである。本アッセイでの基質は、ビオチン−ＦＡＲＫＧＳＬＲＱ−ＣＯＮＨ_２の配列を持つビオチン化ペプチドである。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ β−グリセロホスフェートおよび０．００８％ ＴｒｉｔｏｎＸ １００より成る。ＡＴＰ、ＡＴＰγＰ３３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ＤＴＴ、脂質活性化因子、および酵素の混合物はアッセイ緩衝液中で調製して、９６ウェルポリプロピレンプレートに添加する。化合物（別個の９６ウェルポリプロピレンプレートにてＤＭＳＯで希釈）を反応混合物に添加して、室温でインキュベートする。インキュベーションに続いて、ペプチド基質を反応混合物に添加して酵素反応を開始させる。反応を停止溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、および１００ｍＭ ＮａＨＰＯ_４）の添加によって終結させて、アッセイプレートから洗浄したストレプトアビジンコート９６ウェルシンチプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。シンチプレートを室温でインキュベートして、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を含むＰＢＳで洗浄して、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．６０）でカウントする。カウントを各ウェルについて補正カウント毎分（ＣＣＰＭ）として記録する。カウントは、装置検知器（ソフトウェアバージョン４．４０．０１）間の効率およびバックグラウンド相違について補正するＰ３３正規化プロトコルに従ってそれらが調整されるので、補正されたと見なされる。

ＰＫＣθＩＭＡＰアッセイ
使用した物質は次の通りである：ヒトＰＫＣθ全長酵素（Ｐａｎｖｅｒａ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．Ｐ２９９６）；基質ペプチド：５Ｆ ＡＭ−ＲＦ ＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ−ＯＨ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＲＰ７０３２）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ａ２３８３）；ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ，２０２９１）；５ｘキナーゼ反応緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２０９）；５ｘ結合緩衝液Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２８２）、５ｘ結合緩衝液Ｂ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２０９）；ＩＭＡＰビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２８４）；および３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，３７１０）。

反応緩衝液は、５ｘストック反応緩衝液を希釈して、３．０ｍＭの濃度を得るためにＤＴＴを添加することによって調製した。結合緩衝液は、５ｘ結合緩衝液Ａを希釈することによって調製した。マスターミックス溶液は、２ｘＡＴＰ（１２ｕＭ）および２ｘペプチド（２００ｎｍ）を含有する反応緩衝液の９０％希釈物を使用して調製した。化合物はＩＣ５０測定のために、ＤＭＳＯ中で最大濃度２０ｘまで希釈した。各ＩＣ５０曲線のためにマスターミックス溶液２７ｕｌを３８４ウェルプレートの第１列に添加して、ＤＭＳＯ中２０ｘ化合物３ｕｌを各ウェルに添加した。化合物の最終濃度は２ｘおよび１０％ＤＭＳＯであった。濃度を１０％まで上昇させるためにマスターミックスの残りにＤＭＳＯを添加した。１０％ ＤＭＳＯを含有するマスターミックス１０ｕｌを、第２列を除いてプレートの残りのウェルに添加した。第１列から２０ｕｌを第２列に移した。化合物は第２列から開始して２：１の比で連続希釈した。反応緩衝液で２ｘ（２ｎＭ）ＰＫＣθ溶液を作製した。ＰＫＣθ溶液１０ｕｌを各ウェルに添加して、これらの最終濃度を達成した：ＰＫＣθ−１ｎＭ；ＡＴＰ−６ｕＭ；ペプチド−１００ｎＭ；ＤＭＳＯ−５％。サンプルを室温で２５分間インキュベートした。ビーズを１ｘ結合緩衝液で８００：１に希釈することによって結合試薬を調製した。結合試薬５０ｕｌを各ウェルに添加して、２０分間インキュベートした。ＦＰはＥｎｖｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定した。ＡＴＰを含まないウェルおよび酵素を含まないウェルを対照として使用した。

得られた結果を下の表３２にまとめる。示したデータは、１個以上のサンプルを試験したときの平均値を表す。

本明細書に記載したことの変更形態、修飾形態、および他の実施は、本発明の精神および本質的な特徴から逸脱することなく当業者が想到するであろう。したがって本教示の範囲は、先行する例証的な記述によってではなく、代わりに以下の請求項によって定義され、請求項の対応物の意味および範囲内に含まれるすべての変更がそれに含まれるものである。

Claims (24)

1. 式Ｉの化合物あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステル：
   

   

   （式中：
   Ｘは、ａ）−ＮＲ^５−Ｙ−、ｂ）−Ｏ−Ｙ−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｙ−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^５−Ｙ−、ｅ）−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｙ−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５−Ｙ−、ｇ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５−Ｙ−、ｉ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、またはｍ）共有結合であり；
   Ｙは、各出現において独立して、ａ）２価Ｃ_１−１０アルキル基、ｂ）２価Ｃ_２−１０アルケニル基、ｃ）２価Ｃ_２−１０アルキニル基、ｄ）２価Ｃ_１−１０ハロアルキル基、またはｅ）共有結合であり；
   Ｒ^１は、ａ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｃ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、ｄ）Ｃ_６−１４アリール基、またはｅ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ａ）〜ｅ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって置換され、Ｒ^１がフェニル基でないという条件であり；
   Ｒ^２は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｆ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｉ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｊ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｋ）Ｃ_２−１０アルキニル基、１）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｍ）Ｃ_６−１４アリール基、ｎ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｏ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｉ）〜ｏ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^３は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＯＲ^８、ｄ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、ｅ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、ｆ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、ｇ）Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、１）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｎ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル基）_３、ｏ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ_６−１４アリール基、ｔ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｕ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｏ）〜ｕ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^４は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｆ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｇ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｈ）Ｃ_６−１４アリール基、ｉ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｊ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｃ）〜ｊ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^５は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル基、またはｅ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基であり；
   Ｒ^６は、各出現において、独立してａ）Ｒ^７またはｂ）−Ｙ−Ｒ^７であり；
   Ｒ^７は、各出現において、独立してａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ^８、ｆ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル）_３、ｒ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｓ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｔ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｕ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ_６−１４アリール基、ｘ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｙ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｄ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｆ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｇ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ_６−１４アリール基、ｊ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、、またはｋ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^１３、ｃ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４、ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^１４、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｊ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｍ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｎ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｏ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｐ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｑ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｒ）Ｃ_６−１４アリール基、ｓ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｔ）５〜１３員ヘテロアリール基であり；ｍ）〜ｔ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^１１は、各出現において、独立してａ）Ｒ^２またはｂ）−Ｙ−Ｒ^１２であり；
   Ｒ^１２は、各出現において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ^１３、ｆ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１５、ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１３、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^１３、ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１３、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１３、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル）_３、ｒ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｓ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｔ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｕ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ_６−１４アリール基、ｘ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｙ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^１３は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｄ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｆ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｇ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ_６−１４アリール基、ｊ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｋ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；；
   Ｒ^１４およびＲ^１５は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｅ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｆ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｇ）Ｃ_６−１４アリール基、ｈ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｉ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｂ）〜ｉ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
   Ｒ^１６は、各出現において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＮＨ_２、ｆ）−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、ｇ）オキソ、ｈ）−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＯＣ_１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｖ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｗ）Ｃ_２−１０アルケニル基、 ｘ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｙ）Ｃ_１−１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ_１−１０アルキルチオ基、ａａ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ａｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ａｃ）Ｃ_６−１４アリール基、ａｄ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはａｅ）５〜１３員ヘテロアリール基であり；
   ｎは、０、１、または２である）。
2. 式Ｉ’のＮ−オキシド化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは請求項１に記載した通りである）。
3. 式Ｉ”のＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド化合物：
   

   

   （式中、ｐが１または２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが、請求項１に記載した通りである）。
4. ＲがＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｘが−ＮＲ^５−Ｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）−、または共有結合であり、Ｒ^５がＨまたはＣ_１−６アルキル基であり、Ｙが２価Ｃ_１−６アルキル基または共有結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換された５〜１３員ヘテロアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、それぞれ１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されたインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピリジニル基、またはイミダゾリル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または ５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基がそれぞれ１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^２がＨ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が請求項１に記載した通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^２がＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基がそれぞれ１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^２がＣ_３−６シクロアルキル基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^２がシクロヘキサニル基、シクロヘキセニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基、またはイミダゾリル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^６が各出現において、独立してハロゲン、オキソ基、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^８、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０基、−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１４アリール基、−Ｃ_１−４アルキル−３〜１２員シクロへテロアルキル基、−Ｃ_１−４アルキル−５〜１３ 員ヘテロアリール基、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_１−１０ハロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、請求項１で定義した通りであり、すぐ上のＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、またはＣ_２−６アルキニル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され、Ｒ^６が各出現において、独立してハロゲン、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が請求項１で定義した通りであり、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれが１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
15. Ｒ^２が、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されるフェニル基であり、Ｒ^６が各出現において、独立してハロゲン、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、または５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が請求項１で定義した通りであり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、または５〜１０員ヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
16. Ｒ^３がＨ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基であり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基が１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され、Ｒ^６が各出現において、独立して−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、または５〜１０シクロヘテロアリール基であり、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、または５〜１０シクロヘテロアリール基が１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. 表１に挙げた化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
19. 化合物がエナンチオマーの形である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、製薬的に許容される担体または賦形剤とを含む製薬組成物。
21. 哺乳動物におけるタンパク質キナーゼによって媒介される病的状態または障害を治療または抑制する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬的に許容される塩、水和物、またはエステルの治療的有効量を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
22. 前記タンパク質キナーゼがタンパク質キナーゼＣである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記病的状態または障害が炎症性疾患または自己免疫性疾患である、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 前記病的状態または障害が喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、または炎症性腸疾患である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。